TW201529544A - ２－胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途 - Google Patents

２－胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201529544A
TW201529544A TW103102695A TW103102695A TW201529544A TW 201529544 A TW201529544 A TW 201529544A TW 103102695 A TW103102695 A TW 103102695A TW 103102695 A TW103102695 A TW 103102695A TW 201529544 A TW201529544 A TW 201529544A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
phenyl
group
formula
ester
Prior art date
Application number
TW103102695A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI508938B (zh
Inventor
Pei-Wen Hsieh
Tsong-Long Hwang
wen-hui Wang
Ting-Yi Wang
Original Assignee
Univ Chang Gung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Chang Gung filed Critical Univ Chang Gung
Priority to TW103102695A priority Critical patent/TWI508938B/zh
Priority to CN201410199178.3A priority patent/CN104803894B/zh
Priority to US14/528,511 priority patent/US9073833B1/en
Priority to JP2014251047A priority patent/JP5890512B2/ja
Publication of TW201529544A publication Critical patent/TW201529544A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI508938B publication Critical patent/TWI508938B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明揭示具有下列化學式(I)之新穎的2-胺基苯甲醛肟衍生物(2-aminobenzaldehyde oxime derivatives)： □或者它們的一藥學上可接受的鹽類，其中各個取代基的定義是如說明書與申請專利範圍中所界定者。 本發明亦揭示此等衍生物的製備方法，以及它們在製備供用於治療發炎性障礙的醫藥品上的用途。

Description

2-胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途
本發明是有關於新穎的2-胺基苯甲醛肟衍生物，它們已被證實具有一有效的抗發炎活性。本發明亦有關於製備此等衍生物的方法，以及它們在製備醫藥品上的用途。
嗜中性白血球(neutrophils)是一種重要的發炎性細胞，當它被各種不同的發炎性刺激(inflammatory stimulus)觸發時，會產生細胞毒素(cytotoxins)[諸如超氧陰離子(superoxide anion,O 2 ‧-)]、活性氧族(reactive oxygen species,ROS)的前驅物(precursors)、生物活性脂質(bioactive lipids)以及絲胺酸蛋白酶(serine proteinases)。
嗜中性白血球彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)[亦被稱為白血球彈性蛋白酶(leukocyte elastase)或溶酶體彈性蛋白酶(lysosomal elastase)](EC 3.4.21.37)以及蛋白酶3(proteinase 3)[亦被稱為白血球蛋白酶3(leukocyte proteinase 3)](EC 3.4.21.76)的分子量分別約為29-33kDa 以及29-32kDa，它們皆是屬於似胰凝乳蛋白酶的絲胺酸蛋白酶(chymotrypsin-like serine proteinases)，並且通常被儲存在嗜中性白血球的嗜苯胺藍顆粒(azurophil granules)中。
嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3的活性皆會受到內生性抑制劑蛋白質(endogenous inhibitor protein)[諸如，α1-蛋白酶抑制劑(α1-protease inhibitor)以及α2-巨球蛋白(α2-macrogloblin)等]的調控而在身體內維持恆定(homeostasis)。當在發炎位置的嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3被過量地釋出時，它們會破壞細胞外基質(extracellular matrices)、細胞激素(cytokines)、凝固因子(clotting factors)、黏著分子(adhesion molecular)以及補體級聯(complement cascade)的組分等，進而造成身體細胞或組織的損傷(injury)，最後導致發炎性障礙(inflammatory disorders)。
與嗜中性白血球彈性蛋白酶和/或蛋白酶3有關聯的發炎性障礙包括：肺損傷(lung injury)[例如，急性肺損傷(active lung injury)]、慢性阻塞性肺臟疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome)、肺氣腫(emphysema)、囊腫纖維化(cystic fibrosis)、局部大腦缺血(focal cerebral ischemic)、缺血性-再灌流損傷(ischemic-reperfusion injury)、腎絲球性腎炎(glomerulonephritis)、關節炎(arthritis)[例如，類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)]、大水疱性天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)、敗血病(sepsis)以及韋格內氏 肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)(B.Korkmaz et al.(2008),Biochimie,90：227-242；A.S.Cowburn et al.(2008),Chest,134：606-612；Y.Nakano et al.(2009),Journal of Surgical Research,155：311-317；M.Hayakawa et al.(2010),Shock,33：14-18；K.J.Kwon et al.(2013),Neurosci.Lett.,548：67-72；B.Korkmaz et al.(2013),Semin.Immunopathol.,35：411-421；B.Korkmaz et al.(2013),Int.Immunopharmacol.,doi：10.1016/j.intimp.2013.07.003)。因此，對於用於治療發炎性障礙的藥物設計而言，抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶和/或蛋白酶3的活性似乎是一重要的治療標的。
西維來司鈉(Sivelestat)(商品名為Elaspol)是全世界唯一一種可供臨床上使用的嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑，但是，西維來司鈉的製程較為複雜以及具有危險性，並且具有較差的藥物動力學以及具有器官毒性的風險，而使得它在臨床上的應用受到限制。就申請人所知，目前僅有日本以及韓國會使用西維來司鈉來治療與急性呼吸窘迫症候群有關聯的呼吸衰竭(acute respiratory distress syndrome-related respiratory failure)(T.Stevens et al.(2011),The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,339：313-320)。
EP 0347168 B1揭示具有下列化學式(I)的三甲基乙酸酯衍生物(pivalic acid ester derivatives)： 有關該等具有化學式(I)的三甲基乙酸酯衍生物之各個基團的定義是如EP 0347168 B1的說明書與申請專利範圍中所界定者。從該專利案的表1中可見，20種化合物被證實具有人類嗜中性白血球彈性蛋白酶的抑制活性，其中包括下列2種化合物：實施例2(63)，亦即N-[O-(p-三甲基乙醯基氧基苯)磺醯胺基苄醯基]甘胺酸{N-[O-(p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl]glycine}，其中R1是 R2是H，R3是H，m是l，以及Y是SO2；以及實施例5(3)，亦即三甲基乙酸的p-[N-(O-羧基苯基)胺磺醯基]苯基酯{p-[N-(O-carboxyphenyl)sulfamoyl]phenyl ester of pivalic acid}，其中R1是，R2是H，R3是 H，m是l，以及Y是SO2。
在長庚大學天然藥物研究所的王翰翔所著碩士論文[名稱：“Anthranilate衍生物之抗發炎活性與其化學結構相關性研究(The Sturcture-activity Relationships Study of Anti-inflammatory Activity Anthranilate Derivatives)”]中，王翰翔合成出一系列具有下列化學式(II)的鄰胺苯甲酯 衍生物(anthranilate derivatives)： 有關該等具有化學式(II)的鄰胺苯甲酯衍生物之各個基團的定義是如該碩士論文中所界定者。經由實驗結果發現，在該等鄰胺苯甲酯衍生物中，僅有下列化合物能夠有效地抑制人類嗜中性白血球彈性蛋白酶的釋出並且抑制效用是近似於西維來司鈉所具者：化合物WHH51，亦即2-(4-(三甲基乙醯基氧基)苯基磺醯胺基)苯甲酸甲酯[methyl 2-(4-(pivaloyloxy)phenylsulfonamido)benzoate]，其中環A是苯環，R1是OCH3，R2是4-OCOC(CH3)3，W是CH，X是NH，Y是SO2，以及Z是單鍵；化合物WHH52，亦即2-(4-(三甲基乙醯基氧基)苯基磺醯胺基)苯甲酸乙酯[ethyl 2-(4-(pivaloyloxy)phenylsulfonamido)benzoate]，其中環A是苯環，R1是OCH2CH3，R2是4-OCOC(CH3)3，W是CH，X是NH，Y是SO2，以及Z是單鍵；以及化合物WHH53，亦即三甲基乙酸[4-(N-(2-(2-甲氧基-2-側氧乙基胺甲醯基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯 [4-(N-(2-(2-methoxy-2-oxoethylcarbamoyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate]，其中環A是苯環，R1是NHCH2COOCH3，R2是4-OCOC(CH3)3，W是CH，X是NH，Y是SO2，以及Z是單鍵。
