KR100706600B1 - ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ와 ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ의 활성을항진시키는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을함유한 약제 조성물 - Google Patents

ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ와 ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ의 활성을항진시키는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을함유한 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)와 alpha (PPARα)의 활성을 항진시키는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을 약리학적 유효량으로 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
Figure 112005067018810-pat00001
(상기 식에서, A, E 및 G은 명세서에서 정의된 바와 같다)

Description

ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ와 ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ의 활성을 항진시키는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을 함유한 약제 조성물 {Novel Compounds As Agonist For PPARgamma And PPARalpha, Method For Preparation Of The Same, And Pharmaceutical Composition Containing The Same}
도 1은 본 발명의 실시예 15의 (1)에서 벡터 pZeo-GAL의 작제 과정을 보여주는 도면이고;
도 2는 본 발명의 실시예 15의 (2)에서 벡터 pZeo-GAL-PPARγLBD의 작제 과정을 보여주는 도면이고;
도 3은 본 발명의 실시예 15의 (3)에서 벡터 pZeo-GAL-PPARαLBD의 작제 과정을 보여주는 도면이다.
본 발명은 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ("PPARγ")와 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha ("PPARα")의 활성을 항진시키 는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을 약리학적 유효량으로 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 세계적으로 여러가지 합병증과 더불어 많은 사람들의 건강에 많은 악영향을 끼치고 있다. 당뇨병 중 제2형 당뇨병은 전체 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하고 있다. 당뇨병의 대표적인 합병증으로는, 고지혈증, 비만, 고혈압, 망막증, 신부전증 등이 있다 (참조: Paul Zimmer, et al., Nature, 2001, 414, 782). 당뇨병에 대한 기존의 치료제로는 설포닐유레아(췌장세포에서 인슐린 분비 촉진), 바이구아나니드(간에서의 포도당 생산 억제), α-Glucosidase 억제제(장에서의 포도당 흡수억제) 등이 주로 사용되고 있다. 최근에는, PPARγ 항진제인 Thiazolidinediones(인슐린 감수성 증가) 등이 당뇨병 치료제로서 사용되고 있다. 하지만, 이런 약제들은 각각의 기작에 기인한 부작용을 보이고 있다. 예를 들어, 저혈당 증상, 체중증가 증상 등이 대표적인 부작용이라 할 수 있다(David E. Moller, Nature, 2001, 414, 821). 또한, 이런 약제들은 부적절한 혈당조절로 저혈당을 일으킬 염려도 있다. 따라서, 부작용이 적고, 체중증가 및 당뇨병의 합병증인 고지혈증을 치료할 수 있는 당뇨병 치료제에 대한 개발의 필요성이 절실이 요구되고 있다.
최근, PPARγ 항진제들이 인슐린 감수성을 증가시킬 뿐만 아니라, 포도당 및 인슐린의 양을 감소시킨다는 것이 동물실험을 통해 밝혀져, 당뇨병과 일부 합병증에 대한 치료제로서의 가능성을 제시한 바 있다(참조: Ricote M., Nature 1998, 391, 79-82). 또한, PPARα를 활성화시키는 파이브레이트가, 혈중 트리글리세라이 드(TG)를 20-50% 감소시키고, LDLc를 10-15% 감소시키며, HDLc를 10-15% 증가시키는 약제로서 사용되고 있으며, 이는 PPARα를 활성화시킴으로 일어난다는 것이 여러 실험을 통해 보고되고 있다(참조: Isseman, I., et al, Nature 1990, 347, 645-650; Linton, M. F., Curr. Atheroscler. Rep. 2000, 2, 29-35). 즉, PPARα의 활성화는, 지방산을 분해하는 효소의 전사를 활성화하며, 간에서 지방산의 de novo 합성을 감소시켜, TG 및 VLDL의 생산 및 방출을 감소시킨다는 보고들이, 이를 뒷받침해 주고 있다.
최근에는, 인간 PPARγ와 PPARα의 항진제들이 여러가지 동맥경화 동물 모델에서 효과를 보임으로써, 이러한 항진제들이 동맥경화를 치료할 가능성도 제시되고 있다(참조: Li, A.C., et al, J. Clin, Invest. 2000, 106 523, Collins, A., Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2002, 21, 365-367, Bernadette P. Neve, et al. Biochemical Pharmacology 2000, 60, 1245). 또한, PPARγ 항진제들이 염증을 유발하는 인자들을 억제한다는 사실이 보고되고 있어서, 염증 치료제로서의 PPARγ 항진제들의 가능성 또한 제시되고 있다(Ricoti M., et al., Nature 1998, 391, 79).
따라서, PPARγ와 PPARα를 모두 활성화시키는 화합물은, 당뇨병과 당뇨병으로 인한 고지혈증을 치료할 수 있다는 가능성이 제시되고 있다(참조: Auwerx, J., Insulin Resistance, Metabolic Disease Diabetic Complications 1999, 167-172). 최근, 여러 연구자들은, PPARγ와 PPARα를 동시에 활성화시키는 화합물들이 포도당 및 지질을 개선함을 동물실험에서 확인하였다(참조: Koji Murakami, et al, Diabetes, 1998, 47, 1841, Dawn A. Brooks, et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 2061).
상기에서 기술한 다양한 분야의 우수한 약리학적 효과로 인해 많은 제약회사들이 PPARγ와 PPARα를 모두 활성화시키는 화합물을 개발하려고 노력하고 있으며 이 중 tesaglitazar(AZ-242)과 muraglitazar(BMS-298585)가 2004년 현재 임상 3상을 진행하고 있다(Brad R. Henke, J. Med. Chem. 2004, 47, 4118~4127). 특히 tesaglitazar의 동물 실험 (ob/ob 쥐)에서, 고혈당증, 과인슐린증 및 고중성지방혈증을 현저히 향상시키는 우수한 효과를 보인 바 있다 (B.Bjung et al., J. Lipid Res. 2002, 43, 1855~1863).
한편, 우수한 효과와 더불어 나타나는 부작용으로는 체중증가와 부종을 들 수 있다. 이는 PPARγ 항진제인 rosiglitazone과 pioglitazone에서 뚜렷이 볼 수 있는데, 대부분 환자에서 체중증가(3 ~ 5 kg)가 나타나고 일부 환자에게는 부종을 동반하는 경우도 있다(S. Mudaliar et al, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 2002, 9, 285~302). 부종을 야기하는 경우는 심장에 부담을 줄 수있기 때문에 향후 PPARγ와 PPARα를 모두 활성화시키는 항진제을 개발할 때 이 부작용이 없는 화합물을 도출하는 것이 관건이다. 몸무게 증가는, PPAR 항진제의 작용에 의해, 생체대사조절물질의 분비가 왕성한 피하지방의 증가에 주로 기인하며, 이는 복부지방의 감소와 병행하기는 하나, 당뇨병의 치료를 위해 일반적으로 체중감소를 지향하고 있으므로, 체중증가를 야기하지 않는 물질의 개발이 요구되고 있다. 이와 관련하여, 체중증가 없이 PPARγ와 PPARα를 모두 활성화시키는 항진제를 발표한 예가 있다(R. K. Virkramadithyan et al., Obesity Res. 2003, 11,292~303).
본 발명의 목적은 인간 PPARγ와 PPARα 모두를 매우 우수한 효능으로 활성화시키는 화학식 1의 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는, PPARγ 및 PPARα 항진제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적은 이러한 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 염증 등과 같이, PPARγ 및 PPARα 관련 질병을 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
Figure 112005067018810-pat00002
상기 식에서,
A 는 하기 치환기들 중의 하나이며;
(ⅰ)
Figure 112005067018810-pat00003
(ⅱ)
Figure 112005067018810-pat00004
(ⅲ)
Figure 112005067018810-pat00005
(ⅳ)
Figure 112005067018810-pat00006
(ⅴ)
Figure 112005067018810-pat00007
여기서,
R1 은 각각 독립적으로 하기 치환기들 중의 하나이며;
(a)
Figure 112005067018810-pat00008
(b)
Figure 112005067018810-pat00009
여기서, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급알킬이며;
E 는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 저급알킬이며;
G 는 수소, 또는 저급알킬이며;
n 은 1 또는 2 이며; 및
m 은 0 또는 1이다.
상기에서 저급알킬은 바람직하게는 탄소수 7 개 이하의 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등이다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 1의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 및 이성질체가 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서 화학식 1의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 PPARγ와 PPARα 항진제와는 전혀 상이한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 당뇨병과, 고지혈증, 동맥경화 등과 같은 당뇨병, 및 염증의 예방 및 치료에 관계되는 인간 PPARγ 및 PPARα에 대해 우수한 항진효과를 발휘한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물들은 옥심 구조를 가지고 있으므로 트랜스 및 시스 구조의 기하 이성질체가 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들의 대표적인 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다.
