CN110669061A - 一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法 - Google Patents

一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110669061A
CN110669061A CN201911046791.0A CN201911046791A CN110669061A CN 110669061 A CN110669061 A CN 110669061A CN 201911046791 A CN201911046791 A CN 201911046791A CN 110669061 A CN110669061 A CN 110669061A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefdinir
reaction
dimer impurity
preparation
dimer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911046791.0A
Other languages
English (en)
Inventor
袁晓
林顺权
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pi & Pi Technology Inc
Original Assignee
Pi & Pi Technology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pi & Pi Technology Inc filed Critical Pi & Pi Technology Inc
Priority to CN201911046791.0A priority Critical patent/CN110669061A/zh
Publication of CN110669061A publication Critical patent/CN110669061A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法，属于药物化学领域，所述制备方法为：将头孢地尼在DCC‑HOBT复合缩合剂下进行缩合，然后通过分离纯化得到头孢地尼二聚物杂质。本发明头孢地尼二聚物杂质的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的头孢地尼二聚物杂质纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。

Description

一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学，具体涉及一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法。
背景技术
头孢地尼(Cefdinir)属第三代头孢，是日本藤泽药品工业株式会社开发的头孢类抗菌素，于1991年10月首次在日本上市，商品名为Cefzon，1997年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市，2009年4月上海安瀚特生物医药技术有限公司申请原料药进口，获得SFDA批准。头孢地尼对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用。与头孢克肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，头孢地尼对葡萄球菌的抗菌活性最强，而且对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌表现出良好的抗菌能力。其化学结构的特点是在7-氨基头孢霉烷酸骨架的7位侧链上引入了氨基噻唑基和羟亚胺基，在3位侧链上引入了乙烯基。头孢地尼在临床上，可用于急性支气管炎、中耳炎、咽喉炎、肺炎、淋菌性尿道炎、乳腺炎、手术后伤口继发感染、淋巴管炎和皮肤及软组织感染等的治疗。
头孢地尼杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。
国内对头孢仿制药制备工艺多样，造成其产生杂质不一样，与原研药工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面进行研究，有些杂质存在多个互变异构体候受限分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法，该制备方法反应条件温和，不涉及超低温反应，工艺步骤少，适用于实验室中试放大。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法，所述制备方法为：将头孢地尼在DCC-HOBT复合缩合剂下进行缩合，然后通过分离纯化得到头孢地尼二聚物杂质；所述头孢地尼二聚物杂质的化学结构式如下：
Figure BDA0002254329840000021
本发明头孢地尼二聚物杂质的化学结构式为：C28H24N10O9S4，分子量为772，本发明制备方法的反应过程如下：
Figure BDA0002254329840000022
优选地，所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，包括以下步骤：
称取头孢地尼，加入DMF，搅拌溶解，然后加入DCC和HOBT，开启温度控制反应，反应完毕后将反应液进行分离、洗脱、流份冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼二聚物杂质；其中，所述温度控制反应的温度为20-40℃,反应时间为2-4h。温度及时间的控制，能更好的保证头孢地尼二聚物杂质对接。
更优选地，相对于每克头孢地尼，DMF的用量为1-5mL。
优选地，所述加入HOBT和DCC为1.0-1.3摩尔当量。
优选地，所述分离的步骤为：反应完毕后将反应液上400ml C18柱进行分离。
优选地，所述洗脱的步骤为：分别用体积分数为10％的乙腈水、体积分数为15％的乙腈水、体积分数为20％的乙腈水、体积分数为25％的乙腈水分别洗脱1.5L。这样的选择有助于得到高纯度头孢地尼二聚物杂质。
优选地，所述温度控制反应的温度为30℃，反应时间为2h。
优选地，所述HOBT的用量为头孢地尼的1.0摩尔当量；所述DCC的用量为头孢地尼的1.0摩尔当量。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明头孢地尼二聚物杂质的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的头孢地尼二聚物杂质纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。
附图说明
