CN113372363A - 一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，以7‑ACA或D‑7‑ACA为起始物料，在金属钯催化下，与一氧化碳和化合物I通过一步反应，得到去氨甲酰头孢呋辛中间体酮酰胺，该中间体与甲氧胺盐酸盐反应得到产物去氨甲酰头孢呋辛，HPLC纯度98.0％以上；该方法具有路线短、收率好、纯度高、三废少、适合工业化生产的特点。

Description

一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法
技术领域
本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法。
背景技术
去氨甲酰头孢呋辛是头孢呋辛的重要中间体，头孢呋辛属于第二代头孢菌素类抗生素，由GSK研制开发，1978年在英国上市，1988年在美国上市，1998年在中国上市，适用于敏感细菌引起的上、下呼吸道感染，泌尿道感染，皮肤和软组织感染等，具有抗菌谱广，疗效明确，毒副作用少等特点，属于国家基本药品目录收录品种。
专利US3966717，US3974153报导了以7-ACA二苯甲酯为起始物料，通过与SMIF-Cl发生酰化反应，得到氨甲酰头孢呋辛二苯甲酯，脱除二苯甲酯保护后，得到氨甲酰头孢呋辛，即头孢呋辛酸，反应路线如下：
Figure BDA0003022880360000011
专利CN102702231、CN102134252、CN103450223、WO2004041831、CN10128945分别报导了以7-ACA或D-7-ACA为起始物料，通过与SMIF-Cl(V)发生酰化反应，后经调pH、脱色、结晶、离心、干燥得到去氨甲酰头孢呋辛，该方法已广泛应用于工业生产，反应路线如下：
Figure BDA0003022880360000021
其中SMIF-Cl是以呋喃铵盐为原料，而呋喃铵盐的合成通常以乙酰呋喃为原料(专利CN105330627)，经氧化、肟化、脱色、成盐、结晶、离心、干燥后得到，反应路线如下：
Figure BDA0003022880360000022
呋喃铵盐合成工艺的主要特点是采用强酸如浓硫酸在亚硝酸钠存在条件下进行氧化反应，随后与甲氧胺发生肟化反应，加入氨水析出呋喃铵盐，工艺过程中会产生大量的具有爆炸性的硫酸铵等盐渣，安全隐患显著。
SMIF-Cl(V)的合成需要用到五氯化磷，工艺过程中产生大量的含磷含盐废水，需要通过MVR蒸发器等高能耗设备通过蒸发除去水分，将磷酸盐析出后做为固废去除，给企业三废处理带来很大的挑战，严重制约企业的发展。SMIF-Cl(V)的合成反应如下：
Figure BDA0003022880360000031
发明内容
本发明的目的是针对上述工艺中存在的问题，提供一种去氨甲酰头孢呋辛的高效合成路线，该合成路线以7-ACA或D-7-ACA为起始物料，在金属钯催化下，与一氧化碳和化合物I通过一步反应，得到去氨甲酰头孢呋辛中间体酮酰胺，该中间体无需分离，直接在相同体系中与甲氧胺反应得到去氨甲酰头孢呋辛。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，包括：
步骤A，以化合物I、D-7-ACA或7-ACA或为原料，与一氧化碳在金属催化剂和碱性催化剂作用下反应，得到化合物II或III；
Figure BDA0003022880360000032
步骤B，将化合物II或III与甲氧胺或甲氧胺盐在一定温度下反应、经调pH、结晶、过滤、洗涤、干燥后，得到化合物IV，
Figure BDA0003022880360000041
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在步骤A中，所述化合物I中的X为F、Cl、Br、I、OTf、OTs、或OMs中的一种。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在步骤A中，所述金属催化剂为钯，包括零价钯、二价钯或两者的混合物；金属催化剂的用量为0.01～2.0化学当量，相对于化合物I。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在步骤A中，所述碱性催化剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、四甲基胍、4-N,N-二甲基吡啶、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在步骤A中，还包括第一溶媒，所述第一溶媒为水、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、聚乙二醇(PEG)、二甲基亚砜、DMF、DMA、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮中的一种或多种。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，所述步骤A的反应温度为-10～50℃。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在所述步骤A中，反应压力为常压到10个大气压。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，所述步骤B的反应温度为0～30℃。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在所述步骤B中，所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐、硫酸盐、甲氧胺磷酸盐、甲氧胺乙酸盐、甲氧胺三氟乙酸盐、甲氧胺甲酸盐、甲氧胺甲磺酸盐，甲氧胺三氟甲磺酸盐、甲氧胺对甲苯磺酸盐中的一种。
在本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法中，在步骤B中，还包括第二溶媒，所述第二溶媒为水和/或聚乙二醇。
实施本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，具有以下有益效果：本发明提供的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，以7-ACA或D-7-ACA为起始物料，在金属钯催化下，与一氧化碳和化合物I通过一步反应，得到去氨甲酰头孢呋辛中间体酮酰胺(II或III)，该中间体与甲氧胺盐酸盐反应得到产物去氨甲酰头孢呋辛，HPLC纯度98.0％以上；该方法具有路线短、收率好、纯度高、三废少、适合工业化生产的特点。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法作进一步说明：
实施例1
向100ml高压釜中依次加入水(40ml)，氯化钯(0.02mmol)，乙酸钠(30mmol)，NaI(0.5mmol)，2-溴呋喃(10mmol)，D-7-ACA(10mmol),氮气置换后，在1个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示D-7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相，合并两次水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入碳酸氢钠(15mmol)，甲氧胺盐酸盐(11mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，搅拌结晶。过滤，洗涤，干燥后得到3.4g白色固体，摩尔收率89.2％，纯度98.6％。
实施例2
