CN109988183A - 一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，包括：利用三光气制备SMIA酰氯溶液，然后制备D‑7‑ACA溶液、SMIA酰氯溶液和D‑7‑ACA溶液发生缩合反应，得到DCC。本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法极大地降低了氯化盐和磷酸盐的量，未使用高沸点难回收且溶于水的二类溶剂二甲基乙酰胺，使得环保的压力大大减轻，进而生产成本大大降低，而产品质量却稳步提高；由于三光气制备酰氯的反应彻底而且纯度高，制备得到的中间体DCC纯度也较高，同时摒弃使用DMAC这个高沸点的二类溶剂，因此生产得到的头孢呋辛酸的溶剂残留较低，大幅度降低了由头孢呋辛酸中间体生产的原料药头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的溶剂残留，较好地改善了最终产品的质量，而且收率也有所增加。

Description

一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法
技术领域
本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法。
背景技术
头孢呋辛是由英国葛兰素公司研发的一个头孢类抗生素，属于二代头孢菌素。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。头孢呋辛具有广谱抗菌作用，适应范围广，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染。
虽然我国目前头孢呋辛的生产工艺经过近20年的生产工艺的摸索改进已接近原研单位的水平，但该生产工艺已不适应于国家对环保的高要求。目前工艺采用五氯化磷，导致废水中的氯化盐以及磷酸盐浓度较高。且工艺中还会用到大量的二甲基乙酰胺(DMAC)这种高沸点溶剂，沸点高达161度，造成了回收十分困难，同时DMAC是ICH规定的二类溶剂，存在一定的毒性，需要控制使用。
其中，丽珠合成制药公司的CN106432267专利中提到采用三光气、DMAC等制备SMIA酰氯。但是该工艺未能摈弃沸点高达161度的DMAC溶剂，使得该工艺的后处理溶剂回收变得十分困难，而且成本高昂，DMAC是溶于水的，因此，无可避免的有大量的DMAC进入到污水回收系统中，导致COD大大增高，而且污水中DMAC的浓度过高，很大程度上又影响了后续生物降解的细菌的活性，导致一系列的三废处理的成本大大提高。海南美大制药有限公司的CN101671349专利也报道了采用三光气替代五氯化磷的工艺，但是该工艺采用了甲苯这样的一般制药工艺尽量回避的溶剂，而且采用了三苯基氧磷作为催化剂，该试剂容易带入产品中，而且存留在待回收溶剂中，回收过程容易存留在蒸馏釜底部，导致腐蚀设备，回收也十分困难，因此，该工艺并未减轻环保的压力，不能成为一个绿色的环保工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，解决现有工艺对环境影响较大、且收率和质量均不够理想的问题。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，包括：
A、制备SMIA酰氯溶液：将三光气溶解在有机溶剂中，低温搅拌，充分溶解后低温加入咪唑，低温搅拌反应，然后加入甲氧亚胺呋喃乙酸铵(SMIA铵盐)，继续低温反应，反应完成后，再加入水洗涤，分液，水相弃去，有机相保留，得到甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液(SMIA酰氯溶液)；
B、制备D-7-ACA溶液：在水中加入D-7-ACA，滴加碱溶液使D-7-ACA溶解，并调节控制pH，降温备用；
C、制备DCC：将制备的甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液(SMIA酰氯溶液)加入至D-7-ACA溶液中，滴加碱溶液调节pH，并进行缩合反应，反应完成后，静置，分液，水相备用，有机相用水萃取，萃取后的水相并入备用的水相，得到DCC溶液，用酸调节pH，搅拌养晶，降温充分结晶，然后过滤、干燥，得到DCC。
在本发明的环保制备方法中，在步骤A中，三光气溶解在有机溶剂中的浓度为0.04g/ml～0.50g/ml；加入的咪唑与三光气的质量比为0.005～0.1；加入的甲氧亚胺呋喃乙酸铵与三光气的质量比为1.00～2.10。
在本发明的环保制备方法中，在步骤A中，加入咪唑后搅拌反应的时间为30min-240min；加入甲氧亚胺呋喃乙酸铵(SMIA铵盐)后低温反应30min-240min，用HPLC监测甲氧亚胺呋喃乙酸铵(SMIA铵盐)，HPLC图谱上甲氧亚胺呋喃乙酸(SMIA)的残留量百分比小于0.5％(面积归一化法)时反应完成。