图1为由本发明制备方法制备得到的头孢地尼二聚物杂质的HPLC检测图谱(色谱条件：Kromasil 100-3.5-C18 4.6*100mm为色谱柱；乙腈：体积分数为0.05％的甲酸水＝65：35为流动相；检测波长为254nm)；
图2为空白对照的HPLC检测图谱(色谱条件：Kromasil 100-3.5-C184.6*100mm为色谱柱；乙腈：体积分数为0.05％的甲酸水＝65：35为流动相；检测波长为254nm)；
图3为由本发明制备方法制备得到的头孢地尼二聚物杂质的NMR检测氢谱谱；
图4为由本发明制备方法制备得到的头孢地尼二聚物杂质的NMR检测碳谱；
图5为由本发明制备方法制备得到的头孢地尼二聚物杂质的HRMS检测质谱。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述头孢地尼二聚物杂质的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：
室温下，称取头孢地尼10g，加入50mL DMF，搅拌溶解，分别加入1.0摩尔当量HOBT和1.0摩尔当量DCC，开启温度控制在30℃反应2h，反应完反应液上400ml C18柱进行分离，分别用10％乙腈水、15％乙腈水、20％乙腈水、25％乙腈水分别洗脱1.5L，流份纯品直接冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼二聚物杂质，所述头孢地尼二聚物杂质的收率为1.5％。
实施例2
本发明所述头孢地尼二聚物杂质的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：
室温下，称取头孢地尼10g，加入10mL DMF，搅拌溶解，分别加入1.2摩尔当量HOBT和1.3摩尔当量DCC，开启温度控制在20℃反应4h，反应完反应液上400ml C18柱进行分离，分别用10％乙腈水、15％乙腈水、20％乙腈水、25％乙腈水分别洗脱1.5L，流份纯品直接冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼二聚物杂质，所述头孢地尼二聚物杂质的收率为1.2％。
实施例3
本发明所述头孢地尼二聚物杂质的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：
本发明所述头孢地尼二聚物杂质合成的实施例，本实施例所述头孢地尼二聚物杂质的制备方法包含以下步骤:室温下，称取头孢地尼10g，加入50mL DMF，搅拌溶解，分别加入1.2摩尔当量HOBT和1.0摩尔当量DCC，开启温度控制在30℃反应2h，反应完反应液上400ml C18柱进行分离，分别用10％乙腈水、15％乙腈水、20％乙腈水、25％乙腈水分别洗脱1.5L，流份纯品直接冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼二聚物杂质，所述头孢地尼二聚物杂质的收率为3.6％。
实施例4
本发明所述头孢地尼二聚物杂质的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：
室温下，称取头孢地尼10g，加入30mL DMF，搅拌溶解，分别加入1.2摩尔当量HOBT和1.0摩尔当量DCC，开启温度控制在40℃反应3h，反应完反应液上400ml C18柱进行分离，分别用10％乙腈水、15％乙腈水、20％乙腈水、25％乙腈水分别洗脱1.5L，流份纯品直接冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼二聚物杂质，所述头孢地尼二聚物杂质的收率为1.4％。
实施例1～4制备得到的头孢地尼二聚物杂质，HPLC检测图谱如图1所示，空白对照的HPLC检测图谱如图2所示，通过MS/NMR结构鉴定，图谱见图3、图4和图5。制备所得头孢地尼二聚物杂质结构如下式：
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将头孢地尼在DCC-HOBT复合缩合剂下进行缩合，然后通过分离纯化得到头孢地尼二聚物杂质；所述头孢地尼二聚物杂质的化学结构式如下：
Figure FDA0002254329830000011
2.如权利要求1所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取头孢地尼，加入DMF，搅拌溶解，然后加入DCC和HOBT，开启温度控制反应，反应完毕后将反应液进行分离、洗脱、流份冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼二聚物杂质；其中，所述温度控制反应的温度为20-40℃,反应时间为2-4h。
3.如权利要求2所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，相对于每克头孢地尼，DMF的用量为1-5mL。
4.如权利要求2所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，所述HOBT的用量为头孢地尼的1.0-1.3摩尔当量；所述DCC的用量为头孢地尼的1.0-1.3摩尔当量。
5.如权利要求2所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，所述分离的步骤为：反应完毕后将反应液上400ml C18柱进行分离。
6.如权利要求2所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，所述洗脱的步骤为：分别用体积分数为10％的乙腈水、体积分数为15％的乙腈水、体积分数为20％的乙腈水、体积分数为25％的乙腈水分别洗脱1.5L。
7.如权利要求2所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，所述温度控制反应的温度为30℃，反应时间为2h。
8.如权利要求4所述的头孢地尼二聚物杂质的制备方法，其特征在于，所述HOBT的用量为头孢地尼的1.2摩尔当量；所述DCC的用量为头孢地尼的1.0摩尔当量。
CN201911046791.0A 2019-10-30 2019-10-30 一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法 Pending CN110669061A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911046791.0A CN110669061A (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911046791.0A CN110669061A (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110669061A true CN110669061A (zh) 2020-01-10

