PT95772B - Processo para a preparacao de 4-carbamatos e 6-carbamatos relacionados com a fisostigmina, dos seus compostos intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de 4-carbamatos e 6-carbamatos relacionados com a fisostigmina, dos seus compostos intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
Descrição referente ã patente de invenção de HOECHST-aOVSSEL PHÁBJÁCEUTXCALS IKGOiiFOKATSD, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Soute 202-206 North, Somerville, KJ 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Bdttard J« Glamkowski e Barbara 3. Kurys, residentes nos E#U»À·) para WQOBS.gQ PASA PREPARAÇÃO DE 4-OA.RBA,.IàffOS 3 . 6-gABBA.àAgQS SEDAGXOKADOS
GQIg A EXSQSgKfeQA, DOS SEUS GQAPQ0203
XSWimSDXABIOS IS DE GOIjgQSXggES PAIAIAGWXOAS QUEOSCOma*
D Ξ S g,,H I Ç Ã 0
A presente invenção refere-se a 4-carbamatos e 6-carbamatos relacionados com a íisostigmina, da fórmula geral I
CD
na qual representa alquilo» eiclo-alquilo, bioiela-alquilo» arilo ou aril-alquilo de cadeia curta$ Bg representa hidrogénio ou alquilo, ou o grupo -RBjBg representa em conjunto um anel monocíclico ou bicíclioo coa 5-1S átomos de carbono; a representa 0, 1 ou 2; cada S representa, independentemente , hidrogénio» halogénio, alquilo de cadeia curta, nitro ou aaino bea coao os seus sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis» e quando se aplique, os seus isómeros óptícos e geométricos, e suas misturas racémicas. Os compostos a que se refere a presente invenção são úteis no tratamento das deficiências colinérgicas observadas na doença de Alzheimer.
Dá-se especial preferência aos compostos da fórmula I acima referida, com a fórmula geral Xa
(la) na qual Bg e m têm as definições anteriores.
pá-se igualmente preferência aos compostos da fórmula X acxma referida» com a fórmula Ib
na qual R^, e s: as definições anteriores· .λ presente invenção refere-se também aos compostos da féraiula geral II
na qual R^ representa hidrogénio ou alquilo, R^ representa hidrogénio, ciano-alquilo ou amino-alquilo, e Rg representa hidn> gênio ou alquilo, que são úteis como compostos intermediários para a preparação dos compostos principais da presente invenção.
Para além disso, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral III
na qual R^ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; e β^, X e m têm as definições anteriores, que são igualmente úteis como compostos intermediários para a preparação dos compostos principais a que se refere a presente invenção»
Ao longo do toda a memória descritiva e reivindicações anexas, qualquer fórmula ou designação química indicada englobará todos os isómeros ópticos e geométricos, bem como misturas rasémicas, sempre que existam tais isõmeros e misturas.
! Nas definições anteriores, a designação de cadeia curta significa que o grupo a que se refere tem 1 a 6 átomos de carbono. A designação alquilo” refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 22 átoj mos de carbono, sem ligações inoaturadas, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, neo-pentilo, n-hexilo, etc.; a designação aril-alquilo de cadeia curta refeI re-se a um substituinte monovalente composto por ura grupo ari lo, por exemplo fenilo, o-tolilo, m-metóxifenilo, etc., conforme definido pela fórmula 2 ^n , na qual 3 tem as definições abaixo indicadas e n renresenta 1 a 5, ligado a um radical alquileno de cadeia curta, encontrando-se a sua valência livre no radicai alquilo de cadeia curta, que apresenta a fórmula geral
-alquilo de cadeia curta· na qual 3 representa hidrogénio, halogénio, alquilo de cadeia curta, alcóxi de cadeia curta, tri£luor-aetilo, nitro © amino; a designação alquileno refere-se a uai radical bivalente de um grupo alquilo de cadeia curta, linear ou ramificada, partindo as suas ligações de valência de dois dos seus átomos de carbono terminais, por exemplo aetileno (-ÒH-), etileno propileno (-ΰΠρΟΠοΟΙϊ^-), isopropileno C-CHgCfíCHg-) etc.; a designação alcóxi refere-se a um substituinte monovalente composto por um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio etéreo, tendo a ligação de valência livre no
- átomo de oxigénio etéreo, como por exemplo aet&i, etóxi, propóxi, butóxi, mentóxi, etc·; a designação halogénio refere-se a um membro da família dos halogénios, ou seja, flúor, cloro, bromo ou iodo; a designação ciclo-alquilo” refere-se a um substituinte monovalente composto por um hidrocarboneto saturado possuindo pelo menos um anel carboeíclico de três a doze átomos de carbono, por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, h ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc», | tendo a sua ligação de valência livre a partir de um dos átoj. mos de carbono do anel carboeíclico. Os referidos grupos ' ciclo-alquilo podem ser substituídos com 1 ou 2 grupos alquilo j de cadeia curta, podendo igualmente ser substituídos num dos ! átomos de carbono do anel de modo a formar um composto spiro, í em que cada anel constituinte é um grupo eiclo-alquilo com
5-8 átomos de carbono; e a designação biciclo-alquilo” refere-se a um grupo biciclo-alquilo com ? a 11 átomos de carbono*
Os compostos da presente invenção são preparados da seguinte forma. Os substituintes Sg, B3» ^4’ Be;» Βθ» X e m têm as definições anteriores, salvo quando indicado em contrário.
Kas fórmulas estruturais que descrevem os compostos a que se refere a presente invenção, as linhas onduladas (>zvvv*) significam que os dois substituintes se encontram ambos ou acima, ou abaixo do plano médio da sistema I tiianelar. Devido a restrições de conformação, os dois suhstituintes nas posições 3a e 8a têm de situar-se ambos os acima, ou ambos abaixo do plano médio* Quando os referidos substituiu tes se encontram ambos acima do plano médio do sistema trianeI lar, a configuração é designaga por 3a3-cis, e quando ambos os ι substituintes se encontram ambos abaixo do plano médio do sistema anelar, a configuração é designada por JaA-ciia. Ao longo de toda a memória descritiva e das reivindicações anexas, quan do os inventores pretendam. indicar numa únida férmula (para poupar espaço) que o composto é 3aS—cis ou 3all—eis ou uma mistura racémiea dos dois, a referida fórmula apresentará as li• i • nhas onduladas conforme ilustrado abaixo,
- 5 1
objectivo da presente invenção rei' vindicar ambos os isómeros cis referidos, designadamente 3aSí -cis e 3&R-eis» de cada composto ou fórmula estrutural. Ê íí igualmente Objectivo da presente invenção reivindicar todas |i as misturas dos isómeros 3aS-cis e 3aR-cis, incluindo a mistuí ra racémica (proporção 1:1 de 3aS-cisí3aS-cis).
i 0 precursor 6-bidroxílico da série
6-carbamoilo é sintetizado conforme ilustrado abaixo.
