CN112322688A - 一种从头孢丙烯生产废液中回收7-apra的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从头孢丙烯生产废液中回收7‑APRA的方法，包括以下步骤：S1：用酸、碱调节头孢丙烯生产废液的pH范围至5.5～8.8，在5～40℃温度下加入固定化青霉素酰化酶进行反应；S2：过滤分离反应液和固定化青霉素酰化酶，将得到的滤液在10～40℃下析晶得到7‑APRA，抽滤、水洗、烘干即得7‑APRA精品。本发明从头孢丙烯生产废液中回收7‑APRA，绿色环保、低碳、适合工业化生产，实现了头孢丙烯生产原料的回收，回收物可再次投入到头孢丙烯生产中，能极大地降低头孢丙烯的生产成本，且该方法工艺路线简单，三废排放少，满足经济、环境和社会进步的需要。

Description

一种从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法。
背景技术
头孢丙烯化学名称为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(对羟基-苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-水合物，是美国百时美-施贵宝公司研制的第二代非酯型口服头孢菌素类广谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌活性均很强，也是FDA批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素类抗生素，因其疗效确切在临床上被广泛应用。
近年来采用酶法合成头孢丙烯成为研究的重点，有多篇专利对酶法合成头孢丙烯进行了报道：CN105368910A、CN104928340A、CN106222229A、CN105085294A、CN107881209A、CN105063158A。合成头孢丙烯结晶后的废液中含有少量的头孢丙烯、少量的7-APRA(解释一下)、少量的D-对羟基苯甘氨酸酯衍生物或D-对羟基苯甘氨酸酰胺以及D-对羟基苯甘氨酸。为了废液重复利用和节约成本，如果从废液中回收头孢丙烯，一般需要用到DMF等溶剂，或者经过大孔树脂吸附，工艺复杂、成本较高；而且现有的回收头孢丙烯方法，使回收得到的头孢丙烯纯度不理想，不符合国家药典要求，即使回收也无法使用。
发明内容
基于此，本发明提供一种从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，绿色环保、低碳、适合工业化生产，实现了头孢丙烯生产原料的回收，回收物可再次投入到头孢丙烯生产中，能极大地降低头孢丙烯的生产成本，且该方法工艺路线简单，三废排放少，满足经济、环境和社会进步的需要。
本发明采取的技术方案如下：
一种从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，包括以下步骤：
S1：用酸、碱调节头孢丙烯生产废液的pH范围至5.5～8.8，在5～40℃温度下加入固定化青霉素酰化酶进行反应；
S2：过滤分离反应液和固定化青霉素酰化酶，将得到的滤液在10～40℃下析晶得到7-APRA，抽滤、水洗、烘干即得7-APRA精品。
本发明从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，通过生产废液中的头孢丙烯在固定化青霉素酰化酶作用下发生水解反应，产生7-APRA和对羟基苯甘氨酸，得到头孢丙烯母核7-APRA，水解反应方程式如下：
Figure BDA0002765654980000021
为了节约成本和减少废液排放的环保压力，对头孢丙烯生产废液中的头孢丙烯进行回收非常重要。而按照现有头孢丙烯直接回收的方法得到的头孢丙烯纯度并不理想，且工艺复杂、成本较高，形成新的环保问题。由于头孢丙烯的生产原料7-APRA成本较高，本发明从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA，而回收物7-APRA又可作为原料再次投入到头孢丙烯生产中，可以大大降低生产成本，与直接回收头孢丙烯相比，不仅工艺路线简单，而且降低生产过程中对环境的污染。
进一步地，所述固定化青霉素酰化酶选自固定化酶青霉素酰化酶PGA-450、固定化酶青霉素酰化酶PGA-750、固定化青霉素G酰化酶II、固定化青霉素G酰化酶IV、青霉素酰化酶IPA-IIP中的一种。
进一步地，所述固定化青霉素酰化酶在反应体系中的浓度为2～50U/mL。固定化青霉素酰化酶选择上述浓度可以使在较低成本下得到符合纯度要求的7-APRA精品。如果浓度太小，不仅反应时间长而且反应不完全，使产品纯度不高；而浓度太大，对产品质量和浓度无影响，但催化剂成本高、造成浪费。
进一步地，S1还包括对反应液进行HPLC监测，按照峰面积归一法，当生产废液中残留的头孢丙烯含量不高于0.2％时，进行S2。由于S2步骤析晶后得到7-APRA，如果反应液中残留的头孢丙烯过高，析晶时会有部分头孢丙烯析出，使得最终得到的7-APRA纯度降低，因此将头孢丙烯的含量控制在0.2％以下，使最终得到的7-APRA精品符合纯度要求。
进一步地，所述S2中析晶的pH值控制在2.5～4.8。
进一步地，所述S2中在所述pH值下养晶时间为2.5～5h。通过养晶，使得到的7-APRA精品的颗粒大小更均匀。
进一步地，所述S2过滤分离反应液和固定化青霉素酰化酶时，选用40-80目的筛网。
进一步地，所述S1中调节pH所用酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异戊酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、三氟乙酸、三甲基乙酸、盐酸、硫酸、硼酸、碳酸、磷酸中的一种或者两种及以上的混合物。
进一步地，所述S1中调节pH所用碱选自甲胺、乙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氨水、碳酸钠中的一种或者两种及以上的混合物。
