JPH0780885B2 - フイソスチグミンに関連した４―および６―カルバメートおよびそれらの製法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中R₁はアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキ
ル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；R₂は
水素またはアルキルであるか、あるいはまた基−ＮR₁R₂
が一緒になって炭素数５〜12の単環式または二環式の環
を形成するものであり;mは０、１または２であり;Xはそ
れぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ
基またはアミノ基であるものとする。但し、基 は４−位または６−位に結合するものとする。）で示さ
れるフィソスチグミンに関連した４−および６−カルバ
メート、およびその薬学的に許容しうる酸付加塩および
その適切な幾何または光学異性体、ラセミ混合物に関す
る。本発明にかかる化合物は、アルツハイマー病にみら
れるコリン作用性欠損の治療に有用性を示すものであ
る。

上記式Ｉの化合物は、下記の式Iaまたは式Ibで表され
る。

本発明はまた式II （式中R₃は水素またはアルキルであり、R₄は水素、シア
ノアルキルまたはアミノアルキルであり、R₆は水素また
はアルキルであるものとする。但し、基R₃Ｏ−は４−位
または６−位に結合するものとする）で示される化合物
に関するものである。該化合物は、本発明の目的化合物
製造のための中間体として有用である。

さらにまた、本発明は式III （式中R₅は水素または低級アルキルであり；R₃、Ｘおよ
びｍは既述の通りであるものとする）で示される化合物
に関するものである。該化合物もまた本発明の目的化合
物製造のための中間体として有用である。

本明細書全体を通して、与えられた化学式または名称
は、異性体および混合物が存在する場合には、すべての
幾何、光学異性体およびラセミ混合物を含むものとす
る。

上記定義において、「低級」の用語は、１〜６個の炭素
原子からなる基を意味する。「アルキル」の用語は、不
飽和結合を含まない１〜22個の炭素原子からなる直鎖状
または分枝鎖状炭化水素を表している。例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ブチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等がある。「アリール低級
アルキル」の用語は、「アリール」基、すなわち式 （式中Ｚは以下に定義するものであり、ｎは整数１〜３
であるものとする）で示されるようなフェニル、ｏ−ト
リル、ｍ−メトキシフェニル等のアリール基を含み、低
級アルキレン基の炭素の遊離原子価結合を有する低級ア
ルキレン基と結合し、式−低級アルキレン （式中Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ニトロ基またはアミノ基で
あるものとする）で示される１価の置換基を表してい
る。「アルキレン」の用語は、分枝鎖状または分枝鎖状
でない低級アルキル基の両端の炭素の原子価結合を有す
る２価のラジカル、例えばメチレン エチレン（−ＣH₂ＣH₂−）、プロピレン（−ＣH₂ＣH₂Ｃ
H₂−）、イソプロピレン 等を表している。「アルコキシ」の用語は、エーテル性
酸素からのフリー原子価結合を有しているエーテル性酸
素と結合したアルキル基からなる１価の置換基、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ等を表している。「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素からなるハロゲン族の個々のもの
を表している。「シクロアルキル」の用語は、炭素数が
３〜12である少なくとも１個の炭素環状物の環を有する
飽和炭化水素からなる１価の置換基、例えば、炭素環状
物の環の炭素原子のフリー原子価結合を有するシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を表している。
該シクロアルキル基は１個または２個の低級アルキル基
で置換されていてもよい、また、それぞれの構成環が炭
素数３から８のシクロアルキルであるようなスピロ化合
物を形成するために環の炭素原子の一箇所で置換されて
いてもよい。「ビシクロアルキル」の用語は、７〜11個
の炭素原子を有するビシクロアルキル基を意味するもの
とする。

本発明にかかる化合物は以下に述べる方法で製造され
る。置換基R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Ｘおよびｍは、特
に明示がない限り上記に定義したものと同様である。

本発明にかかる化合物を描いた構造式において、波線 は、２個の置換基が両方とも三環系の平均面の上または
下のいずれか一方であることを示している。配座制約の
ために3a−位および8a−位における２種の置換基は両方
とも平均面より上または両方とも平均面より下にならな
ければならない。該置換基が両方とも三環系の平均面よ
り上にある場合には、その配座は3aS−シスと称され、
そして両置換基が環の平均面より下にある場合には、そ
の配座は3aR−シスと称される。

本明細書中、本発明者が該化合物が3aS−シスあるいは3
aR−シスまたはこれら２種のラセミ混合物であることを
（紙面節約のために）単一の式で示そうとする場合に
は、該式は下記のように波線を含有する。

本発明者の意図するところは、各化合物名または構造式
に対して前記シス異性体、すなわち3aS−シスおよび3aR
−シスの両方を請求することにある。さらにまた、本発
明者の意図するところは、3aS−シス異性体および3aR−
シス異性体の混合物全て、例えばラセミ混合物（1:1の
割合の3aS−シス:3aR−シスからなる）を請求すること
にある。

６−カルバモイル系統の６−ヒドロキシ前駆体は、以下
に述べるように合成される。

式IV（式中Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンまたはニ
トロ基であるものとする）の化合物で出発し、Julian等
（J.Chem.Soc.1935,563−566および755−757）に開示さ
れている合成反応スキームを一般的に用いて、本発明に
かかる式IVから式XIIの化合物を調製することができ
る。Julianの合成法には、二環式化合物および三環式化
合物のベンゼン環が５位の位置に付いた置換基を有する
化合物も含まれるが、本発明にかかる新規化合物は、置
換基がベンゼン環の４位の位置または６位の位置のいず
れか一方に付いている。該合成反応スキームを以下に述
べる。合成反応スキーム中の光学分割工程の詳細はJuli
anの文献（755〜757頁）およびSchonenberger等（J.Me
d.Chem.,1986，第29巻,2268−2273;およびHelv.Chim.Ac
ta.,1986，第69巻,283−287,1486−1497）に記載されて
いる。