Partindo de um composto da fórmula IV ( na qual X representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta, halogénio ou nitro) e utilizando geralmente o esquema de sín; tese apresentado in Juliarn et al., J. Ohem. Soc. 1935» 565-566 e 755-757)» é possível preparar os compostos das fórmulas IV a XII a que se refere a presente invenção. A sintese de Julia envolve compostos nos quais o anel benzénico dos compostos bicíclicos ou tricíclicos possuem substituintes na posição 5» enquanto que os novos compostos a que se refere a presente ini venção se encontram ligados nas posições 4 ou 6 do anel. 0 s esquema de sinte é apresentado abaixo» Para pormenores sobre i a resolução óptica dos passos envolvidos no esquema de sintese I faz-se referência ao artigo de Julian (pág. 755-757) e a Schonenberger et al», J. Med. Obem. 1986, vol. 29 , 2268-2273 © Helv. Chim» Acta, 1986, vol. 69» 283-287 ο 1486-1497·
- 7 ~
composto da fórmula XII a que se refere a presente invenção
; o percursor 6-fenólico do composto 6-carbamato, pode ser adicionado a um solvente inerte adequado, por exemplo benzeno» ! tetrahidro-furano, dlolaro-metano, etc.s que foi previamente ; desgaseificado# Adesgaseificação ajuda a evitar a oxidação pelo ar contido nos solventes, Depois de agitar» adiciona-se l,8-diazabicielo/5»4.0/-undec-7-eno (que passa a ser designado por DBL·™), um catalisador biciclico do tipo amidina. Sm sequida, adiciona-se um isocianato da fórmula 3^-N«G®0, na qual R^ tem as definições acima indicadas, de modo a obter o comí posto Ia da presente invenção. Esta reacção decorre normali mente de forma rápida, à temperatura ambiente» passadas 0,5 a 2 horas.
luma forma de execução alternativa, pode fazer-se reagir 0 composto XII com l,l*-carbonil-diimidazol da fórmula
adicionando depois uma amina cíclica» por exemplo õ-azabiciclo/3.2.2/nonano da fórmula
de modo a obter o 6-carbamato a que se refere a presente invenção, em que o grupo -KS^Rg formam eia conjunto um anel bicíclico. A reacção entre o composto XXX. e o 1,1’-carbonil-diimidazol faz—se geralmente preparando uma solução desgasei· ficada do composto 111 ma solvente inerte adequado, tal como dicloro-metano, tetrahidro-f urano, etc·, adicionando l,l*-car· bonil-diimidazol & solução e agitando a solução â temperatura ambiente durante l-f> horas. A rcac-.ão de carbamação faz-se normalmente adicionando o azabiciclo-nonano (amina cíclica) à solução obtida acima, e agitando a solução à temperatura ambiente durante 1-24 horas·
Os 5-bromo-6«earbamatos a que se refere a presente invenção podem ser preparados da seguinte forma. Faz-se reagir um composto da fórmula .11 a oue se refere a pres *“ sente invenção
com N—halogeno—succinimida, por exemplo H—bromo—succinimida, N-cloro-succiniaida, um agente do halogenaçao, com a fórmula geral
na qual Kal representa iialogénio, de modo a obter um composto da fórmula XIXX a que se refere a presente invenção
(àXII)
A reacção faz-se normalmente w solvente alcanólico de cadeia curta, por exemplo metanol, etanol, etcu, na presença de um catalisador, por exemplo hidrobroaeto, hidrocloi^eto, etc., a beixa temperatura durante 0,5-24 horas.
Faz-se reagir o composto XXXI com brometo de boro, um agente de desalquilação, nua hidrocarbonet ou halogeno-hidrocarboneto como solvente, i>or exemplo diclorometano, hexano, ete«, a uma temperatura de agrox, 0°3 a 50 °C durante 1-24 horas, de modo a obter o composto da fórmula XIV a que se refere a presente invenção
(XIV) composto da fórmula XIV pode depois reagir com BBU e cem um isocianato da fórmula B. -Ν-0-Ό, na queT tem as definições anteriores, de modo a1obter um composto da fórmula XV a que se refere-a presente invenção.
1G —
ba seguida» ea lusa* do pa&so· do rcf-x^co o^avo^tendo o desivaâj ciano»?Xquilo tô dert/ado asd.no«áXíjiíiz >> > derivado ciSBO-»al·· quilo da 'fdmula X5I % zt *cXcx> & p^E^ate laven^So
XX
pode reagir com um hidreto metálico, por exemplo hidreto de lítio e alumínio, um agente de redução, de modo a obter um composto da fórmula XVII a gue se refere a presente invenção
(XVII)
A reacção faz-se normalmente nua solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano , a uma temperatura de 0°~50°0, durante 1-24 horas ( ou sob refluxo) *
Pode fazer-se reagir © composto XVII com formaldeído e borohidreto de sodio, de modo a obter um composto da fórmula XVIII a que se refere a presente invenção
(XVIII)
Esta reacção faz-se normalmente num alcanol de cadeia curta, por exemplo metanol, etanol, na presença de uma base, por exemplo trietil-amina, a uma temperatura de 0° a 50°0, durante 1-24 horas.
/>·
-V:
Faz-se depois reagir o composto ΣΪΙ11 com cloreto de alumínio ou tribrometo de boro, de modo a obte o composto da fórmula XIX a que se refere a presente invenção
OH
t íf i\j.
r«· &
GH^ GKj que constitui o precursor 4-fenólico dos compostos 4-carbamoilo que são objectivo da presente invenção.
Faz-se reagir o composto XIX da mesma forma que o composto precursor 6-fenólico, i.e., com H3U em benzeno desgaseifieado e depois com um isocianato da fórmula E.^-N*i£»Q, de modo a obter o composto da fórmula Ib a que se refere a presente invenção.
i Os compostos da fórmula geral I a que
Íl se refere a presente invenção sao úteis no tratamento de dih versas disfunções da memória, caraeterizadas por um função íj colinérgiea diminuída, tais como a doença de Alzbeimer.
Essa utilidade manifesta-se pela capaí cidade destes compostos de inibirem o enzima acetilcolinaí -esterase, e dessa forma, aumentarem as taxas de acetilcolina .1 no cérebro.
i
õasaio cia Inibição da. Oolína-esterase
As colina-esterases encontram-se por toto o organismo* tanto no cérebro como no soro» Sb entanto* somente a distribuição do neetiXeoIinn-esterase cerebral (AObJ) está relacionada com a inervação colinérgica central» Ssta mesma inervação parece estar diminuída nos doentes de AlzheimeE Assim* os inibidores específicos da AOhXJ cerebral (ao contrário da colina-esterase sêrica) provocarão menos efeitos secundário^ e serão, portanto* menos tóxicos que a fisostigmina (um inibidor não específico da colina-esteraee» Determinámos in vitro a inibição da actividade da acetileolina-esterase no carpo es* triado do rato* dc acordo com o aétoto descrito abaixo. Os resultados com alguns dos compostos da presente invenção* bem como com fisostigmina, são apresentados na 2ebela 1.
Inibição,Ir vl,tre_ da,,Actividade „da icetilcolina-escerase no gorpo Ascriado to dato
A acetil-colisa esberase (AOhA)* que por vezes é chamada calisa-esberass verdadeira ou específica, encontra-se nas células nervosas, no másculo esquelético, no másculo liso* em diferences glandul&s 2 nos eritrocitos. A AChb pode ser distinguida das outras colisa-esteraees pela especificidade de substrato e inibidores, 0 pela distribuição regional. Λ sua distribuição no cérebro está correlacionada com a inervação colinérgica e o sub-íraeeionaaento demonstra as taxas mais elevadas nos terminais nervosos.
geralaente aceite que o papel fisiológico da AOhA reside na rápida hidrólise e inactivação da acetií -colina. Os inibidores da AOhA revelam efeitos colinoaíméticoÊ acentuados nos orgãos efectaies inorvados colinergicamente* e foram usados terapeuticamente no tratamento do glaucoma* miastenia grave paralítico. W entanto, estudos recentes sugerirem que os inibidores daAGhB podem também ser benéficos no brabasen to da doença de Alzhel&er»
- 14 t·
F
L.
u
P fr{*.
método abaixo descrito foi utilizado í na presente invenção para testar a actividade anti-colinaesterase. Trata-se de uma modificação do método de Ellmann et al·, (Biochem. PMarmaeol· 7, 88 (1961))·
I ;
método
H íi A. Bagentes
L 1. Tampão fosfato ϋ,05κ· pH 7,2
í. a) 6,85 g de NaH^O^ x H^O / 100 ml de H^O dest.
