CN111072687A - 头孢地尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢地尼的制备方法，采用7‑氨基‑3‑乙烯基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸在有机碱作用下与(Z)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑三甲基硅氧亚氨基硫代乙酸(S‑2‑苯并噻唑)酯低温反应经调节PH，萃取，得到头孢地尼中间体式溶液，再除去头孢地尼中间体的酯基保护基，得到头孢地尼。本发明通过全过程控温反应的工艺，在提高了反应收率的同时还减少了因高温反应产生的杂质；产品的水解和结晶过程很容易控制；采用醇类溶剂，使反应溶剂容易回收套用，降低了生产成本，减少了三废排放，从而减轻对环境的污染，适于大规模生产。

Description

头孢地尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢地尼的制备方法，属于化学制药行业的头孢地尼合成技术领域。
头孢地尼的结构如下：
Figure 436500DEST_PATH_IMAGE001
背景技术
头孢地尼(Cefdinir)，化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种抗生素，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗茵活性，并对大部分β-内酰胺酶稳定，所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏感。用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿系、皮肤软组织及妇科感染等，它具有广谱抗菌作用从而取得了良好的临床效果。
传统的头孢地尼的生产工艺为：用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(即头孢地尼侧链酸活性酯)与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(即7-AVCA)进行缩合，再脱去保护基得到头孢地尼成品。
专利CN101565427公开了一种头孢地尼的制备方法，其反应温和，收率高，但是反应步骤跟时间长，效率低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种制备头孢地尼的制备方法，该方法中间处理过程简单，所得产物收率高，纯度符合要求，达到药品一致性评价的要求。
本发明提供了一种头孢地尼的制备方法：在甲醇和水存在下，7-AVCA在有机碱三乙胺作用下与头孢地尼活性三甲基硅酯低温(0-20℃)反应至7-AVCA残留合格，低温下以酸调节pH回收溶剂；加萃取剂二氯甲烷直接萃取，得到产品水层和含副产物巯基苯并噻唑的油层，水层再加入活性炭脱色，过滤。水层以酸调节pH值至2-4反应去除酯基保护基，降温至0℃搅拌1小时析出头孢地尼，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤得到头孢地尼。
本发明采用了头孢地尼活性三甲基硅酯作为原料，通过酰化反应，脱酯基反应两步直接得到头孢地尼，后处理过程不需要调酸碱，反应处理简便省时，生产周期大大缩短，大大减少三废的产生，反应不需要过高或者过低的温度，提高了产品收率和纯度，减少生产成本和反应仪器的损耗，适合工业化生产。并且酰化反应处理过程中可以得到高纯度副产物巯基苯并噻唑，产生额外利润；脱酯基保护反应中以水为溶媒，绿色环保，减少废液的产生。
优选的，所述的7-AVCA∶水∶甲醇按体积比为 1∶5 ∶10。
优选的，所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种，进一步优选为三乙胺。
优选的，所述反应的温度为0℃～20℃。
优选的，所述反应时间为12小时。
优选的，所述的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯任意一种，进一步优选为二氯甲烷。
优选的，所述酸为盐酸。
优选的，脱保护基反应时间30分钟。
具体实施方式
实施例1
在500ml三口烧瓶中投入20g7-AVCA、39.7g头孢地尼活性三甲基硅酯、100ml水，200ml甲醇， 0℃下滴加三乙胺20g，滴加完毕10℃保温反应12小时，HPLC检测7-AVCA残留合格，用4M盐酸调节PH值至5，回收甲醇；加100ml水和200ml二氯甲烷萃取，分出水层，有机相旋干得到副产物巯基苯并噻唑。水层活性炭脱色，降温至0℃继续加入1M盐酸调节PH值至3，保温搅拌30分钟，检测保护基脱除完毕，继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，烘干得到头孢地尼30g，收率85.8%。
实施例2
在500ml三口烧瓶中投入20g7-AVCA、39.7g头孢地尼活性三甲基硅酯、100ml水，200ml甲醇， 0℃下滴加三乙胺20g，滴加完毕0℃保温反应24小时，HPLC检测7-AVCA残留合格，用4M盐酸调节PH值至5，回收甲醇；加100ml水和200ml二氯甲烷萃取，分出水层，有机相旋干得到副产物巯基苯并噻唑。水层活性炭脱色，降温至0℃继续加入1M盐酸调节PH值至3，保温搅拌30分钟，检测保护基脱除完毕，继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，烘干得到头孢地尼27g，收率77.2%。
实施例3
在500ml三口烧瓶中投入20g7-AVCA、39.7g头孢地尼活性三甲基硅酯、100ml水，200ml甲醇， 0℃下滴加三乙胺20g，滴加完毕20℃保温反应12小时，HPLC检测7-AVCA残留合格，用4M盐酸调节PH值至5，回收甲醇；加100ml水和200ml二氯甲烷萃取，分出水层，有机相旋干得到副产物巯基苯并噻唑。水层活性炭脱色，降温至0℃继续加入1M盐酸调节PH值至3，保温搅拌30分钟，检测保护基脱除完毕，继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，烘干得到头孢地尼28g，收率80.1%。
实施例4