Family

ID=69085428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911046791.0A Pending CN110669061A (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110669061A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101798313A (zh) * 2010-02-22 2010-08-11 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢地尼的制备新方法
CN101974020A (zh) * 2010-11-19 2011-02-16 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的合成方法
CN106397456A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 成都倍特药业有限公司 一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法
CN106967090A (zh) * 2017-04-19 2017-07-21 广州牌牌生物科技有限公司 一种头孢地尼杂质m的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101798313A (zh) * 2010-02-22 2010-08-11 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢地尼的制备新方法
CN101974020A (zh) * 2010-11-19 2011-02-16 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的合成方法
CN106397456A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 成都倍特药业有限公司 一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法
CN106967090A (zh) * 2017-04-19 2017-07-21 广州牌牌生物科技有限公司 一种头孢地尼杂质m的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KORRAPATI. V. V. PRASADA RAO，等: "Synthesis of potential related compounds of Cefdinir", 《ARKIVOC》 *
KUMAR, GAURAV，等: "Synthesis and in vitro antibacterial activity of some novel cephem antibiotics", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
邹纯才: "《‘十三五’规划教材 药物分析 第2版》", 28 February 2018 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6438966B2 (ja) 高純度塩酸バンコマイシンの分離精製方法
CN106967090B (zh) 一种头孢地尼杂质m的制备方法
CN102718843B (zh) 一种替考拉宁单组份的制备方法
EP2559696B1 (en) Purification method of azacyclohexapeptide or its salt
CN107501268B (zh) 一种替比培南酯及其中间体的制备方法
JPS61119195A (ja) クラブラン酸の製法
EP1612216B1 (en) Process of purifying vancomycin hydrochloride
CN113365973B (zh) 苯氧乙酸衍生物及利用其酶法制备青霉素v盐的方法
CN107325082B (zh) 一种高纯度阿法替尼的制备方法
CN110372727A (zh) 头孢妥仑酸δ3异构体及头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法
CN101914098A (zh) 美罗培南三水合物结晶的制备方法
CN110407857B (zh) 一种头孢硫脒的制备工艺
CN104277053B (zh) 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN111039999A (zh) 一种依替米星杂质的合成方法
CN110669061A (zh) 一种头孢地尼二聚物杂质的制备方法
CN108822014B (zh) 一种阿维巴坦中间体的合成方法
CN108033971A (zh) 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
US8871927B2 (en) Method for purifying Ceftizoxime sodium
CN110423237B (zh) 一种厄他培南钠的精制方法
CN110627815A (zh) 一种头孢地尼杂质b的制备方法
CN110790774A (zh) 一种头孢地尼杂质d的制备方法
CN102532168A (zh) 头孢哌酮酸的合成方法
CN107324998B (zh) 一种制备外用抗生素类药物瑞他莫林的方法
CN110669060A (zh) 一种头孢地尼杂质f的制备方法
CN110759874A (zh) 一种头孢地尼杂质a的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200110