’í b) 13,40 g de Na^íPO^ x 7 HgO / 100 al de dest.
i!
h c) juntar a) a b) até o pE ser de 7,2
Ί d) diluir 1:10
2. Tampão do substrato cromogénico
a) 9,9 mg de ãcido 5,5-ditiobisnitro-benzoico (BTNB)(0,25
b) 99 mg de cloreto de s-acetil-tiocolina (5 ma)
c) completar a 100 ml com tampão 0,05 m, pH 7,2 (reagente 1)
3· Para a maior parte dos ensaios, prepara-se uma solução stoafc mM do composto a testar, nua solvente adequado, e fazem; -se diluições seriadas de modo que a concentração final nos passos de pré-incubação seja de 10“^ a 10-¾· Podem ser utilizadas diferentes concentrações, consoante a potência [i da droga.
ii h B. Preparação dos Tecidos
Decapitar ratos machos ’/istar, remover rapidamente os céi! rebros, dissecar os corpos estriados, pesar e homogeneizar
H em 19 volumes (aprox. 7 mg de proteina/ml) de tampão fos!l j fato 0,05 u, pB 7.2, utilizando um homogeneizador Potter-Elvehjem. Adicionar 50 microlitros do homogeneizado a microlitros de solução de diferentes concentrações dos compostos a testar e pré-incubar durante 10 minutos à tem: peratura ambiente.
- 15 *·.
t
0. Ensaio
1, Para as determinações de rotina da IO^q utiliza-se o Abbott Bichromatic Analyzer para determinar a actividade da acetilcolina-esterase.
Acerto do aparelho:
Filtro: 450-415
Temperatura de incubação: 30°0
Ponto decimal: 0000
Tempo de análise í 5 minutos
Revolução do carrosselj 3
Direcção de reacção: para baixo endpoint
Placa da seringa: diluição 1:101 ijíApós 0 período de 10 minutos de pré-incubação do tecido (enzima) com o inibidor, misturar as amostras com o tampão croaogénio do substrato com o ABA-100. Utilizando os acertos instrumentais indicados para 0 ABA-100, este lerá automaticamente a reacção corada e imprimirá os resultados em unidadas ensimáticas passados 15 minutos.
2. A actividade enzimática pode também ser medida com um espectro fotámetro Oilíord 250. determinações cinéticas mais
Acerto do aparelho: Lampada:
Filtro:
Comprimento de onda: Largura da fenda:
Selecção:
Absorvânoia de calibração: Velocidade do papel:
Este método é utilizado para precisas.
visível sem filtro
412 nm 0,2 mm pequena abertura
1.0 unidades da escalatotal
0,5 cm/min.
Adicionar da seguinte forma os reagentes nas cuvetes de referência e da amostra:
Referência
0,8 ml de tampão fosfato 0,05
0,8 ml de tampão do substrato cromogónico /mostra
0,8 ml do tampão fosfato 0,05*2
0,8 ml de tampão do substrato cromogénico 10 microlitros de enzima (homogeneizado de tecido)
2etermina-se em primeiro lugar a actividade nao inibida do enzima (homogeneizado do tecido)· Dissolver os compostos a testar num solvente adequado, e juntar em diluição adequadas ao excipierte do tampão* A taxa de reacção e determinada pela inclinação da alteração de absorvância registada* A taxa actual (mol/l/Mn) pode ser calculada conforme descrito na seguinte fórmula:
taxa (mol/Litro/minuto) » inclinação/(l ,56 x 10^) _ 1? _
Inibição da actividade da acetilcolina-esters.se cerebral
TABELA 1
| Composto Concentração inibidora | |
| (10-¾) | |
| cis-(+) -1,2,3 »3a ,8 ,8a-hexáhidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/-indol-6-il-metilcarbamato | 0,23 |
| uis-C±)-l,2,3»3a»8»8a-hexabidro-1,3a,S-trimetilpirrolo/2,3-b/-indol-6-il-ciclohexil- c arbamato | |
| cis-Cí)-5-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirro lo/2,3-b/-indol-õ-il-metilcarba mato | 0,013 |
| ci s-(+) -1,2,3 »3a ,8,8a-h.exah.icl.ro- -1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/~ -indol-4-il-metilearbamato | 0,06 |
| cis-(+)-! ,2,3 ,3a,8, 8a-hexahic.ro-1,3a ,8-trimetilpirrolo/2,3-b/-4-il -clelaíiexilearbamato | 0,35 |
| Fisostigmina ((3a5-cis)-l,2,3,3a,8,8a -hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo /2,3~b/-indol-5*il-metilearbamato | 0,034 |
- 18 Quantidades eficazes dos compostos a que se refere a presente invenção podem ser administrados a um doente por qualquer dos métodos» por exemplo por via oral em capsulas ou comprimidos» por via parentérica sob a forma de soluções es terilizadas ou suspensões esterilizadas» e em alguns casos por via intravenosa sob a forma de soluções estéreis. As bases li vres dos compostos finais, ainda que eficazes por si só, podem ser formuladas e administradas sob a forma dos seus sais de a dição a ácidos farmacologicamente aceitáveis, por motivos de estabilidade, conveniência da cristalização, para aumentar a solubilidade ou outros semelhantes. Os ácidos utilizáveis para a preparação dos sais de adição a ácidos farmacologicamente aceitáveis da presente invenção incluem ácidos inorgânicos vais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico» bem como ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico» salicílico, maleico, fumárico e oxálico.
Os compostos activos a que se refere a presente invenção podem ser administrados por via oral» por exemplo, com nm diluente ou com um excipiente adequado. Podem ser incorporados em cápsulas de gelatina ou em comprimidos, Para fins de uma administração terapêutica oral os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos» trociscos, cápsulas» elixires, suspensões» xaropes» bolachas» gomas de mascar e outros semelhantes, listas preparações devem conter pelo menos 0,5% de ingrediente activo mas esse teor pode variar consoante a formulação galénica em causa, e pode situar-se de preferência entre 4% até cerca de 75% do peso da unidade de dosagem, A quantidade de composto presente nessas composições será tal que se obtenha uma posologia adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma que uma unidade de dosagem oral contenha entre 1.0 e 300 mg de ingrediente activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas» trociscos e semelhantes podem ainda conter os seguintes ingredientes
um agente de ligação tal como celulose microcristalina, goma tragante ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose;
s um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel , amido de trigo ou outros semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotex^; um lubrificante tal como dióxido de silicónio coloidal; e um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina, ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja»
Quando a unidade de dosagem fôr uma cápsula pode conter adicionalmente aos ingredientes do tipo dos acima mencionados, um excipiente líquido tal como um óleo gordo» Outras formas de dosagem podem conter outros ingredientes vários que modifiquem a forma física da unidade posológica, por exemplo sob a forma de revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos cosi açúcar, gomas, ou revestimentos entéricos. Um xarope pode contar, para além dos ingredientes activos, sacarose como agente edulcorante e alguns conservantes, corantes e aromatizantes. As matérias primas utilizadas na preparação destas diferentes composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.
Para a administração terapêutica parentérica, os ingredientes activos a que se refere a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% dos compostos acima mencionados, mas esse teor pode variar entre 0,5 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade de ingredientes activos nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a conter por unidade posológica parentérica entre 0,5 e X00 mg de composto activo.
As soluções ou suspensões podem conter ainda os seguintes ingredientes; um diluente esterilizado tal — 20 —
como água para iiyecção, solução salina, óleos, polietileno-glicÓis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou petil-parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes formadores de quelatos tais como ácido etilenodiamino-tetracético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfates, e agentes para acerto da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser vazada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas, em vidro ou plástico.