4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산
4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산
4-[4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-3-(프로폭시이미노)-부티릭산
4-[4-(2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-에톡시]-페닐}-3-프로폭시이미노-부티릭산
3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-2-(프로폭시이미노)-부티릭산
3-(에톡시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
3-(프로폭시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
3-(2-플로로에톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
3-(사이클로프로필메톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
3-(프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
3-(2-프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
4-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노)부타노익산
4-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노)부타노익산
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자("당업자")라면, 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예시적인 방법으로서, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에서와 같이, 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시키는 과정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005067018810-pat00010
상기 반응식에서, A, E, G 및 n 은 화학식 1에서와 동일하며, X 는 Cl, Br, I 또는 메탄설포닐 그룹이다.
상기 반응은 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 아세토나트릴 등과 같은 유기용매에서 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 2 종류 이상의 유기용매 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응에 사용되는 염기의 예로는 수소화나트륨, 포타시움 t-부톡사이드, 세슘카보네이트, 포타시움카보네이트, 소디움 카보네니트, 포타시움 비스 (트리메틸 실릴) 아마이드 등을 들 수 있으며, 경우에 따라서는 이들의 2 종류 이상이 함께 사용될 수도 있다. 축합된 화합물을 가수분해시켜 원하는 화합물 1을 제조할 수 있다.
상기 화학식 2와 3의 화합물들 역시 당업자라면 그것의 구조를 바탕으로, 본 발명의 범주내에서, 다양한 방법에 의해 제조하는 것이 가능할 것이다. 그러한 예를 몇가지 설명하면 다음과 같다.
첫째, 화학식 2에서 A 가
Figure 112005067018810-pat00011
이고 n 이 2 인 화합물(2a)은 공지된 방법(Koji Ando and Masanobu Suzuki WO99/50267)에 따라 제조될 수 있다.
둘째, 화학식 2에서 A 가
Figure 112005067018810-pat00012
이고 n 이 1 인 화합물(2b)은 공지된 방법(Peter T. Cheng, Pratik Devasthale, et al US 6,414,002)에 따라 제조될 수 있다.
셋째, 화학식 2에서 A 가
Figure 112005067018810-pat00013
이고 n 이 1 인 화합물(2c)는 공지된 방 법(Chao, Esther, Yu-Hsuan et al. WO01/00603)에 따라 제조될 수 있다.
넷째, 화학식 2에서 A 가
Figure 112005067018810-pat00014
이고 n 이 1 인 화합물(2d)는 공지된 방법(KR2003-75041 Geun Tae Kim and Hee Oon Han et al)으로 제조될 수 있다.
화학식 3의 화합물의 대표적인 예로서 m 이 1인 화학식 3a 의 화합물을 들 수 있는 바, 이 화합물은 공지된 방법(Hartmuth C.kolb, Cullen Carvallaro, et al US 6,642,390)에 따라 제조될 수 있다. 이를 상술하면 다음과 같다. 하기 반응식 2에서 보는 바와 같이, 우선 화학식 6의 화합물을 합성한 후 10% Pd/C을 이용하여 수소화반응을 수행한다. 이때 쓰이는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등이 있다. 생성된 화학식 7의 화합물을 원하는 옥심 화합물과 반응시키는 옥심화 반응을 수행하여 화학식 3a의 화합물을 얻는다. 이 때 쓰이는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 유기용매나 물에서도 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 2 종류 이상의 유기용매 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응에 사용되는 염기의 예로는 수소화나트륨, 포타시움카보네이트, 소디움 카보네니트, 소디움 바이카보네니트 등을 들 수 있으며, 경우에 따라서는 이들의 2 종류 이상이 함께 사용될 수도 있다.
Figure 112005067018810-pat00015
상기 반응식에서, E 및 G 는 화학식 1에서와 동일하다.
화학식 3의 화합물의 대표적인 예로서 m 이 0 인 화학식 3b의 화합물을 들 수 있는 바, 이는 하기 반응식 3의 과정을 통해 합성할 수 있다. 이를 상술하면, 화학식 8의 화합물을 10% 팔라디움/탄소를 사용하여 수소화반응을 통해 화학식 9의 화합물을 얻은 후 선택적인 가수 분해 반응에 의해 화학식 10의 화합물을 얻는다. 파라포름알데이드, 피페리딘과 피리딘용매를 이용하여 화학식 11의 화합물을 제조한 후, 오존화 반응과 옥심화 반응을 이용하여 원하는 화학식 3b의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112005067018810-pat00016
상기 반응식에서, E 및 G 는 화학식 1에서와 동일하다.
본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 제조예들과 실시예들을 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1의 화합물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 PPARγ 및 PPARα 항진제 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존 재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 량이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정 될 수 있다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용 액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버포와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클와 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적 으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위 가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 인간 PPARγ 및 PPARα 관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. "인간 PPARγ 및 PPARα 관련 질병"이란, 인간 PPARγ 및 PPARα를 활성화시킴으로써 치료 내지 예방될 수 있는 질병으로서, 예를 들어, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 염증 등을 들 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 당뇨병 관련 합병증의 예로는, 고지혈증, 동맥경화, 비만, 고혈압, 망막증, 신부전증 등을 들 수 있다. 상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명을 이하 제조예 및 실시예들을 참조하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기에서, 제조예에는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있고, 실시예들에는 제조예의 화합물을 사용한 최종 화합물의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있다.
제조예 1: 4-(4-히드록시- 페닐 )-3-옥소- 부티릭산 메틸 에스테르
(1) 5-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-아세틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6- 디온의 제조
2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(3.05 g, 21.1 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후 0℃을 유지하면서 피리딘 (4.08 ml, 50.4 mmol)을 적가하였다. 15 분 후 (4-벤질옥시-페닐)-아세틸 클로라이드 (5.4g, 20.7 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 용액을 30 분 동안 시린지 펌프을 이용해 적가하였다. 3 시간 동안 교반한 후 디클로로메탄을 넣은 후 희석시킨 후 1N HCl과 5% 소듐 바이카보네이트로 차례로 씻어 주었다. 유기층을 무수황산 마그네시움으로 건조 후 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
Mass(EI) 369(M++1)
(2) 4-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-3-옥소- 부티릭산 메틸 에스테르의 제조
상기 과정(1)에서 얻어진 5-[2-(4-벤질옥시-페닐)-아세틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온을 별도로 분리함이 없이 메탄올 100 ml에 녹인 후 70℃로 2 시간 동안 가열하여 교반하였다. 메탄올을 날린 후 컬럼크로마토그래피를 이용해 표제 화합물 1.65 g(26% 수율)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.44~7.31(5H, m), 7.12(2H, d, J=8Hz), 6.95(2H, d, J=8Hz), 5.06(2H, s), 3.77(2H, s), 3.76(3H, s), 3.45(2H, s)
Mass(EI) 299(M++1)
(3) 4-(4-히드록시- 페닐 )-3-옥소- 부티릭산 메틸 에스테르의 제조
상기 과정(2)에서 얻어진 4-(4-벤질옥시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르를 메탄올 용액 30 ml에 녹인 후 팔라디움/C 200 mg을 첨가하여 수소하에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 여과하여 팔라디움을 제거하고 용매를 제거한 후 컬럼크로마토그래피를 이용해 표제 화합물 570 mg(49% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 209(M++1)
제조예 2: 4-(4-히드록시- 페닐 )-3-( 프로폭시이미노 )- 부티릭산 메틸 에스테르의 제 조
4-(4-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(500 mg, 2.4 mmol)과 n-프로폭시아민하이드로클로라이드 400 mg(3.6 밀리몰), 소디움아세테이트 590 mg(7.2 밀리몰)을 메탄올 10 mL에 첨가한 후 상온에서 5 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 용매를 제거하고, 50 mL 에틸아세테이트를 첨가한 후, 물 20 mL로 두번 씻어낸 뒤, 유기층을 분리해 무수 마그네시움 설페이트로 건조 후, 컬럼크로마토그래피하여(에틸아세테이트/헥산: 3/7) 표제 화합물 442 mg (65% 수율)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.09~7.04(2H, m), 6.79~6.74(2H, m), 4.90(1H, brs), 4.09~4.03(2H, m), 3.73(0.6H, s), 3.66(3H, s), 3.54(1.4Hz, s), 3.18(1.4H, s), 3.11(0.6H, s), 1.73~1.59(2H, m), 0.98~0.91(3H, m)
Mass(EI) 266 (M++1)
제조예 3: 4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
(1) 메탄술포닉 산 2-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4-일)-에틸 에스테르
2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올의 화합물 482 mg(2.37 밀리몰), 트리에틸아민 1.0 mL (9.1 밀리몰)을 메틸렌디클로라이드 6 mL에 녹인 후 0℃로 온도를 내리고 메탄술포닐 클로라이드 0.28 mL (3.6 밀리몰)을 첨가하였다. 3 시간 후 포화 탄산수소나트리움 수용액 5 mL 첨가하여 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 용매를 제거한후 더 이상 분리하지않고 다음 단계로 진행하였다.