在500ml三口烧瓶中投入20g7-AVCA、39.7g头孢地尼活性三甲基硅酯、100ml水，200ml甲醇， 0℃下滴加三乙胺20g，滴加完毕10℃保温反应12小时，HPLC检测7-AVCA残留合格，用4M盐酸调节PH值至5，回收甲醇；加100ml水和200ml二氯甲烷萃取，分出水层，有机相旋干得到副产物巯基苯并噻唑。水层活性炭脱色，降温至0℃继续加入1M盐酸调节PH值至2，保温搅拌30分钟，检测保护基脱除完毕，继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，烘干得到头孢地尼30g，收率85.8%。
对比例1
在500ml三口烧瓶中投入20g7-AVCA、39.7g头孢地尼活性三甲基硅酯、100ml水，200ml甲醇， 0℃下滴加三乙胺20g，滴加完毕-10℃保温反应24小时，HPLC检测7-AVCA残留合格，用4M盐酸调节PH值至5，回收甲醇；加100ml水和200ml二氯甲烷萃取，分出水层，有机相旋干得到副产物巯基苯并噻唑。水层活性炭脱色，降温至0℃继续加入1M盐酸调节PH值至3，保温搅拌30分钟，检测保护基脱除完毕，继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，烘干得到头孢地尼26g，收率74.4%。
对比例2
在500ml三口烧瓶中投入20g7-AVCA、39.7g头孢地尼活性三甲基硅酯、100ml水，200ml甲醇， 0℃下滴加三乙胺20g，滴加完毕30℃保温反应12小时，HPLC检测7-AVCA残留合格，用4M盐酸调节PH值至5，回收甲醇；加100ml水和200ml二氯甲烷萃取，分出水层，有机相旋干得到副产物巯基苯并噻唑。水层活性炭脱色，降温至0℃继续加入1M盐酸调节PH值至3，保温搅拌30分钟，检测保护基脱除完毕，继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，烘干得到头孢地尼27g，收率77.2%。
对比例3
在500ml三口烧瓶中投入20g7-AVCA、39.7g头孢地尼活性三甲基硅酯、100ml水，200ml甲醇， 0℃下滴加三乙胺20g，滴加完毕10℃保温反应12小时，HPLC检测7-AVCA残留合格，用4M盐酸调节PH值至5，回收甲醇；加100ml水和200ml二氯甲烷萃取，分出水层，有机相旋干得到副产物巯基苯并噻唑。水层活性炭脱色，降温至0℃继续加入1M盐酸调节PH值至5，保温搅拌30分钟，检测保护基脱除完毕，继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，烘干得到头孢地尼22g，收率62.9%。
对比例4
根据专利CN101565427所述，如下制备：
a、在 500ml三口烧瓶中投入20克 7-AVCA、36 克头孢地尼活性甲酯、100ml 水、 200ml甲醇，-10℃滴加三正丁胺 / 甲醇混合液 20 克 /50ml，滴加毕，-10℃保温反应 24 小时，取样做 HPLC 至 7-AVCA 残留至合格，用稀盐酸调节 ph ＝ 5，减压回收大部分甲醇 ；加水 100ml 和 200ml 乙酸乙酯，搅拌 30 分钟，静置 30 分钟。分出水层，油层再加入 50ml水，搅 拌 30 分钟，静置 30 分钟。油层回收溶剂得到副产物巯基苯并噻唑。合并水层加入5g 活性 炭，25℃下脱色 1 小时，过滤，滤液 25℃用稀盐酸调节 PH ＝ 3.0，降温到 5℃搅拌 1 小时，过 滤得到头孢地尼中间体。
b、将上步头孢地尼中间体加入 200ml 水，在 -10 度下滴加氢氧化钠 / 水溶液12g/100ml，-10 度下水解 30 分钟，用稀盐酸调 PH 值至 5.0，搅拌 30 分钟，再用活性炭5 克， 保持 25 度下，脱色 1 小时，过滤，升温至 30 度，滴加稀盐酸调 PH 值至 2.5，保温 30 分钟，降 温至 0 度，搅拌 3 小时，静置 1 小时，过滤，滤饼用 100ml 水漂洗，烘干得到 18 克头孢地尼，收率51.5%。
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
反应温度℃ 10 0 20 10 -10 30 10 -10
反应时间h 12 24 12 12 24 12 12 24
脱保护基体系PH 3 3 3 2 3 3 5 2.5
收率% 85.8 77.2 80.1 85.8 74.4 77.2 62.9 51.5
综合实施例与对比例，采用头孢地尼活性三甲基硅酯作为原料，反应更温和，时间短，收率高，三废产生少，处理简便。在优选范围内反应收率更高用时更少。

Claims (8)

1.一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：
头孢地尼制备：在甲醇和水存在下，7-AVCA在有机碱三乙胺作用下与头孢地尼活性三甲基硅酯低温(0-20℃)反应至7-AVCA残留合格，低温下以酸调节pH回收溶剂；加萃取剂二氯甲烷直接萃取，得到产品水层和含副产物巯基苯并噻唑的油层，水层再加入活性炭脱色，过滤,水层以酸调节pH值至2-4反应去除酯基保护基，降温至0℃搅拌1小时析出头孢地尼，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤得到头孢地尼。
2.如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述的7-AVCA∶水∶甲醇按体积比为 1∶5 ∶10。
3.如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种，进一步优选为三乙胺。
4.如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为0℃～20℃。
5.如权利要求 1 所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述反应时间为12小时。
6.如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯任意一种，进一步优选为二氯甲烷。
7.如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸。
8.如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：脱保护基反应时间30分钟。
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