Exemplos dos compostos a que se refere a presente invenção incluem os abaixo indicados, bem como os seus isómeros JaS-eis e paS-cis, e misturas racémicas dos isómeros 3a3-cis e 5aS—eis.
cis-(_+)-5-cl oro-1,2,3,3a,8 ,8a-hexahidro-l ,3a ,8-trimetilpirrolo/2 »3~b/indol-6-il-metilcarbamato;
(3aS-cis)-5-bromo-l ,2,3 ,3a ,8,8a-hexahiâro-l ,3a ,8-trimetilpirrolo/2,3-‘b/indol-5»il metilcarbamato;
( 3aS-cis )-1,2,3,5a ,8,8a-bexahidro-l ,3a ,8-trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-6-il-metilcarbamatos;
(3aR-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexabidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-6-il metilcarbamato;
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,Sa-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-4-il metilcarbamato;
(3aR-cis)-l,2,3,3a,8,8a-bexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-4-il metilcarbamato;
cis-(+)-5-bromo-l ,2,3,3a,8,8a-hexaMdro-l ,3a,8-trimetilpirrolo /2,3-b/indol-4-il metilcarbamato;
cis(+)-l,2,3,3a,8,8a-bexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-6-il benzilearbamato;
cis-( +)-l ,2,3 ,3a,8 ,8a-h.exahidro-l ,3a,8-trimatilpirrolo/2,3-b/ indol-6-il n-heptilcarbamato;
cis-(+)-1,2,3 ,3a ,8,8a-hexahidro~l,5a»3~trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-6-il 3-dorofenilcarbamato;
cis(+)-l ,2,3 ,3a,8,8a-hexahidro-l ,3a ,8-trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-4-il n-heptilcarbamato .
Exemplo 1
2-3romo-D-( 3-metoxí fenil )-IT-metil-Oropanamida
Agitar a 0°C uma solução de E—metil-m-anisidina (265 g),trietil-amina (269 ml) e tolueno (550 ml), adicionando gota a gota brometo de 2-bromopropionilo (202,6 ml). Agitar mecanicamente a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionar água à mistura de reacção e separar a fase aquosa e extrair com acetato de etilo. Combinar todas as fases orgânicas, lavar com HG1 21 e secar (iíagSO^ò. Evaporar o solvente de modo a obter um óleo, que é purificado através de destilação com condensador de esferas. Dissolver c destilado em éter isopropílico. 0 compostos sólido, 2-bromo-D-(3-metoxi£enil)-H-metil~propanamida, p.f» 55~58°C» cristaliza desta solução.
Análise:
Calculado para C^H^BrDOg: 48.55% 0 5.19% H $.15% H Obtido: 48.52% C 5.22% H 5*W S açsgpj-g-fi
1,3-Dihidro-6-b.í dróxi-1,3-dimetil-2a-indol-3-ona ! Dum balão de fundo redondo, com 1 litro de capacidade e 3 gargalos, equipado com agitador mecânico, funil de adição e condensador, e continuamente purgado com nitrogénio, vazar AlCl^ anidro (112 g), seguido de 160 ml de
1,2-dicloro-benzeno. Aquecer o sistema num banho de óleo previamente aquecido a 145°C. Quando a temperatura interna atin . ge os X130°C, adicionar-gota a gota 2-bromo-D-(3-metoxifenil)- 22 -
-R-metil-propanamida (65,5 S)» durante um periodo de 15 minutos. Depois de a adição estar completa, lavar o funil eom
1,2-dicloro-benzeno e juntar à mistura de reacção quente, Passadas duas horas a 145°C» arrefecer a mistura à temperatura ambiente e depois vazar numa mistura de 450 ml de HC1 concentrado e 1,5 kg de gelo. Lavar o balão de reacção com 500 ml de cloreto de metileno e juntar à mistura. Agitar durante mais 10 minutos, Filtrar a mistura através de um disco de 0elite, que é depois lavadao com dicloro-metano (que passa a ser designado DOh) . Vazar o filtrado numa ampola de decantação. ^ecoiher a fase orgânica e secar sobre BagSO^. Evaporar o solvente e purificar o óleo assim obtido através de cromatografia em coluna de silica (1% HeQH/BC&2). Obtêm-se assim um óleo bruto (28 g) que é recristalizado com metanol/ /éter» de modo a obter 4,75 g de um pó, 1 »3-dihídro-6-hidróxi-1,3-dimetil-2H-indol-2-ona, pf. 176-1?7°C. Uma segunda amostra do composto (19,6 g) -e obtida a partir de recristalização da solução mãe, o que dá um rendimento total de 24,35 S·
Análise:
Calculado para 67.77% 0 6.2Ç% H 7»91% U
Obtido: 67.56% 0 6.24% H 7.87% N
Exemplo 3
1*5-Díhidro-6-metóxi-l,5-dimetil-2H-inàol-2-ona
Agitar à temperatura ambiente uma mistura de 1,3-dihidro-6-h.idróxi-l ,3-dimetil-2H-indol-2-ona (56,6 g), carbonato de potássio triturado (65»9 g) e acetona para HPLC (420 ml), adicionando gota a gota dimetil-sulfato (44,1 g Substituir 0 funil de adição por um condensador e deixar ferver a mistura sob refluxo durante 5 horas. Filtrar 0 e lavar bem com acetona. Evaporar a acetona e purificar 0 resíduo por meio de destilação com condensador de esferas» de modo a obter 37,2 g de óleo. Dissolver o óleo em 75 ml de éter e colocar num frigorífico» onde depois de ter permanecido duran-23 te uma noite» solidifica de modo a obter-se 31,3 g de 1,3-âihidro-6-metóxi-l ,3-dimetil-^I-inâol-2-ona. p.f. 44-46°C.
Análise:
Calculado para Οχχ^χ^Ο^ί θ9«Ο9% 0 6.85% H 7·32% Π Obtido: 68.91% 0 6.71% 2 7-26% II
Exemplo 4
5-Cianometíl-l»5-dibidro-6-metóxi-l,5-dimetilb.ai-indol-2-ona
Dissolver 1,3-dihidro-6-metóxi-l,3-dimetil -2H-indol-2-ona (16,4 g) e iodo-acetonitrilo (6,7 ml) em etancl anidro (125 ml)* e agitar enquanto se adiciona gota a gota eté xido de sódio, 5,8 g, 32 ml de uma solução a 21% em peso, em tetrahidrofurano). DepOis de a adição estar completada, deixar a mistura ferver sob refluxo durante 3 horas. Evaporar o etanol sob pressão reduzida e distribuir o resíduo entre -eter e água. Secar a fase etérea sobre lla^SO^ e concentrar de modo a obter um resíduo» que é purificado por meio de cromatograf ia preparativa 500 (BOM), de modo a obter 13,2 g do composto, sob a forma de um éleo. Triturando com éter obtêm-se 10,4 g de um composto sólido, 3-cianometil-l»3-dihidro-6-aetóxi-1,3-diaetil-2H-indol-2-ona» p.f. 1O7-1O9°O.
Análise;
Calculado para OxjH^gOí 67.81% 0 6.13% H 12.17% I Obtido; 67*75% 0 6.03% H 12.13% ΙΪ
Exemplo 5
Salicilato de 5-(2-aainoetil)-l ,5-aihidro-6-motóxi-l,3-dimetil«2B-indol-2-ona, hemidrato
Dissolver 3“(oinuom®til)-l ,3-dihidro-6-metóxi-l,3-diiaetil-3í-indol-2-ona (3 g) em metanol (35 ml) e HCl concentrado (4,4 ml). Combinar esta solução com PtOg a 10% (0,1 g) e hidrogenar sob uma pressão de 50 psi durante 2 horas. Evaporar o metanol sob pressão reduzida e diluir o resíduo em 35 ml de água gelada e 2,5 ml de ITaOE a 50%· Extrair o composto com CHgGlg» secar com MgSO^ e evaporar de modo a obter um óleo. Purificar .este óleo por meio de cromatograf ia preparativa 500 (10% HeOH/DOn) de modo a obter 2,5 3 de um óleo. Precipitar o salicilato de uma solução etérea, de modo a obter 3,3 g de composto 3-(2-aminoetil)-l,3-dihidro-6~metóxi-l,3“dimetil-2H-rndol-2-ona, sob a forma de salicilato hemihidratado, p.f. 160 °C*
Análise:
Calculado para G13H18B2°2 x x
0,5 H2G: 62.97% C 6,62% H 7.25% N Obtido í 63.22% G 6.56% H 7.30% N
Exemplo 6
Pumarato de cís-( +)-l ,2,5,5a,8,8a-hexaMdro-6-aetóxi-5at3-dimetilpirrolo/2,5-b/-indol
Dissolver 3-(2-aainoetil)-l,3-dihidro-6-metóxi-l,3-dimstil-2H-indol-2-ona (52 g) em etanol (1,5 1) e deixar ferver sob refluxo sob atmosfera de azoto. Adicionar sódio metálico (aprox. 75 g) em pequenos pedaços, ao longo de 1/2 hora. Depois de todo o sólido ter reagido, aquecer a mistura sob refluxo durante mais 15 minutos. Evaporar o etanol sob pressão reduzida* Diluir* o resíduo com água (1,5 1) e extrair com CHgG^ (2,5 1), Secar a solução de CE^Ol^ e evaporar. Purificar o resíduo por meio de cromatograf ia preparativa 500 (3% UeOH/DCM), de modo a obter 17,7 S de um óleo.