(2) 4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르
상기 반응에서 합성한 메탄술포닉 산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르와 4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(442 mg, 1.58 mmol)을 아세토니트릴 10 mL에 녹인 후 세슘카보네이트 773 mg (2.37 밀리몰)과 (±) 3-메틸옥시이미노-2-(4-하이드록시-벤질)-부티릭산 메틸에스테르 146 mg (0.58 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 환류하에서 반응 후 여과시킨 후 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산=3/7)로 분리하여, 표제 화합물 406 mg을 56% 수율로 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.98~7.96(2H, m), 7.45~7.39(3H, m), 7.12~7.06(2H, m), 6.85~6.81(2H, m), 4.24~4.20(2H, m), 4.09~4.03(2H, m), 3.75(0.8H, s), 3.62(3H, s), 3.53(1.2H, s), 3.16(1.2H, s), 3.09(0.8H, s), 2.98~2.95(2H, m), 2.37(3H, s), 1.71~1.57(2H, m), 0.98~0.91(3H, m)
Mass(EI) 451 (M++1)
실시예 1: 4-{4-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3-( 프로폭시이미 노)-부티릭산
4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부 티릭산 메틸 에스테르 220 mg (0.48 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 2.0 mL, 메탄올 2.0 mL, 1 N 소듐하이드록사이드 1 mL 용액에 첨가시키고 상온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모니움클로라이드 2.5 mL 첨가하고 에틸아세테이트 20 mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 152 mg (72% 수율)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (Z) 7.98~7.96(2H, m), 7.44~7.39(3H, m), 7.11 (2H, d, J=8Hz), 6.84(2H, d, J=8Hz), 4.23~4.20(2H, t, J=6.8Hz), 4.11~4.06(2H, m), 3.54(2H, s), 3.20(2H, s), 2.96(2H, t, J=6.8Hz), 2.37(3H, s), 1.71~1.65(2H, m), 0.93(3H, t, J=6.8Hz); (E) 7.98~7.95(2H, m), 7.43~7.39(3H, m), 7.06(2H, d, J=8Hz), 6.81(2H, d, J=8Hz), 4.20 (2H, t, J=6.4Hz), 4.06(2H, t, J=6.4Hz), 3.70(2H, s), 3.12(2H, s), 2.96(2H, t, J=6.8Hz), 2.36(3H, s), 1.71~1.65(2H, m), 0.93(3H, t, J=6.8Hz)
Mass(EI) 437(M++1)
제조예 4: 4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(120 mg, 0.59 mmol)과 4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(150 mg, 0.54 mmol)로부터 제조예 3(2)을 이용하여 표제 화합물(230 mg, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 8.02~8.00(2H, m), 7.45~7.42(3H, m), 7.15~7.09(2H, m), 6.97~6.93(2H, m), 4.97(2H, s), 4.11~4.03(2H, m), 3.75(0.8H, s), 3.66(3H, s), 3.55(1.2H, s), 3.18(1.2H, s), 3.10(0.8H, s), 2.44(3H, s), 1.71~1.57(2H, m), 0.98~0.91(3H, m)
Mass(EI) 437(M++1)
실시예 2: 4-[4-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4-일)- 메톡시 ]- 페닐 }-3-( 프로폭시이미노 )-부티릭산
4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(230 mg, 0.52 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(142 mg, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (Z) 8.02~8.00(2H, m), 7.46~7.42(3H, m), 7.15(2H, d, J=8Hz), 6.98~6.95(2H, m), 4.98(2H, s), 4.09(2H, t, J=8Hz), 3.56(2H, s), 3.23(2H, s), 2.43(3H, s), 1.74~1.65(2H, m), 0.94(3H, t, J=8Hz); (E) 8.02~8.00(2H, m), 7.46~7.41(3H, m), 7.10(2H, d, J=8Hz), 6.96~6.93(2H, m), 4.97(2H, s), 4.10(2H, t, J=8Hz), 3.73(2H, s), 3.18(2H, s), 2.40(3H, s), 1.75~1.68(2H, m), 0.97(3H, t, J=8Hz);
Mass(EI) 423(M++1)
제조예 5: 4-[4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸에스테르의 제조
5-클로로메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸(240 mg, 1.23 mmol)와 4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(150 mg, 0.54 mmol)로부터 제조예 3-2을 이용하여 표제 화합물(100 mg, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 8.11~8.08(2H, m), 7.53~7.47(3H, m), 7.19~7.13(2H, m), 6.99~6.94(2H, m), 5.33(2H, s), 4.09~4.03(2H, m), 3.76(0.8H, s), 3.61(3H, s), 3.56(1.2H, s), 3.18(1.2H, s), 3.11(0.8H, s), 1.71~1.64(2H, m), 0.97~0.91(3H, m)
Mass(EI) 424(M++1)
실시예 3: 4-[4-(3- 페닐 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5- 일메톡시 )- 페닐 ]-3-( 프로폭시이미노 )-부티릭산
4-[4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸에스테르(100 mg, 0.24 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(75 mg, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (Z) 8.11~8.09(2H, m), 7.53~7.47(3H, m), 7.14(2H, d, J=8Hz), 6.98~6.96(2H, m), 5.34(2H, s), 4.12(2H, t, J=8Hz), 3.71(2H, s), 3.23(2H, s), 1.77~1.68(2H, m), 0.95(3H, t, J=8Hz); (E) 8.11~8.08(2H, m), 7.53~7.47(3H, m), 7.18(2H, d, J=8Hz), 6.99~6.97(2H, m), 5.34(2H, s), 4.10(2H, t, J=8Hz), 3.57(2H, s), 3.23(2H, s), 1.74~1.65(2H, m), 0.94(3H, t, J=8Hz)
Mass(EI) 410(M++1)
제조예 6: 4-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-3-프로폭시이미노-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(40 mg, 0.14 mmol)을 아세토니트릴 3 ml에 녹인 후 디브로모에탄 0.5 ml와 세슘카보네이트(93 mg, 0.28 mmol)과 함께 80℃에서 교반하였다. 3 시간 후 여과하여 용매를 증류시킨 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 36 mg (69% 수율)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.15~7.09(2H, m), 6.86~6.82(2H, m), 4.29~4.10(2H, m), 4.10~4.04(2H, m), 3.75(0.8H, s), 3.64~3.55(2H, m), 3.66(3H, s), 3.55(1.2Hz, s), 3.17(1.2H, s), 3.10(0.8H, s), 1.73~1.66(2H, m), 0.98~0.91(3H, m)
Mass(EI) 373(M++1)
제조예 7: 4-[4-(2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-에톡시]-페닐}-3-프로폭시이미노-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-3-프로폭시이미노-부티릭산 메틸 에스테르(14 mg, 0.097 mmol)과 2,3-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-4-온(36 mg, 0.097 mmol)로부터 제조예 3(2)을 이용하여 표제 화합물(8 mg, 18%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.96~7.93(1H, m), 7.46~7.41(1H, m), 7.13~7.07(3H, m), 6.97(1H, d, J=8Hz), 6.83~6.78(2H, m), 5.36(2H, s), 4.19~4.16(2H, m), 4.08~4.03(2H, m), 3.95~3.93(2H, m), 3.93(0.8H, s), 3.61(3H, s), 3.53(1.2H, s), 3.15(1.2H, s), 3.08(0.8H, s), 1.72~1.63(2H, m), 0.97~0.90(3H, m)
Mass(EI) 441 (M++1)
실시예 4: 4-[4-(2-옥소-4H- 벤조[e][1,3]옥사진 -3-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-3- 프로폭시이 미노-부티릭산
4-[4-(2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-에톡시]-페닐}-3-프로폭시이미노-부티릭산 메틸 에스테르(8 mg, 0.018 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합 물(6 mg, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.96~7.93(1H, m), 7.46~7.26(1H, m), 7.26~7.07(3H, m), 6.97(1H, d, J=8Hz), 6.83~6.80(2H, m), 5.36(2H, s), ), 4.20~4.13(2H, m), 4.13~4.08(2H, m), 3.96~3.94(2H, m), 3.71(1.4H, s), 3.54(0.6H, s), 3.21(0.6H, s), 3.18(1.2H, s), 1.73~1.63(2H, m), 0.99~0.92(3H, m)
Mass(EI) 427(M++1)
제조예 8: 2-(4-히드록시-벤질)- 말로닉 산 디에틸 에스테르의 제조
2-(4-히드록시-벤질리덴)-말로닉 산 디에틸 에스테르(2.86g, 10.7 mmol)을 메탄올 용액 100 ml에 녹인 후 팔라디움/C 300 mg을 첨가하여 수소하에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 여과하여 팔라디움을 제거하고 용매를 제거한 후 컬럼크로마토그래피를 이용해 표제 화합물 2.90 mg(100% 수율)을 얻었다.