然而，上述具有化學式(I)或化學式(II)的衍生物的製程較為複雜以及具有危險性，並且未被進一步證實具有蛋白酶3的抑制活性以及在活體內治療發炎性障礙的效用。因此，對於藥學產業中的藥物化學家以及製造者而言，仍然存在有一需要去發展可被容易地製備並且適合供應用於治療發炎性障礙的新穎化合物。
發明概要
於是，在第一個方面，本發明提供一種具有下列化學式(I)的化合物：
或者它的一藥學上可接受的鹽類，其中：Y是一羰基基團或一磺醯基基團；R1是選自於由下列所構成的群組：氫、羥基、C1-C4烷基以及C1-C4烷氧基； R2是選自於由下列所構成的群組：羥基、甲氧基、-OR4OH以及-OR4NH2，其中R4是C1-C3烷基；以及R3是氫或三甲基乙醯基氧基苯磺醯基基團。
在第二個方面，本發明提供一種用於製備一如上所述的具有化學式(I)的化合物的方法，其包含有令一具有下列化學式(A)的化合物：
其中該等R1以及R3基團具有相同於那些為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義，進行一選自於下列的化學反應：(i)與一具有下列化學式(B)的化合物相反應：
其中Y具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義，以形成一具有下列化學式(II)的化合物：
其中該等R1以及R3基團以及Y具有相同於那些為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義；以及令該具有化學式(II)的化合物與一具有下列化學式(C)的化合物相反應：R2NH2 (C)
其中該R2基團具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義；以及(ii)與一具有下列化學式(C)的化合物相反應：R2NH2 (C)
其中該R2基團具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義，以形成一具有下列化學式(III)的化合物：
其中該等R1、R2以及R3基團具有相同於那些為 上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義；以及令該具有化學式(III)的化合物與一具有下列化學式(B)的化合物相反應：
其中Y具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義。
在第三個方面，本發明提供一種具有嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制活性的藥學組成物，其包含有一如上所述的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
在第四個方面，本發明提供一種具有蛋白酶3抑制活性的藥學組成物，其包含有一如上所述的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
在第五個方面，本發明提供一種用於治療一發炎性障礙的藥學組成物，其包含有一如上所述的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
在第六個方面，本發明提供一種用於抑制在一個體中之嗜中性白血球彈性蛋白酶的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
在第七個方面，本發明提供一種用於抑制在一 個體中之蛋白酶3的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
在第八個方面，本發明提供一種用於治療一具有或被懷疑具有一發炎性障礙之個體的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯。
發明的詳細說明
為了開發可被容易地製備並且適合供應用於治療發炎性障礙的新穎化合物，申請人經多方研究之後發現：一系列新穎的2-胺基苯甲醛肟衍生物(2-aminobenzaldehyde oxime derivatives)具有抗發炎的活性。
於是，本發明提供一種具有下列化學式(I)的化合物：
或者它的一藥學上可接受的鹽類，其中：Y是一羰基基團或一磺醯基基團；R1是選自於由下列所構成的群組：氫、羥基、C1-C4烷基以及C1-C4烷氧基；R2是選自於由下列所構成的群組：羥基、甲氧基、-OR4OH以及-OR4NH2，其中R4是C1-C3烷基；以及R3是氫或三甲基乙醯基氧基苯磺醯基基團。
如本文中所用的，術語“烷基基團(alkyl group)”意指具有直鏈(straight chain)或支鏈部分(branched chain moieties)之飽和的單價烴基團(saturated monovalent hydrocarbon groups)。一般而言，烷基基團，本身或作為另一個基團的一部分，包括，但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基(sec-butyl)、三級-丁基(tert-butyl)、n-戊基、異戊基、新戊基(neopentyl)、正己基、異己基、庚基、異庚基、辛基，以及它們的各種支鏈異構物(branched chain isomers)等。較佳地，該烷基基團是C1-C4烷基基團。更佳地，該烷基基團是C1-C3烷基基團。
如本文中所用的，術語“烷氧基基團(alkpxy group)”意指一具有化學式-OR’的基團，其中R’是一如上所述的烷基基團。烷氧基基團，包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級-丁氧基、三級-丁氧基等。在本發明的一個較佳具體例中，該烷氧基基團是C1-C4烷氧基基團。
依據本發明，該等具有化學式(I)的化合物的代表例包括，但不限於：三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)丙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)丁基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-((羥基亞胺基)甲基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(Z)-4-(N-(2-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；以及三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(3-羥基丙氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯。
依據本發明，該等具有化學式(I)的化合物可呈其自由形式(free form)或其一藥學上可接受的鹽類的形式。此外，依據本發明的具有化學式(I)的化合物亦可有如一立體異構物(stereoisomer)或者呈以水合物來代表的溶劑合物的形式而存在。因此，被預期的是：此等立體異構物和溶劑合物會落在本發明的技術概念之中。
例示性之藥學上可接受的鹽類包括，但不限於：帶有無機酸(諸如氯化氫、溴化氫、硫酸以及磷酸)之鹽類 ；帶有有機酸[諸如醋酸、馬來酸(maleate)、酒石酸(tartrate)、甲磺酸(methanesulfonate)]之鹽類；以及帶有胺基酸(諸如精胺酸、天冬胺酸以及麩胺酸)之鹽類。
本發明亦提供一種用於製備一如上所述的具有化學式(I)的化合物的方法，其包含有令一具有下列化學式(A)的化合物：
其中該等R1以及R3基團具有相同於那些為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義，進行一選自於下列的化學反應：(i)與一具有下列化學式(B)的化合物相反應：
其中Y具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義，以形成一具有下列化學式(II)的化合物：
其中該等R1以及R3基團以及Y具有相同於那些為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義；以及令該具有化學式(II)的化合物與一具有下列化學式(C)的化合物相反應：R2NH2 (C)
其中該R2基團具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義；以及(ii)與一具有下列化學式(C)的化合物相反應：R2NH2 (C)
其中該R2基團具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義，以形成一具有下列化學式(III)的化合物：
其中該等R1、R2以及R3基團具有相同於那些為 上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義；以及令該具有化學式(III)的化合物與一具有下列化學式(B)的化合物相反應：
其中Y具有相同於那個為上述具有化學式(I)的化合物所界定的定義。
依據本發明的具有化學式(I)的化合物經由活體外試驗而被證實可以有效地抑制人類嗜中性白血球之彈性蛋白酶釋出並且抑制人類嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3的活性。此外，依據本發明的具有化學式(I)的化合物進一步經由動物試驗而被證實能夠有效地改善人類嗜中性白血球彈性蛋白酶-誘發的腳掌水腫以及脂多醣(lipopolysaccharides,LPS)-誘發的急性肺損傷(acute lung injury)。
基於上述，依據本發明的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類被預期具有治療發炎性障礙的效用，因而可供應用於製備一用來治療一發炎性障礙之醫藥品的用途。
於是，本發明提供一種用於治療一發炎性障礙的藥學組成物，其包含有一如上所述的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
如本文中所用的，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指預防(preventing)、減少(reducing)、減輕(alleviating)、改善(ameliorating)、緩解(relieving)、或控制(controlling)一疾病(disease)或障礙(disorder)的一或多個臨床徵兆(clinical sign)，以及降低(lowering)、停止(stopping)或逆轉(reversing)一正在被治療中的病況(condition)或症狀(symptom)之嚴重性(severity)的進展(progression)。