次の式 で示される本発明化合物XIIである６−カルバメートの
６−フェノール前駆体を、前もって脱気しておいた適当
な不活性溶媒、例えばベンゼン、テトラヒドロフラン、
ジクロロメタン等に加えることができる。脱気すること
によって空気酸化を防止する。撹拌後、二環状アミジン
触媒である1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７
−エン（以後、DBUで表す）を加える。続いて、式R₁−
Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中R₁は既述の通りであるものとする）の
イソシアナートを加えると本発明化合物のIaが生成す
る。典型的には、該反応は室温で0.5〜２時間で迅速に
起こる。

また別の開示において、基−ＮR₁R₂が一緒になって二環
状の環を形成するような本発明にかかる６−カルバメー
トを調製するには、化合物XIIを次式 で示される1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応さ
せて、次に該反応溶液に環状アミン、例えば次式 で示される３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンを加え
る。典型的には、化合物XIIと1,1′−カルボニルジイミ
ダゾールとの反応は、適当な不活性溶媒、例えばジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン等に溶解した化合物XII
の脱気した溶液を調製し、その溶液に1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールを加え次にその溶液を室温で１〜５時
間撹拌することによって実施される。カルバメート化反
応は、典型的には上記で得た溶液にアザビシクロノナン
（環状アミン）を加え、次にその溶液を室温で１〜24時
間撹拌することによって実施される。

本発明にかかる５−ブロモ−６−カルバメートは、以下
の方法によって調製される。

次式 で示される本発明化合物XIを、式 （式中Halはハロゲンであるものとする）で示されるＮ
−ハロスクシンイミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミ
ド、Ｎ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤と
反応させると、次式 で示される本発明化合物XIIIが得られる。この反応は、
典型的には臭化水素や塩化水素等のような触媒の存在
下、メタノール、エタノール等の低級アルカノール溶媒
中で低温で0.5〜24時間で起こる。

化合物XIIIを、ジクロロメタン、ヘキサン等のような炭
化水素、またはハロゲン化炭化水素溶媒中、脱アルキル
化剤である三臭化ホウ素と約０℃〜50℃で１〜24時間反
応させると、次式 で示される本発明化合物XIVが得られる。

化合物XIVを続いてDBUおよび式R₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中R₁
は既述の通りであるものとする）のイソシアナートと反
応させると次式 で示される本発明化合物XVが得られる。

この反応は、典型的には、不活性溶媒中、すなわちベン
ゼン等のような溶媒中、周囲温度において0.5〜24時間
で起こる。

４−カルバメート系統の４−フェノール前駆体は、Juli
an等の文献に開示された合成反応スキームの大部分を用
いることによって調製することができる。フリーデルク
ラフツ反応による環化過程（Ｖ）から（VI）において、
４−カルバメート系統の４−フェノールの前駆体として
役立つ式（VIa）で示される副生物が生成することがわ
かっている。

続いて、シアノアルキル誘導体をアミノアルキル誘導体
に変える反応過程の代わりに、シアノアルキル誘導体で
ある次式 で示される本発明化合物XVIを還元剤である水素化アル
ミニウムリチウムのような金属水素化物と反応させても
よく、次式 で示される本発明化合物XIIIが得られる。この反応は、
典型的には、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中
で、０°〜50°において１〜24時間（または還流下で）
で行われる。

化合物XVIIを、ホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素ナ
トリウムと反応させると次式 で示される本発明化合物XVIIIが得られる。この反応
は、典型的には、メタノールやエタノールのような低級
アルカノール溶媒中、トリエチルアミン等のような塩基
の存在下で０℃〜50℃において１〜24時間反応させるこ
とによって実施される。

化合物XVIIIを次に塩化アルミニウムまたは三臭化ホウ
素と反応させると次式 で示される本発明の目標化合物である４−カルバモイル
の４−フェノール前接前駆体である化合物XIXが得られ
る。

化合物XIXを６−フェノール前駆体の場合と同様の方法
で、すなわち脱気されたベンゼン中でDBUと反応させ、
次に式R₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと反応させると
本発明化合物Ibが得られる。

本発明にかかる式Ｉの化合物は、コリン作用性機能の減
少を特徴とする種々の記憶機能障害、例えばアルツハイ
マー病の治療に有用である。

この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエ
ステラーゼを阻害し、それによって脳中のアセチルコリ
ンのレベルを増大させる能力によって証明される。

コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは身体全体に、すなわち脳および血
清の両者中に見い出される。しかし、脳のアセチルコリ
ンエステラーゼ（AChE）分布だけは、中枢のコリン作用
性神経支配と相関関係がある。アルツハイマー病患者で
は、該神経支配た弱められることが示唆されている。す
なわち、脳のAChE（血清のコリンエステラーゼに対立す
るものとして）の特異的阻害剤は、フィソスチグミン
（非特異的コリンエステラーゼ阻害剤）よりも副作用が
少なく、そしてそれ故により毒性が低い。ラット線条体
におけるアセチルコリンエステラーゼ活性のインビトロ
阻害を下記の手法に従って測定した。いくつかの本発明
化合物およびフィソスチグミンの各結果は後記第１表に
示される通りである。

ラット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性
のインビトロ阻害 正真コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（AChE）は、神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の線およ
び赤血球中に見い出される。AChEは基質および阻害剤の
特異性並びに局所分布によって、その他のコリンエステ
ラーゼとは区別されうる。脳中におけるAChEの分布は、
コリン作用性神経支配と相関関係があり、下分画化（su
bfractionation）では神経末端中に最大量が示される。

AChEの生理学的役割がアセチルコリンの迅速な加水分解
および不活化であることは一般に認められている。AChE
阻害剤は、コリン作用性的に神経支配されるエフェクタ
ー器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来より緑内
障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の処置で治療
的に使用されている。しかし、最近の研究によれば、AC
hE阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症の治療にも有益で
あることが示唆されている。

本発明では、抗コリンエステラーゼ活性を検定するのに
下記の手法を使用した。それは、エルマン氏等の方法
（Biochem.Pharmacol.7,88（1961）参照）の変法であ
る。