Precipitar o fumarato de iíeOH/êter, de modo a obter um composto sólido, fumarato de cis-(+)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-6-metó xi-3a,8-dimetilpirrolo/2,3-b/-indol, p.f. 176-177°G.
Análise:
Calculado para ^χ^χθ^’^Ο x G4Ú4G4 Obtido;
61.07% G 6.63/ 3 8.33% 3 60.84% 0 6.71% H 8.26/3
Exemplo 7
Fumarato de cis-(+)-!,2,5,3a,8,8a-hexshidro-6-metóxi-l,5a,6-trimetilpirrolo/2,5~b/-indol dissolver eis-(+)-l,2,3,3a,8,Sa-hexahidro-6-metóxi-3a»6-dimetilpirrolo/2,3-b/indol (12 g) em metanol (250 ml) com trietil-amina (20 ml) e foraaldeído aquoso a 37% (28,6 ml). Agitar a mistura á temperatura ambiente durante 1/2 hora e depois arrefecer a 0°C. Adicionar lentamente, em porções, borohidreto de sódio (8,6 g). Passada uma hora, concentrar a mistura no rotavapor. Adicionar ácido clorídrico 2N numa quantidade suficiente para dissolver o resíduo* Extrair esta solução ácida novamente com éter, alcalinizar com solução aquosa saturada âe Sa^OO^ © extrair com éter. Purificar o resíduo por meio de cromatografia preparativa 300 (5% xeOH/DCu) de modo a obter 9,8 g de um óleo, cis-(+)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-6-metóxi-l ,3a ,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol.
fumarato, p.f. 138-139°0 é precipitado de uma solução ea metanol/êter.
Análise:
Calculado para x 04H404: 62.05% 0 6.94/ H 8.04$
Obtido:
ti! , •>V A
62.29% G 7.10% H S.O7%
Exemplo 8
Fumarato de cis-(+)-1,2,5,5a,3,8a-hexahidro-l,3a,8-trimeti1pirrolo/2 »3~b/indol-6-ol
^araaaaca, SSSte usa,
Dissolver cis-(+)-I,2,3,3a,8,8a-hexahidro-6-metóxi-l,3a»8-trimetilpirrolo/2,5-h/indol(5g) em DOM (30 ml). Adicionar esta solução a uma solução de SBr^ (32,4 ml, l.i? em DOM), agitando a 0°0 sob atmosfera de azoto* Agitar a mistura durante uma hora, e depois juntar gota a gota 150 ml de uma solução saturada de HaEOO^. Juntar ainda mais 300 ml de solução saturada de HaECGj e extrair a mistura com OHOl^/ /álcool isopropílico 4:1 ( que passa a ser designado Δ1Ρ)*
Secar os extractos orgânicos (Na^SG^), filtrar e evaporar de modo a obter um composto sólido. Dissolver esse composto sólido em GHOlj e juntar uma pequena quantidade de silicagel. Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, sob atmosfera de Ng· Filtrar a mistura e descolorar o filtrado com carvão activo, e evaporar de modo a obter 2,3 g de um óleo, Precipitar o fumarato (400 mg) de uma solução de MeQH/ /éter, de como a obter um composto sólido, fumarato de cis-(+)-1,2,3 ,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/ indol-6-ol,-p.f. 193-194°O
Análise:
Calculado para O^^g^O * 61,09% 0 6,63% H 3,38% K
Obtido í 60.78% 0 5.85% H 8.1% N hxemplo 9
Salicilato de cis-(+)-l,2,3,3a,6,8a-hexahidro-l,5a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-6-il aetilcarbgaaato
Introduzir cis-(+)-1,2,3 ,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimatilpirrolo/2,3-b/indol-G-ôl(l,5-g) em benzeno desgaseifiçado (150 ml). Depois de agitar durante 5 minutos à temperatura ambiente, juntar à mistura 1,8-diazabiciclo/5.4.0/undec-7-eno (que passa a ser designado DBV) (0,1 ml). Depois adicionar muito lentamente aetil-isocianato (0,9 ml, em diversas porções), durante um período de 1,5 horas, Evaporar o benseno e purificar o resíduo por meio de cromatograf ia preparativa $00 (5% MeOH/DOM) de modo a obter
1,15 S úe óleo* 0 salicilabo (920 mg), p-f. 148-149^0, é precipitado de éter dietílico anidro»
Análise:
Calculado para x 0^065»91% 0 6.53% H 10.16% H
Obtido: 64.51% 0 6.45% H 10.20% ΪΪ
Exemplo 10
Salicilato de (4») -(5aR* »8aS*)-1,2,5 »5a»8,8a-hexahidro-l ,5a »8-trimetíXpirroio/2,5-b/indol-6-ll(S)-(<j~metilbenzil)carbamato
Introduzir cis-(+)-l ,2,5 ,5a,8,8a-hexahidro-l,5a,8-trimetilpirrolo/2,5-b/indol-6-ol (1 g) em benzeno desgaseificado (150 ml), Depois de agitar durante 5 minutos à temperatura ambiente, adicionar DBXF (0,1 al) à mistura» Adicionar lentamente gota a gota, (R)-(+)-o^metilbenzil-isocianato (0,66 ml) e a reacção está completa passa 1/2 hora» Evaporar o benzeno e purificar o resíduo por meio de cromato— grafia preparativa 500 (5% GeOm/DOG), de modo a obter 0,63 g de um óleo, O composto, salicilato de (+)-(5aB*,8aS*)-l,2,
5,5a,8,8a-hexahidro-l ,5a,8-trimetilpirrolo/2,5-b/-indol-6-Il (A)-(o(-metilPenziI)carbamato, p.f. 119-120 °0 (0*72 g), é precipitado de eter dietílico anidro.
Análise:
Calculado para 2 :: °7H6C3: 69*17$ 0 6.61% H 8.54% li
Obtido: 69*12% 0 6,51% fí 8.56% N
Exemplo 11
Salicilato de (»)-(5aaM,8a3*)-l.,2,5»5a,8,8a-hQxahidro-l,5a,8-trimetilpirrplo/2,5-b/inô-ol-6-il (S) -fe-metíIbenzil) sarbamato
Introduzir cis-(+)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l»3a,8-trimetilpirrolo/2»3-b/indol-6-ol (1 g) em benzeno desgaseificado (150 ml). Depois de agitar durante 5 minutos à temperatura ambiente, adicionar ΒΒΠ (0,1 ml) à mistura. Adi cionar lentamente, gota a gota» (S)-(-)-(^-metilbenzil-isocianato ( 1 ml). A reacção está completada ao fim de 1/2 hora. Evaporar o benzeno e purificar o resíduo através de cromatograf ia preparativa 500 (5% MeOH/DOíi), de modo a obter 0,79 S de um óleo . Este composto é misturado com um outro lote de composto preparado de forma idêntica, que é comprovadamente puro segundo a cromatografia em camada fina. 0 salicilato do composto combinado é precipitado de éter dietílico anidro, obtendo-se assim um sal, (+)-(3aR*,8aS*)~l,2»3»3a»8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/~indol-6~il (S)-(o(-metilbenzil)carbamato, p.f. 118-119°C.
