CN106967090A - 一种头孢地尼杂质m的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢地尼杂质M的制备方法，包括：将头孢地尼原料在酸的催化作用下反应，即得头孢地尼杂质M。本发明公开的制备头孢地尼杂质M的方法，条件温和，工艺简单，易于操作，适用于实验室或大规模工业化生产。

Description

一种头孢地尼杂质M的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种头孢地尼杂质M的制备方法。

背景技术

头孢地尼(Cefdinir)属第三代头孢，是日本藤泽药品工业株式会社开发的头孢类抗菌素，于1991年10月首次在日本上市，商品名为Cefzon，1997年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市，2009年4月上海安瀚特生物医药技术有限公司申请原料药进口，获得SFDA批准。头孢地尼对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用。与头孢克肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，对葡萄球菌的抗菌活性最强而且对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌表现出良好的抗菌能力。其化学结构的特点是在7-氨基头孢霉烷酸骨架的7位侧链上引入了氨基噻唑基和羟亚胺基，在3位侧链上引入了乙烯基。头孢地尼在临床上，可用于急性支气管炎、中耳炎、咽喉炎、肺炎、淋菌性尿道炎、乳腺炎、手术后伤口继发感染、淋巴管炎和皮肤及软组织感染等的治疗。β-内酰胺类抗菌药物在临床应用中发生的过敏性休克反应可严重危害到患者的生命安全，其本身为半抗原，通常不会直接引起过敏反应，药品中存在的高分子杂质才是过敏原。因此，控制该类药物中高分子杂质的含量，是减少由其引起过敏反应的关键。

目前，头孢地尼产品的杂质控制在中国药典标准中有关物质项下，所列出的控制指标有最大单个杂质、总杂质、E-异构体杂质。而USP标准中在有关物质控制方面采用先定性分析杂质，后取校正因子计算杂质量。中国药典则没有对各单个杂质进行其他控制。纵观国内原料厂家，存在质量不均匀，有优有劣的态势。这和头孢地尼有关物质中杂质对照品的制备方法和研究的不完善有很大关系。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和，操作简便的头孢地尼杂质M的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种式(Ι)所示结构的头孢地尼杂质M的制备方法，

包括：将头孢地尼原料在酸的催化作用下反应，即得头孢地尼杂质M。

上述制备方法的反应过程如下式所示：

作为对上述技术方案的进一步改进，所述酸选自硫酸、盐酸和磷酸，优选为硫酸。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述酸为硫酸，相对于每克头孢地尼原料，硫酸的用量为2～5mL。当酸用量过少时，催化反应速度慢，耗时长；当酸用量过多时，则反应副产物太多。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述反应在30～35℃的温度条件下进行。当反应温度过低时，反应速度太慢；当温度过高时，则反应副产物太多。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述反应进行的时间为20～50h。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述制备方法还包括：将所述反应后得到的混合液中的头孢地尼杂质M进行分离纯化的步骤。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述分离纯化具体包括：用碱调节所述混合液的pH值至2.5～3.0，使用液相色谱柱分离所述混合液，依次用1％、3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，HPLC检测，收集9％、12％乙腈酸水溶液洗脱得到的馏分，即得头孢地尼杂质M。对比不同的洗脱方式，发明人通过大量的试验最终确定依次用1％、3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱是因为这样的洗脱方式不仅容易控制，而且分离效果更好。如无特别说明，上下文中提及的乙腈酸水溶液使用的酸可为硫酸、盐酸或磷酸。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述分离纯化还包括：将所述馏分除去乙腈后馏分再次使用液相色谱柱分离，依次用3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，得到的洗脱液除去乙腈酸水溶液后，即得头孢地尼杂质M。依次用3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱具有便于控制，节省时间，分离效果好的优点，此时得到的头孢地尼杂质M的纯度可达95％以上。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述液相色谱柱为C18色谱柱。相对于其他类型的色谱柱，C18柱对头孢地尼杂质M的吸附能力和分离纯化的效果更好。

相对于现有技术，本发明的有益效果为：

本发明提供的头孢地尼杂质M的制备方法，利用头孢地尼原料在酸的催化下反应制得，反应条件温和，不涉及高温及超低温反应，工艺步骤少，操作简便，适用于实验室或工业大规模生产的头孢地尼杂质M的制备方法。根据本发明的方法制备得到的头孢地尼杂质M能够满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。