在本发明的环保制备方法中，在步骤A中，低温的要求是-40℃～20℃。
在本发明的环保制备方法中，在步骤B中，在低温的水中加入D-7-ACA，D-7-ACA的浓度为0.01g/ml～0.6g/ml；滴加碱溶液溶解并调节控制pH范围是7.0-10.0。
在本发明的环保制备方法中，在步骤B中，降温的要求是降温至-10℃～15℃。
在本发明的环保制备方法中，在步骤C中，滴加碱溶液调整pH，控制pH＝5.0～9.0，期间用HPLC监测D-7-ACA的残留量，HPLC图谱上D-7-ACA的残留量百分比小于0.5％(面积归一化法)时反应完成。
在本发明的环保制备方法中，在步骤C中，用酸调节pH至1.0～3.0，然后搅拌养晶30min～120min，降低养晶后的DCC溶液的温度至20℃以下，然后过滤、干燥。
在本发明的环保制备方法中，在步骤C中得到的DCC的水分要求低于2％。
实施本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，具有以下有益效果：本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法采用三光气替代了原来工艺中的五氯化磷，以常见的有机溶剂溶解，采用很少量的咪唑作为三光气解聚的催化剂，加入甲氧亚胺呋喃乙酸铵盐(SMIA铵盐)，条件十分温和的合成了SMIA酰氯，该酰氯和D-7-ACA缩合进而制备得到头孢呋辛中间体DCC，该工艺的最大特点是十分环保，大大降低了氯化盐和磷酸盐的量，而且没有使用高沸点难回收且溶于水二类溶剂DMAC，从而使得环保的压力大大减轻，进而生产成本大大降低；同时由于工艺优化，引入杂质较少，无论是SMIA酰氯的合成反应，还是DCC的制备反应，均可以反应至起始物料的残留不超过0.5％，进一步保证了产品的收率，同时产品质量稳步提高；由于三光气制备酰氯的反应彻底而且纯度高，制备得到的中间体DCC纯度也较高，摒弃了DMAC这个高沸点的溶剂，该溶剂残留直接变为零，从而后续的头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的溶剂残留大大降低，较好地改善了最终产品的质量，而且收率也有所增加。
附图说明
图1为本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法中的三光气的解聚反应方程式；
图2为本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法中的SMIA酰氯的制备反应方程式；
图3为本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法中的DCC的制备反应方程式；
图4为利用本发明制备的头孢呋辛酸的中间体制备头孢呋辛酸的制备反应方程式。
具体实施方式
下面结合实施例及附图，对本发明的头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法作进一步说明：
本发明涉及一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，包括：
A、制备SMIA酰氯溶液：如图1所示，将三光气溶解在有机溶剂中，低温搅拌，充分溶解后低温加入咪唑，低温搅拌反应，解聚三光气；如图2所示，加入甲氧亚胺呋喃乙酸铵(SMIA铵盐)，继续低温反应，反应完成后，再加入纯化水洗涤，分液，水相弃去，有机相保留，得到甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液(SMIA酰氯溶液)；有机溶剂包括但不限于酯类、醇类、烃类、酮类、醛类、胺类、腈类、醚类等，如二氯甲烷、丙酮、乙醚、甲醇等等；
其中，三光气的CAS登记号：32315-10-9，其结构式如下：
甲氧亚胺呋喃乙酸铵(SMIA铵盐)的CAS登记号：97148-39-5，其结构式如下：
甲氧亚胺呋喃乙酰氯(SMIA酰氯)的结构式如下：
其中，三光气溶解在有机溶剂中的浓度为0.04g/ml～0.50g/ml；加入的咪唑与三光气的质量比为0.005～0.1；加入的SMIA铵盐与三光气的质量比为1.00～2.10；加入咪唑后搅拌反应的时间为30min-240min，优选90min-120min；加入SMIA铵盐后低温反应30min-240min，优选是60min-120min，利用HPLC监测SMIA，HPLC图谱上的SMIA残留量百分比小于0.5％时反应完成；上述所提及的低温是指-40℃～20℃，优选是-20℃～0℃；其中，咪唑优选采用分批加入，最好在5min内加毕；
B、制备D-7-ACA溶液：在水中加入D-7-ACA，滴加碱溶液使D-7-ACA溶解，并调节控制pH，降温至-10℃～15℃备用；
其中，D-7-ACA(羟甲基-7-氨基头孢烷酸)的CAS登记号：15690-38-7，其结构式如下：