salicilato de
Análise :
Calculado para Q2Í27^302 x °7a6°3* 69.17% C 6.61% H 8.35% H Obtidoi 69.17% 0 6.6% H 8.29% S
Exemplo 12
Salicilato de els-(+)-1,2,3,5a»8»8a-hexahidro-l, ,3a,8-trimetilpirroio/2,5-b/índol-6-ll cíclohexil-carbamato
Introduzir cis-(+) -1,2 »3,3a ,8 ,8a-hexahidro-l»3a,8-trimetilpirrolo/2»3-b/indol-6-ol (1 g) em benzeno desgaseificado (150 ml). Depois de agitar durante 5 minutos à temperatura ambiente, adicionar D3U (0,1 ml) â mistura: Juntar lentamente, gota a gota, ciclohexil-isocianato (0,76 ml) e a reacção está completada ao fim de 1/2 hora. Evaporar o benzeno e purificar o resíduo por meio de cromatografia pre parativa 500 (5% AeOH/DCM), de modo a obter 0,90 g de um áleo. 0 composto é misturado com outro lote de composto preparado de forma idêntica, que é comprovadamente puro segundo a croma- 29 -
tografia em camada fina. 0 salicilato de composto combinado ê precipitado de éter dietílico anidro e recristalizado com EtOAc/hexano , de modo a obter o composto salicilato de cís-(+)-1 »2,3,3a »8,8a-hexahidro-l, 3a, 8*trimetilpirrolo/2,3-b/-indol-6-il ciclohexil-carbamato, p.f. 155-156°C.
Análise:
Calculado para O^Hg^Og x Ο^ΗθΟ^ί 67.34% C 7.33% H 8.73% M Obtido í 66.97% 0 7-25% H 8.60% N
Exemplo 13
Fumarato de cis-(»)-1,2.3 »3a.8,8a-hexahiAro-1,5a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-6-íl 5/5-azabicíclo/5.2.2/nonano/earbamato
Dissolver eis-(+)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-6-ol (2 g) em dicloro-metano desgaseifiçado * Adicionar de uma só vez l,l’-carbonildiimidazol (1,64 g). Agitar a mistura durante 0,5 horas à temperatura ambiente, sob atmosfera de Kg, Juntar 3-azabiciclo/3.2.2/nonano (1,7 g) ® agitar a mistura à temperatura ambiente durante a noite, sob atmosfera de azoto. Evaporar a solução e purificar o resíduo por meio de cromatografia preparativa 500 (3% LleOH/DGíQ de modo a obter 1,25 S ãe composto sob a forma de óleo. Precipitar o fumarato de iâeOH/êter de modo a obter 0,82 g de composto sólido. Juntar este composto a 0,6 g de composto de outro lote preparado de forma idêntica, que se revelou puro segundo a análise por cromatografia em camada fina. Kecristalizar o composto combinado com metanol, de modo a obter o composto, fumarato de cxs-(+)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/imâol-6-il 3-/3-azabiciclo/3.2.2/-nonano/carbamato, p,f. 153-154°C·
Análise s
Calculado para ^22^31“T3°2 x 64·31% 0 7-27% S 8.65% K
Obtido; 64.35% 0 7.18% H 8.59% H
lnr-ν.ί L^^i‘^*1h^^1T3SPil3:rra1J ia rCTtt**
Exemplo 14
Fumarato de ois-(+)-1,2,3 ,3a,8,8a-hexahídro-l ,3a,8-triniGtilplrrolo/2,3-b/indol-6-il fenilcarbamato
Dissolver cis-(+)-l,2,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-6-ol (5 g) em THF (200 ml) Juntar DBU (1 ml), seguido de fenil-isociana.to (2,1 ml). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante a noite, sob atmosfera de azoto. Evaporar o solvente sob pressão reduzida, e purificar o resíduo por meio de cromatografia preparativa 500 (3% MeOH/DOM) de modo a obter 1,3 g de um óleo. Dissolver este óleo numa pequena quantidade de metanol. Dissolver também ácido fumárico (0,49 g) em metanol, e Juntar à solução da base livre. Depois de Juntar éter etílico, cristalizar o composto desta solução de modo a obter 1,2 g de composto sólido, fumarato de cis-(+)-1,2,3,3a,3,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpir rolo/2,3~b/inâol-6-il feniloarbamato, p.f. 180°0.
Análise :
Calculado para x 63.57% 0 6 .00% H 9 .2?% K
Obtidoϊ 63.14% 0 6.11% H 9.13% U
Exemplo 15
Fumarato de cis-(+)-5-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahídro-6-metóxi-1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/índol
Dissolver cis-(+)-1,2,3,3a»θ,8a-hexahidro-6-metóxi-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol (21,2 g) em metanol (200 ml) e HBr a 43% (0,5 ml), e tratar com B-bromosuccinimida (17,9 g) em diversas porções, a 0°0. Passada uma hora à temperatura ambiente, evaporar a solução e purificar o resíduo por meio de cromatografia preparativa 500 (3% jAeOH/DGM) de modo a obter 13 g de óleo. Dissolver o óleo (2 g) em metanol e Juntar gota a gota uma solução concentrada de ácido fumárico (0,82 g) em metanol. 0 sal precipita (l,8g)
da solução após a adição de éter dietílico. Δ recristalizaçâo do composto com metanol fornece 1,4 g de composto puro, fumarato de cis-(.+)-5-bromo-l,2»3,3a»8,8a-hexahidro-6-metóxi-l,3a»1 -trimetilpirrolo/2»3-b/-indol, p.f. 177-1?8°0*
Análise:
Calculado para C^B^BrNgO x O^O^í 50*60% 0 3*43% H 6.56% N Obtido: 50.69% 0 5*49% H 6.50% H
Exemplo 15a cis-(«t>)-5-Bromo-l ,2,5,5a>8,8a-bexabidro-I,5a,8-triaetilpirrolo /2,3-b/índol-6-ol
Dissolver cis-(+)-5-bromo-l,2,3i3a»8,8a-hexabidro-6-metóxi-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol (11 g) em DOil anidro (200 ml) e adicionar gota a gota a uma solução de BBr.* em DOU (300 ml), agitando sempre.» a uma temperatura
Λ de 0 0. Aquecer a mistura à temperatura ambiente, a agitar durante a noite sob atmosfera de azoto. Juntar à mistura solução aquosa de Da200^ e solução aquosa de NaHOO^, a 0°0, até alcalinizar. Secar a fase orgânica e evaporar de modo a obter uma espuma (10 g). Os espectros de IV, RiáíT e massa confirmam a pureza e identidade deste composto.
Exemplo 16
Se squifumarato de cis-(+)-5-bromo-l ,2,3 ,3 a »8,8a-hexahídro-I,3a
8-trimetilpirrolo/2,5-b/indol-6-il metilcarbamato
Juntar cis-(+) -5-bromo-l ,2 »3,3a »8 ,8a-hexàhidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-6-ol (2,4 g) a uma solução de DBU (1,3 ml) em benzeno (200 ml). Em seguida juntar gota a gota metil-isocianato (0,71 ml). Agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Evaporar a solução e purificar o resíduo por meio
de oromatografia preparativa 500 (1 % TEA / 5% íâeOH / 94% DOIá) de modo a obter 1,1 g de um óleo. Juntar áoido fumárico (0,36 g) em metanol ao óleo ígualmente dissolvido em metanol. Depois de juntar éter dietílico, o sal do composto (0,860 g) precipita da solução. Juntar este composto a 600 mg de compos to de um outro lote preparado de forma idêntica, que se revelou puro de acordo com a análise por oromatografia em camada fina. Reeri st alizar o composto combinado com metanol, de modo a obter 900 mg de composto, sesquifumatato de cis-(»)-5-bromo-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-6-il metilcarbamato, p.f. 180Q0.