Mass(EI) 267(M++1)
제조예 9: 2-(4-히드록시-벤질)- 말로닉 산 모노에틸 에스테르의 제조
2-(4-히드록시-벤질)-말로닉 산 디에틸 에스테르(1.33g, 4.99 mmol)을 에탄올 30 ml와 1M 포타슘히드록사이드 10 ml 함께 6 시간 교반하였다. 용매를 농축한 후 1M 염산 수용액으로 pH를 3으로 맞춘 후 에틸아세이트로 추출하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조하여 용매를 증류시킨 후 표제 화합물(1.1 g, 92% 수율)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.09~7.06(2H, m), 6.76~6.72(2H, m), 4.20(2H, q, J=8Hz), 3.67~3.59(1H, m), 3.20~3.13(2H, m), 1.28~1.20(3H, t, J=8Hz)
Mass(EI) 239(M++1)
제조예 10: 2-(4-히드록시-벤질)- 아크릴 산 에틸 에스테르의 제조
2-(4-히드록시-벤질)-말로닉 산 모노에틸 에스테르(300 mg, 1.26 mmol)을 파라포름알데히드(36 mg, 0.95 mmol), 피페리딘(0.013 ml, 0.1 mmol)과 함께 피리딘 1 ml 용액에서 80℃에서 가열하여 교반하였다. 2 시간 후 실온으로 냉각한 후 1M 염산 수용액으로 pH를 3으로 맞춘 후 에틸아세이트로 추출하였다. 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조하여 용매를 증류시킨 후 컬럼크로마토그래피를 이용해 표제 화합물(140 mg, 53% 수율)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.07~7.05(2H, m), 6.77~6.74(2H, m), 6.20(1H, s), 5.44(1H, d, J=4Hz), 4.19(2H, q, J=8Hz), 3.55(2H, s), 1.26(3H, t, J=8Hz)
Mass(EI) 207(M++1)
제조예 11: 3-(4-히드록시- 페닐 )-2-옥소- 프로피오닉 산 에틸 에스테르의 제조
2-(4-히드록시-벤질)-아크릴 산 에틸 에스테르(150 mg, 0.72 mmol)을 디클로메탄 10 ml에 녹인 후 -78℃에서 오존발생기에서 발생한 오존을 버블링하였다. 30 분후 오존발생을 멈추고 디메틸술파이드 2 ml을 적가하였다. 온도를 0℃로 올린 후 용매를 증류시킨 후 컬럼크로마토그래피를 이용해 표제 화합물(40 mg, 53% 수율)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.68~7.66(2H, m), 7.09~7.07(2H, m), 6.49(1H, s), 6.37(1H, brs), 4.35(2H, q, J=8Hz), 1.37(3H, t, J=8Hz)
Mass(EI) 209(M++1)
제조예 12: 3-(4-히드록시- 페닐 )-2- 프로폭시이미노 - 프로피오닉 산 에틸 에스테르의 제조
3-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-프로피오닉 산 에틸 에스테르(40 mg, 0.19 mmol)로부터 제조예 2을 이용하여 표제 화합물(30 mg, 59% 수율)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.46~7.44(0.6H, m), 7.14~7.05(1.4H, m), 6.82~6.75(0.6H, m), 6.72~6.70(1.4H, m), 4.30~4.04(2H, m), 3.85(1.4H, s), 3.63(0.6H, s), 1.77~1.66(2H, m), 1.31~1.24(2H, m), 0.98~0.90(3H, m)
Mass(EI) 266(M++1)
제조예 13: 3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-2-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸에스테르의 제조
4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(24 mg, 1.23 mmol)와 4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(30 mg, 0.11 mmol)로부터 제조예 3(2)을 이용하여 표제 화합물(32 mg, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 8.04~8.00(2H, m), 7.54~7.52(0.6H, m), 7.45~7.42(3H, m), 7.21~7.19(1.4H, m), 7.02~7.00(0.6H, m), 6.92~6.90(1.4H, m), 5.03(0.6H, s), 4.96(1.4H, s), 4.31~4.06(4H, m), 3.87(1.4H, s), 3.65(0.6H, s), 2.43(0.6H, s), 2.41(1.4H, s), 1.78~1.70(2H, m), 1.32~1.20(2H, m), 0.98~0.91(3H, m)
Mass(EI) 437(M++1)
실시예 5: 3-[4-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]-2-( 프로폭시이미노 )- 부 티릭산
3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-2-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸에스테르(32 mg, 0.073 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(24 mg, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 8.04~7.98(2H, m), 7.54~7.52(0.6H, m), 7.42~7.41(3H, m), 7.21~7.19(1.4H, m), 7.00~6.99(0.6H, m), 6.89~6.87(1.4H, m), 5.01(0.6H, s), 4.94(1.4H, s), 4.22~4.06(2H, m), 3.83(2H, s), 2.43(0.6H, s), 2.39(1.4H, s), 1.72~1.70(2H, m), 0.96~0.92(3H, m)
Mass(EI) 409(M++1)
제조예 14: 4-(4-히드록시- 페닐 )-3-( 에톡시이미노 )- 부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-(4-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(210 mg, 1.0 mmol)과 n-에톡시아민하이드로클로라이드 98 mg(1.0 mmol)로부터 제조예 2을 이용하여 표제 화합물(230 mg, 91%)을 얻었다.