操作： A.試薬 1,0.05Mホスフェートバッファー、pH7.2 （ａ）6.85g NaH₂ＰO₄・H₂O/100ml蒸留水 （ｂ）13.40g Na₂HPO₄・７H₂O/100ml蒸留水 （ｃ）pHが7.2になるまで（ｂ）に（ａ）を加える （ｄ）1:10に希釈する 2.色素原−基質バッファー （ａ）9.9mgの5,5−ジチオビスニトロ安息香酸（DTNB）
（0.25mM） （ｂ）99mgのｓ−アセチルチオコリンクロライド（5m
M） （ｃ）0.05Mホスフェートバッファー、pH7.2（前記試薬
１）の十分量を加えて100mlにする 3.大抵の検定では、供試薬物の2mM原液が適当な溶媒中
で調製され、次に前培養段階での最終濃度が10^-3〜10^-6
Ｍの範囲にあるように連続的に希釈される。薬物の効力
に応じて種々の濃度を用いてもよい。

B.組織調製 オスのウイスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速
に取り出し、脳の線条体を随意に解剖し、計量しついで
Potter−Elvehjemホモゲナイザーを用いて、0.05Mホス
フェートバッファー（pH7.2）19容量（約7mgタンパク質
/ml）中で均質化する。このホモゲネート50μｌの適量
を種々の濃度の供試薬物のビヒクル50μｌに加えそして
室温で10分間前培養する。

C.検定 1.常套のＩC₅₀測定のためにアボット二色分析器（Abbot
t Bichromatic Analyzer）ABA−100を用いてアセチルコ
リンエステラーゼ活性を測定する。

器具の設定 フィルター:450〜415 培養温度:30℃ 小数点:0000 分析時間:5分 カルセル（Carousel）回転:3 反応方向：下方 ：終点 シリンジプレート:1:101希釈 組織（酵素）を阻害剤とともに10分間前培養した後に、
各試料をABA−100により基質色素原バッファーと混合す
る。指示されたように器具を設定し、ABA−100で自動的
に呈色反応を読み取り、15分後に酵素単位で表示される
結果を印刷する。

2.酵素活性はまたGilford250分光光度計でも測定するこ
とができる。該手法は、より正確な反応速度測定のため
に用いられる。

器具の設定 ランプ：可視 フィルター：フィルターなし 波長:412nm スリット幅:0.2mm 選択：小口幅 口径測定用吸収:1.0単位実物大 チャート速度:0.5cm/分 下記の試薬をスプリットキュベットの標準物質側および
試料側に加える。

最初に酵素（組織ホモゲネート）の非阻害活性を測定す
る。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを適当に
希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度を記録
された吸収変化の傾きによって測定する。実際速度（モ
ル／リットル／分）は下記の式：速度（モル／リットル
／分）＝傾き（1.36×10⁴）に当てはめて計算すること
ができる。

脳アセチルコリンエステラーゼ活性阻害 本発明化合物の有効量を患者に種々の方法のいずれかに
より投与することができる。例えばカプセルまたは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口
的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈注射に
より投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、
それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜
性、溶解性増大等のためにそれらの薬学的に許容しうる
酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒
石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸およびシュウ酸が挙げられる。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口的に投与されうる。また、それらはゼ
ラチンカプセル中に封入されまたは錠剤に圧縮されても
よい。経口的な治療投与のためには、該化合物は賦形剤
とともに混入して錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューイングガム
剤等の形態にして使用することができる。これらの製剤
には少なくとも0.5％の活性化合物が含まれていなけれ
ばならないが、しかし個個の形態に応じて変更すること
ができ単位重量の４％から約75％であるのが都合がよ
い。このような組成物中における化合物の量は、適切な
投与量が得られるような量である。本発明による組成物
および製剤は好ましくは、経口的な投与量単位剤形が1.
0〜300mgの活性化合物を含有するように調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等にはまた以下の成分
が含まれていてもよい。すなわち、結合剤例えば微結晶
性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形
剤例えばデンプン、ラクトース；崩解剤例えばアルギン
酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；潤滑
剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテック
ス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化ケイ
素；および甘味剤例えばスクロース、サッカリンまたは
香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ香料を加えることができる。投与量単位剤形がカ
プセルである場合には、前記の物質のほかに液状担体例
えば脂肪油を含んでいてもよい。その他の投与量単位剤
型は、その投与量単位の物理的形態を調製するその他の
種々の物質例えばコーティング剤を含んでいてもよい。
すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは腸溶
コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合
物の他に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存
剤、染料、着色剤および香料を含んでいてもよい。これ
ら種々の組成物を調製するのに用いる物質は、その使用
量において当然薬学的に純粋かつ無毒でなければならな
い。

非経口的な治療投与のためには、本発明の活性化合物を
溶液または懸濁液中に混入させることができる。これら
の製剤には少なくとも0.1％の活性化合物が含まれてい
なければならないが、そかしその重量の0.5〜約30％で
変更することができる。このような組成物中における活
性化合物の量は、適切な投与量が得られるような量であ
る。本発明による組成物および製剤は好ましくは非経口
的投与量単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するよう
に調製される。

前記溶液または懸濁液にはまた以下の成分が含まれてい
てもよい。すなわち滅菌希釈剤例えば注射用蒸溜水、塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセ
リン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶液；
抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；酸化防止剤例えばアスコルビン酸または亜流酸水素
ナトリウム；キレート剤例えばエチレンジアン四酢酸；
緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに
張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース
が含まれていてもよい。該非経口製剤をガラスまたはプ
ラスチック製の使い捨て注射器または多量投与用バイア
ル中に封入することができる。

本発明にかかる化合物の例としては、下記の化合物およ
びそれらの3aS−シス異性体、3aR−シス異性体並びに3a
S−シスおよび3aR−シス異性体のラセミ混合物が挙げら
れる。

シス−（±）−５−クロロ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−６−イルメチルカルバメート； （3aS−シス）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−６−イルメチルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
メチルカルバメート； （3aR−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
メチルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−イル
メチルカルバメート； （3aR−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−イル
メチルカルバメート； シス−（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−４−イルメチルカルバメート； シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
ベンジルカルバメート； シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
ｎ−ヘプチルカルバメート； シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
３−クロロフェニルカルバメート； シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−イル
ｎ−ヘプチルカルバメート； ２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ル−プロパンアミド Ｎ−メチル−ｍ−アニシジン（256g）、トリエチルアミ
ン（269ml）およびトルエン（550ml）の溶液を、０℃で
２−ブロモプロピオニルブロマイド（202.6ml）を滴下
しながら撹拌した。該混合物を一晩室温で機械的に撹拌
した。水を反応物に加えて水溶液層を収集し、酢酸エチ
ルで抽出した。すべての有機相を合わせ、2NのHClで洗
浄して乾燥させた（乾燥剤Na₂SO₄）。溶媒を蒸発させ、
油状物を得た。該油状物をKugelrohr蒸溜法により精製
した。留出物をイソプロピルエーテルに溶解させた。か
かる溶液から固体生成物２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキ
シフェニル）−Ｎ−メチル−プロパンアミド（m.p.55〜
56℃）が得られた。