依據本發明，該發炎性障礙包括，但不限於：肺損傷(lung injury)、慢性阻塞性肺臟疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome)、肺氣腫(emphysema)、囊腫纖維化(cystic fibrosis)、局部大腦缺血(focal cerebral ischemic)、缺血性-再灌流損傷(ischemic-reperfusion injury)、腎絲球性腎炎(glomerulonephritis)、關節炎(arthritis)[例如，類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)]、大水疱性天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)、敗血病(sepsis)以及韋格內氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)(B.Korkmaz et al.(2008),Biochimie,90：227-242；A.S.Cowburn et al.(2008),Chest,134：606-612；Y.Nakano et al.(2009),Journal of Surgical Research,155：311-317；M.Hayakawa et al.(2010),Shock,33：14-18；K.J.Kwon et al.(2013),Neurosci.Lett.,548：67-72；B.Korkmaz et al.(2013),Semin.Immunopathol.,35：411-421；B.Korkmaz et al.(2013),Int. Immunopharmacol.,doi：10.1016/j.intimp.2013.07.003)。較佳地，該發炎性障礙是肺損傷。在本發明的一個較佳具體例中，該發炎性障礙是急性肺損傷(active lung injury)。
依據本發明的藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於非經腸道地(parenterally)、口服地(orally)或局部地(topically)投藥的劑型，這包括，但不限於：注射品(injection)[例如，無菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)]、無菌的粉末(sterile powder)、錠劑(tablet)、片劑(troche)、丸劑(pill)、膠囊(capsule)、外部製劑(external preparation)以及類似之物。
依據本發明的藥學組成物可以一選自於由下列所構成的群組中的非經腸道途徑(parenteral routes)來投藥：腹膜內注射(intraperitoneal injection)、皮下注射(subcutaneous injection)、肌肉內注射(intramuscular injection)以及靜脈內注射(intravenous injection)。在本發明的一個較佳具體例中，該藥學組成物被製成適於以腹膜內注射而被投藥的劑型。
依據本發明的藥學組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent) 、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelatingagent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，該藥學上可接受的載劑包含有一選自於由下列所構成之群組中的溶劑：水、生理鹽水(normal saline)、磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)、含糖溶液、含有醇的水性溶液(aqueous solution containing alcohol)，以及它們的組合。
本發明亦提供一種用於治療一具有或被懷疑具有一發炎性障礙之個體的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
基於一如上所述的具有化學式(I)之化合物在抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶的活性上的效用，本發明亦預期該具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類供用於製備一用來抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶之醫藥品的用途。
於是，本發明提供一種具有嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制活性的藥學組成物，其包含有一如上所述的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
依據本發明，該藥學組成物的投藥劑型、投藥途徑以及可供使用之藥學上可接受的載劑是如上面所述者。
本發明亦提供一種用於抑制在一個體中之嗜中性白血球彈性蛋白酶的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
基於一如上所述的具有化學式(I)之化合物在抑制蛋白酶3的活性上的效用，本發明亦預期該具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類供應用於製備一用來抑制蛋白酶3之醫藥品的用途。
於是，本發明亦提供一種具有蛋白酶3抑制活性的藥學組成物，其包含有一如上所述的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
依據本發明，該藥學組成物的投藥劑型、投藥途徑以及可供使用之藥學上可接受的載劑是如上面所述者。
本發明亦提供一種用於抑制在一個體中之蛋白酶3的方法，其包含有對該個體投藥以一如上所述的具有化學式(I)之化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1顯示在人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(human neutrophil elastase)注射之後的第10、20、30、40、50、60、90、120與240分鐘，各組小鼠藉由一游標卡尺(vernier caliper)所測得的右後腳掌的水腫厚度變化，小鼠右後腳掌的水腫厚度是以小鼠右後腳掌在人類嗜中性白血球彈性蛋白酶注射之後所測得的厚度減去在人類嗜中性白血球彈性蛋白酶注射之前所測得者的差值來表示，其中“*”表示：當與病理對照組比較，p<0.05；“**”表示：當與病理對照組比較，p<0.01；以及“***”表示：當與病理對照組比較，p<0.001；圖2顯示在脂多醣(lipopolysaccharides,LPS)投予之後的第6小時，在各組小鼠的肺臟組織中所測得的骨髓過氧化酶(myeloperoxidase,MPO)活性，其中“**”表示：當與病理對照組比較，p<0.01；以及圖3是一切片染色圖，其顯示在LPS投予之後的第6小時，從各組小鼠的肺臟中所取得的組織藉由蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)染色而被觀察到的結果。
較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。
實施例
依據本發明的具有化學式(I)的化合物可以依據下面的反應途徑與操作程序而被製得。
如反應途徑1所示，將2-胺基苯甲醛(2-aminobenzaldehyde)或2-胺基苯基酮(2-aminophenyl ketone)(化合物a1)與p-三甲基乙醯基氧基苯磺醯氯(p-pivaloyloxybenzenesulfonyl chloride)反應而得到三甲基乙酸[4-(N-(2-醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯[4-(N-(2-acylphenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物a2)。接著，將化合物a2與羥胺鹽酸鹽(hydroxylamine hydrochloride)反應，藉此而得到具有化學式(I)的化合物1、2、3或4。
如反應途徑2所示，將化合物a1與甲氧胺鹽酸鹽(methoxylamine hydrochloride)反應而得到1-(2-胺基苯基)乙酮 O-甲基肟[1-(2-aminophenyl)ethanone O-methyl oxime](化合物a3)。接著，將化合物a3與p-三甲基乙醯基氧基苯磺醯氯反應，藉此而得到具有化學式(I)且互為幾何 異構物(geometrical isomer)的化合物5與6。
如反應途徑3所示，將化合物a1與羥胺鹽酸鹽反應而得到(E)-1-(2-胺基苯基)乙酮肟[(E)-1-(2-aminophenyl)ethanone oxime](化合物a4)。之後，將化合物a4與3-氯丙-1-醇(3-chloropropan-1-ol)反應而得到(E)-1-(2-胺基苯基)乙酮 O-3-羥基丙基肟[(E)-1-(2-aminophenyl)ethanone O-3-hydroxypropyl oxime](化合物a5)。接著，將化合物a5與p-三甲基乙醯基氧基苯磺醯氯反應，藉此而得到具有化學式(I)的化合物7。
另擇地，化合物1-4可大體上依據上面反應途徑2所示的操作程序而被製得，不同之處在於：使用羥胺鹽酸鹽來替代甲氧胺鹽酸鹽，來與所對應的化合物a1反應。而化合物7可大體上依據上面反應途徑2所示的操作程序而被製得，不同之處在於：使用O-3-羥丙基羥胺鹽酸鹽(O-3-hydroxypropylhydroxyamine hydrochloride)來替代甲氧胺鹽酸鹽，來與所對應的化合物a1反應。
依據本發明的具有化學式(I)之代表性化合物被顯示於下面的表1中。
一般操作程序：
矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)藉由使用矽膠60[篩孔(sieve mesh)為230-400，由Silicycle所製造]作為固相(solid phase)並組合 以一用於分離與純化的適當洗提液(eluent)而被執行。
1H-NMR以及13C-NMR光譜是使用一Brucker AVANCE-400MHz FT-NMR核磁共振光譜儀(nuclear magnetic resonance spectrometer)而被檢測。以δ(以ppm為單位)來表示的1H-NMR以及13C-NMR的化學位移是分別使用CDCl3(δ=7.265ppm)以及CDCl3(δ=77.0ppm)作為一內部標準(internal standard)，而偶合常數(coupling constant)是以J(以Hz為單位)來表示。
電噴灑游離質譜(electrospray ionization mass spectra,ESI-MS)以及高解析度電噴灑游離質譜(high-resolution electrospray ionization mass spectra,HRESI-MS)是分別使用TSQ Quantum Triple Quadrupole質譜儀(Thermo Finnigan)以及Orbitrap質譜儀(Thermo Finnigan)而被檢測。
合成例1. 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯[(E)-4-(N-(2-(1-(hydroxyimino)ethyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物1) A、 三甲基乙酸[4-(N-(2-乙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯[4-(N-(2-acetylphenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate]的合成：