其中，在低温的水中加入D-7-ACA的溶液中D-7-ACA的浓度为0.01g/ml～0.6g/ml，优选为0.05g/ml～0.3g/ml；滴加碱溶液溶解并调节控制pH范围是7.0-10.0；
C、制备DCC：如图3所示，将制备的SMIA酰氯溶液加入至D-7-ACA溶液中，滴加碱溶液调节pH＝5.0～9.0，并进行缩合反应，反应完成后，静置，分液，水相备用，有机相用水萃取，萃取后的水相并入备用的水相，得到DCC溶液，用酸调节pH，搅拌养晶，降温充分结晶，然后过滤、干燥，得到DCC；
其中，DCC的结构式如下：
其中，SMIA酰氯溶液与D-7-ACA溶液的体积比为1:0.5～3.0；用高效液相色谱监测D-7-ACA的残留量，HPLC图谱上D-7-ACA的残留量百分比小于0.5％(面积归一化法)时反应完成；用酸调节pH至1.0～3.0，然后搅拌养晶30min～120min，降低养晶后的DCC溶液的温度至20℃以下，然后过滤、干燥；在步骤C中得到的DCC的水分要求低于2％，优选低于1％；
D、利用DCC可进一步制备头孢呋辛酸：如图4所示，将DCC溶解于四氢呋喃中，降温，加入氯磺酰异氰酸酯(CSI)进行复合反应，复合反应结束后加水进行水解反应，水解反应完毕后用酸、碳酸氢钠等溶液调节pH≤3.5，优选pH为1.0-3.0，然后加入乙酸乙酯(EA)、乙醚等有机溶剂萃取，再经真空浓缩后加入有机溶媒(如丙酮、乙醇等)结晶，然后过滤、洗涤、干燥后得到头孢呋辛酸；
其中，氯磺酰异氰酸酯(CSI)的CAS登记号：1189-71-5，其结构式如下：
其中，头孢呋辛酸的结构式如下：
下面通过具体实施例进行详细说明。
实施例1
将三光气8g溶解在70ml二氯甲烷中，搅拌下控制温度为-20-0℃，充分溶解后加入0.3g咪唑，控制温度-5℃分批加入，大约在5分钟内加毕。搅拌反应90-120分钟。然后加入SMIA铵盐13g，控制温度为-20～0℃反应大约1-2小时，HPLC监测，SMIA小于0.5％反应基本完成。加入40ml冷水洗涤两次，分液，水相弃去，有机相保留，即为SMIA酰氯溶液，纯度99.2％。在另外一个反应瓶中，加纯水100ml，降温到5℃以下，加入13.5gD-7-ACA，滴加10％的氢氧化钠溶液溶解，注意控制pH＝7-10，溶解后控制低于5℃备用。将上面制备好的SMIA酰氯溶液加入到该D-7-ACA溶液中，滴加10％氢氧化钠溶液调整pH，控制pH7-8反应1-5小时，HPLC监测D-7-ACA残留低于0.5％即可。静置，分液。有机相用15ml水萃取，水相并入到前面的水相，有机相回收。水相即为DCC溶液，用盐酸调整pH到1.5，然后搅拌养晶1小时，降温到5℃以下，过滤，干燥，得DCC21.5g，重量收率159.3％，摩尔收率96.2％，水分1.6％，纯度98.8。制备的DCC可与CSI反应，经过复合反应，水解，结晶得到头孢呋辛酸，再进一步制备得到头孢呋辛钠和头孢呋辛酯等。
实施例2
将三光气2.8g溶解在70ml二氯甲烷溶液中，搅拌下控制温度为0-20℃，充分溶解后加入0.014g咪唑，控制温度-5℃分批加入，大约在5分钟内加毕。搅拌反应30-90分钟。然后加入SMIA铵盐2.8g，控制温度为-20～0℃左右反应大约30-60min，HPLC监测，SMIA小于0.5％反应基本完成。加入40ml冷水洗涤两次，分液，水相弃去，有机相保留，即为SMIA酰氯溶液，纯度为98.9％。在另外一个反应瓶中，加纯水1000ml，降温到5℃以下，加入1gD-7-ACA，滴加10％的氢氧化钠溶液溶解，注意控制pH＝7-10，溶解后控制低于5℃备用。将上面制备好的SMIA酰氯溶液加入到该D-7-ACA溶液中，滴加10％氢氧化钠溶液调整pH，控制pH5-9反应1-5小时，HPLC监测D-7-ACA残留低于0.5％即可。静置，分液。有机相用15ml水萃取，水相并入到前面的水相，有机相回收。水相即为DCC溶液，用盐酸调整pH到2.0，然后搅拌养晶1小时，降温到5℃以下，过滤，干燥，得DCC16.1g，重量收率161.0％，摩尔收率97.2％，水分0.9％，纯度98.7％。制备的DCC可与CSI反应，经过复合反应，水解，结晶得到头孢呋辛酸，再进一步制备得到头孢呋辛钠和头孢呋辛酯等。
实施例3
将三光气35g溶解在70ml二氯甲烷溶液中，搅拌下控制温度为-40～-20℃，充分溶解后加入3.5g咪唑，控制温度-5℃分批加入，大约在5分钟内加毕。搅拌反应120-240分钟。然后加入SMIA铵盐73.5g，控制温度为-5℃左右反应大约3-4小时，HPLC监测，SMIA小于0.5％反应基本完成。加入40ml冷水洗涤两次，分液，水相弃去，有机相保留，即为SMIA酰氯溶液，纯度为99.0％。在另外一个反应瓶中，加纯水100ml，降温到5℃以下，加入60gD-7-ACA，滴加10％的氢氧化钠溶液溶解，注意控制pH＝7-10，溶解后控制低于5℃备用。将上面制备好的SMIA酰氯溶液加入到该D-7-ACA溶液中，滴加10％氢氧化钠溶液调整pH，控制pH5-6反应1-5小时，HPLC监测D-7-ACA残留低于0.5％即可。静置，分液。有机相用15ml水萃取，水相并入到前面的水相，有机相回收。水相即为DCC溶液，用盐酸调整pH到2.5，然后搅拌养晶1小时，降温到5℃以下，过滤，干燥，得DCC 47.7g，重量收率158％，摩尔收率96.0％，水分1.3％，纯度99.0％。制备的DCC可与CSI反应，经过复合反应，水解，结晶得到头孢呋辛酸，再进一步制备得到头孢呋辛钠和头孢呋辛酯等。