元素分析値（C₁₁H₁₄BrNO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：48.55 5.19 5.15 実測値：48.52 5.22 5.10 実施例２ 1,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−2H−
インドール−２−オン 撹拌装置、添加漏斗およびコンデンサーが設置され、連
続的に窒素でパージした１リットルの三つ口丸底フラス
コに、無水AlCl₃（112g）を加え、次に1,2−ジクロロベ
ンゼン160mlを加えた。該反応系を145℃にセットされた
油浴中で加熱した。内部温度が約130℃になった時点
で、２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−
メチルプロパンアミド（65.5g）を15分間にわたって滴
下しながら加えた。添加が完了した後、添加漏斗を1,2
−ジクロロベンゼンで洗い、熱反応混合物に加えた。14
5℃で２時間反応させた後、該混合物を室温まで冷却
し、次に濃HCl 450mlと1.5kgの氷とを撹拌した混合物中
に入れて冷却した。反応に用いたフラスコを500mlの塩
化メチレンで洗い反応混合物に加えて、さらに10分間撹
拌した。該混合物をセライトのパッドを通してろ過し、
続いてジクロロメタン（以後DCMと記す）で十分に洗浄
した。得られたろ過液を分液漏斗に注いだ。有機相を収
集し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残った油
状物をシリカカラムクロマトグラフィー（１％MeOH/DC
M）を用いて精製した。このようにして粗固形物（28g）
が得られ、メタノール／エーテルから再結晶して4.75g
の粉末、1,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−1,3−ジメチ
ル−2H−インドール−２−オン（m.p.176〜177℃）を得
た。次に母液を再結晶して第２生成収穫物（19.6g）を
得た。該反応における固形物の全収量は24.35gであっ
た。

元素分析値（C₁₀H₁₁NO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：67.77 6.27 7.91 実測値：67.56 6.24 7.87 実施例３ 1,3−ジヒドロ−６−メトキシ−1,3−ジメチル−2H−イ
ンドール−２−オン 1,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−2H−
インドール−２−オン（56.6g）、粉砕した炭酸カリウ
ム（65.9g）およびHPLC級アセトン（420ml）のスラリー
にジメチル硫酸（44.1g）を滴下しつつ加えながら、室
温で機械的に撹拌した。添加漏斗を冷却器を取り換え、
前記スラリーを５時間還流させた。K₂CO₃をろ取し、ア
セトンで十分に洗浄した。アセトンを蒸留して、残留物
をKugelrohr蒸留法で精製して37.2gの油状物を得た。該
油状物を75mlのエーテルに溶解させて冷蔵庫に一晩放置
して、31.3gの固形物1,3−ジヒドロ−６−メトキシ−1,
3−ジメチル−2H−インドール−２−オン（m.p.44〜46
℃）を得た。

元素分析値（C₁₁H₁₃NO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：69.09 6.85 7.32 実測値：68.91 6.71 7.26 実施例４ ３−シアノメチル−1,3−ジヒドロ−６−メトキシ−1,3
−ジメチル−2H−インドール−２−オン 1,3−ジヒドロ−６−メトキシ−1,3−ジメチル−2H−イ
ンドール−２−オン（16.4g）、およびインドアセトニ
トリル（6.7ml）を乾燥エタノール（125ml）中に溶解さ
せて、ナトリウムエチラート（5.8g、テトラヒドロフラ
ン中21％重量％溶液の32ml）を滴下しながら加えて撹拌
した。滴下が完了した後、該混合物を３時間還流した。
前記エタノールを減圧下で除去し、残渣物をエーテルと
水に分配した。エーテル層をNa₂SO₄で乾燥させた後濃縮
して残留物をPrep500クロマトグラフィー（DCM）を用い
て精製して、油状の生成物13.2gを得た。エーテルで摩
砕して、10.4gの固形物、３−シアノメチル−1,3−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−1,3−ジメチル−2H−インドール
−２−オン（m.p.107〜109℃）を得た。

元素分析値（C₁₃H₁₄NO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：67.81 6.13 12.17 実測値：67.75 6.03 12.13 実施例５ ３−（２−アミノエチル）−1,3−ジヒドロ−６−メト
キシ−1,3−ジメチル−2H−インドール−２−オンサリ
チル酸塩半水和物 ３−（シアノメチル）−1,3−ジヒドロ−６−メトキシ
−1,3−ジメチル−2H−インドール−２−オン（3g）を
メタノール（35ml）および濃HCl（4.4ml）に溶解させ
た。該溶液を10％PtO₂（0.1g）と合わせ、２時間、50ps
iで水素化した。前記メタノールを減圧下で除去して、
残留物を氷冷水35mlおよび50％NaOH 2.5mlで希釈した。
該生成物をCH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させた後蒸発
させ2.5gの油状物を得た。得られた油状物をPrep500ク
ロマトグラフィー（10％MeOH/DCM）で精製して2.5gの油
状物を得た。エーテル溶液からサリチツ酸塩が沈澱し、
3.3gの生成物３−（２−アミノエチル）−1,3−ジヒド
ロ−６−メトキシ−1,3−ジメチル−2H−インドール−
２−オンサリチル酸塩半水和物（m.p.160℃）を得た。