將2-胺苯乙酮(2-aminoacetophenone)(1mmol)與p-三甲基乙醯基氧基苯磺醯氯(p-pivaloyloxybenzenesulfonyl chloride)(1.5當量)配於吡啶 (pyridine)(5mL)中而得到一混合物，然後將該混合物置於室溫下進行反應歷時4小時，繼而於真空下移除溶劑。接著，將所形成的殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=4：1)予以純化，而得到三甲基乙酸[4-(N-(2-乙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(331mg，產率89%)。
B、 標題化合物的合成：
將由上面第A項所得到的三甲基乙酸[4-(N-(2-乙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(0.2mmol)與羥胺鹽酸鹽(hydroxylamine hydrochloride)(1.5當量)配於乙醇中(5mL)而得到一混合物，該混合物被迴流加熱歷時14小時，繼而進行減壓濃縮以移除溶劑。接著，將所形成的殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=4：1)予以純化，而得到有如一白色粉末的標題化合物1(105mg，產率27%)。
標題化合物被測得之性質：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.86(1H,s,NH),8.51(1H,s,OH),7.73(2H,d,J=8,8Hz),7.65(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.33(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.28(1H,td,J=1.2,8.0Hz),7.11(1H,td,J=1.2,8.0Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),2.05(3H,s,CH3),1.33(9H,s,(CH3)3)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：176,9(s,-OCO-),157.3(s,C=N),154.9(s,C-4’),136.5(s,C-1’),135.7(s,C-2),130.0(d,C-4),129.2(d,C-2’,6’),129.0(d,C-6),125.9(s,C-1),125.1(d,C-5),122.9(d,C-3),122.5(d,C-3’,5’),39.6(s,C(CH3)3),27.4(q,(CH3)3),12.8(q,CH3)。關於C19H23O5N2S [M+H]+的ESI發現值：390.9。關於C19H23O5N2S[M+H]+的HRESI計算值：391.1330；發現值：391.1322。
合成例2. 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)丙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯[(E)-4-(N-(2-(1-(hydroxyimino)propyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物2) A、 1-(2-胺基苯基)丙-1-酮[1-(2-aminophenyl)propan-1-one]的合成：
將2-胺基苯甲腈(2-aminobenzonitrile)(1mmol)配於無水四氫呋喃(5mL)中，然後在氮氣環境之中，於0℃下將溴化乙基鎂(ethylmagnesium bromide)溶液(10當量)添加至所形成的混合物中並進行反應歷時4小時。接著，以1N的HCl溶液來將所形成的反應混物的pH值調整至一落在大約3至4之範圍內，繼而以乙酸乙酯(ethyl acetate)與飽和的NaHCO3溶液來進行分配分離(partitioning)共計3次。之後，收取乙酸乙酯層並藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=4：1)予以純化，而得到1-(2-胺基苯基)丙-1-酮(83.5mg，產率56%)。
B、 三甲基乙酸[4-(N-(2-丙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯[4-(N-(2-propionylphenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate]的合成：
三甲基乙酸[4-(N-(2-丙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯大體上是依據上面合成例1的第A項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用由合成例2的第A項 所得到的1-(2-胺基苯基)丙-1-酮(0.5mmol)來替代2-胺苯乙酮(1mmol)。三甲基乙酸[4-(N-(2-丙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=4：1)被純化(263mg，產率68%)。
C、 標題化合物的合成：
化合物2大體上是依據上面合成例1的第B項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用由合成例2的第B項所得到的三甲基乙酸[4-(N-(2-丙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(0.5mmol)來替代三甲基乙酸[4-(N-(2-乙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(0.2mmol)。標題化合物2藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=4：1)被純化而有如一白色粉末(153g，產率90%)。
標題化合物被測得之性質：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.04(1H,s,NH),8.40(1H,s,OH),7.76(2H,d,J=8,8Hz),7.67(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.37(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.27(1H,td,J=1.2,8.0Hz),7.10(1H,td,J=1.2,8.0Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),2.64(2H,q,J=7.6Hz,CH2),1.32(9H,s,(CH3)3),0.99(3H,t,J=7.6Hz,CH3)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：176,4(s,-OCO-),161.8(s,C=N),154.4(s,C-4’),136.3(s,C-1’),135.9(s,C-2),129.6(d,C-4),128.8(d,C-2’,6’),128.3(d,C-6),124.4(s,C-1),123.6(d,C-5),122.0(d,C-3,3’,5’),39.2(s,C(CH3)3),27.0(q,(CH3)3),19.5(t,CH2CH3),10.8(q,CH2 CH3)。關於C20H25O5N2S[M+H]+的 ESI發現值：405.2；關於C20H24O5N2SNa[M+Na]+的ESI發現值：427.2；關於C40H48O10N4S2Na[M+M+Na]+的ESI發現值：830.8。關於C20H25O5N2S[M+H]+的HRESI計算值：405.1500；發現值：405.1500。
合成例3. 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)丁基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯[(E)-4-(N-(2-(1-(hydroxyimino)butyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物3) A、 1-(2-胺基苯基)丁-1-酮[1-(2-aminophenyl)butan-1-one]的合成：
1-(2-胺基苯基)丁-1-酮大體上是依據上面合成例2的第A項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用氯化丙基鎂(propylmagnesium chloride)溶液來替代溴化乙基鎂溶液。1-(2-胺基苯基)丁-1-酮藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=5：1)而被純化(91mg，產率56%)。
B、 三甲基乙酸[4-(N-(2-丁醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯[4-(N-(2-butyrylphenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate]的合成：
三甲基乙酸[4-(N-(2-丁醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯大體上是依據上面合成例1的第A項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用由合成例3的第A項所得到的1-(2-胺基苯基)丁-1-酮(0.5mmol)來替代2-胺苯乙酮(1mmol)。三甲基乙酸[4-(N-(2-丁醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=5：1)而被純化 (293mg，產率73%)。
C、 標題化合物的合成：
化合物3大體上是依據上面合成例1的第B項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用由合成例3的第B項所得到的三甲基乙酸[4-(N-(2-丁醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(0.5mmol)來替代三甲基乙酸[4-(N-(2-乙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(0.2mmol)。標題化合物3藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=5：1)被純化而有如一白色粉末(292mg，產率70%)。