对照例：
将五氯化磷13.5g溶解在80ml二氯甲烷中，搅拌下控制温度为-20-0℃，加入15ml二甲基乙酰胺和SMIA铵盐13g，控制温度为-20～0℃反应大约1-2小时，HPLC监测，SMIA小于1.0％反应基本完成。加入60ml冷水洗涤两次，分液，水相弃去，有机相保留，即为SMIA酰氯溶液，纯度97.3％。在另外一个反应瓶中，加纯水100ml，降温到5℃以下，加入13.5gD-7-ACA，滴加10％的氢氧化钠溶液溶解，注意控制pH＝7-10，溶解后控制低于5℃备用。将上面制备好的SMIA酰氯溶液加入到该D-7-ACA溶液中，滴加10％氢氧化钠溶液调整pH，控制pH7-8反应1-5小时，HPLC监测D-7-ACA残留低于0.5％即可。静置，分液。有机相用15ml水萃取，水相并入到前面的水相，有机相回收。水相即为DCC溶液，用盐酸调整pH到1.5，然后搅拌养晶1小时，降温到5℃以下，过滤，干燥，得DCC20.5g，重量收率151.3％，摩尔收率91.4％，水分1.8％，纯度97.9％。制备的DCC可与CSI反应，经过复合反应，水解，结晶得到头孢呋辛酸，再进一步制备得到头孢呋辛钠和头孢呋辛酯等。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进或变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种头孢呋辛酸的中间体的环保制备方法，其特征在于，包括：
A、制备SMIA酰氯溶液：将三光气溶解在有机溶剂中，低温搅拌，充分溶解后低温加入咪唑，低温搅拌反应，然后加入甲氧亚胺呋喃乙酸铵，继续低温反应，反应完成后，再加入水洗涤，分液，水相弃去，有机相保留，得到甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液；
B、制备D-7-ACA溶液：在水中加入D-7-ACA，滴加碱溶液使D-7-ACA溶解，并调节控制pH，降温备用；
C、制备DCC：将制备的甲氧亚胺呋喃乙酰氯溶液加入至D-7-ACA溶液中，滴加碱溶液调节pH，并进行缩合反应，反应完成后，静置，分液，水相备用，有机相用水萃取，萃取后的水相并入备用的水相，得到DCC溶液，用酸调节pH，搅拌养晶，降温充分结晶，然后过滤、干燥，得到DCC。
2.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤A中，三光气溶解在有机溶剂中的浓度为0.04g/ml～0.50g/ml；加入的咪唑与三光气的质量比为0.005～0.1；加入的甲氧亚胺呋喃乙酸铵与三光气的质量比为1.00～2.10。
3.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤A中，加入咪唑后搅拌反应的时间为30min-240min；加入甲氧亚胺呋喃乙酸铵后低温反应30min-240min，用HPLC监测甲氧亚胺呋喃乙酸铵，HPLC图谱上甲氧亚胺呋喃乙酸铵的残留量百分比小于0.5％时反应完成。
4.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤A中，低温的要求是-40℃～20℃。
5.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤B中，在低温的水中加入D-7-ACA，D-7-ACA的浓度为0.01g/ml～0.6g/ml；滴加碱溶液溶解并调节控制pH范围是7.0-10.0。
6.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤B中，降温的要求是降温至-10℃～15℃。
7.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤C中，滴加碱溶液调整pH，控制pH＝5.0～9.0，期间用HPLC监测D-7-ACA的残留量，HPLC图谱上D-7-ACA的残留量百分比小于0.5％时反应完成。
8.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤C中，用酸调节pH至1.0～3.0，然后搅拌养晶30min～120min，降低养晶后的DCC溶液的温度至20℃以下，然后过滤、干燥。
9.根据权利要求1所述的环保制备方法，其特征在于，在步骤C中得到的DCC的水分要求低于2％。
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