Mass(EI) 252 (M++1)
제조예 15: 4-(4-히드록시-페닐)-3-[(2-프로폭시이미노)]-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-(4-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(100 mg, 0.48 mmol)과 2-프로폭시아민하이드로클로라이드 59 mg(0.53 mmol)로부터 제조예 2을 이용하여 표제 화합물(110 mg, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.09~7.04(2H, m), 6.78~6.74(2H, m), 4.76(1H, brs), 4.41~4.34(1H, m), 3.76(0.5H, s), 3.63(3H, s), 3.54(1.5Hz, s), 3.16(1.5H, s), 3.11(0.5H, s), 1.26(1.5H, d, J=4Hz), 1.22(4.5H, d, J=4Hz)
Mass(EI) 266 (M++1)
제조예 16: 4-(4-히드록시-페닐)-3-[(2-플로로에톡시이미노)]-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-(4-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(100 mg, 0.48 mmol)과 2-플로로에톡시아민하이드로클로라이드 61 mg(0.53 mmol)로부터 제조예 2을 이용하여 표제 화합물(100 mg, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.09~7.04(2H, m), 6.78~6.74(2H, m), 4.73~4.55(3H, m), 4.40~4.28(2H, m), 3.76(0.5H, s), 3.64(3H, s), 3.54(1.5Hz, s), 3.22(1.5H, s), 3.11(0.5H, s)
Mass(EI) 270 (M++1)
제조예 17: 4-(4-히드록시-페닐)-3-[(사이클로프로필메톡시이미노)]-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-(4-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(100mg, 0.48mmol)과 사이클로프로필메톡시아민하이드로클로라이드 65mg(0.53밀리몰)로부터 제조예 2을 이용하여 표제 화합물 (102mg, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.09~7.06(2H, m), 6.77~6.73(2H, m), 4.68(1H, brs), 3.93~3.89(2H, m), 3.74(0.5H, s), 3.62(3H, s), 3.53(1.5Hz, s), 3.19(1.5H, s), 3.09(0.5H, s), 1.20~1.10(1H, m), 0.54~0.50(2H, m), 0.29~0.25(2H, m)
Mass(EI) 278 (M++1)
제조예 18: 4-(3-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르의 제조
(1) 4-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-3-옥소- 부티릭산 메틸 에스테르의 제조
2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(370 mg, 2.1 mmol)과 (3-벤질옥시-페닐)-아세틸 클로라이드(540 mg, 2.1 mmol)로부터 제조예 1-1과 1-2을 이용하여 표제 화합물(300 mg, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.52~7.26(6H, m), 6.92~6.80(3H, m), 5.30(2H, s), 4.11(2H, s), 3.79(3Hz, s), 3.53(2H, s)
Mass(EI) 299(M++1)
(2) 4-(3-히드록시- 페닐 )-3-옥소- 부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-(3-벤질옥시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(300 mg, 1.00 mmol) 로부터 제조예 1-3을 이용하여 표제 화합물(200 mg, 96%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ 7.20~7.18(2H, m), 6.77~6.68(2H, m), 4.95(1H, brs), 3.76(2H, s), 3.71(3H, s), 3.46(2Hz, s)
Mass(EI) 209(M++1)
제조예 19: 4-(3-히드록시- 페닐 )-3-( 에톡시이미노 )- 부티릭산 메틸 에스테르의 제조
4-(3-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(104mg, 0.5mmol)과 n-에톡시아민하이드로클로라이드 54 mg(0.55 mmol)로부터 제조예 2을 이용하여 표제 화합물(115 mg, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.19~7.13(1H, m), 6.80~6.67(3H, m), 4.85(1H, brs), 4.21~4.13(2H, m), 3.77(0.6H, s), 3.64(3H, s), 3.57(1.4Hz, s), 3.20(1.4H, s), 3.12(0.6H, s), 1.32~1.18(3H, m)
Mass(EI) 252 (M++1)
제조예 20: 4-(3-히드록시- 페닐 )-3-( 프로폭시이미노 )- 부티릭산 메틸 에스테르의 제 조
4-(3-히드록시-페닐)-3-옥소-부티릭산 메틸 에스테르(40 mg, 0.19 mmol)과 n-프로폭시아민하이드로클로라이드 25 mg(0.20mmol)로부터 제조예 2을 이용하여 표제 화합물(46 mg, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.17~7.14(1H, m), 6.78~6.65(3H, m), 4.85(1H, brs), 4.12~4.03(2H, m), 3.76(0.6H, s), 3.62(3H, s), 3.55(1.4Hz, s), 3.18(1.4H, s), 3.11(0.6H, s), 1.72~1.65(2H, m), 1.00~0.92(3H, m)
Mass(EI) 266 (M++1)
제조예 21: 메틸 3-(에톡시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노에이트의 제조
제조예 3-1에서 합성한 메탄술포닉 산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르과 4-(3-히드록시-페닐)-3-(에톡시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(90 mg, 0.35 mmol)로부터 제조예 3-2을 이용하여 표제 화합물(110 mg, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.98~7.96(2H, m), 7.44~7.40(3H, m), 7.21~7.15(1H, m), 6.80~6.74(3H, m), 4.24~4.20(2H, m), 4.18~4.12(2H, m), 3.77(0.8H, s), 3.62(3H, s), 3.57(1.2H, s), 3.18(1.2H, s), 3.10(0.8H, s), 2.99~2.96(2H, m), 2.38(3H, s), 1.31~1.23(3H, m)
Mass(EI) 437 (M++1)
실시예 6: 3-( 에톡시이미노 )-4-{3-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]- 페 닐} 부타노익산
메틸 3-(에톡시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노에이트(110 mg, 0.25 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(100 mg, 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E) 7.90(2H, d, J=7.5Hz), 7.35~7.31(3H, m), 7.00~6.95(1H, m), 6.70~6.58(3H, m), 4.10~4.05(2H, m), 4.02~3.92(2H, m), 3.62(2H, s), 2.90(2H, s), 2.90~2.80(2H, m), 2.24(3H, s), 1.10~1.00(3H, m)
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (Z) 7.90(2H, d, J=6.5Hz), 7.36~7.32(3H, m), 7.10~6.95(1H, m), 6.75~6.58(3H, m), 4.09~3.99(4H, m), 3.42(2H, s), 3.04(2H, s), 2.85(2H, t, J=6Hz), 2.26(3H, s), 1.05(3H, t, J=6.5Hz)
Mass(EI) 423 (M++1)
제조예 22: 메틸 3-(프로폭시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노에이트의 제조
제조예 3-1에서 합성한 메탄술포닉 산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르(190 mg, 0.68 mmol)과 4-(3-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(120 mg, 0.45 mmol)로부터 제조예 3-2을 이용하여 표제 화합물(200 mg, 98%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.99~7.96(2H, m), 7.44~7.40(3H, m), 7.21~7.15(1H, m), 6.80~6.74(3H, m), 4.24~4.20(2H, m), 4.09~4.03(2H, m), 3.77(0.8H, s), 3.62(3H, s), 3.57(1.2H, s), 3.17(1.2H, s), 3.10(0.8H, s), 2.99~2.96(2H, m), 2.38(3H, s), 1.73~1.64(2H, m), 0.97~0.90(3H, m)
Mass(EI) 451 (M++1)
실시예 7: 3-( 프로폭시이미노 )-4-{3-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]- 페닐 } 부타노익산
메틸 3-(프로폭시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노에이트 (200 mg, 0.44 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(87 mg, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E) 7.97~7.90(2H, m), 7.42~7.32(3H, m), 7.00~6.95(1H, m), 6.70~6.59(3H, m), 4.07(2H, t, J=4Hz), 3.88(2H, t, J=4Hz), 3.64(2H, s), 2.92(2H, s), 2.85(2H, t, J=8Hz), 2.26(3H, s), 1.50~1.40(2H, m), 0.75(3H, t, J=8Hz)
NMR: 1H-NMR(CDCl3) (Z) 7.93(2H, d, J=8Hz), 7.37~7.34(3H, m), 7.10~7.00(1H, m), 6.70~6.64(3H, m), 4.10(2H, t, J=4Hz), 3.93(2H, t, J=4Hz), 3.43(2H, s), 3.06(2H, s), 2.87(2H, t, J=8Hz), 2.28(3H, s), 1.55~1.45(2H, m), 0.71(3H, t, J=8Hz)
Mass(EI) 437 (M++1)
제조예 23: 3-(2-플로로에톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르의 제조
제조예 3-1에서 합성한 메탄술포닉 산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르(130 mg, 0.46 mmol)과 4-(4-히드록시-페닐)-3-(2-플로로에톡시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(100 mg, 0.37 mmol)로부터 제조예 3을 이용하여 표제 화합물(130 mg, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.99~7.96(2H, m), 7.44~7.40(3H, m), 7.10~7.05(2H, m), 6.84~6.80(2H, m), 4.70~4.56(2H, m), 4.40~4.25(2H, m), 4.22~4.20(2H, m), 3.74(0.8H, s), 3.61(3H, s), 3.53(1.2H, s), 3.19(1.2H, s), 3.08(0.8H, s), 2.97~2.95(2H, m), 2.36(3H, s)
Mass(EI) 455 (M++1)
실시예 8: 3-(2-플로로에톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에 톡시 ]- 페닐 } 부타노익산
3-(2-플로로에톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르(130 mg, 0.28 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(110 mg, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.99~7.96(2H, m), 7.44~7.40(3H, m), 7.11~7.07(2H, m), 6.84~6.81(2H, m), 4.70~4.55(2H, m), 4.42~4.30(2H, m), 4.22~4.19(2H, m), 3.75(1H, s), 3.54(1H, s), 3.24(1H, s), 3.15(1H, s), 2.96(2H, t, J=7Hz), 2.36(3H, s)