向100ml高压釜中依次加入聚乙二醇、水的混合物(40ml，体积比1：2)，氯化钯(0.02mmol)，碳酸钠(20mmol)，NaI(0.5mmol)，2-溴呋喃(10mmol)，D-7-ACA(10mmol),氮气置换后，在2个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示D-7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入碳酸氢钠(15mmol)，甲氧胺盐酸盐(10mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，析出结晶。过滤，洗涤，干燥后得到3.2g白色固体，摩尔收率84.0％，纯度98.5％。
实施例3
向100ml高压釜中依次加入水(40ml)，氯化钯(0.02mmol)，氢氧化钠(20mmol)，NaI(0.5mmol)，2-溴呋喃(10mmol)，D-7-ACA(10mmol),氮气置换后，在2个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示D-7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入碳酸钠(15mmol)，甲氧胺盐酸盐(10mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，析出结晶。过滤，洗涤，干燥后得到2.9g白色固体，摩尔收率76.1％，纯度97.6％。
实施例4
向100ml高压釜中依次加入水(40ml)、醋酸钯(0.02mmol)、碳酸钠(20mmol)、NaI(0.5mmol)、2-溴呋喃(10mmol)、7-ACA(10mmol)；氮气置换后，在1个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应；5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入氢氧化钠(25mmol)，甲氧胺盐酸盐(10mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，析出结晶。过滤，洗涤，干燥后得到3.4g白色固体，摩尔收率89.2％，纯度98.7％。
实施例5
向100ml高压釜中依次加入水(40ml)，醋酸钯(0.02mmol)，氢氧化钠(20mmol)，NaI(0.5mmol)，2-溴呋喃(10mmol)，D-7-ACA(10mmol),氮气置换后，在1个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示D-7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入碳酸钠(10mmol)，甲氧胺盐酸盐(10mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，析出结晶。过滤，洗涤，干燥后得到3.1g白色固体，摩尔收率81.4％，纯度98.2％。
实施例6
向100ml高压釜中依次加入水(40ml)，醋酸钯(0.02mmol)，碳酸钠(20mmol)，NaI(0.5mmol)，2-溴呋喃(10mmol)，7-ACA(10mmol),氮气置换后，在2个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入氢氧化钠(25mmol)，甲氧胺盐酸盐(10mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，析出结晶。过滤，洗涤，干燥后得到2.8g白色固体，摩尔收率73.5％，纯度97.8％。
实施例7
向100ml高压釜中依次加入聚乙二醇、水混合液(40ml,体积比1:2)，四(三苯基膦)钯(0.02mmol)，碳酸钠(20mmol)，NaI(0.5mmol)，2-溴呋喃(10mmol)，D-7-ACA(10mmol),氮气置换后，在1个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入碳酸钠(30mmol)，甲氧胺盐酸盐(10mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，析出结晶。过滤，洗涤，干燥后得到2.5g白色固体，摩尔收率65.6％，纯度97.2％。
实施例8
向100ml高压釜中依次加入水(40ml)，四(三苯基膦)钯(0.02mmol)，碳酸钠(30mmol)，NaI(0.5mmol)，2-溴呋喃(10mmol)，7-ACA(10mmol),氮气置换后，在5个大气压的一氧化碳下于5～10℃搅拌反应，HPLC显示7-ACA残留小于0.5％时，排空气体并用氮气稀释后排放，加入二氯甲烷淬灭反应，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟分液，收集水相，加入二氯甲烷，5～10℃搅拌30分钟，静止10分钟，分液，收集水相。
在5～10℃的条件下，向上述水相中加入碳酸钠(30mmol)，甲氧胺盐酸盐(10mmol)，5～10℃下搅拌反应，HPLC显示上步产物残留小于0.5％时，加入盐酸调节体系pH至1～5，析出结晶。过滤，洗涤，干燥后得到2.3g白色固体，摩尔收率60.3％，纯度96.8％。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进或变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，包括：
步骤A，以化合物I、D-7-ACA或7-ACA或为原料，与一氧化碳在金属催化剂和碱性催化剂作用下反应，得到化合物II或III；
Figure FDA0003022880350000011
步骤B，将化合物II或III与甲氧胺或甲氧胺盐在一定温度下反应、经调pH、结晶、过滤、洗涤、干燥后，得到化合物IV，
Figure FDA0003022880350000012
2.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述化合物I中的X为F、Cl、Br、I、OTf、OTs、或OMs中的一种。
3.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述金属催化剂为钯，包括零价钯、二价钯或两者的混合物；金属催化剂的用量为0.01～2.0化学当量，相对于化合物I。
4.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述碱性催化剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、四甲基胍、4-N,N-二甲基吡啶、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，在步骤A中，还包括第一溶媒，所述第一溶媒为水、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、聚乙二醇(PEG)、二甲基亚砜、DMF、DMA、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，所述步骤A的反应温度为-10～50℃。
7.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，在所述步骤A中，反应压力为常压到10个大气压。
8.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，所述步骤B的反应温度为0～30℃。
9.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，在所述步骤B中，所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐、硫酸盐、甲氧胺磷酸盐、甲氧胺乙酸盐、甲氧胺三氟乙酸盐、甲氧胺甲酸盐、甲氧胺甲磺酸盐，甲氧胺三氟甲磺酸盐、甲氧胺对甲苯磺酸盐中的一种。
10.根据权利要求1所述的去氨甲酰头孢呋辛的制备方法，其特征在于，在步骤B中，还包括第二溶媒，所述第二溶媒为水和/或聚乙二醇。
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