元素分析値（C₁₃H₁₈N₂O₂・C₇H₆O₃・0.5H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.97 6.62 7.25 実測値：63.22 6.56 7.30 実施例６ シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−3a,8−ジメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドー
ルフマール酸塩 ３−（２−アミノエチル）−1,3−ジヒドロ−６−メト
キシ−1,3−ジメチル−2H−インドール−２−オン（52
g）をエタノール（1.5l）に溶解して窒素下、還流加熱
を行った。ナトリウム金属（75g）を小片にして1/2時
間にわたって加えた。該ナトリウムがすべて反応した
後、該混合物をさらに15分間還流させた。エタノールを
減圧下除去した。残留物を水（1.5l）で希釈してCH₂Cl₂
（2.5l）で抽出した。このCH₂Cl₂溶液を乾燥させて蒸発
させた。残留物をPrep500クロマトグラフィー（３％MeO
H/DCM）を用いて精製して17.7gの油状物を得た。フマー
ル酸塩がMeOH/エーテル液から沈澱して、固形物シス−
（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−3a,8−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドールフマー
ル酸塩（m.p.176〜177℃）を得た。

元素分析値（C₁₃H₁₈N₂O・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.07 6.63 8.38 実測値：60.84 6.71 8.26 実施例７ シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
ールフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−3a,8−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール
（12g）を、トリエチルアミン（20ml）および37％ホル
ムアルデヒド液（28.6ml）を含むメタノール（250ml）
に溶解させた。該混合物を室温で1/2時間撹拌した後０
℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（8.6g）を部分
的にゆっくりと加えた。１時間後、前記混合物をロータ
リーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物に塩酸
（2N）を十分量加えて溶解した。この酸性溶液をエーテ
ルで抽出、飽和Na₂CO₃溶液で塩基化して再びエーテルで
抽出を行った。得られた残留物をPrep500クロマトグラ
フィー（５％MeOH/DCM）を使用して精製を行い9.8gの油
状物シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イ
ンドールを得た。メタノール／エーテル溶液から前記物
質のフマール酸塩（m.p.138〜139℃）を沈澱させた。

元素分析値（C₁₄H₂₀N₂O・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.05 6.94 8.04 実測値：62.29 7.10 8.07 実施例８ シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a、
８−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オ
ールフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
ール（5g）を、DCM（50ml）に溶解させた。得られた溶
液を、窒素下０℃で撹拌したBBr₃溶液（32.4ml、DCM中1
M）に加えた。該混合物を１時間撹拌した後、飽和NaHCO
₃ 150mlを滴下しながら加えた。さらに飽和NaHCO₃ 300m
lを加えて、得られた混合物を、CHCl₃−イソプロピルア
ルコール（4:1）（以後、IPAと記す）で抽出した。有機
抽出物を乾燥し（乾燥剤：Na₂SO₄）、ろ過後蒸発させて
固形物を得た。該固形物をCHCl₃に溶解させて、少量の
シリカゲルを加えた。得られたスラリーを室温で窒素
下、10分間撹拌した。該混合物をろ過して、ろ液を活性
炭で脱色し蒸発させて2.3gの油状物を得た。MeOH/エー
テル溶液からフマール酸塩（400mg）の固形物、シス−
（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オールフマ
ール酸塩（m.p.193〜194℃）が沈澱した。

元素分析値（C₁₃H₁₈N₂O・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.07 6.63 8.38 実測値：60.78 6.85 8.17 実施例９ シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
メチルカルバメートサリチル酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オー
ル（1.5g）を脱気したベンゼン（150ml）に加えた。室
温で５分間撹拌した後、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデカ−７−エン（以後、DBUと記す）（0.1ml）を前
記混合物に加えた。続いてメチルイソシアナート（0.9m
l）を1.5時間にわたってゆっくりと（数回に分けて）加
えた。前記ベンゼンを蒸発させて残留物をPrep500クロ
マトグラフィー（５％MeOH/DCM）を使用して精製して1.
15gの油状物を得た。乾燥ジエチルエーテルからサリチ
ル酸塩（920mg）（m.p.148〜149℃）が沈澱した。

元素分析値（C₁₅H₂₁N₃O₂・C₇H₆O₅として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：63.91 6.58 10.16 実測値：64.31 6.43 10.20 実施例10 （±）−（3aR^*,8aS^*）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
６−イル（Ｒ）−（α−メチルベンジル）カルバメート
サリチル酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オー
ル（1g）を脱気したベンゼン（150ml）に加えた。室温
で５分間撹拌した後、DBU（0.1ml）を前記混合物に加え
た。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンゼンイソシアナー
ト（0.66ml）をゆっくり滴下しながら加え、反応を1/2
時間で完了させた。前記ベンゼンを蒸発させて残留物を
Prep500クロマトグラフィー（５％MeOH/DCM）を用いて
精製して0.68gの油状物を得た。生成物（±）−（3aR^*,
8aS^*）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル（Ｒ）
−（α−メチル−ベンジル）カルバメートサリチル酸塩
（m.p.119〜120℃）（0.72g）が乾燥ジエチルエーテル
から沈澱した。

元素分析値（C₂₂H₂₇N₃O₂・C₇H₆O₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：69.17 6.61 8.34 実測値：69.12 6.31 8.36 実施例11 （±）−（3aR^*,8aS^*）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
６−イル（Ｓ）−（α−メチルベンジル）カルバメート
サリチル酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オー
ル（1g）を、脱気したベンゼン（150ml）に加えた。室
温で５分間撹拌した後、DBU（0.1ml）を前記混合物に加
えた。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルイソシアナ
ート（1ml）をゆっくり滴下しながら加えた。該反応を1
/2時間で完了した。前記ベンゼンを蒸発させて残留物を
Prep500クロマトグラフィー（５％MeOH/DCM）を用いて
精製して0.79gの油状物を得た。該生成物を、同様に調
製し、薄層分析により純粋であることが判明している別
の物質と合一にした。該合一物質のサリチル酸塩（±）
−（3aR^*,8aS^*）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3
a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イ
ル（Ｓ）−（α−メチルベンジル）カルバメートサリチ
ル酸塩（p.m.118〜119℃）が乾燥ジエチルエーテルから
沈澱した。