Mass(EI) 441 (M++1)
제조예 24: 3-(사이클로프로필메톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르의 제조
제조예 3-1에서 합성한 메탄술포닉 산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르(100 mg, 0.35 mmol)과 4-(4-히드록시-페닐)-3-(사이클로프로필메톡시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(100 mg, 0.36 mmol)로부터 제조예 3을 이용하여 표제 화합물(100 mg, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.99~7.96(2H, m), 7.41~7.38(3H, m), 7.11~7.08(2H, m), 6.83~6.80(2H, m), 4.22~4.19(2H, m), 3.91~3.89(2H, m), 3.74(0.8H, s), 3.61(3H, s), 3.52(1.2H, s), 3.18(1.2H, s), 3.08(0.8H, s), 2.97~2.94(2H, m), 2.36(3H, s), 1.20~1.05(1H, m), 0.60~0.50(2H, m), 0.28~0.24(2H, m)
Mass(EI) 463 (M++1)
실시예 9: 3-(사이클로프로필메톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)- 에톡시 ]- 페닐 } 부타노익산
3-(사이클로프로필메톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르(100 mg, 0.21 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(80 mg, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E) 7.98~7.96(2H, m), 7.44~7.40(3H, m), 7.09(2H, d, J=8Hz), 6.83(2H, d, J=8Hz), 4.22(2H, t, J=8Hz), 3.97(2H, d, J=8Hz), 3.72(2H, s), 3.20(2H, s), 2.97(2H, t, J=8Hz), 2.37(3H, s), 1.25~1.10(1H, m), 0.61~0.57(2H, m), 0.32~0.30(2H, m)
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (Z) 7.98~7.96(2H, m), 7.43~7.40(3H, m), 7.11(2H, d, J=12Hz), 6.85(2H, d, J=12Hz), 4.22(2H, t, J=8Hz), 3.96(2H, d, J=4Hz), 3.54(2H, s), 3.26(2H, s), 2.97(2H, t, J=8Hz), 2.37(3H, s), 1.25~1.10(1H, m), 0.58~0.54(2H, m), 0.30~0.27(2H, m)
제조예 25: 3-(프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르의 제조
제조예 3-1에서 합성한 메탄술포닉 산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 20 mg( 0.07 mmol)과 4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(20 mg, 0.075 mmol)로부터 제조예 3을 이용하여 표제 화합물(15 mg, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.97~7.95(2H, m), 7.45~7.38(3H, m), 7.10~7.05(2H, m), 6.84~6.80(2H, m), 4.25~4.19(2H, m), 4.07~4.00(2H, m), 3.72(1.2H, s), 3.61(3H, s), 3.52(0.8H, s), 3.15(0.8H, s), 3.08(1.2H, s), 2.97~2.94(2H, m), 2.36(3H, s), 1.70~1.63(2H, m), 0.95~0.90(3H, m)
Mass(EI) 451 (M++1)
실시예 10: 3-( 프로폭시이미노 )-4-{4-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]-페닐}부타노익산
3-(프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르(15 mg, 0.03 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(10 mg, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.98~7.96(2H, m), 7.44~7.39(3H, m), 7.12~7.06(2H, m), 6.85~6.82(2H, m), 4.23~4.20(2H, m), 4.12~4.06(2H, m), 3.72(1.2H, s), 3.54(0.8H, s), 3.21(0.8H, s), 3.17(1.2H, s), 2.99~2.95(2H, m), 2.37(3H, s), 1.74~1.66(2H, m), 0.99~0.91(3H, m)
Mass(EI) 437 (M++1)
제조예 26: 3-(2-프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르의 제조
제조예 3-1에서 합성한 메탄술포닉 산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 117 mg(0.41 mmol)과 4-(4-히드록시-페닐)-3-(2-프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(110 mg, 0.41 mmol)로부터 제조예 3을 이용하여 표제 화합물(110 mg, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.98~7.96(2H, m), 7.52~7.39(3H, m), 7.11~7.00(2H, m), 6.85~6.80(2H, m), 4.39~4.33(1H, m), 4.24~4.20(2H, m), 3.71(0.8H, s), 3.62(3H, s), 3.54(1.2H, s), 3.14(0.8H, s), 3.09(1.2H, s), 2.98~2.95(2H, m), 1.28~1.21(6H, m)
Mass(EI) 451 (M++1)
실시예 11: 3-(2- 프로폭시이미노 )-4-{4-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4-일)- 에톡 시]-페닐}부타노익산
3-(2-프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산 메틸에스테르(110 mg, 0.24 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(100 mg, 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E) 7.98~7.96(2H, m), 7.44~7.40(3H, m), 7.07(2H, d, J=8Hz), 6.83(2H, d, J=12Hz), 4.46~4.40(1H, m), 4.22(2H, t, J=8Hz), 3.68(2H, s), 3.20(2H, s), 2.97(2H, t, J=8Hz), 2.37(3H, s), 1.30(6H, d, J=4Hz)
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (Z) 7.98~7.96(2H, m), 7.44~7.40(3H, m), 7.11(2H, d, J=8Hz), 6.84(2H, d, J=8Hz), 4.47~4.41(1H, m), 4.22(2H, t, J=8Hz), 3.54(2H, s), 3.22(2H, s), 2.97(2H, t, J=8Hz), 2.37(3H, s), 1.27(6H, d, J=8Hz)
Mass(EI) 437 (M++1)
제조예 27: 4-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노)부타노익산 메틸에스테르의 제조
4-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}페닐 메탄술포네이트 22 mg(0.075 mmol)과 4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(20 mg, 0.075 mmol)로부터 제조예 3을 이용하여 표제 화합물(20 mg, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.11~7.06(2H, m), 6.82~6.80(2H, m), 4.15~4.11(2H, m), 4.07~4.02(2H, m), 3.72(0.8H, s), 3.61(3H, s), 3.53(1.2H, s), 3.15(0.8H, s), 3.12(3H, s), 3.08(1.2H, s), 3.10~3.08(2H, m), 1.70~1.64(2H, m), 0.96~0.90(3H, m)
Mass(EI) 464 (M++1)
실시예 12: 4-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페닐 } 에톡시 ) 페닐 ]-3-( 프로폭시이미노 )부타노익산
4-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노)부타노익산 메틸에스테르(25mg, 0.053mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(19 mg, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.12~7.06(2H, m), 6.82~6.79(2H, m), 4.15~4.08(4H, m), 3.71(1.2H, s), 3.53(0.8H, s), 3.20(0.8H, s), 3.17(1.2H, s), 3.12(3H, s), 3.10~3.08(2H, m), 1.75~1.68(2H, m), 0.99~0.90(3H, m)
Mass(EI) 450 (M++1)
제조예 28: 4-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노) 부타노익산 메틸에스테르의 제조
4-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}페닐 메탄술포네이트 22mg( 0.075밀리몰)과 4-(4-히드록시-페닐)-3-(프로폭시이미노)-부티릭산 메틸 에스테르(20 mg, 0.075 mmol)로부터 제조예 3을 이용하여 표제 화합물( 15mg, 43%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.23~7.15(3H, m), 6.80~6.71(3H, m), 4.15~4.12(2H, m), 4.08~4.03(2H, m), 3.76(0.8H, s), 3.60(3H, s), 3.56(1.2H, s), 3.17(0.8H, s), 3.14(3H, s), 3.12(1.2H, s), 3.10~3.08(2H, m), 1.70~1.65(2H, m), 0.96~0.90(3H, m)
Mass(EI) 464 (M++1)
실시예 13: 4-[3-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페닐 } 에톡시 ) 페닐 ]-3-( 프로폭시이미노 )부타노익산
4-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노)부타노익산 메틸에스테르(15 mg, 0.032 mmol)로부터 실시예 1을 이용하여 표제 화합물(10 mg, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) δ (E 와 Z의 혼합물) 7.33(2H, d, J=7.5Hz), 7.23~7.15(3H, m), 6.80~6.69(3H, m), 4.15~4.09(4H, m), 3.74(1.2H, s), 3.57(0.8H, s), 3.22(0.8H, s), 3.18(1.2H, s), 3.12(3H, s), 3.10~3.08(2H, m), 1.71~1.67(2H, m), 0.97~0.90(3H, m)
Mass(EI) 450 (M++1)
실시예 14: GAL4 전사 인자 응답 서열하에 루시페라제 구조 유전자를 배치한 리포터 벡터의 구축
기본 단위(UAS)를 반복하여 8 회 갖고 있으며, 5' 말단에 제한효소 MluI 부위와 3' 말단에 제한효소 HindⅡI 부위를 갖는 GAL4 응답 서열: 5'-GTGCAGGTGCCAGAACATTT CTCTATCGAT AGG TA (CTCGGAGGACAGTACTCCG) TA (CTCGGAGGACAGTACTCCG) TA (CTCGGAGGACAGTACTCCG) TA (CTCGGAGGACAGTACTCCG) TA (CCTCGGAGGACAGTACTCCG) (CTCGGAGGACAGTACTCCG) (CTCGGAGGACAGTACTCCG) (CTCGGAGGACAGTACTCCG) TA CCGTCGACTT TAGAGGGTAT AT-3' (괄호안의 염기서열은 기본단위 UAS를 나타낸다)을 DNA 합성기로 합성하여 플라스미드 pGL3-Basic (Promega사, Cat. No. E1751) 다중 제한효소 인지 부위내의 MluI-HindⅡI 부위에 삽입하였다. 그 결과, 8×UAS에 이어서 루시페라제 구조 유전자를 배치하는 pGL3-GAL4 벡터를 구축하였다.
