CN104193764A - 一种头孢地尼中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本方法涉及一种制备头孢地尼中间体的制备方法，采用7-AVCA与头孢地尼活性酯在有机溶剂中反应，相转移催化剂条件下得到乙酰基头孢地尼。本方法加快反应速率，缩短了反应时间，同时降低反应温度，反应比较彻底，产品收率高。

Description

一种头孢地尼中间体的制备方法
技术领域
本方法属于化学制药领域，具体涉及头孢地尼中间体的制备方法。 
背景技术
头孢地尼(cefdinir)其化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C14H13N5O5S2,分子量为395.42。其结构式为： 
头孢地尼是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种抗生素，对头孢克肟结构进行改造，对葡萄球菌和链球菌属的抗菌作用与头孢泊肟酯相仿，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗茵活性，并对大部分β-内酰胺酶稳定，所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏感。用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿系、皮肤软组织及妇科感染等,它具有广谱抗菌作用从而取得了良好的临床效果。
通常制备头孢地尼是先制备其中间体在经过反应生成头孢地尼，乙酰基头孢地尼活性酯是制备头孢地尼的一种中间体，其结构式如下： 
乙酰基头孢地尼采用活性酯法合成包括头孢地尼在内的大量氨噻肟系列头孢菌素，是目前广泛采用的一种方法。由于活性酯比酰氯的活性低，降低了酰化反应时发生异构化的几率，杂质异构体的生成减少了。
查阅文献主要有以下几种合成方法： 
CA13040604中描述以氨基噻肟酸乙酯为原料，在氢氧化钠作用下得到氨基噻肟酸钠，然后与乙酸酐反应，再在五氯化磷作用下，得到活化的氨基噻肟酰氯中间体，然后与头孢地尼母核7-AVCA进行缩合反应，得到羟基保护的头孢地尼。这种方法步骤比较长，反应中使用五氯化磷，气味大，设备易腐蚀，并且容易产生副产物和杂质，环境污染大。
中国专利CN201010111221中公开了一中乙酰基头孢地尼的制备方法，以（Z）-2-（2氨基-4-噻唑基）-2-乙酰亚胺基乙酸（ATAA）为原料，在脱水缩合剂作用下，与1-羟基苯并三氮唑（HOBT）缩合生成新活性酯中间体1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-(乙酰氧亚氨基）乙酰氧基]苯并三氮唑（AB-AE）。然后在有机碱存在下，AB-AE与7-氨基-3-乙烯基-3头孢环-4-羧酸（7-AVCA）缩合，得到乙酰基头孢地尼。这种方法反应步骤较多，收率较低。 
中国专利CN101182327A公开了一种头孢地尼制备方法，一盐酸2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z)-(乙酰氧亚氨基）乙酸为原料，经酯化，缩合，反合成头孢地尼中间体。中国专利CN1628118A、CN1512996A和US7244842B2同样公开了一种头孢地尼制备方法。但上述专利在对（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸活化时，对酯的要求较高，操作复杂，给环境带来了很大污染，制备的产品纯度低。 
中国专利201110429321X采用7-AVCA与头孢地尼活性新酯，在三乙胺作用反应生成乙酰基头孢地尼这种方法无毒无副作用，产率较其他方法也比较高，但是反应时间较长。 
发明内容
本发明基于现有技术中头孢地尼合中间体成方法存在的缺陷，提供一种乙酰基头孢地尼酯的制备方法，以克服现有技术中头孢地尼生产方法存在的缺陷。使得产品收率明显提高、产品纯度明显提高，适合工业化生产。 
本发明公开了一种头孢地尼中间体的制备方法，步骤如下： 
7-AVCA与头孢地尼活性新酯在DMF与甲醇的碱性体系中，在相转移催化剂的作用下，快速生成乙酰基头孢地尼酯。
本发明反应式如下： 
所述的反应采用两种有机溶剂，优选DMF与甲醇。
所述的反应，DMF与甲醇的比例为体积比1:0.5~1:2，优选1:1 
所述的反应中，所加头孢地尼酯量要多于7-AVCA，摩尔比优选7-AVCA：头孢地尼酯=1:1.20。
所述的反应中，相转移催化剂可以是聚醚、冠醚、季铵盐、叔胺、季铵碱、季膦盐等，优选四丁基溴化铵。 
所述的反应中，第一步反应完成后通过减压蒸馏，将甲醇除掉。 
所述反应中的碱可用有机碱，如三乙胺、三丁胺、吡啶等，优选三乙胺。 
本发明的优点是：7-AVCA与头孢地尼活性酯反应过程中采用两种有机溶剂做溶剂，避免了活性酯的水解，同时加入相转移催化剂，加快反应速率，大大缩短了反应时间，同时降低反应温度，反应比较彻底，产品收率高。 
具体实施方式
实施例1 
在500ml三口瓶中，加入80mlDMF，80ml甲醇，温度10℃，加入10g（0.0442mol）7-AVCA，20g（0.05285mol）头孢地尼活性酯，2g四丁基溴化铵，搅拌均匀，称3g（0.02965mol）三乙胺，向三口瓶中缓慢滴加三乙胺，滴加时间约0.5h，滴毕，继续反应3h。减压蒸出甲醇，将剩余DMF溶液中加入60ml水，析出固体15.5g收率85%，纯度99.3%。
实施例2 
在500ml三口瓶中，加入40ml四氢呋喃，80ml甲醇，温度5℃，加入15g（0.0663mol）7-AVCA，28g（0.07399mol）头孢地尼活性酯，2g氢氧化三甲基乙基铵，搅拌均匀，向三口瓶中缓慢滴加三乙胺共计7g（0.06918mol），滴加时间约0.5h，滴毕，继续反应3h。减压蒸出甲醇，将剩余DMF溶液中加入40ml水，析出固体23.76g，收率86.7%，纯度99.5%。
实施例3 
在500ml三口瓶中，加入30mlDMF，90ml乙醇，温度15℃，加入5g（0.0221mol）7-AVCA，10g（0.02642mol）头孢地尼活性酯，搅拌均匀，向三口瓶中缓慢滴加三丁胺共计2.95g（0.01592mol），滴加时间约0.5h，滴毕，继续反应3h，减压蒸出乙醇，将剩余DMF溶液中加入20ml水，析出固体7.86g，收率86.2%，纯度99.1%。
实施例4 
在500ml三口瓶中，加入40ml四氢呋喃和40ml乙醇，温度10℃，加入10g（0.0442mol）7-AVCA，20g（0.05285mol）头孢地尼活性酯，2g 十八冠六，搅拌均匀，向三口瓶中缓慢滴加吡啶共计3g，滴加时间
约为0.5h，滴毕，继续反应3h。减压蒸出乙醇，将剩余的DMF溶液中加入40ml水，析出固体14.8g，收率81.16%，纯度99.3%。
实施例5 
在500ml三口瓶中，加入30mlDMF和60ml甲醇，温度5℃，加入5g（0.0221mol）7-AVCA，10g（0.02642mol）头孢地尼活性酯，3g吡啶，搅拌均匀，向三口瓶中缓慢滴加三乙胺2.95g（0.01592mol），滴加时间为0.5h，滴毕，继续反应0.5h，HPLC检测7-AVCA剩余0.01时。减压蒸出甲醇，将剩余的DMF溶液中加入20ml水，析出固体7.82g，收率为85.76%，纯度99.5%。
实施例6 
在500ml三口瓶中，加入40mlDMF和120ml甲醇，温度10℃，加入15g（0.0663mol）7-AVCA，28g（0.07399mol）头孢地尼活性酯，3gTEBA，搅拌均匀，向三口瓶中缓慢滴加三乙胺7g，滴加时间为0.5h，滴毕，继续反应0.5h，HPLC检测7-AVCA剩余0.01时。减压蒸出甲醇，将剩余的DMF溶液中加入20ml水，析出固体23.69g。收率为86.44%，纯度99.4%。
上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。 