元素分析値（C₂₂H₂₇N₃O₂・C₇H₆O₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：69.17 6.61 8.35 実測値：69.17 6.65 8.29 実施例12 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
シクロヘキシルカルバメートサリチル酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オー
ル（1g）を、脱気したベンゼン（150ml）に加えた。室
温で５分間撹拌後、前記混合物にDBU（0.1ml）を加え
た。シクロヘキシルイソシアナート（0.76ml）をゆっく
り滴下しながら加え、反応を1/2時間で完了した。前記
ベンゼンを蒸発させて残留物をPrep500クロマトグラフ
ィー（５％MeOH/DCM）を用いて精製して0.90gの油状物
を得た。該生成物を、同様に調製し、薄層分析により純
粋であることが判明している別の物質と合一にした。該
合一物質のサリチル酸塩を乾燥ジエチルエーテルから沈
澱させた後、EtOAc/ヘキサンから再結晶して生成物、シ
ス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イルシ
クロヘキシルカルバメートサリチル酸塩（m.p.155〜156
℃）を得た。

元素分析値（C₂₀H₂₉N₃O₂・C₇H₆O₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：67.34 7.33 8.73 実測値：66.97 7.25 8.60 実施例13 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル
３−〔３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン〕カルバメー
トフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オー
ル（2g）を、脱気した乾燥ジクロロメタンに溶解した。
1,1′カルボニルジイミダゾール（1.64g）を加えた。該
混合物を窒素下、室内で1/2時間撹拌した。３−アザビ
シクロ〔3.2.2〕ノナン（1.7g）を加え、得られた混合
物を窒素下、一晩室温で撹拌した。該溶液を蒸発させて
残留物をPrep500クロマトグラフィー（３％ MeOH/DCM）
を用いて精製し、油状物として生成物1.25gを得た。フ
マール酸塩をMeOH/エーテルから沈澱させて0.82gの固形
物を得た。該物質を、同様に調製し、薄層分析により純
粋であることが判明している別の生成物0.6gと合一にし
た。該合一物質をメタノールから再結晶して生成物、シ
ス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−イル３
−〔３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン〕カルバメート
フマール酸塩（m.p.153〜154℃）を得た。

元素分析値（C₂₂H₃₃N₃O₂・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：64.31 7.27 8.65 実測値：64.35 7.18 8.59 実施例14 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−６−イ
ルフェニルカルバメートフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−６−オー
ル（3g）をTHF（200ml）に溶解した。DBU（1ml）を加
え、続いてフェニルイソシアナート（2.1ml）を加え
た。該混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減
圧下除去して残留物をPrep500クロマトグラフィー（３
％MeOH/DCM）を用いて1.3gの油状物を得た。該油状物を
少量のメタノールに溶解した。フマール酸（0.4g）をま
たメタノールに溶かして、遊離塩基溶液に加えた。さら
にエチルエーテルを加えて、前記溶液から生成物が結晶
化し、1.2gの固形物シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘ
キサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イ
ンドール−６−イルフェニルカルバメートフマール酸塩
（p.m.180℃）を得た。

元素分析値（C₂₀H₂₃N₃O₂・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：63.57 6.00 9.27 実測値：63.14 6.11 9.13 実施例15 シス−（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3
−ｂ〕インドールフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
ール（21.2g）を、メタノール（200ml）および48％HBr
（0.5ml）に溶解し、０℃において数回に分けてＮ−ブ
ロモスクシンイミドで処理した。室温で１時間放った
後、該溶液を蒸発させて残留物をPrep500クロマトグラ
フィー（３％ MeOH/DCM）で精製して13gの油状物を得
た。該油状物（2g）をメタノール中に溶解させて、メタ
ノールにフマール酸（0.82g）を溶かした濃溶液を滴下
しながら加えた。該溶液にエチルエーテルを加えると、
塩である生成物（1.8g）が該溶液から沈澱してきた。メ
タノールから再結晶すると1.4gの純粋生成物、シス−
（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−
６−メトキシ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
インドールフマール酸塩（m.p.177〜178℃が得られた。

元素分析値（C₁₄H₁₉BrN₂O・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：50.60 5.43 6.56 実測値：50.69 5.49 6.50 実施例15a シス−（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−６−オール シス−（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル（11g）を乾燥DCM（200ml）に溶解させて、０℃でDCM
（300ml）にBBr₃を溶かした撹拌溶液に滴下しながら加
えた。該混合物を室温までに加温し、窒素下一晩撹拌し
た。該混合物をNa₂CO₃水溶液およびNaHCO₃水溶液により
急冷して０℃の塩基性とした。有機層を乾燥、蒸発させ
て泡状物（10g）を得た。IR、NMRおよび質量分析スペク
トルにより前記生成物の純度および同定を行った。

実施例16 シス−（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール
−６−イルメチルカルバメートセスキフマール酸塩 シス−（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−６−オール（2.4g）を、ベンゼン（200ml）にDBU
（1.3ml）を加えた溶液に加えた。続いてメチルイソシ
アナート（0.71ml）を滴下しながら加えた。該混合物を
窒素下、室温で一晩撹拌した。該溶液を蒸発させて、残
留物をPrep500クロマトグラフィー（１％ TEA/5％MeOH/
94％DCM）で精製し、1.1gの油状物を得た。メタノール
に溶かしたフマール酸（0.36g）を、同様にメタノール
に溶解させた前記油状物に加えた。さらにエチルエーテ
ルを加えて、塩である生成物（0.860g）を溶液から沈澱
させた。該生成物を同様に調製し、薄層分析により純粋
であることが判明している別個の物質600mgと合一にし
た。該合一物質をメタノールから再結晶させて900mgの
生成物、シス−（±）−５−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イ
ンドール−６−イルメチルカルバメートセスキフマール
酸塩（m.p.180℃）を得た。