실시예 15: GAL4 단백질과 PPAR 단백질내 리간드 결합 부위와의 융합 단백질을 발현하는 발현 벡터의 구축
Invitrogen사의 포유동물세포발현 벡터 pZeoSV (Cat. No. V85001)를 기본 벡 터로서 이용하여, 구조 유전자로서 GAL4의 DNA 결합부위와 PPAR의 리간드 결합부위가 융합된 단백질이, SV40 프로모터 지배하에 발현되는 벡터를 구축하였다.
(1) GAL4 전사 인자의 DNA 결합부위를 암호화하는 cDNA의 증폭 및 발현 벡터로의 삽입
효모의 기본 전사 인자 GAL4 단백질의 DNA 결합부위를 증폭하기 위하여 다음과 같은 시발체를 DNA 합성기를 이용하여 합성하였다: 시발체 GAL4-HⅡI(5'-GC AAGCTT GAAGCAAGCCTCCTGAAAG ATG AAG CTA CTG TCT TCT ATC GAA C-3')는 GAL4의 DNA 결합부위 아미노 말단측 1 번째에서부터 8 번째까지의 아미노산을 코드하는 유전자를 포함하고 동시에 제한효소 HindⅡI 인지부위를 포함한다. 시발체 GAL4-KI(5'-AA GGTACC GGT AAA TTC CGG CGA TAC AGT CAA CTG TCT TTG A-3')은 GAL4의 DNA 결합영역 카복시 말단측 141 번째에서부터 147 번째까지의 아미노산을 코드하는 유전자를 포함하고 동시에 제한효소 KpnI 인지부위를 포함한다. 반응튜브에 시발체 GAL4-HⅡI 2 ㎍과 시발체 GAL4-KI 2 ㎍을 넣은 다음, 주형으로 플라스미드 pGBT9(Clonetech사, Cat. No. K1605-A) 10 ng, 10 ㎕의 10 배 중합완충용액(50 mM KCl, 100 mM Tris-HCl, pH 9.0, 1% Triton X-100, 2.5 mM MgCl2), 10 ㎕의 2 mM dNTP(각 2mM dGTP, 2mM dATP, 2mM dCTP 및 2mM dTTP), 2.5 단위체 Taq 중합효소와 증류수를 가하여 총 부피를 100 ㎕로 한 후 95℃에서 40 초(denaturation), 55℃에서 30 초(annealing), 72℃에서 1 분(polymerization)의 조건으로 25 회 PCR을 실 시하였다. 상기에서 얻은 PCR 산물을 2% 아가로오스겔에서 분리한 결과 약 488 염기쌍의 핵산이 증폭되었음을 확인하였고, 동일조건의 아가로오스겔로부터 분리 정제하였다. 상기에서 분리 정제한 핵산을 제한효소 HindⅡI와 KpnI으로 NEB 완충용액 2(50 mM NaCl, 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨(dithiothreitol)(pH 7.9))의 조건으로 완전 절단한 후, 이들을 페놀/클로로포름으로 추출하여(이하, 이 단편을 '단편 GAL4-H/K'라 칭한다) 20 ㎕의 TE(10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, pH 8.0) 용액에 용존하였다.
한편, 플라스미드 pZeoSV 2 ㎍을 제한효소 HindⅡI와 KpnI으로 NEB 완충용액 2의 조건하에서 완전 절단한 후, 1% 아가로오스겔로 약 3.5kb의 핵산 단편을 분리 정제하였다. 이하, 이 단편을 '단편 pZeoSV-H/K'라 칭한다.
접합반응 튜브에 상기에서 얻은 100 ng의 '단편 GAL4-H/K'와 100 ng의 '단편 pZeoSV-H/K'을 넣은 다음, 2 ㎕의 10 배 접합반응용액(50 mM Tris-HCl(pH 7.8), 10 mM MgCl2, 10 mM 디티오트레이톨, 1 mM ATP, 25 ㎍/ml 소혈청 알부민)과 10 단위체의 T4 DNA 리가제를 넣고, 총 부피가 20 ml가 되도록 증류수를 가하여, 12 시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 뒤 대장균 HB101(ATCC 33694)에 형질전환시켜, 단편 GAL4의 DNA 결합부위를 함유한 플라스미드 pZeo-GAL을 얻었다 (도 1 참조).
(2) 인간 PPAR γ 리간드 결합부위를 암호화하는 DNA 단편의 획득 및 GAL4 -인간 PPARγ 키메라 수용체 단백질 발현 벡터의 구축
인간 PPARγ 유전자의 염기서열 정보(유전자 은행 번호, NM_015869)로부터, 다음과 같은 시발체를 합성하였다. 시발체 GLBD-f (5'-GG GGTACC TCT CAT AAT GCC ATC AGG TTT GGG CGG ATG C-3')는 인간 PPARγ 유전자의 Ser176에서부터 Met185을 코드하는 유전자를 포함하고, 동시에 제한효소 KpnI 인식부위를 포함하고 있다. 시발체 GLBD-r(5'-CC ACGCGT CTA GTA CAA GTC CTT GTA GAT CTC C-3')은 인간 PPARγ 유전자의 Glu472에서부터 Tyr478를 코드하는 유전자와 478 번째 아미노산에서 해독이 종료되도록 종료코돈을 가지고 있으며, 동시에 제한효소 MluI 인식부위를 가지고 있다. 인체 간 cDNA 라이브러리로부터 단리한 인간 PPARγ 전체 길이 cDNA를 주형으로 하여, 인간 PPARγ 리간드 결합부위를 포함하는 Ser176에서부터 Tyr478를 암호화하는 DNA 단편을 상기에서 언급한 시발체를 사용하여 PCR로 증폭하였다. 상기에서 얻은 PCR 산물을 1% 아가로오스겔에서 분리한 결과 약 900 염기쌍의 핵산이 증폭되었음을 확인하였고, 동일조건의 아가로오스겔로부터 분리 정제하였다. 상기에서 분리 정제한 핵산을 제한효소 KpnI과 MluI으로 NEB 완충용액 2의 조건으로 완전 절단한 후, 이들을 페놀/클로로포름으로 추출하여(이하, 이 단편을 '단편 GLBD-K/M'라 칭한다) 20 ㎕의 TE용액에 용존하였다.
한편, 상기에서 얻은 플라스미드 pZeo-GAL 2 ㎍을 제한효소 KpnI과 MluI으로 NEB 완충용액 2의 조건하에서 완전 절단한 후, 1% 아가로오스겔로 약 4.0kb의 핵산 단편을 분리 정제하였다. 이하, 이 단편을 '단편 pZeoGAL-K/M'라 칭한다.
접합반응 튜브에 상기에서 얻은 100 ng의 '단편 GLBD-K/M'와 100 ng의 '단편 pZeoGAL-K/M'을 넣은 다음, 2 ㎕의 10 배 접합반응용액과 10 단위체의 T4 DNA 리가제를 넣고, 총 부피가 20 ㎕가 되도록 증류수를 가하여, 12 시간 동안 접합반응을 시켰다. 반응이 끝난 뒤 대장균 HB101(ATCC 33694)에 형질전환시켜, 상기한 pZeoGAL의 GAL4 DNA 결합 부위를 암호화하는 DNA 하류에 인간 PPARγ 리간드 결합부위를 암호화하는 DNA 단편을 삽입하여, 목적으로 하는 효과기 단백질의 발현 벡터를 얻었다(이하, 이 벡터를 'pZeo-GAL-PPARγLBD'라 표기한다) (도 2 참조).
(3) 인간 PPAR α 리간드 결합 영역을 암호화하는 DNA 단편의 획득 및 Gal4 -인간 PPARα 키메라 수용체 단백질 발현 벡터의 구축
인간 PPARα 유전자의 염기서열 정보(유전자 은행 번호, NM_005036)로부터, 다음과 같은 시발체를 합성하였다. 시발체 ALBD-f (5'-GG GGTACC TCA CAC AAC GCG ATT CGT T-3')는 인간 PPARα 유전자의 Ser167에서부터 Argl75을 코드하는 유전자를 포함하고, 동시에 제한효소 KpnI 인식부위를 포함하고 있다. 시발체 ALBD-r(5'-CC ACGCGT TCA GTA CAT GTC CCT GTA GAT CTC CTG C-3')은 인간 PPARα 유전자의 Gln461에서부터 Tyr468를 코드하는 유전자와 468번째 아미노산에서 해독이 종료되도록 종료코돈을 가지고 있으며, 동시에 제한효소 MluI 인식부위를 가지고 있다. 인체 간 cDNA 라이브러리로부터 단리한 인간 PPARα 전체 길이 cDNA를 주형으로 하여, 인간 PPARα 리간드 결합부위를 포함하는 Ser167에서부터 Tyr468를 암호화하는 DNA 단편을 상기에서 언급한 시발체를 사용하여 PCR로 증폭하였다. 상기에서 얻은 PCR 산물을 1% 아가로오스겔에서 분리한 결과 약 900 염기쌍의 핵산이 증폭되었음을 확인하였고, 동일조건의 아가로오스겔로부터 분리 정제하였다. 상기에서 분리 정제한 핵산을 제한효소 KpnI과 MluI으로 NEB 완충용액 2의 조건으로 완전 절단한 후, 이들을 페놀/클로로포름으로 추출하여(이하, 이 단편을 '단편 ALBD-K/M'라 칭한다) 20 ㎕의 TE 용액에 용존하였다.