Claims (7)

1.一种头孢地尼中间体的制备方法，其特征在于：7-AVCA与头孢地尼活性新酯在DMF与甲醇的碱性体系中，在相转移催化剂的作用下，快速生成乙酰基头孢地尼。
2.根据权利要求书1中的乙酰基头孢地尼制备方法，其特征在于溶剂全部采用有机溶剂，所述溶剂为酰胺类（如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等）、卤代烃（如二氯甲烷，氯仿、二氯乙烷等）、酯类（如乙酸乙酯、甲酸乙酯等）、醇类（如甲醇、乙醇等）、醚类（如四氢呋喃、乙醚等）这些溶剂两种混合使用，优选甲醇与N,N-二甲基甲酰胺，避免了因采用水作溶剂而使头孢地尼活性新酯水解的不足。
3.根据权利要求书1中的乙酰基头孢地尼制备方法，其特征在于溶剂体积比可取1:0.5-1:2，优选1:1。
4.根据权利要求书1中的乙酰基头孢地尼制备方法，其特征在于加入相转移催化剂，可以选择四丁基溴化铵的季铵盐、三丁胺、18冠6等冠醚、链状聚乙二醇、季胺碱等，优选四丁基溴化铵。
5.根据权利要求书1中的乙酰基头孢地尼制备方法，其特征在于反应过程中所加头孢地尼酯量要多于7-AVCA，摩尔比优选7-AVCA：头孢地尼酯=1:1.20。
6.根据权利要求书1中的乙酰基头孢地尼制备方法，其特征在于第一步反应完成后通过减压蒸馏，将甲醇除掉。
7.根据权利要求书1中的乙酰基头孢地尼制备方法，其特征在于反应中的碱可有机碱，如三乙胺、三丁胺、吡啶等。
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