標題化合物被測得之性質：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.07(1H,s,NH),7.77(2H,d,J=8,8Hz),7.68(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.36(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.27(1H,td,J=1.2,8.0Hz),7.10(1H,td,J=1.2,8.0Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),2.61(2H,t,J=7.6Hz,CH2),1.35(2H,sext.,J=7.6Hz,CH2),1.32(9H,s,(CH3)3),0.89(3H,t,J=7.6Hz,CH3)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：176,3(s,-OCO-),160.8(s,C=N),154.4(s,C-4’),136.4(s,C-1’),136.0(s,C-2),129.6(d,C-4),128.7(d,C-2’,6’),128.4(d,C-6),124.3(s,C-1),123.7(d,C-5),122.0(d,C-3’,5’),121.8(d,C-3),39.2(s,C(CH3)3),27.9(t,CH2CH2CH3),27.0(q,(CH3)3),19.9(t,CH2 CH2CH3),14.2(q,CH2CH2 CH3)。關於C21H27O5N2S[M+H]+的ESI發現值：419.2；關於C21H26O5N2SNa[M+Na]+的ESI發現值：441.2。關於C21H27O5N2S[M+H]+的HRESI計算值： 419.1643；發現值：419.1635。
合成例4. 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-((羥基亞胺基)甲基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯[(E)-4-(N-(2-((hydroxyimino)methyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物4) A、 三甲基乙酸[4-(N-(2-甲醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯[4-(N-(2-formylphenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate]的合成：
三甲基乙酸[4-(N-(2-甲醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯大體上是依據上面合成例1的第A項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用2-胺苯甲醛(2-aminobenzaldehyde)來替代2-胺苯乙酮。三甲基乙酸[4-(N-(2-甲醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=5：1)被純化(230mg，產率64%)。
B、 標題化合物的合成：
化合物4大體上是依據上面合成例1的第B項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用由合成例4的第A項所得到的三甲基乙酸[4-(N-(2-甲醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(0.5mmol)來替代三甲基乙酸[4-(N-(2-乙醯基苯基)胺磺醯基)苯基]酯(0.2mmol)。標題化合物4藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=5：1)被純化而有如一白色粉末(214g，產率57%)。
標題化合物被測得之性質：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.52(1H,s,NH), 8.05(1H,s,H),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,br.dd,J=1.2,8.0Hz),7.26(1H,td,J=1.2,8.0Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,dd,J=1.2,8.0Hz),7.05(1H,td,J=1.2,8.0Hz),1.33(9H,s,(CH3)3)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：176,4(s,-OCO-),154.6(s,C=N),152.1(s,C-4’),136.3(s,C-1’,2),132.1(d,C-4),130.5(d,C-6),128.9(d,C-2’,6’),123.7(d,C-5),122.2(d,C-3’,5’),119.5(s,C-1),119.1(d,C-3),39.2(s,C(CH3)3),27.0(q,(CH3)3)。關於C18H20N2O5SNa[M+Na]+的ESI發現值：399.1。關於C18H20N2O5SNa[M+Na]+的HRESI計算值：399.0983；發現值：399.0985。
合成例5. 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯[(E)-4-(N-(2-(1-(methoxyimino)ethyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物5)以及三甲基乙酸[(Z)-4-(N-(2-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯[(Z)-4-(N-(2-(1-(methoxyimino)ethyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物6) A、 1-(2-胺基苯基)乙酮 O-甲基肟[1-(2-aminophenyl)ethanone O-methyl oxime]的合成：
將2-胺苯乙酮(1mmol)配於乙醇(10mL)中，接著加入甲氧胺鹽酸鹽(methoxylamine hydrochloride)(2.5當量)而得到一混合物，該混合物於80℃下被迴流加熱歷時 12小時，繼而進行減壓濃縮以移除溶劑。接著，以水與二氯甲烷(dichloromethane,DCM)來進行分配分離共計3次。之後，收取有機層並以無水MgSO4予以乾燥，繼而予以過濾，接著進行減壓濃縮以移除溶劑，而得到(E)-1-(2-胺基苯基)乙酮O-甲基肟(154mg，產率94%)。
B、 標題化合物的合成：
化合物5與6大體上是依據上面合成例1的第A項當中所述的操作程序而被製得，不同之處在於：使用由合成例5的第A項所得到的1-(2-胺基苯基)乙酮O-甲基肟(0.5mmol)來替代2-胺苯乙酮(1mmol)。標題化合物5與6藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=4：1)先後被純化而分別有如一白色粉末(242mg，產率60%)以及一白色粉末(10mg，產率2.5%)。
標題化合物5被測得之性質：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.77(1H,s,NH),7.69(2H,d,J=8,8Hz),7.65(1H,br.dd,J=1.2,8.4Hz),7.30(1H,br.td,J=1.2,8.4Hz),7.27(1H,d,J=8.4Hz),7.11(1H,td,J=1.2,8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz),4.06(3H,s,OCH3),2.02(3H,s,CH3),1.33(9H,s,(CH3)3)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：176.2(s,-OCO-),156.1(s,C=N),154.4(s,C-4’),136.4(s,C-1’),135.4(s,C-2),129.7(d,C-6),128.7(d,C-2’,6’),128.5(d,C-4),125.0(s,C-1),124.5(d,C-5),122.3(d,C-3’,5’),121.9(d,C-3),62.6(q,OCH3),39.2(s,C(CH3)3),27.0(q,(CH3)3),13.2(q,CH3)。 關於C20H23O5N2S[M-H]-的ESI發現值：403.4。關於C20H23O5N2S[M-H]-的HRESI計算值：403.1331；發現值：403.1322。
標題化合物6被測得之性質：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,br.dd,J=1.2,7.6Hz),7.40(1H,td,J=1.2,7.6Hz),7.23(1H,td,J=1.2,7.6Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=1.2,7.6Hz),3.91(3H,s,OCH3),1.57(3H,s,CH3),1.36(9H,s,(CH3)3)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：176.3(s,-OCO-),154.6(s,C=N),153.6(s,C-4’),136.7(s,C-1’),132.7(s,C-2),130.3(d,C-1),130.1(s,C-6),128.8(d,C-2’,6’),127.3(d,C-4),126.5(d,C-3),126.3(d,C-3),122.3(d,C-3’,5’),62.1(q,OCH3),39.2(s,C(CH3)3),27.0(q,(CH3)3),21.3(q,CH3)。關於C20H23NO5SNa[M+Na]+的ESI發現值：427.1。關於C20H23NO5SNa[M+Na]+的HRESI計算值：427.1294；發現值：427.1298。
合成例6. 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(3-羥基丙氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯[(E)-4-(N-(2-(1-(3-hydroxypropoxyimino)ethyl)phenyl)sulfamoyl)phenyl pivalate](化合物7) A、 (E)-1-(2-胺基苯基)乙酮肟[(E)-1-(2-aminophenyl)ethanone oxime]的合成： 將2-胺苯乙酮(1.5mmol)配於乙醇(5mL)中，接 著加入羥胺鹽酸鹽(3.75當量)而得到一混合物，該混合物於70℃下被迴流加熱歷時16小時，繼而進行減壓濃縮以移除溶劑。接著，以水與乙酸乙酯來進行分配分離共計3次。之後，收取有機層並以無水MgSO4予以乾燥，繼而予以過濾，接著進行減壓濃縮以移除溶劑，而得到(E)-1-(2-胺基苯基)乙酮肟(215mg，產率95%)。 B、 (E)-1-(2-胺基苯基)乙酮 O-3-羥基丙基肟[(E)-1-(2-aminophenyl)ethanone O-3-hydroxypropyl oxime]的合成：
將由合成例6的第A項所得到的(E)-1-(2-胺基苯基)乙酮肟(0.2mmol)配於無水MeCN(10mL)中，繼而加入K2CO3(1.1當量)與3-氯丙-1-醇(3-chloropropan-1-ol)(5當量)而得到一混合物。該混合物被迴流加熱歷時36小時，接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=2：1)予以純化，而得到(E)-1-(2-胺基苯基)乙酮O-3-羥基丙基肟(168mg，產率81%)。
C、 標題化合物的合成：
將由合成例6的第B項所得到的(E)-1-(2-胺基苯基)乙酮O-3-羥基丙基肟(0.2mmol)配於二氯甲烷(5mL)中，繼而加入吡啶(10當量)與三甲基乙酸[4-(氯磺醯)苯基]酯[4-(chlorosulfonyl)phenyl pivalate](2當量)而得到一混合物。之後，將該混合物置於室溫下進行反應歷時16小時，接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷/丙酮=6：1)予以純化，而得到有如一白色粉末的標題化合物7(43mg，產率49%)。
