CN101857601B - 一种高纯度的拉氧头孢钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种拉氧头孢钠化合物的新方法，通过特别设计的酸碱转化和活性炭吸附的方法，即可达到纯化的目的，最终得到高纯度的拉氧头孢钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种拉氧头孢钠化合物，从而得到高纯度的拉氧头孢钠，属于医药技术领域。
背景技术
拉氧头孢钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫代)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式：C20H18N6Na2O9S，分子量：564.45，结构式为：
拉氧头孢钠为新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素，作用机制是与细胞内膜上的靶位蛋白结合，使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖，最后溶菌死亡，适用于敏感菌引起的各种感染症。
拉氧头孢钠的生产方法，文献介绍的很少，国内的生产厂家也很少，目前上市销售的拉氧头孢钠原料药还存在这很多的不足，纯度不高，颜色差，含量低，这些都影响了其制剂的质量效果。
发明内容
我们艰苦探索，试图找到一种适合工业上使用的、简单、有效的精制方法，极大地提高拉氧头孢钠的纯度。
本发明的目的在于提供一种拉氧头孢钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，活性炭吸附，达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的拉氧头孢钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。
在实验开始时，我们通过本领域的常用手段例如结晶、直接活性炭吸附等等来精制，但是发现，尽管纯度有所提高，但是基本上并没有太显著的区别，因此我们认识到直接对拉氧头孢钠进行精制无法得到满意的效果。而在现有技术中，尽管提供了一些头孢类的精制方法，与本发明原理类似，但是我们认为并不存在一种通用的精制方法可以适用于一大类物质。人们需要进行创造性的劳动，才可能找到某一种化合物最适合的精制方法，可以简单、方便、低成本地用于工业生产。经过无数次的试验，我们发现，通过化合物之间的酸碱转换并用活性炭吸附来精制，可以以较为简单、方便、低成本的方法即可得到纯度极高的拉氧头孢钠。这是现有技术中不曾教导过的。
正是基于上述试验和发现，发明人完成了此发明。本发明提供的拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)拉氧头孢钠和酸反应，析出不溶物拉氧头孢；
(2)将拉氧头孢溶解于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤；
(3)将纯化的拉氧头孢和碱反应，生成拉氧头孢钠。
上述所述的精制方法，其中所述的酸包括有机酸或无机酸，选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和苹果酸中的一种或多种，优选为盐酸。
上述所述的精制方法，其中所述的溶剂为氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、乙醇、乙醚、异丙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为乙醚。
上述所述的精制方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
上述所述的精制方法，拉氧头孢钠和酸反应至溶液pH值为1-3，优选为2-2.5。
上述所述的精制方法，拉氧头孢和碱反应至溶液pH值为8-10，优选为8.5-9。
上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，室温搅拌吸附20-30分钟。
作为本发明一优选实施方案，所述的拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将拉氧头孢钠溶于水中，加入酸溶液至pH值为2-2.5，析出不溶物，过滤，干燥，得拉氧头孢；
(2)将拉氧头孢溶于溶剂中，加入活性炭，搅拌，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中滴加碱溶液至pH值8.5-9，析出不溶物，过滤，干燥，得拉氧头孢钠。在一个优选的实施方案中，在上述精制方法中，优选酸为盐酸，溶剂为乙醚，碱为氢氧化钠。
作为本发明一优选实施方案，所述的拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将拉氧头孢钠溶于水中，加入0.1-5mol/L的酸溶液至pH值为2-2.5，析出不溶物，搅拌反应30-50分钟，过滤，40-50℃减压干燥，得拉氧头孢；
(2)将拉氧头孢溶于溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.2％(g/ml)的活性炭，室温搅拌吸附20-30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中滴加1-10％碱溶液至pH值8.5-9，析出不溶物，室温搅拌反应30-60分钟，过滤，40-50℃减压干燥，得拉氧头孢钠。
本发明提供的拉氧头孢钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，活性炭吸附，大大提高了拉氧头孢钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1拉氧头孢钠的精制
(1)将100g拉氧头孢钠溶于1500ml水中，加入0.1mol/L的盐酸溶液至pH值为2，析出不溶物，搅拌反应50分钟，过滤，50℃减压干燥，得拉氧头孢86.7g；
(2)将86.7g拉氧头孢溶于1200ml乙醚中，加入1.22g的活性炭，室温搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中滴加1％氢氧化钠溶液至pH值9，析出不溶物，室温搅拌反应60分钟，过滤，50℃减压干燥，得拉氧头孢钠92.1g，收率92.1％，HPLC纯度为99.4％。
实施例2拉氧头孢钠的精制
(1)将100g拉氧头孢钠溶于1500ml水中，加入5mol/L的乙酸溶液至pH值为2.5，析出不溶物，搅拌反应30分钟，过滤，40℃减压干燥，得拉氧头孢87.1g；
(2)将87.1g拉氧头孢溶于1200ml乙酸乙酯中，加入2.38g的活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中滴加5％碳酸氢钠溶液至pH值8.5，析出不溶物，室温搅拌反应30分钟，过滤，40℃减压干燥，得拉氧头孢钠91.4g，收率91.4％，HPLC纯度为99.5％。
实施例3拉氧头孢钠的精制
(1)将100g拉氧头孢钠溶于1500ml水中，加入2mol/L的硫酸溶液至pH值为2.2，析出不溶物，搅拌反应40分钟，过滤，45℃减压干燥，得拉氧头孢87.6g；
(2)将87.6g拉氧头孢溶于1200ml异丙醇中，加入1.88g的活性炭，室温搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤液；
(3)向滤液中滴加10％碳酸钠溶液至pH值8.8，析出不溶物，室温搅拌反应40分钟，过滤，45℃减压干燥，得拉氧头孢钠92.6g，收率92.6％，HPLC纯度为99.6％。
本领域技术人员可以根据本发明的精神，对本发明做出某种程度的改变，而这种改变也在本发明的范围内。
Claims (12)
1.一种式(I)所示的拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)拉氧头孢钠和酸反应，析出不溶物拉氧头孢；
(2)将拉氧头孢溶解于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤；
(3)将纯化的拉氧头孢和碱反应，生成拉氧头孢钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸为有机酸或无机酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和苹果酸中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的酸为盐酸.
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于所述的溶剂为氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、乙醇、乙醚、异丙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的溶剂为乙醚。
7.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠。
9.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为1-3。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为2-2.5。
11.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为8-10。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于和碱反应至溶液pH值为8.5-9。
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| GB2153823B (en) * | 1984-02-02 | 1987-10-21 | Shionogi & Co | Purification of cephalosporins |
Also Published As
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|---|---|
| CN101857601A (zh) | 2010-10-13 |
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