접합반응 튜브에 상기에서 얻은 100 ng의 '단편 ALBD-K/M'와 100 ng의 '단편 pZeoGAL-K/M'을 넣은 다음, 2 ㎕의 10 배 접합반응용액과 10 단위체의 T4 DNA 리가제를 넣고, 총 부피가 20 ㎕가 되도록 증류수를 가하여, 12 시간 동안 접합반응을 시켰다. 반응이 끝난 뒤 대장균 HB101(ATCC 33694)에 형질 전환시켜, 상기한 pZeoGAL의 GAL4 DNA 결합 부위를 암호화하는 DNA 하류에 인간 PPARα 리간드 결합 부위를 암호화하는 DNA 단편을 삽입하여, 목적으로 하는 효과기 단백질의 발현 벡터를 얻었다(이하, 이 벡터를 'pZeo-GAL-PPARαLBD'라 표기한다) (도 3 참조).
실시예 16: 형질전환
원숭이 신장세포인 CV-1 세포를 10% 태 송아지 혈청(FBS)으로 보충된 DMEMTM 배지(Life Technologies Inc.)에서 24-웰 플레이트에서 1 웰 당 6.0×104 개의 세포밀도로 뿌려, 5% 탄산가스 존재하에 37℃에서 24 시간 배양하였다. 배양 후에 배양액을 1 웰 당 200 ㎕의 OptiMEMTM 배지(Life Technologies Inc.)로 치환하여 형질 전환에 사용하였다. DNA 양은 1 웰 당 480 ng의 pGL3-GAL4와, 48 ng의 pZeo-GAL-PPARγLBD 또는 pZeo-GAL-PPARαLBD와, 128 ng의 pCH110 (Amersham, Cat.No. 27-4508-01)을 사용하였다. DNA를 29 ㎕의 OptiMEMTM 배지에 용해한 다음, 1 ㎕의 PLUS reagent (Invitrogen)를 가하여 교반 후, 15 분간 실온에서 정치하였다. DNA와 PLUS reagent와의 혼합액에, 29 ㎕의 OptiMEMTM 배지로 희석한 1 ㎕의 LIPOFECTAMINE (Invitrogen)을 첨가하여 교반 후, 15 분간 실온에서 정치하였다. 이상의 방법에 의해 조제한 DNA와 LIPOFECTAMINE과의 복합체를 포함하는 용액을, 24웰 플레이트에서 배양하고 있는 CV-1 세포에 적하하여 완만하게 교반한 후에, 5% 탄산가스 존재하에 37℃에서 3 시간 배양하였다. 배양 후 1 웰당 260 ㎕의 20% 태 송아지 혈청(FBS)으로 보충된 DMEMTM 배지를 첨가하여, 5% 탄산가스 존재하에 37℃에서 24 시간 배양한 후, 분석에 사용하였다.
실시예 17: 인간 PPARα 또는 PPARγ에 대한 항진활성 측정
(1) 루시페라제 ( Luciferase ) 발현도 측정
실시예 8에서 형질전환된 세포에서 배양 배지를 제거하고, 실시예 1 내지 13의 화합물들을 DMSO에 용해하여, 5% 태 송아지 혈청(FBS)으로 보충된 DMEMTM 배지에 첨가하고, 각 웰에 넣어준 뒤, 5% 탄산가스 존재하에 37℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 24 시간 배양 후, 배양 배지를 제거하고 세포를 PBS(Life Technologies Inc.)로 2 회 세정한 뒤, 각 웰 당 100 ㎕의 PLBTM 용해 완충액(Promega Corporation)을 첨가하고, 상온에서 20 분간 완만하게 교반한 후, 각 웰에서 20 ㎕의 세포 용해액을 각각 취하여, 96-웰 발광측정기(Luminometer)용 세포 배양 판(Costar)으로 옮긴 후, 루시페라제의 활성을 공급자의 권장에 따라 Luciferase Assay SystemTM 키트(Promega Corporation)를 통해 측정하였다.
(2) 베타갈락토시다아제(β- galactosidase ) 활성 측정
상기 세포 용해액 20 ㎕ 씩을 96-웰 분석용판 (Falcon, Cat.No. 353911)으로 옮긴 후, 각 웰에 100 ㎕ 씩의 ONPG (O-nitrophenyl β-galacti-pyranoside) 용액을 첨가하고, 37℃ 배양기에서 2 시간 동안 정치하였다. 이후, 각 웰에 50 ㎕ 씩의 1 M 탄산나트륨(Na2CO3) 용액을 첨가하고 415 nm에서 흡광도를 측정하였다.
(3) 리간드의 활성능
상기 방법으로 측정한 베타갈락토시다아제의 활성으로 세포용해액에서 형질전환의 효율을 보정하여, 루시페라제의 상대적 활성을 측정하여 각 화합물들의 활성능을 비교하였다. 실험결과는 화합물없이 5% DMSO만 첨가한 대조군 값을 기준으로 대조군에 대한 증가배수로 표시하였다. 이를 바탕으로 하여, 하기 표 1 및 2에는 실시예 1 내지 13의 화합물의 억제 효능인 EC50 이 기재되어 있다. EC50(Effective concentration fifty)은 약물의 최대효과를 기준으로 할 때 50%의 효과를 보이는 농도를 나타낸다.
Figure 112005067018810-pat00017
Figure 112005067018810-pat00018
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 PPARγ와 PPAR α에 대해 우수한 항진효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 염증 등과 같이 인간 PPARγ 및 PPARα 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염 또는 이성질체.
    Figure 112006087869996-pat00019
    (1)
    상기 식에서,
    A 는 하기 치환기들 중의 하나이며;
    (ⅰ)
    Figure 112006087869996-pat00020
    (ⅱ)
    Figure 112006087869996-pat00021
    (ⅲ)
    Figure 112006087869996-pat00022
    (ⅳ)
    Figure 112006087869996-pat00023
    (ⅴ)
    Figure 112006087869996-pat00024
    여기서,
    R1 은 각각 독립적으로 하기 치환기들 중의 하나이며;
    (a)
    Figure 112006087869996-pat00025
    (b)
    Figure 112006087869996-pat00026
    여기서, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C7 알킬이며;
    E 는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이며;
    G 는 수소, 또는 C1-C7 알킬이며;
    n 은 1 또는 2 이며; 및
    m 은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 G 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염 또는 이성질체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 알킬은 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염 또는 이성질체.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물인 하기의 화합물들인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염.
    4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산
    4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시]-페닐}-3-(프로폭시이미노)-부티릭산
    4-[4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-3-(프로폭시이미노)-부티릭산
    4-[4-(2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-에톡시]-페닐}-3-프로폭시이미노-부티릭산
    3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-2-(프로폭시이미노)-부티릭산
    3-(에톡시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
    3-(프로폭시이미노)-4-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
    3-(2-플로로에톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
    3-(사이클로프로필메톡시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡 시]-페닐}부타노익산
    3-(프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
    3-(2-프로폭시이미노)-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}부타노익산
    4-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노)부타노익산
    4-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}에톡시)페닐]-3-(프로폭시이미노)부타노익산
  5. 하기 화학식 2 의 화합물을 염기 존재하에 하기 화학식 3 의 화합물과 반응시키는 하기 반응식의 과정을 포함하는 방법에 의해 제 1 항에 따른 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112005067018810-pat00027
    상기 반응식에서, A, E, G 및 n 은 화학식 1 에서와 동일하고, X 는 Cl, Br, I 또는 메탄설포닐 그룹이다.
  6. (a) 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 또는 염증의 치료 또는 예방을 위한 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합; 을 포함하는 것으로 구성된 약제 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 당뇨병 관련 합병증은 고지혈증, 동맥경화, 비만, 고혈압, 망막증, 또는 신부전증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 삭제
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