標題化合物被測得之性質：
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：10.82(1H,s,NH),7.71(2H,br.dd,J=8.8Hz,H-3’,5’),7.63(1H,dd,J=1.2,8.0Hz,H-3),7.33(1H,dd,J=1.2,8.0Hz,H-6),7.28(1H,td,J=1.2,8.0Hz,H-5),7.09(2H,d,J=8.8Hz,H-2’,6’),7.10(1H,td,J=1.2,8.0Hz,H-4),4.39(2H,t,J=6.4Hz,=NOCH2-),3.82(2H,t,J=6.0Hz,-CH2OH),3.82(2H,t,J=6.0Hz,-CH2OH),2.06(2H,m,CH2),2.06(3H,s,CH3),1.33(9H,s,(CH3)3)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：176,3(s,-OCO-),156.2(s,C=N),154.4(s,C-4’),136.4(s,C-2),135.4(s,C-1’),129.7(d,C-4),128.6(d,C-6),128.6(d,C-2’,6’),124.8(d,C-5),124.4(s,C-1),122.0(d,C-3’,5’),121.7(d,C-3),72.1(t,=NOCH2-),59.8(-CH2OH),39.2(s,C(CH3)3),32.2(t,CH2),27.0(q,(CH3)3),13.3(q,CH3)。關於C22H29N2O6S[M+H]+的ESI發現值：449.2；關於C22H28N2O6SNa[M+Na]+的ESI發現值：471.2。關於C22H29N2O6S[M+H]+的HRESI計算值：449.1741；發現值：449.1761。
藥理實施例(Pharmacological Examples)
為了決定依據本發明的化合物1-7的生物活性，下面的分析被執行。
實驗材料： 1. 無Ca 2+ 的漢克氏平衡鹽溶液(Ca 2+ -free Hank’s balanced salt solution)：
下面實施例中所使用的無Ca2+的漢克氏平衡鹽溶液(pH 7.4)具有下面表2所示的配方。
2. 漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution,HBSS)：
下面實施例中所使用的漢克氏平衡鹽溶液(pH 7.4)具有下面表3所示的配方。
3. 人類嗜中性白血球的製備：
20至34歲的健康人類志願者是使用一由長庚 醫療財團法人人體試驗倫理委員會(Chang Gung Medical Foundation Institutional Review Board)所認可的操作程序而被募集。
首先，將來自20至34歲的健康人類志願者中藉由靜脈穿刺(venipuncture)所抽取的血液在室溫下以650g離心歷時10分鐘之後，移除含有血小板(platelet)的上澄液(supernatant)，繼而將等體積的3%聚葡萄糖T500(dextran T500)溶液加入至殘餘物中並予以混合均勻，接而在室溫下靜置歷時25分鐘。接著，緩慢地將含有嗜中性白血球的上澄液轉移至含有4/3倍體積的Ficoll-PaqueTM Plus(14-1440-03,GE Healthcare,Sweden)的離心管中，繼而於4℃下以400g進行密度-梯度離心(density-gradient centrifugation)歷時40分鐘。之後，將沉澱物(pellet)處理以一低張溶液(hypotonic solution)(0.2% NaCl)歷時30秒而使得紅血球漲破，接而於4℃下以200g離心歷時8分鐘以除去殘存的紅血球。最後，將所分離出的嗜中性白血球[含有>98%可活性細胞(viable cells)，其是藉由錐蟲藍排除法(trypan blue exclusion method)所測定出]再懸浮於無Ca2+的漢克氏平衡鹽溶液(pH 7.4)中，藉此而生成一濃度為1×107細胞/mL的嗜中性白血球懸浮液。該嗜中性白血球懸浮液被儲存在4℃下備用。
4. 實驗動物：
在下面的實施例中所使用的雄性C57BL/6小鼠(6至8週大，體重約20至25g)是購自於樂斯科生物科技 股份有限公司(BioLasco Taiwan Co.,Ltd.)。所有小鼠被飼養於一個光照與黑暗各為12小時、室溫維持在21-24℃、相對濕度維持在40%-70%以及換氣率維持在75%-100%的獨立空調的動物房內，而且水分與飼料被充分地供給。有關實驗動物的飼養環境以及實驗過程均符合國際實驗動物管理標準並且通過長庚大學實驗動物中心的審查。
一般實驗方法： 1. 統計學分析(statistical analysis)：
在下面的實施例中，各組的實驗被重複3次，而實驗數據是以“平均值(mean)±平均值的標準誤差(standard error of the mean,SEM)”來表示。所有的數據是藉由史徒登氏t-試驗(Student’s t-test)或單因子變異數分析(one-way analysis of variance,one-way ANOVA)，繼之以特奇氏試驗(turkey’s test)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。若所得到的統計分析結果是p<0.05，代表有統計學顯著性(statistical significance)。
藥理實驗1. 本發明的化合物1-7的抗發炎活性的評估 A. 彈性蛋白酶活性(elastase activity)的測定
首先，將化合物1-7分別配於50μL之緩衝液A[含有20mM Tris-HCl(pH7.4)、0.1% NaN3以及5mM CaCl2]中，然後將所得到的化合物溶液1-7分別添加至一個96-井培養盤(96-well plate)的各井中。另外，等體積的緩衝液A被用來作為對照組。接著，對該96-井培養盤的各井予以加入25μL之配於緩衝液B[含有20mM Tris-HCl(pH 7.4) 以及0.1% NaN3]中的人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(Enzo)(200nM)，繼而予以加入25μL之配於緩衝液B中的MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-硝基苯胺(500μM)，並且在培養箱(30℃)中進行反應歷時30分鐘。之後，以ELISA讀取機(ELISA reader)(ThermoLabsystem,USA)在波長405nm下測量吸光值(OD405)的變化。
化合物1-7抑制50%的人類嗜中性白血球彈性蛋白酶活性的濃度(IC50)是藉由計算待測化合物會降低人類嗜中性白血球彈性蛋白酶所造成的吸光值達50%(與對照組相較之下)的濃度而從曲線的線性部份被測定出，並以平均值±SEM(n=3)來表示。另外，在本實驗中，西維來司鈉被用來作為一正對照組，並與待測化合物進行相同的實驗。所得到的結果被顯示於下面的表4中。
從表4所示的結果可知，本發明的化合物1-7能夠有效地抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶的活性，特別地，化合物1表現出明顯優越的抑制效用，甚至優於西維來司鈉所具者。接著，申請人選出化合物1-6來進行下面的 分析。
B. 人類嗜中性白血球彈性蛋白酶釋出(human neutrophil elastase release)的分析
首先，將化合物1-6分別配於100% DMSO中，而得到化合物溶液1-6。接著，將750μL的上面“實驗材料”的第3項「人類嗜中性白血球的製備」當中所得到的嗜中性白血球懸浮液(1.2×106細胞/mL)添加以750μL之配於漢克氏平衡鹽溶液(pH 7.4)中的MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-硝基苯胺(MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilide)(454454,Calbiochem)(200μM)[作為人類嗜中性白血球彈性蛋白酶的基質(substrate)]，並在37℃下予以攪拌歷時2分鐘。之後，分別加入1.5μL的上面所得到的該等化合物溶液，繼而在37℃下進行反應歷時2分鐘。另外，對照組是以100% DMSO來取代化合物溶液。接著，將1.5μL的細胞遲緩素B(cytochalasin B)(0.5μg/mL)分別加入各井中並培育歷時3分鐘，繼而加入1.5μL的FMLP(0.1μM)反應歷時10分鐘以活化嗜中性白血球細胞。最後，將所形成的混合物以分光光度計(U-3010,Hitachi)在波長405nm下測量吸光值(OD405)的變化。
化合物1-6抑制50%的人類嗜中性白血球彈性蛋白酶釋出的濃度(IC50)是藉由計算待測化合物會降低經FMLP活化的細胞的吸光值達50%(與對照組的細胞相較之下)的濃度而從曲線的線性部份被測定出，並以平均值±SEM(n=3)來表示。另外，在本實驗中，西維來司鈉(sivelestat) 被用來作為一正對照組(positive control)，並與待測化合物進行相同的實驗。所得到的結果被顯示於下面的表5中。
從表5所示的結果可知，本發明的化合物1-6能夠有效地抑制人類嗜中性白血球之彈性蛋白酶釋出，特別地，化合物1表現出明顯優越的抑制效用，甚至優於西維來司鈉所具者。
綜合以上的實驗結果，申請人認為：本發明的具有化學式(I)的化合物具有優異的抗發炎活性。為了進一步確認本發明的化合物是否具有抑制蛋白酶3(proteinase 3)活性的能力，申請人依據表4與表5所示的結果選出化合物1來進行下面的實驗。
藥理實驗3. 本發明的化合物1在抑制蛋白酶3活性上的效用評估
首先，將化合物1配於50μL之緩衝液C{含有100mM HEPES(pH 7.5)、500mM NaCl、10% DMSO以及170mM 5,5’-二硫雙-(2-硝基苯甲酸)[5,5’-dithiobis-(2-nitrobenzoic acid),DTNB]}中，然後將所 得到的化合物溶液1添加至一個96-井培養盤的各井中，另外，等體積的緩衝液C被用來作為對照組。接著，對該96-井培養盤的各井予以加入25μL之配於緩衝液C中的蛋白酶3(Merck)(200nM)，繼而予以加入25μL之配於緩衝液C中的Boc-Ala-Ala-Nve-SBzl(400μM)，並且在培養箱(30℃)中進行反應歷時180分鐘。之後，以ELISA讀取機在波長405nm下測量吸光值(OD405)的變化。
化合物1抑制50%的蛋白酶3活性的濃度(IC50)是藉由計算待測化合物會降低蛋白酶3所造成的吸光值達50%(與對照組相較之下)的濃度而從曲線的線性部份被測定出，並以平均值±SEM(n=3)來表示。另外，在本實驗中，西維來司鈉被用來作為一正對照組，並與待測化合物進行相同的實驗。所得到的結果被顯示於下面的表6中。
從表6所示的結果可知，本發明的化合物1能夠有效地抑制蛋白酶3的活性，特別地，化合物1所表現出的抑制效用甚至優於西維來司鈉所具者。申請人據此而推論：本發明的具有化學式(I)的化合物會同時抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3的活性，進而達到抗發炎的效用。因此，申請人認為本發明的具有化學式(I)的化合 物被預期可供用於治療發炎性障礙。為了進一步確認本發明的化合物在治療發炎性障礙上的能力，申請人選用化合物1來進行下面的實驗。
藥理實驗4. 本發明的化合物1對於人類嗜中性白血球彈性蛋白酶-誘發的腳掌水腫的影響