元素分析値（C₁₅H₂₀BrN₃O₂・1.5C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：47.73 4.97 7.95 実測値：47.72 4.99 7.91 実施例17 1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−2H−
インドール−２−オン 撹拌装置、添加漏斗およびコンデンサーが設置され、連
続的に窒素により清浄化された１リットルの三つ口丸底
フラスコに、無水AlCl₃（256.5g）を加え、次に1,2−ジ
クロロベンゼン380mlを加えた。該反応系を145℃にセッ
トされた油浴中で加熱した。内部温度が約130℃になっ
た時点で、２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）
−Ｎ−メチル−プロパンアミド（150g）を滴下しながら
加えた。添加が完了した後、添加漏斗を1,2−ジクロロ
ベンゼンで洗い、熱反応混合物に加えた。145℃で２時
間反応させた後、該混合物を室温まで冷却し、次に濃HC
l1lと3kgの氷とを撹拌した混合物中に入れて冷却した。
反応に用いたフラスコを数mlのCH₂Cl₂で洗い、反応混合
物に加えてさらに10分間撹拌した。該混合物をセライト
のパッドを通してろ過して、ろ液を分液漏斗に注いだ。
有機相を収集し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させ
残った油状物を、同様に調製し、薄層分析によって純粋
であることが判明している別の物質と合一にした。該合
一反応混合物をSiO₂カラムクロマトグラフィー（20％酢
酸エチル／ヘキサン）によって精製した。溶離液から直
接的に生成物1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−1,3−ジ
メチル−2H−インドール−２−オン１水化物（27.5g）
（m.p.150〜151℃）が結晶化した。

元素分析値（C₁₀H₁₁NO₂・H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.53 6.71 7.17 実測値：61.83 6.77 7.18 実施例18 1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−1,3−ジメチル−2H−イ
ンドール−２−オン 1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−2H−
インドール−２−オン（50g）、粉砕した炭酸カリウム
（60.1g）およびHPLC級アセトン（400ml）のスラリー
を、ジメチル硫酸（41.4ml）を滴下しながら室温で機械
的に撹拌した。添加漏斗をコンデンサーと代えて前記ス
ラリーを18時間還流させた。K₂CO₃をろ過してアセトン
で十分に洗浄した。アセトンを蒸発させて残留物をカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して46.5gの油状物
を得た。該油状物をエーテルに溶解し、一晩冷蔵庫に放
置すると生成物（m.p.73〜74℃）が結晶化した。

元素分析値（C₁₁H₁₃NO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：69.09 6.85 7.32 実測値：68.99 6.77 7.34 実施例19 ３−シアノメチル−1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−1,3
−ジメチル−2H−インドール−２−オン 1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−1,3−ジメチル−2H−イ
ンドール−２−オン（43g）およびインドアセトニトリ
ル（17.5ml）を乾燥エタノール（325ml）に溶解させ
て、ナトリウムエトキシド（エタノール中21％溶液、8
3.9ml）を滴下しつつ加えながら撹拌した。添加が完了
した後に該混合物を窒素下一晩撹拌した。前記エタノー
ルを減圧下除去して残留物をエーテルと水とに分別し
た。得られたエーテル層を10％NaOHで洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥した。エーテルを除去した後、残留物をカラムクロ
マトグラフィー（15％ EtOH/ヘキサン）で精製して41.2
gの生成物、３−シアノメチル−1,3−ジヒドロ−４−メ
トキシ−1,3−ジメチル−2H−インドール−２−オンを
油状物として得た。該油状物を放置しておいたら固体化
した。エーテルで摩砕して15.0gの固形物（m.p.92〜93
℃）を得た。

元素分析値（C₁₃H₁₄N₂O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：67.81 6.13 12.17 実測値：67.74 6.15 12.16 実施例20 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−４−メ
トキシ−3a.8−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール
フマール酸塩 ３−シアノメチル−1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−1,3
−ジメチル−2H−インドール−２−オン（15.0g）をテ
トラヒドロフラン（750ml）に溶解して０℃で撹拌し
た。次に窒素下、水素化アルミニウムリチウム（THF中1
M溶液、130.4ml）を滴下しながら加えた。該混合物を1/
2時間還流させ冷却し、そして5mlのH₂Ｏ、次に10％NaOH
7.5ml、最後にはさらにH₂Ｏ（15ml）で反応を終了させ
た。水酸化アルミニウム塩をセライトのパッドを通して
ろ取してTHFで十分に洗浄した。得られたろ液を濃縮し
た。水（250ml）を加えて得られた水溶液をエーテル
（１）で抽出した。エーテル抽出物をMgSO₄で乾燥さ
せて蒸発させた。残留物をPrep500クロマトグラフィー
（５％ MeOH/DCM）を使用して精製して8.3gの油状物を
得た。フマール酸塩をメタノール／エーテルから沈澱さ
せて、シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−
４−メトキシ−3a,8−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イン
ドールフマール酸塩（m.p.132〜133℃）を得た。元素分
析値（C₁₃H₁₈N₂Ｏ・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.07 6.63 8.38 実測値：61.10 6.74 8.30 実施例21 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−４−メ
トキシ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
ールフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−４−メ
トキシ−3a,8−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール
（2.1g）をメタノール（50ml）に溶解させた。トリメチ
ルアミン（3.3ml）および37％ホルムアルデヒド水溶液
（5ml）を加えて得られた混合物を室温で１時間撹拌を
行った。該溶液を０℃に冷却してNaBH₄（1.5g）を何度
かに分けて加えた。１時間後、該混合物を微酸性にする
ために2N HClを滴下しながら加えて反応を止めた。メタ
ノールを減圧下、除去して残留物に飽和Ｎa₂ＣO₃水溶液
を加えた。該水溶液をエーテルで抽出した。エーテルを
蒸発させて残留物をPrep500クロマトグラフィーで精製
して2gの油状物を得た。フマール酸塩をメタノール／エ
ーテルから沈澱させて、塩であるシス−（±）−1,2,3,
3a,8,8a−ヘキサヒドロ−４−メトキシ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドールフマール酸塩（m.
p.187〜188℃）を得た。