附图说明

图1为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质M的HPLC检测图谱(色谱条件：中国药典2015年版)；

图2为空白对照的HPLC检测图谱(色谱条件：中国药典2015年版)；

图3为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质M的高分辨ESI-MS图；

图4为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质M的HNMR图；

图5为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质M的C13NMR图。

具体实施方式

实施例1

一种头孢地尼杂质M的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取头孢地尼原料10g，加入硫酸20mL，室温30℃搅拌反应50h，即得含头孢地尼杂质M的混合液；

(2)取步骤(1)得到的含头孢地尼杂质M的混合液1L，缓慢加入10％氢氧化钠水溶液700mL、搅拌调节混合液的pH值2.5～3.0，C18柱分离，依次用1％、3％、6％、9％、12％的乙腈溶液洗脱，HPLC检测，收集9％、12％乙腈洗脱部分，真空抽去乙腈后再用C18柱分离，依次用3倍柱体积3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，即得头孢地尼杂质M，其收率为1.5％，纯度为95％以上。

实施例2

一种头孢地尼杂质M的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取头孢地尼原料10g，加入硫酸35mL，室温32℃搅拌反应35h，即得含头孢地尼杂质M的混合液；

(2)取步骤(1)得到的含头孢地尼杂质M的混合液1L，缓慢加入10％氢氧化钠水溶液700mL、搅拌调节混合液的pH值2.5～3.0，C18柱分离，依次用1％、3％、6％、9％、12％的乙腈溶液洗脱，HPLC检测，收集9％、12％乙腈洗脱部分，真空抽去乙腈后再用C18柱分离，依次用3倍柱体积3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，即得头孢地尼杂质M，其收率为2.3％，纯度为95％以上。

实施例3

一种头孢地尼杂质M的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取头孢地尼原料10g，加入硫酸50mL，室温35℃搅拌反应20h，即得含头孢地尼杂质M的混合液；

(2)取步骤(1)得到的含头孢地尼杂质M的混合液1L，缓慢加入10％氢氧化钠水溶液700mL、搅拌调节混合液的pH值2.5～3.0，C18柱分离，依次用1％、3％、6％、9％、12％的乙腈溶液洗脱，HPLC检测，收集9％、12％乙腈洗脱部分，真空抽去乙腈后再用C18柱分离，依次用3倍柱体积3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，即得头孢地尼杂质M，其收率为3.1％，纯度为95％以上。

实施例4

一种头孢地尼杂质M的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取头孢地尼原料10g，加入硫酸40mL，室温30℃搅拌反应40h，即得含头孢地尼杂质M的混合液；

(2)取步骤(1)得到的含头孢地尼杂质M的混合液1L，缓慢加入10％氢氧化钠水溶液700mL、搅拌调节混合液的pH值2.5～3.0，C18柱分离，依次用1％、3％、6％、9％、12％的乙腈溶液洗脱，HPLC检测，收集9％、12％乙腈洗脱部分，真空抽去乙腈后再用C18柱分离，依次用3倍柱体积3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，即得头孢地尼杂质M。

实施例1～4制备得到的头孢地尼杂质M，MS得到分子量为395.0，见图3；结构鉴定HNMR和C13NMR分别见图4和图5。制备得到的头孢地尼杂质M的结构如式(Ι)所示：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种式(Ι)所示结构的头孢地尼杂质M的制备方法，

其特征在于，包括：将头孢地尼原料在酸的催化作用下反应，即得头孢地尼杂质M。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自硫酸、盐酸和磷酸。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为硫酸，相对于每克头孢地尼原料，硫酸的用量为2～5mL。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在30～35℃的温度条件下进行。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应进行的时间为20～50h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将所述反应后得到的混合液中的头孢地尼杂质M进行分离纯化的步骤。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化具体包括：用碱调节所述混合液的pH值至2.5～3.0，使用液相色谱柱分离所述混合液，依次用1％、3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，HPLC检测，收集9％、12％乙腈酸水溶液洗脱得到的馏分，即得头孢地尼杂质M。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化还包括：将所述馏分除去乙腈后再次使用液相色谱柱分离，依次用3％、6％、9％、12％的乙腈酸水溶液洗脱，得到的洗脱液除去乙腈酸水溶液后，即得头孢地尼杂质M。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述液相色谱柱为C18色谱柱。