Análise:
Calculado para ^15^20^^3^2 Obtido;
1,5 04H404; 47.73% 0 4.97% H 7.9W 47.72% 0 4.99% K 7 .91% N
Exemplo 17 l,5-Dihidrp-4~hidróxi-l,3-dimetil-2H-indol-2-ona iíum balão de fundo raso, com 1 litro de capacidade e 3 gargalos, equipado com agitador mecânico, funil de adição e condensador, e purgado com azoto, colocar AlCl^ anidro (256,5 g) e depois 380 ml de 1,2-dicloro-benzeno. Aquecer o sistema em banho de óleo previamente aquecido a 145°C. Quando a temperatura interna fôr de aprox. 13O°O, adicionar gota a gota 2-bromo-N-(3-metoxifenil)-íí-metil-propanamída (I50 g). Depois de adição estar completa, lavar o funil de adição com 1,2-dicloro-benzeno e juntar â mistura de reaeção quente, Passadas 2 horas a 14·5°Ο, arrefecer a mistura à temperatura ambiente e depois vazai’ numa mistura de 1 litro de HC1 concentrado e 3 hg de gelo, a gitando sempre. Lavar o balão de reaeção com alguns mililitros de GH^Olg e juntar à mistura anterior, e agitar durante mais 10 minutos, filtrar a mistura através de um disco de eelite e vazar o filtrado numa ampola de decantação. Recolher a fase orgânica e secar
V. '‘-“rcaroaa-.
sobre LlgSG^. Evaporai- o solvente e juntar o óleo residual a um outro lote de composto preparado de forma idêntica, que se revelou puro por meio de análise por cromatografia sobre coluna de SiO^ (20 % acetato de etilo/hexano). 0 composto, 1,5£.
-dihidro-4-hidróxi-l ,5-dimetil-2H-indol-2-ona monohidratada (27,5 δ)» Ρ·ί» 15O-151°O» cristaliza directamente do eluente.
Análise:
Calculado para 0χ0 Κ11Κ02 s H2Gi 61·53% ” 6.71% H 7.1% N Obtido: 61,85% C 6,77%S 7.18% H
Exemplo38
1,5-Dihi dro-4-metóxi-l ,S~dimetil-2H-»índol-2~ona
Agitar mecanicamente â temperatura ambiente, uma mistura de l,5-dihidro-4-hidroxi-l,5-dimetil-ai-indol-2-ona (50 g}> carbonato de potássio triturado (60,1 g) e acetona para HPLC (400 ml), adicionando gota a gota dimetxl -sulfato (41,4 ml). Substituir o funil de adição por um condensador, e ferver a mistura sob refluxo durante 18 horas, Filtrar o K^OO^ e lavar bem com acetona. Evaporar a acetona e purificar o resíduo através de cromatografia em coluna, de modo a obcer 46,5 g de um óleo. Dissolver o óleo em éter e colocar no frigorifico, onde depois de permanecer durante a noite, a noite, o composto cristaliza, p.f. 73-74°C.
Análise:
Calculado para ^χιΗΐ3^2 : 69,09% 0 6.85% H 7-3% ΪΪ
Obtido: 68.99% 0 6.7% H 7.34% Ií
Exemplo 19
3-Qianometil-l ,5-dihidro-4-metóxi-l ,5-dimetil-2H-indol-g-ona
Dissolver 1,3-dihidro-4-metóxi-l ,3-dimetil-2H-2-ona (43 g) e iodo-acetonitrilo (17»5 ml) em etanol anidro (325 ml), e agitar enquanto se adiciona gota a gota atóxido de sódio (83,9 ml de uma solução a 21% em etanol)* Depois de a adição estar completa, agitar a mistura durante a noite sob atmosfera de azoto* Evaporar o etanol sob pressão reduzida, e distribuir o resíduo entre éter e água* Lavar a fase etérea côa KaOB a 10% e secar sobre Evaporar o éter e purificar o resíduo por meio de cromatografia em coluna (15% BTQAc/hexano) de modo a obter 41,2 g do composto,
3-cianometil-l,3-âihidro-4-metóxi-l,3-dmetil-2H-indol-2-ona, sob a forma de óleo, qus solifica depois de deixar repousar. Triturando com éter obtêm-se um composto sólido (15·0 g), p.f. 92-93°C*
Análise i
Calculado para 6?*81% 0 δ.13% H 12.1?% N
Obtidos 67*74% 0 6.15% H 12.16% I
Exemplo 20
Pumarato de cis-(»)-l ,2,3 *5a,8,8a-hexahidro-4-metóxl-3a,8-dimetilpirrolo/2,5-bZ-lndol
Dissolver 3-Gianometil-l,3-dihidro-4-metóxi-l,3-dimetil-2H-indol-2-ona (15*0 g) em tetráhidrofurano (750 ml) e agitar a 0°G. Adicionar gota a gota hidretc de alumínio e lítio (130,4 ml de uma solução líi em TBP), sob atmosfera de Ng. Perver a mistura sob refluxo durante 1/2 hora, arrefecer e juntar 5 ml de H^O edepois, 7,5 ml de NaOH a 10%, e por fim mais HgO (15 ml). Os sais de hidróxido de alumínio são filtrados através de um disco de Oelite, Lavar bem com THE. Concentrar o filtrado. Juntar agua (250 ml) e extrair a solução aquosa com éter (1 litro). Secar o extractc etéreo com MgSO^ e evaporar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia preparativa 500 (5 % MeOH/DOM) de modo a obter
- 55 8,3 g de um óleo. Precipitar o fumarato de metanol/éter, de modo a obter o sal, fumarato de cis-(+)-l,2,3»3a,8,3a-hexahidro-4-metóxi-3a,8-dimetilpirrolo/2,3-b/~indol, p.f. 132-133%.
Análise.:
Calculado para x C^H^í 61.0% C δ.63% H 8.38% Π
Obtidoí 61.10% 0 6.?4%H 8.30% H
Exemplo 21
Fumarato de cis-( -+)-1,2,3,3a ,8 ,8a-bexahidro-4-metóxi-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/-lndol
Dissolver cis-(+)-l ,2,3 ,3a,8,Sa-4iexahidr> -4-metóxi-3a,8-dimetilpirrolo/2,3-b/indol (2,1 g) eia metanol (50 ml). Juntar trietil-amina (3,3 ml) e foraaldeído aquoso a 37% (3 ml), e agitar a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefecer a solução a 0% © juntar em porções (1,5 g). Ao fim de 1 hora, juntar â solução HC1 2Π suficiente para acidificar ligeiramente a mistura. Evaporar o metanol sob pressão reduzida, e juntar ao resíduo solução aquosa saturada de HagCOj. Extrair esta solução aquosa 00a éter. Evaporar o éter, e purificar o resíduo por meio de cromatografia preparativa 500 de modo a obter 2 g de um óleo. Precipitar o fumarato de metanol/éter de modo a obter 0 sal, fumarato de cis-(<)-l,2,3,32,8,8a-hexahidro-4~metóxi-l,3a,fí-triretiipirrolo/2,3-b/-indol, p.f. 187-188%.
Análise s
Calculado para C^H^RgO x C4H4O4; 62.05% C 6.94% H 8.04% N Obtidoi 62.1% C 6.96% S 8.04% a
Exemplo 22
Fumarato de ols-G)-l,2,3,5u»3,Sa-hexaMdro-Í ,3a»8-trimetllpirrolo/2,3-b/indol-4-ol « X
Dissolver cis-(*)-l,2,3,3a»8»8a-h.exaliidro-4-metóxi-l,3a,8-triaetilpirrolo/2,3-b/-indol (22.0 3) em DCU (300 ml) . Adicionar esta solução gota a gota a uma solução de tribrometo de boro (300 ml de uma solução la), e agitar a 0°0 sob atmosfera de azoto. Agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Vazar então a mistura de reacção lentamente para uma solução saturada de Na^CO^ (200 ml) a 0°0, agitando sempre. Juntar lentamente solução saturada de até a mistura ficar ligeiramente alcalina, e depois extrair com CHCl^/álcool isopropílico 4í1. Secar os extractos orgânicos (í«gSO4), filtrar e evaporar de modo a obter 20 g de uma espuma. Cromatograf ar aprox. 2 g deste produto através de cromatograf ia preparativa 500 (10% lleOH/DCií) de modo a obter 1,2 g de um óleo que se dissolve em metanol. Dissolver igual mente ácido fumárico (0,7 g) em metanol e juntar à base livre. Juntar lentamente éter etílico e 1,1 s de composto fumarato de cis-(+)-l,2,3,3a,8,8a-hexabidro-1»3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-4-ol, p.f. 196-198°C. cristaliza dessa solução.