元素分析値（C₁₄H₂₀N₂Ｏ・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.05 6.94 8.04 実測値：62.17 6.96 8.04 実施例22 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール４−オール
フマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−４−メ
トキシ−1,3a,8−ジメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル（22.0g）をDCM（300ml）に溶解した。該溶液を、窒
素下０℃で撹拌した三臭化ホウ素（1M溶液の300ml）溶
液に滴下しながら加えた。得られた混合物を窒素下、室
温で一晩撹拌した。次に該反応混合物を、０℃で撹拌さ
れている飽和Ｎa₂ＣO₃溶液（200ml）の中にゆっくりと
注いだ、飽和NaHCO₃液を、前記混合物が、微アルカリ性
になるまでゆっくりと加えて、次にCHCl₃／イソプロピ
ルアルコール（4:1）で抽出した。有機抽出物を乾燥し
（乾燥剤MgSO₄）、ろ過、蒸発を行い20gの泡状物を得
た。該物質の約2gをPrep500クロマトグラフィー（10％M
eOH/DCM）を用いて精製し1.2gの油状物を得、該油状物
をメタノールに溶解させた。フマール酸（0.7g）をまた
メタノールに溶かし、遊離塩基に加えた。エチルエーテ
ルをゆっくりと加えて、1.1gの生成物、シス−（±）−
1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピ
ロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−オールフマール酸塩
（m.p.196〜198℃）を溶液から結晶化させた。

元素分析値（C₁₃H₁₈N₂Ｏ・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：61.05 6.64 8.38 実測値：61.00 6.75 8.22 実施例23 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−イル
メチルカルバメートフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−オー
ル（1.5g）をベンゼン（100ml）にDBU（0.1g）を溶かし
た溶液に加え、次にメチルイソシアナート（0.81ml）を
加えた。得られた混合物を窒素下、一晩撹拌した。該溶
液を蒸発させて残留物をPrep500クロマトグラフィー
（３％MeOH/DCM）で精製して0.65gの油状物を得た。該
油状物をメタノールに溶解させて、メタノールにフマー
ル酸（0.30g）を溶かした濃溶液を滴下しながら加え
た。エチルエーテルを加えて、560mgの純粋生成物、シ
ス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−イルメ
チルカルバメートフマール酸塩（m.p.175℃）を溶液か
ら沈澱させた。

元素分析値（C₁₅H₂₁N₃O₂・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.30 6.44 10.74 実測値：58.47 6.50 10.73 実施例24 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−イル
シクロヘキシルカルバメートフマール酸塩 シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−オー
ル（2.1g）を脱気したベンゼン（599ml）に加えた。DBU
（1.6ml）を前記混合物に加え、次にシクロヘキシルイ
ソシアナート（1.8ml）を加えた。該反応物を窒素下、
室温で一晩撹拌した。ベンゼンを蒸発させて残留物をPr
ep500クロマトグラフィー（５％MeOH/DCM）を用いて精
製して2.3gの泡状物を得た。イソプロピルアルコールに
溶かしたフマール酸（0.78g）を、同様にイソプロピル
アルコールに溶かした前記泡状物に加えた。ジエチルエ
ーテルを加えて、フマール酸塩を溶液から沈澱させて1.
5gの塩、シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
４−イルシクロヘキシルカルバメートフマール酸塩（m.
p.179〜180℃）を得た。

元素分析値（C₂₀H₂₉N₃O₂・C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：62.73 7.24 9.14 実測値：62.78 7.22 9.07 実施例25 （±）−（3aR^*,8aS^*）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
４−イル（Ｒ）−（α−メチルベンジル）カルバメート シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−４−オー
ル（2g）を脱気したTHF（200ml）に溶解させた。DBU
（0.8ml）を前記混合物に加え、次に（Ｒ）−（＋）−
α−メチルベンジルイソシアナート（2g）を加えた。該
反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸
発させて残留物をPrep500クロマトグラフィー（４％MeO
H/DCM）を用いて精製して1.2gの固形物を得た。該物質
を同様に調製され、薄層分析により純粋であることが判
明している物質600mgと合一にした。該合一物質をイソ
プロピルエーテルで摩砕して、1.8gの（±）−（3aR^*,8
aS^*）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメ
チルピロロ〔2,3−ｂ〕−インドール−４−イル（Ｒ）
−（α−メチルベンジル）カルバメート（m.p.151〜155
℃）を得た。

元素分析値（C₂₂H₂₇N₃O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：72.30 7.45 11.50 実測値：72.32 7.58 11.53

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−208982（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−25777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23881（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ （式中R₁はアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキ
   ル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；R₂は
   水素またはアルキルであるか、または基−NR₁R₂は一緒
   になって炭素数５〜12の単環式または二環式の環を形成
   するものであり;mは０、１または２であり;Xはそれぞれ
   独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ基また
   はアミノ基であるものとする。但し、 は４−位または６−位に結合するものとする）で示され
   る化合物、または3aS−シスおよび3aR−シス光学異性体
   を含む光学異性体またはラセミ混合物またはその薬学的
   に許容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】活性成分としての請求項１に記載の化合物
   およびそのための適切な担体を含有する記憶機能障害軽
   減のための医薬組成物。
3. 【請求項３】ａ）式III （式中R₃は水素であり；R₅はメチルであり;Xおよびｍは
   既述の通りであるものとする）の化合物を式R₁−Ｎ＝Ｃ
   ＝Ｏ（式中R₁は既述の通りであるものとする。但し、基
   R₃Ｏ−は４−位または６−位に結合するものとする）の
   イソシアナートと、二環式アミジン触媒の存在下、不活
   性溶媒中で反応させるか、または ｂ）上記式III（式中R₃は水素であり；R₅はメチルであ
   り;Xおよびｍは既述の通りであるものとする）の化合物
   を不活性溶媒中で、1,1′−カルボニルジイミダゾール
   と反応させ、次に炭素数５〜12の単環式あるいは二環式
   アミンを加える、 ことからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
4. 【請求項４】式II （式中R₃は水素またはアルキルであり；R₄は水素、シア
   ノアルキルまたはアミノアルキルであり；R₆は水素また
   はアルキルであり;mは０、１または２であり;Xはそれぞ
   れ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ基
   またはアミノ基であるものとする。但し、基R₃Ｏ−は４
   −位または６−位に結合するものとする）で示される化
   合物、またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
5. 【請求項５】式III （式中R₅は水素またはアルキルであり；R₃は水素または
   アルキルであり;mは０、１または２であり;Xはそれぞれ
   独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ基また
   はアミノ基であるものとする。但し、基R₃Ｏ−は４−位
   または６−位に結合するものとする）で示される化合
   物、または3aS−シスおよび3aR−シス光学異性体を含む
   光学異性体、ラセミ混合物またはその薬学的に許容しう
   る酸付加塩。