在本實驗中，申請人藉由量測帶有白血球彈性蛋白酶-誘發的腳掌水腫的小鼠的腳掌厚度來評估本發明的化合物1的活體內抗發炎效用(in vivo anti-inflammation effects)。
實驗方法：
首先，將雄性C57BL/6小鼠隨機分成4組(每組n=6)，其中包括1個病理對照組、1個正對照組以及2個實驗組(亦即，實驗組1與2)，各組小鼠藉由戊巴比妥(pentobarbital)(50mg/kg)的腹膜內注射(intraperitoneal injection)而被麻醉。接著，病理對照組以及正對照組的小鼠分別被腹膜內注射以25μL的生理食鹽水以及西維來司鈉[配於DMSO/生理食鹽水(v/v=7：3)中，劑量為100mg/kg]，而實驗組1與2的小鼠分別被腹膜內注射以25μL的化合物1[配於DMSO/生理食鹽水(v/v=7：3)中，劑量分別為50以及100mg/kg]。在投藥之後的第60分鐘，將25μL的人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(0.0075U，5μg/mL)(配於生理食鹽水中)注射至各組小鼠的右後腳掌以誘發小鼠的右後腳掌水腫。
在人類嗜中性白血球彈性蛋白酶注射之前以及 注射之後的第10、20、30、40、50、60、90、120以及240分鐘，使用一游標卡尺(vernier caliper)(SL-A,Insize)來測量各組小鼠的右後腳掌的厚度。小鼠右後腳掌的水腫厚度是以小鼠右後腳掌在人類嗜中性白血球彈性蛋白酶注射之後所測得的厚度減去在人類嗜中性白血球彈性蛋白酶注射之前所測得者的差值來表示。
結果：
圖1顯示在人類嗜中性白血球彈性蛋白酶注射注射之後的第10、20、30、40、50、60、90、120以及240分鐘，各組小鼠藉由一游標卡尺所測得的右後腳掌的水腫厚度變化。從圖1可見，與病理對照組相較之下，實驗組1與2的腳掌水腫厚度皆有顯著的下降。特別地，在整個實驗期間，實驗組2的腳掌水腫厚度皆低於正對照組所具者。這個實驗結果顯示：本發明的化合物1能夠在小鼠體內有效地改善人類嗜中性白血球彈性蛋白酶-誘發的腳掌水腫。申請人據此而推論：本發明的具有化學式(I)的化合物可藉由抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶的活性來達到活體內抗發炎效用，因而具有治療發炎性障礙的能力。
藥理實驗5. 本發明的化合物1對於脂多醣(lipopolysaccharides,LPS)-誘發的急性肺損傷(acute lung injury)的影響
在本實驗中，申請人藉由LPS的氣管內滴入(intratracheal instillation)來誘發小鼠產生急性肺損傷，繼而量測小鼠的肺臟組織中的骨髓過氧化酶 (myeloperoxidase,MPO)活性以及進行肺臟組織的組織病理學檢驗(histopathological examination)，俾以評估本發明的化合物1的活體內抗發炎效用。
實驗方法： A、 急性肺損傷的誘發：
首先，將雄性C57BL/6小鼠隨機分成4組(每組n=6)，其中包括1個正常對照組、1個病理對照組、1個正對照組以及1個實驗組，各組的小鼠藉由戊巴比妥(50mg/kg)的腹膜內注射而被麻醉。接著，正常對照組與病理對照組的小鼠分別被腹膜內注射以50μL的生理食鹽水，正對照組的小鼠被腹膜內注射以西維來司鈉[配於DMSO/生理食鹽水(v/v=7：3)中，劑量為100mg/kg]，而實驗組的小鼠被腹膜內注射以化合物1[配於DMSO/生理食鹽水(v/v=7：3)中，劑量為100mg/kg]。
在投藥之後的第60分鐘，對各組小鼠進行氣管造口術(tracheostomy)而使其氣管產生一切口，繼而將一PE10導管(PE10 catheter)插入(cannulated)該切口中。接著，正常對照組的小鼠經由該PE10導管而被投予50μL的生理食鹽水，而其他各組的小鼠經由該PE10導管而被投予50μL的LPS(配於生理食鹽水中，劑量為800μg/隻)以誘發小鼠的急性肺損傷。
在LPS投予之後的第6小時，將各組小鼠的胸腔(chest)打開並藉由取出心臟而予以犧牲，接著將左肺門(left lung hilum)結紮(ligating)，繼而取出左側肺臟，並將 0.5g的左側肺臟的組織拿來進行下面第B項的分析，而其餘的左側肺臟的組織則拿來進行下面第C項的分析。
B、 MPO活性分析：
將0.5g的上面第A項中所得到的各組小鼠的左側肺臟組織懸浮於2.5mL之均質緩衝液(homogenization buffer)[含有0.5%十六烷基三甲基溴化銨(hexadecyltrimethylammonium bromide)、0.25%蛋白酶抑制劑(P2714,Sigma)以及50mM磷酸緩衝液(pH 6.0)]中，繼而於4℃下以超音波處理器(ultrasonicator)進行震盪共計3次，每次歷時30秒，然後置於冰上進行冷卻。接著，在4℃下以12,000rpm進行離心歷時10分鐘後，收集上澄液並藉由Bio-Rad分析套組來測定所收集的上澄液內的總蛋白質濃度(total protein concentrations)(mg/mL)。
之後，對一個96-井培養盤的各井分別加入290μL的50mM磷酸緩衝液、3μL的20g/L o-聯大茴香胺鹽酸鹽(o-dianisidine hydrochloride)溶液(作為MPO的基質)以及3μL的20mM H2O2，繼而將10μL的上澄液添加至各井中來進行反應歷時5分鐘。接著，各井分別被添加以3μL的30%疊氮化鈉(sodium azide)來停止反應，最後，所形成的反應混合物以ELISA讀取機在波長460nm下測量吸光值(OD460)。
另一方面，將各個MPO標準溶液(Standard Solution)(Sigma,St.Louis,MO)的濃度(5U/mL、2.5U/mL、1.25U/mL、0.625U/mL、0.3125U/mL、0.15625U/mL 、0.078125U/mL)與其相對應的吸光值(OD460)作圖，可得到一標準曲線(standard curve)。各組所測得的吸光值(OD460)是藉由該標準曲線而被換算成MPO的濃度(U/mL)，再除以各組的總蛋白質濃度而被換算成MPO的活性(U/mg總蛋白質)。
C、 組織病理學檢驗：
將上面第A項中所得到的各組小鼠的左側肺臟組織以PBS予以清洗，接著以固定溶液[配於PBS中的10%三聚甲醛(paraformaldehyde)]進行固定處理(fixation)歷時24小時，繼而進行乙醇脫水處理(ethanol dehydrating)。之後，將經脫水的組織樣品以石蠟(paraffin)予以包埋(embedding)，繼而進行切片處理，藉此而得到厚度為4-6μm的切片。經脫蠟的切片是以蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)來進行染色，然後使用一光學顯微鏡(IX81,Olympus)在一為400X的放大倍率下來進行型態觀察並使用一數位相機(DP72,Olympus)來拍照。
結果： A、 MPO活性分析：
圖2顯示在LPS投予之後的第6小時，在各組小鼠的肺臟組織中所測得的MPO活性。從圖2可見，與正常對照組的小鼠相較之下，病理對照組的小鼠的MPO活性有顯著地上升，這表示LPS成功地誘發小鼠產生急性肺損傷。而與病理對照組的小鼠相較之下，實驗組的小鼠的MPO活性有顯著地下降。
B、 組織病理學檢驗：
圖3是一切片染色圖，其顯示在LPS投予之後的第6小時，從各組小鼠的肺臟中所取得的組織藉由蘇木精-伊紅染色而被觀察到的結果。從圖3可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的小鼠之肺臟組織切片當中有出現肺泡水腫(alveolar edema)與間質性肺水腫(interstitial lung edema)以及白血球浸潤，這表示LPS成功地誘發小鼠產生急性肺損傷。而與病理對照組相較之下，實驗組的小鼠之肺臟組織切片呈現較輕微的肺泡水腫與間質性肺水腫以及白血球浸潤的現象。
綜合以上的實驗結果可知：本發明的化合物1能夠在小鼠體內有效地改善脂多醣-誘發的急性肺損傷。申請人據此而推論：本發明的具有化學式(I)的化合物可藉由抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3的活性來達到活體內抗發炎效用，因而具有治療發炎性障礙的能力。因此，申請人認為本發明的具有化學式(I)的化合物具有發展成為一抗發炎試劑的高潛力。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。

Claims (16)

  1. 一種具有下列化學式(I)的化合物： 或者它的一藥學上可接受的鹽類，其中：Y是一羰基基團或一磺醯基基團；R1是選自於由下列所構成的群組：氫、羥基、C1-C4烷基以及C1-C4烷氧基；R2是選自於由下列所構成的群組：羥基、甲氧基、-OR4OH以及-OR4NH2，其中R4是C1-C3烷基；以及R3是氫或三甲基乙醯基氧基苯磺醯基基團。
  2. 如請求項1的化合物，其中Y是一磺醯基基團。
  3. 如請求項1的化合物，它是選自於由下列所構成的群組：三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)丙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(羥基亞胺基)丁基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯； 三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-((羥基亞胺基)甲基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；三甲基乙酸[(Z)-4-(N-(2-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯；以及三甲基乙酸[(E)-4-(N-(2-(1-(3-羥基丙氧基亞胺基)乙基)苯基)胺磺醯基)苯基]酯。
  4. 一種具有嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制活性的藥學組成物，其包含有一如請求項1中所界定的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
  5. 一種具有蛋白酶3抑制活性的藥學組成物，其包含有一如請求項1中所界定的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
  6. 一種用於治療一發炎性障礙的藥學組成物，其包含有一如請求項1中所界定的具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類。
  7. 如請求項6的藥學組成物，其中該發炎性障礙是選自於下列所構成的群組：肺損傷、慢性阻塞性肺臟疾病、急性呼吸窘迫症候群、肺氣腫、囊腫纖維化、局部大腦缺血、缺血性-再灌流損傷、腎絲球性腎炎、關節炎、大水疱性天孢瘡樣病、敗血病以及韋格內氏肉芽腫病。
  8. 如請求項7的藥學組成物，其中該發炎性障礙是肺損傷。
  9. 如請求項8的藥學組成物，其中該發炎性障礙是急性肺損傷。
  10. 一種如請求項1中所界定之具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類供應用於製備一用來抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶之醫藥品的用途。
  11. 一種如請求項1中所界定之具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類供應用於製備一用來抑制蛋白酶3之醫藥品的用途。