为了进一步说明本发明，以下结合具体实施方式对本发明进行进一步地阐述。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体实施例的目的，不是旨在限制本发明。
实施例1
25℃下，向2L反应瓶中加入头孢丙烯生产废液600ml，加入固定化酶青霉素酰化酶PGA-750(市售)10g，使固定化酶青霉素酰化酶PGA-750在反应体系中的浓度为2～50U/mL，用氨水和盐酸维持pH在6.5～8.8反应；对反应液进行HPLC监测，按照峰面积归一法，当头孢丙烯的含量不高于0.2％时停止反应。
用60目筛网分离固定化酶青霉素酰化酶PGA-750和反应液，在30℃下，向滤液中加入盐酸调pH至3.0～3.7，在此pH下养晶3h。抽滤，用25ml*2的纯化水洗滤饼，烘干，即得到7-APRA精品，经HPLC检测，其纯度为99.51％。
实施例2
5℃下，向30L反应瓶中加入头孢丙烯生产废液15L，加入固定化酶青霉素酰化酶PGA-450(市售)250g，使固定化酶青霉素酰化酶PGA-450在反应体系中的浓度为2～50U/mL，用甲酸和乙胺维持pH在5.5～7.8反应；对反应液进行HPLC监测，按照峰面积归一法，当头孢丙烯的含量不高于0.2％时停止反应。
用80目筛网分离固定化酶青霉素酰化酶PGA-450和反应液，在40℃下，向滤液中加入甲酸调pH至2.5～3.0，在此pH下养晶2.5h。抽滤，用750ml*2的纯化水洗滤饼，烘干，即得到7-APRA精品，经HPLC检测，其纯度为99.42％。
实施例3
40℃下，向100L反应瓶中加入头孢丙烯生产废液45L，加入固定化青霉素G酰化酶IV(市售)750g，使固定化青霉素G酰化酶IV在反应体系中的浓度为2～50U/mL，用柠檬酸和碳酸钾维持pH在5.5～8.8反应；对反应液进行HPLC监测，按照峰面积归一法，当头孢丙烯的含量不高于0.2％时停止反应。
用40目筛网分离固定化青霉素G酰化酶IV和反应液，在10℃下，向滤液中加入柠檬酸调pH至2.5～4.8，在此pH下养晶5h。抽滤，用2.2L*2的纯化水洗滤饼，烘干，即得到7-APRA精品，经HPLC检测，其纯度为99.60％。
实施例4
30℃下，向5L反应瓶中加入头孢丙烯生产废液1.8L，加入固定化酶青霉素酰化酶PGA-750(市售)30g，使固定化酶青霉素酰化酶PGA-750在反应体系中的浓度为2～50U/mL，用三乙胺和硫酸维持pH在6.0反应；对反应液进行HPLC监测，按照峰面积归一法，当头孢丙烯的含量不高于0.2％时停止反应。
用60目筛网分离固定化酶青霉素酰化酶PGA-750和反应液，在20℃下，向滤液中加入盐酸调pH至4.0，在此pH下养晶4h。抽滤，用90ml*2的纯化水洗滤饼，烘干，即得到7-APRA精品，经HPLC检测，其纯度为99.31％。
实施例5
20℃下，向10L反应瓶中加入头孢丙烯生产废液3L，加入固定化酶青霉素酰化酶PGA-450(市售)50g，使固定化酶青霉素酰化酶PGA-450在反应体系中的浓度为2～50U/mL，用碳酸钾和富马酸维持pH在8.8反应；对反应液进行HPLC监测，按照峰面积归一法，当头孢丙烯的含量不高于0.2％时停止反应。
用50目筛网分离固定化酶青霉素酰化酶PGA-450和反应液，在25℃下，向滤液中加入盐酸调pH至2.5，在此pH下养晶3.5h。抽滤，用120ml*2的纯化水洗滤饼，烘干，即得到7-APRA精品，经HPLC检测，其纯度为99.73％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于包括以下步骤：
S1：用酸、碱调节头孢丙烯生产废液的pH范围至5.5～8.8，在5～40℃温度下加入固定化青霉素酰化酶进行反应；
S2：过滤分离反应液和固定化青霉素酰化酶，将得到的滤液在10～40℃下析晶得到7-APRA，抽滤、水洗、烘干即得7-APRA精品。
2.根据权利要求1所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：所述固定化青霉素酰化酶选自固定化酶青霉素酰化酶PGA-450、固定化酶青霉素酰化酶PGA-750、固定化青霉素G酰化酶II、固定化青霉素G酰化酶IV、青霉素酰化酶IPA-IIP中的一种。
3.根据权利要求2所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：所述固定化青霉素酰化酶在反应体系中的浓度为2～50U/mL。
4.根据权利要求1所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：S1还包括对反应液进行HPLC监测，按照峰面积归一法，当生产废液中残留的头孢丙烯含量不高于0.2％时，进行S2。
5.根据权利要求1所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：所述S2中析晶的pH值控制在2.5～4.8。
6.根据权利要求5所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：所述S2中在所述pH值下养晶时间为2.5～5h。
7.根据权利要求1所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：所述S2过滤分离反应液和固定化青霉素酰化酶时，选用40-80目的筛网。
8.根据权利要求1所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：所述S1中调节pH所用酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异戊酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、三氟乙酸、三甲基乙酸、盐酸、硫酸、硼酸、碳酸、磷酸中的一种或者两种及以上的混合物。
9.根据权利要求1所述的从头孢丙烯生产废液中回收7-APRA的方法，其特征在于：所述S1中调节pH所用碱选自甲胺、乙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氨水、碳酸钠中的一种或者两种及以上的混合物。
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