Análise;
Calculado para ^H^gO * 61.05% C 6.64% Π 8.38% ΧΪ
Obtido í 61.00% C 6.75% H 8.22% S
Exemplo 23
Fumarato de cls-(>»)-!,2,5,3a,8,Ba-bexabidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,5~b/índol-4-ilmetilcarbamato
A uma solução de DBU (0,1 g) em benzeno (100 ml) juntar cis-(+)-l,2,3,3a,8,8a-h.exahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-4-ol (1,5 g) ® depois metil-isocianato (0,81 ml). Agitar a mistura durante a noite sob atmosfera de azoto. Evaporar a solução e purificar o resíduo por meio de cromatografia preparativa 500 (3% ueOB/DOB) de modo a obter 0,65 S de ua óleo* Dissolver o óleo em metanol e juntar gota a gota uma solução de ácido fumárico (0,30 g) em metanol. De- 37 pois de juntar éter, precipita da solução $60 mg de composto puro, fumarato de eis-(+)-1,2,3 ,3a,8,8a-hexahidro-l ,3a-8-trimetilpirrolo/2,3-b/-indol-4-il metilcarbamato, p.f. 175°O·
Análises
Calculado para x 53.30% 0 6.44% H 10.74% N
Obtidos 58.47% 0 6.50% H 10.73% S
Exemplo 24
Fumarato de cis-(+)-1,2,5,3a,8,8a-hexahideo-l,5a,8-trimetilpirrolo/2,3~b/indol-4-il ciclobexilcarbamato
Introduzir cis-(+)-l,2,3,5a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3~b/indol-4-ol (2,1 g) em benzeno desgaseificado (500 al) . Juntar DBU (1,6 ml) à mistura e depois ciclohexil-isoeianato (1,8 ml). Agitar a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Evaporar o benzeno e purificar o resíduo por meio de cromatograf ia preparativa 500 (5% iieOH/DCM) de modo a obtei 2,3 g de uma espuma. Dissolver ácido fumárico (0,78 g) em álcool isopropílico, e juntar a essa espuma que á igualmente dissolvida em álcool isopropílico. 0 fumarato precipita da solução apôs adição de êter dietílico, obtendo-se assim 1,5 g do sal fumarato de cis-(+)-l,£,3,3a,8.8a-hexáhidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3~b/indol-4-il eiclohexil-earbamato, p.f. 179-180°C.
Análises
Calculado para x 62,75% C 7.24% H 9.14% N
Obtidos 62.78% C 7.22% H 9.07% lí
Exemplo 25 (a)-(<X-metilbenzil)carbamato de ols-(+)-(5áâ*,8aS*)-l,2,5,3a»
8,8a-hexahidro-l ,5a ,8-trimetilpirrolo/2 ,5-b/indpl-4-ilo
Dissolver cis-(+)-l,2,3,3a»8,8a-iiexabidro-l,3a,S-trimetilpirrolo/2,3-b/indol-4-ol (2 g) de THF desgaseifiçado (200 nl). Juntar BBU (0,8 ml) à mistura e depois R-(+)-c^-metilbenzil-isocianato (2g), Agitar a mistura de reacção durante a noite â temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Evaporar o solvente sob pressão reduzida, e purifi car o resíduo por meio de cromatografia preparativa 500 (4% feOH/DOm) de modo a obter 1,2 g de um composto sólido. Juntar este composto a 600 mg de composto preparado de forma idêntica, que se revelou puro através de análise por eromatografia em camada fina». Triturar o composto com éter isopropílico e filtrar de modo a obter 1,8 g de (B)-(<A-metilbensil) carbamato de cis-(+)-(3aE*, 8aS*)-l,2,3,3a,8»3a-hexákiàro-1,3aj3-trimetili)irrolo/2,5~b/indol-4-ilo, p.f. 151-155°0·
Análise:
Calculado para 02^ϊ2^02: 72.30% O 7.45%H 11.50% Π Obtido: 72.32% 0 7*5S% H 11.53% H.
Claims (3)
- Processo para preparação de ura composto da fórmula geral I na qual representa alquilo, ciclo-alquilo, biciclo-alquilo, arilo ou arilalquilo de cadeia curta; Hg representa hidrogénio qu alquilo, ou o grupo -¾¾ representa em conjunto um anel monocíclico ou oicíclico com 5-12 átomos de carbono; m representa 0, 1 ou
- - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto da fórmula I na qual o grupo40 se encontra na posição 6 do anelProcesso de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral Ϊ, na qual o grupo se encontra na posição 4 do anel»Processo de acordo coa a raivindicaçâo 2, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I na qual X representa hidrogénio.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na qual 2^ representa alquilo de cadeia curta, ciclo-alquilo, biciclo-alquilo, arilo ou aril-alquilo de cadeia curta, e Rg representa hidrogénio.Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral X na cus.1 representa um grupo alquilo de cadeia curta ou ciclo-alquilo,- 9S Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter, designadamente, cis(+)-l,2,3a, 8,8a-bexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/-indol-6-il-metil carbameto ou os seus isómeros 3a8-cis ou 3aã-cis, ou um dos seus sais de adição a ácidos farmacologicamente aceitáveis.Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter, designadamente, cis-(+)-5“bro· mo-1,2,3,3a-bexabidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/~indol-S-il-metilcarbaaiato, ou os seus isómeros 3aS-cis ou oad-cis, ou um dos seus sais de adição a ácidos farmacologicamen.be aceitáveis.Processo de acordo coa a reivindicação 6, caracterizado por se obter, designadamen.be , eis-(+)-l,2,2; Oada 2 representa» independentemente, hidrogénio, halogénio, alquilo de cadeia curta nitro ou amino;bem como dos seus isómeros ópticos incluindo os isómeros opti cos 3aS-cis e 3aB-cis, ou da sua mistura racémica ou dos seus de adição a ácidos farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pora) se fazer reagir um composto da fórmula geral III na qual Hx representa hidrogénio; B^ representa metilo, I e m tem as definições anteriores, com um isoeianato da fór mula ger»l ^-11*0=0, na qual tem as definições anteriores, nua solvente inerte, na presença de uma amidina bicíclica como catalisador; oub) se fazer reagir um composto da fórmula geral ΪΪΙ acima indicada, na qual representa hidrogénio; representa metilo; Z e m têm as definições anteriormente indicadas, com 1,1r-carbonil-diimidazol, q depois se adicionar uma amina monocíclica ou bicíclica com 5-12 átomos de carbono, num solvente inerte»
- 3,3a,8,8a-hexahidro~X,3a,8-triaetilpirrolo/2»3-b/-indol-4-il-metilcarbamato, ou os seus isómeros 3aS-cis ou 3sE-ois» ou um dos seus sais de adição a ácidos famacologioameate aceitáveis· — IQê I3rocesso de acordo coa a reivindieação 6, caracterizado por se obter, designadamen.be, cis-(+)-1,2, ,3, 3a-,8 ,8a-bexabidro-l ,3a,8-trimetilpirrolo/2 ,3-b/-indol-4- 42 -il-ciclohexil*carbamato, ou os sous isómeros 3aS-cis ou 3aR-cis, ou ub dos seus sais do adição a ácidos fasEaacologiôaaente aceitáveis.- lia Procosso para preparação de: composições farmacêuticas para alivio de disfunções da memória caracterizadas por uma função colinórgica diminuída, tal como a doença de Alzheimer, caracteriaado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em conjunto com os adjuvantes farmacêuticos adequados.A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 3 de Dovembro de 1989, sob o número de série 451,103*
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