CN112679525A

CN112679525A - 一种头孢呋辛酸的制备方法

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Publication number: CN112679525A
Application number: CN202011554790.XA
Authority: CN
Inventors: 刘军浩; 王勇进; 赵振华; 孙厚斌; 孙永保; 李凤侠; 史韶华; 徐红梅
Original assignee: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2020-12-24
Publication date: 2021-04-20
Anticipated expiration: 2040-12-24
Also published as: CN112679525B

Abstract

本发明涉及一种头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤：(1)将D‑7ACA加入到水中，滴加碱液溶解；加入甲氧亚氨基呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液进行酰化反应，反应结束后分层得到水相，加入活性炭脱色，过滤，然后加入二氯甲烷并滴加盐酸进行结晶，过滤干燥，得到MDCC；(2)将MDCC加入有机溶剂中，加入氯磺酰异氰酸酯进行氨甲基酰化反应，待反应结束后，加预冷水进行水解得到头孢呋辛酸的混悬液；然后分多次滴加碱溶液，每次滴加完成后进行养晶，最后体系pH＝1.0～2.0，过滤、洗涤得到头孢呋辛酸产品。本发明所得到的产品稳定性好，产品流动性好，易分装；产品结晶尺寸相大大提高，稳定性明显得到改善。

Description

一种头孢呋辛酸的制备方法

技术领域

本发明涉及到头孢呋辛酸的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

头孢呋辛酸(见式Ι)是头孢呋辛钠的中间体，头孢呋辛钠属于二代头孢菌素。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。头孢呋辛具有广谱抗菌作用，适应范围广，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染。

目前，国内外生产头孢呋辛酸(见式Ι)的工艺路线以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或去乙酰基7-氨基头孢烷酸(D-7ACA)为原料，其中以D-7ACA为原料，工艺路线短，成本低，成为国内外公司首选的原料。D-7ACA与甲氧亚氨基呋喃乙酰氯反应生成中间体去氨甲基头孢呋辛，然后再与氯磺酰异氰酸酯进行反应、水解得到目标产物。

但是，头孢呋辛酸的稳定性一直是一个难解决的大问题，如何得到结晶性状好且稳定的产品，这需要深入研究。

中国专利文件CN101289456A公开的头孢呋辛酸的合成方法，包括步骤：(1)以7－氨基头孢烷酸和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵为原料，先进行N－酰化反应，再将反应产物的3位乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出MDCC；(2)MDCC和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯在有机溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸，然后产品结晶。该方法主要技术特点是步骤(1)水解的时候避免了采用强碱性环境，而是采用条件温和的酶法水解，使得产品的收率提高8％以上可达到93％，与此同时可提高产品的稳定性。步骤(2)头孢呋辛酸在水相环境结晶，有利于杂质及酸性介质的去除，可以提高产品的稳定性，同时降低生产成本。但随着科学技术的进步，使用D-7ACA已经成为主流的生产工艺，能够降低其生产成本；而且其头孢呋辛酸结晶体系为水相，众所周知，水相结晶出产品晶体极细，不适用于生产离心操作。

中国专利文件CN106432267A公开的头孢呋辛酸的合成方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：(1)去氨甲酰头孢呋辛混于液态酯中，加入强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯，控温反应；(2)反应完毕后加入纯化水，水解；(3)水解完毕后加入液态酯，盐酸调节PH至1.9～2.0，静置分层，有机层真空浓缩，得有机层浓缩液；(4)有机层浓缩液加入纯化水，析晶，过滤得到头孢呋辛酸：所述步骤(1)和(3)的液态酯选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯。液态酯类回收处理对于放大生产比较困难，而且工艺过程中存在浓缩步骤，实际生产过程中比较耗费能源和工时。

中国专利文件CN104072516A公开的头孢呋辛酸的合成方法，具体包括以下步骤：A)在0～15℃温度下，向乙酸乙酯、3-去甲酰氨基头孢呋辛酸混合液中，滴加氯磺酰异氰酸酯；B)控制温度在15～25℃范围内，继续向反应液中加入活性炭，搅拌反应、过滤；C)取滤液，降温，加入水后，继续加入碳酸氢钠，分液，弃去乙酸乙酯层，滴加30％HCl，调节pH，降温到0～10℃温度下，养晶，抽滤，水洗滤饼。头孢呋辛酸结晶过程中，会经过成钠盐溶解过程，此过程料液稳定性会变差，导致产品降解以及色级增加。

综上所述，现有适用于大规模生产的头孢呋辛酸制备工艺得到的头孢呋辛酸产品晶体颗粒很小，稳定性普遍较差，产品色级较高。因此，如何改进工艺，提高头孢呋辛酸产品稳定性，降低产品色级，成为亟待解决的问题。

发明内容

针对现有工艺稳定性差的问题，本发明提供了一种高纯度、性状好、操作简单的头孢呋辛酸的制备工艺。

本发明以D-7ACA为起始原料，先制备得到中间体MDCC，然后制备得到头孢呋辛酸。将头孢呋辛酸常规操作步骤中的脱色步骤去掉，通过在MDCC制备步骤中进行脱色，避免头孢呋辛酸生成反应过程中的脱色操作，提高产品颜色质量，避免了头孢呋辛酸碱溶液溶解过程中的产品降解。同时，采用水解反应后多次加碱液进行多次结晶，提高晶体尺寸，保证产颜色的同时，提高了收率，改善产品结晶性状，并且提高产品的稳定性。

术语说明：

如无特别说明，本发明中所提到D-7ACA和MDCC均特指术语说明中相对应的化合物。

去乙酰基7-氨基头孢烷酸(D-7ACA)化学结构式如下：

Molecular Formula＝C₈H₁₀N₂O₄S

Formula Weight＝230.241

甲氧亚氨基呋喃乙酰氯化学结构式如下：

Molecular Formula＝C₆H₇ClN₂O₃

Formula Weight＝190.58438

去氨甲酰基头孢呋辛(MDCC)化学结构式如下：

Molecular Formula＝C₁₅H₁₅N₃O₇S

Formula Weight＝381.3605

本发明的技术方案如下：

一种适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)将D-7ACA加入到水中，控温0～15℃，滴加碱液溶解，溶解pH≤10；加入甲氧亚氨基呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液进行酰化反应，控制反应温度0～15℃，反应pH为6.0～8.0；反应结束后分层得到水相，加入活性炭脱色，过滤，加入二氯甲烷，控温10～20℃，滴加盐酸结晶，体系pH＝1～3，过滤干燥，得到头孢呋辛中间体MDCC；

(2)将MDCC加入有机溶剂中，控温≤-30℃，加入氯磺酰异氰酸酯，控温-40～-25℃进行氨甲基酰化反应，待反应结束后，加预冷水，控温10～20℃水解得到头孢呋辛酸的混悬液；然后控温0～20℃，分多次滴加碱溶液，每次滴加完成后进行养晶，最后体系pH＝1.0～2.0，过滤、洗涤得到头孢呋辛酸产品。

根据本发明优选的，步骤(1)中的酰化反应的pH为6.5～7.5。

根据本发明优选的，步骤(1)中的脱色温度为10～20℃。

根据本发明优选的，步骤(1)中的脱色pH为5.0～7.0。

根据本发明优选的，步骤(2)中的水解用水量为MDCC质量的1.5倍～3倍。

根据本发明优选的，步骤(2)中结晶终点水：反应有机溶剂体积比≥4:1，进一步优选为4:1～6:1。

根据本发明优选的，步骤(2)中的反应所用有机溶剂为丙酮、四氢呋喃的一种。

根据本发明优选的，步骤(2)中的碱溶液所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水，进一步优选是碳酸氢钠、碳酸钠、氨水中的一种或多种。

根据本发明优选的，步骤(2)中分三次滴加碱溶液并进行养晶，第一次控温0～20℃，用时1～2h向头孢呋辛酸的混悬液中滴加有机溶剂体积1倍量的碱溶液，养晶1～2h；第二次用时1h～2h继续滴加有机溶剂体积1倍量的碱溶液，养晶1～2h；最后用时0.5h～1h继续滴加有机溶剂体积≥1.5倍量的碱溶液，体系pH＝1.0～2.0，控温0～5℃，养晶1～2h，过滤、洗涤得到头孢呋辛酸产品。

本发明所述方法的合成工艺路线如下：

本发明的技术特点和有益效果

1、本发明以D-7ACA为起始原料，先制备得到中间体MDCC，然后制备得到头孢呋辛酸。通过在MDCC制备步骤中进行脱色，避免头孢呋辛酸生成反应过程中的脱色操作，进而避免了头孢呋辛酸碱溶液溶解过程中的产品降解，提高产品颜色质量。同时，本发明水解反应后多次加碱液进行多次结晶，防止一次加碱结晶容易导致的爆晶；本发明提高晶体尺寸，保证产颜色的同时，提高了收率，改善产品结晶性状，并且提高产品的稳定性。制备方法操作简单，反应步骤少，适于工业化生产。

2、本发明所得到的产品稳定性好，产品流动性好，易分装；产品结晶尺寸相比现有技术大大提高，稳定性明显得到改善。

3、脱色过程中需调节体系pH为5.0～7.0效果最好，本发明避开头孢呋辛酸生成步骤的中和过程，避免因过多的碱液溶解所带来的产品降解以及颜色的增长缺陷。

4、本发明的制备方法，对于常规制备方法节省工时，降低工艺能耗。

5、本发明的制备方法，结晶过程碱溶解，加酸析晶所用试剂体积小，减少废液的排放。

6、本发明的制备方法，MDCC制备工序重量收率达到154％，头孢呋辛酸制备工序的重量收率高达105％，收率高。

附图说明

图1为实施例1得到的最终产品的100倍光学显微镜照片。

图2为对比例得到的最终产品的100倍光学显微镜照片。

图3为实施例1得到的最终产品的400倍光学显微镜照片。

图4为对比例得到的最终产品的400倍光学显微镜照片。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步说明，实施例仅用于进一步说明本发明的技术方案，但不限制本发明的保护范围。

实施例中“％”如无特殊说明，均为质量百分比。

实施例1：

步骤(1)：MDCC的制备

洁净干燥的反应瓶中加入纯化水120g、D-7ACA 30g，控制温度0～10℃，pH≤10，滴加20％氢氧化钠溶液至溶清，加入甲氧亚氨基呋喃乙酰氯的二氯甲烷溶液，并用20％氢氧化钠控制pH＝6.5～7.5反应，反应至D-7ACA残留符合要求，分层得到水相，加入活性炭2g，保温10～20℃，pH＝5.0～7.0脱色30min，过滤至结晶瓶。

结晶瓶中，加入100ml二氯甲烷，控制温度10～20℃，缓慢滴加稀盐酸至pH＝1.5～2.2，养晶30min。过滤，纯化水洗涤，二氯甲烷洗涤。30～40℃干燥得产品46.4g，水分0.65％，MDCC的重量收率154.67％。

步骤(2)：头孢呋辛酸的制备

干燥的反应瓶加入四氢呋喃130ml，MDCC 46.0g，控温≤-30℃加入氯磺酰异氰酸酯14.5ml。控温-40～-25℃反应至MDCC残留符合要求，加入预冷水80ml，保温10～20℃水解得到头孢呋辛酸的混悬液。配置碳酸氢钠溶液(20g碳酸氢钠和460ml纯化水)，控温0～20℃，用时1h向头孢呋辛酸的混悬液中加入130ml上述碳酸氢钠溶液，滴毕，养晶1.5h，用时1.5h继续加入130ml上述碳酸氢钠溶液，滴毕，养晶1h，用时1h加入剩余碳酸氢钠溶液，滴毕，体系pH＝1.37，降温至0～5℃，养晶1h，过滤，纯化水洗涤，异丙醇洗涤，30～40℃干燥得48.3g，水分0.41％，头孢呋辛酸的重量收率105.00％，光学显微镜看晶体为约4μm*1μm的长方体结晶。

实施例2：

步骤(1)：MDCC的制备

洁净干燥的反应瓶中加入纯化水120g、D-7ACA 30g，控制温度0～10℃，pH≤10，滴加20％氢氧化钠溶液至溶清，加入甲氧亚氨基呋喃乙酰氯的二氯甲烷溶液，并用20％氢氧化钠控制pH＝6.5～7.5反应，反应至D-7ACA残留符合要求，分层得到水相，加入活性炭2g，保温10～20℃,pH＝5.0～7.0脱色30min，过滤至结晶瓶。

结晶瓶中，加入100ml二氯甲烷，控制温度10～20℃，缓慢滴加稀盐酸至pH＝1.5～2.2，养晶30min。过滤，纯化水洗涤，二氯甲烷洗涤。30～40℃干燥得产品46.4g，水分0.53％，MDCC的重量收率154.67％。

步骤(2)：头孢呋辛酸的制备

干燥的反应瓶加入丙酮130ml，MDCC 46.0g，控温≤-30℃加入氯磺酰异氰酸酯14.5ml。控温-40～-25℃反应至MDCC残留符合要求，加入预冷水100ml，保温10～20℃水解得到头孢呋辛酸的混悬液。配置碳酸钠溶液(13g碳酸钠和590ml纯化水)，控温0～20℃，用时1.5h向头孢呋辛酸的混悬液中加入130ml上述碳酸钠溶液，滴毕，养晶1.5h，用时1h继续加入130ml上述碳酸钠溶液，滴毕，养晶1h，用时1h加入剩余碳酸钠溶液，滴毕，体系pH＝1.78，降温至0～5℃，养晶1h，过滤，纯化水洗涤，异丙醇洗涤，30～40℃干燥得48.6g，水分0.41％，头孢呋辛酸的重量收率105.65％。

实施例3：

步骤(1)：MDCC的制备

结晶瓶中，加入100ml二氯甲烷，控制温度10～20℃，缓慢滴加稀盐酸至pH＝1.5～2.2，养晶30min。过滤，纯化水洗涤，二氯甲烷洗涤。30～40℃干燥得产品46.3g，水分0.59％，MDCC的重量收率154.33％。

步骤(2)：头孢呋辛酸的制备

干燥的反应瓶加入四氢呋喃130ml，MDCC 46.0g，控温≤-30℃加入氯磺酰异氰酸酯14.5ml。控温-40～-25℃反应至MDCC残留符合要求，加入预冷水120ml，保温10～20℃水解得到头孢呋辛酸的混悬液。配置碳酸氢钠溶液(20g碳酸氢钠和650ml纯化水)，控温0～20℃，用时1.5h向头孢呋辛酸的混悬液中加入130ml上述碳酸氢钠溶液，滴毕，养晶2h，用时1h继续加入130ml上述碳酸氢钠溶液，滴毕，养晶1h，用时1h加入剩余碳酸氢钠溶液，滴毕，体系pH＝1.15，降温至0～5℃，养晶1h，过滤，纯化水洗涤，异丙醇洗涤，30～40℃干燥得48.4g，水分0.41％，头孢呋辛酸的重量收率105.22％。

对比例

步骤(1)：MDCC的制备

洁净干燥的反应瓶中加入纯化水120g、D-7ACA 30g，控制温度0～10℃，pH≤10，滴加20％氢氧化钠溶液至溶清，加入甲氧亚氨基呋喃乙酰氯的二氯甲烷溶液，并用20％氢氧化钠控制pH＝6.5～7.5反应，反应至D-7ACA残留符合要求，分层得到水相至结晶瓶。

结晶瓶中，加入100ml二氯甲烷，控制温度10～20℃，缓慢滴加稀盐酸至pH＝1.5～2.2，养晶30min。过滤，纯化水洗涤，二氯甲烷洗涤。30～40℃干燥得产品46.3g，水分0.39％，MDCC的重量收率154.33％。

步骤(2)：头孢呋辛酸的制备

干燥的反应瓶加入四氢呋喃130ml，MDCC 46.0g，控温≤-30℃加入氯磺酰异氰酸酯14.5ml。控温-40～-25℃反应至MDCC残留符合要求，加入预冷水100ml，保温5～15反应至氨基酰化产物残留符合要求。滴加8％碳酸氢钠溶液至pH＝6.0～7.0，料液溶清，加入活性炭2g，脱色30min，过滤至结晶瓶。

结晶瓶中，用稀盐酸调节pH至1.0～2.0，降温至0～5℃。过滤，纯化水洗涤，异丙醇洗涤，30～40℃干燥得46.9g，水分0.41％，头孢呋辛酸的重量收率101.96％，光学显微镜看晶体为约0.5μm*0.5μm的不规则结晶。

试验例1

测试实施例1和对比例不同放大倍率下的晶体光学显微镜照片，如图1-4所示。由图1-4可知，本发明头孢呋辛酸的晶体尺寸明显增大，实施例中的晶体尺寸约为4μm*1μm。

试验例2

测试实施例1-3和对比例的产品，在2～8℃存放色级稳定性数据(以2015年版药典标准比色液做为标准)，如表1所示。

表1

编号	3个月	6个月	9个月	12个月
					实施例1	Y2	＜Y3	＜Y4	＜Y6
实施例2	Y2	＜Y3	Y4	Y6
					实施例3	＜Y2	Y3	Y4	＜Y6
对比例	＞Y4	＜Y6	＜Y9	＞Y9

由表1可知，本发明的在存储相同的时间下，色级明显比对比例小，说明本发明的产品稳定性明显比对比例好。

通过试验例1和试验例2数据可知，本发明将头孢呋辛酸常规操作步骤中的脱色步骤去掉，通过在MDCC制备步骤中进行脱色，避免头孢呋辛酸生成反应过程中的脱色操作，提高产品颜色质量，避免了头孢呋辛酸碱溶液溶解过程中的产品降解。同时，本发明采用水解反应后多次加碱液进行多次结晶，提高晶体尺寸，保证产颜色的同时，提高了收率，改善产品结晶性状，并且提高产品的稳定性。

对比例中MDCC的制备过程不进行脱色，而是在头孢呋辛酸生成反应过程中进行脱色，脱色需要加碱调节pH＝6.0～7.0,这一过程将严重影响头孢呋辛酸产品的稳定性。因此，对比例中的晶体尺寸小，稳定性差。

Claims

1.一种适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的酰化反应的pH为6.5～7.5。

3.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的脱色温度为10～20℃。

4.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中脱色pH为5.0～7.0。

5.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的水解用水量为MDCC质量的1.5倍～3倍。

6.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中结晶终点水：反应有机溶剂体积比≥4:1。

7.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中结晶终点水：反应有机溶剂体积比为4:1～6:1。

8.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应所用有机溶剂为丙酮或四氢呋喃。

9.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的碱溶液所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的适用于工业生产的头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中分三次滴加碱溶液并进行养晶，第一次控温0～20℃，用时1～2h向头孢呋辛酸的混悬液中滴加有机溶剂体积1倍量的碱溶液，养晶1～2h；第二次用时1h～2h继续滴加有机溶剂体积1倍量的碱溶液，养晶1～2h；最后用时0.5h～1h继续滴加有机溶剂体积≥1.5倍量的碱溶液，体系pH＝1.0～2.0，控温0～5℃，养晶1～2h，过滤、洗涤得到头孢呋辛酸产品。