  12. 一種如請求項1中所界定之具有化學式(I)的化合物或者它的一藥學上可接受的鹽類供應用於製備一用來治療一發炎性障礙之醫藥品的用途。
  13. 如請求項12的用途，其中該發炎性障礙是選自於下列所構成的群組：肺損傷、慢性阻塞性肺臟疾病、急性呼吸窘迫症候群、肺氣腫、囊腫纖維化、局部大腦缺血、缺血性-再灌流損傷、腎絲球性腎炎、關節炎、大水疱性天孢瘡樣病、敗血病以及韋格內氏肉芽腫病。
  14. 如請求項13的用途，其中該發炎性障礙是肺損傷。
  15. 如請求項14的用途，其中該發炎性障礙是急性肺損傷。
  16. 一種用於製備一如請求項1中所界定的具有化學式(I)的化合物的方法，其包含有令一具有下列化學式(A)的化合物： 其中該等R1以及R3基團具有相同於那些在請求項1中所界定的定義，進行一選自於下列的化學反應：(i)與一具有下列化學式(B)的化合物相反應： 其中Y具有相同於那個在請求項1中所界定的定義，以形成一具有下列化學式(II)的化合物： 其中該等R1以及R3基團以及Y具有相同於那些在請求項1中所界定的定義；以及令該具有化學式(II)的化合物與一具有下列化學式 (C)的化合物相反應：R2NH2 (C)其中該R2基團具有相同於那個在請求項1中所界定的定義；以及(ii)與一具有下列化學式(C)的化合物相反應：R2NH2 (C)其中該R2基團具有相同於那個在請求項1中所界定的定義，以形成一具有下列化學式(III)的化合物： 其中該等R1、R2以及R3基團具有相同於那些在請求項1中所界定的定義；以及令該具有化學式(III)的化合物與一具有下列化學式(B)的化合物相反應： 其中Y具有相同於那個在請求項1中所界定的定義。
TW103102695A 2014-01-24 2014-01-24 ２－胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途 TWI508938B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW103102695A TWI508938B (zh) 2014-01-24 2014-01-24 ２－胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途
CN201410199178.3A CN104803894B (zh) 2014-01-24 2014-05-12 2‑氨基苯甲醛肟衍生物及其制备方法与用途
US14/528,511 US9073833B1 (en) 2014-01-24 2014-10-30 Oxime-based compound, pharmaceutical composition containing the same and method for preparing the same
JP2014251047A JP5890512B2 (ja) 2014-01-24 2014-12-11 オキシム系化合物、それを含む医薬組成物及びその調製方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW103102695A TWI508938B (zh) 2014-01-24 2014-01-24 ２－胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201529544A true TW201529544A (zh) 2015-08-01
TWI508938B TWI508938B (zh) 2015-11-21

Family

ID=53491911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103102695A TWI508938B (zh) 2014-01-24 2014-01-24 ２－胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9073833B1 (zh)
JP (1) JP5890512B2 (zh)
CN (1) CN104803894B (zh)
TW (1) TWI508938B (zh)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU583608A1 (ru) * 1976-07-15 1985-03-15 Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии Оксимы @ -(3,4,5-триметоксибензоил)-замещенных- @ -аминоалкилфенилкетонов,обладающие нейролептической активностью
DD251126A1 (de) * 1984-12-21 1987-11-04 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer 2-arylsulfonamido-benzo- und -acetophenone und deren oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CA1340191C (en) * 1988-06-13 1998-12-15 Katsuhiro Imaki Derivatives of p-substituted phenyl ester of pivalic acid
JPH0320253A (ja) * 1988-06-13 1991-01-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ピバル酸　ｐ―置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤
JPH0741459A (ja) * 1993-07-29 1995-02-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規エラスターゼ阻害剤
US6541521B1 (en) * 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1254236C (zh) * 2003-06-03 2006-05-03 蔡惠明 一种新的西维来司钠冻干制剂
WO2006070012A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Ingenium Pharmaceuticals Ag Agents useful in treating inflammatory bowel disease

Also Published As

Publication number Publication date
TWI508938B (zh) 2015-11-21
US20150210636A1 (en) 2015-07-30
US9073833B1 (en) 2015-07-07
CN104803894B (zh) 2017-04-12
CN104803894A (zh) 2015-07-29
JP2015145360A (ja) 2015-08-13
JP5890512B2 (ja) 2016-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3062784B1 (en) Antimicrobial compounds
BR112015001211B1 (pt) Ácidos 5-aminotetra-hidroquinolina-2-carboxílicos, processos para a sua preparação, seus usos no tratamento e/ou prevenção de doenças e seus medicamentos
TW202019914A (zh) ２-（３，５-二氯-４-（（５-異丙基-６-側氧基-１，６-二氫噠嗪-３-基）氧）苯基）-３，５-二側氧基-２，３，４，５-四氫-１，２，４-三嗪-６-腈之固體型式
JP7264999B2 (ja) ２－（１－アシルオキシ－ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途
JP2000511175A (ja) ビフェニルスルホンアミドマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
JP2000502072A (ja) 平滑筋弛緩および／または肥満細胞安定化および／または抗炎症作用を有するインダンダイマー（二量体）化合物
CA3040258A1 (en) N-acylethanolamide derivatives and uses thereof
BRPI0708657A2 (pt) utilização de pelo menos um composto
US20070225256A1 (en) Compound
Wang et al. Synthesis and biological evaluation of danshensu and tetramethylpyrazine conjugates as cardioprotective agents
JP2004509121A (ja) チアゾリジン誘導体および抗真菌剤としてのその使用
CA2962724C (en) Salt of dicarboxylic acid compound
JPH05221980A (ja) アセチレン化合物
TW470645B (en) Compound for inhibiting or preventing HIV infection, its preparation and pharmaceutical composition comprising same
KR20200081359A (ko) 2-(5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-2-일)-n-벤질아세트아미드의 고체 형태
KR101391745B1 (ko) 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
TWI508938B (zh) ２－胺基苯甲醛肟衍生物及其製備方法與用途
WO1999007382A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
WO2012139422A1 (zh) 新型抗血小板化合物的加成盐
CN113072562B (zh) 一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用
US20230265095A1 (en) Crystalline forms of a magl inhibitor
JPH0629185B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPH11509211A (ja) 痛みの処置のための新規複素環式化合物およびそれらの用途
TW201200502A (en) Benzoxazinone derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2021222738A1 (en) Compounds for estrogen receptor positive cancers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees