DE69727695T2 - Verwendung von matrix-metalloproteinase inhibitoren zur förderung der wundheilung - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung der Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung bei einem Säugetier.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Amyloidplaquebildung findet sich bei einer Anzahl von Erkrankungen, die Alzheimer-Krankheit, Scrapie, Bovine Spongiforme Encephalophatie, Gerstmann-Sträussler-Syndrom und dergleichen umfassen. Die Amyloidplaques umfassen Proteine, die in einer Fibrillenmatrix miteinander verbunden sind. Amyloidose ist die allgemeine Bezeichnung, die durch das Vorhandensein von Amyloidprotein gekennzeichnete Erkrankungen und Zustände erhielten. Eine Zahl unterschiedlicher Arten von Amyloidprotein sind bekannt, und alle Arten werden als pathologisch betrachtet, da keine normalerweise auftretenden Amyloide bekannt sind. Daher ist das Vorhandensein von Amyloidprotein in einem Wirt ein Anzeichen der anomalen Bildung von Fibrillen und Plaques. Amyloidose wurde bei einer Zahl von Krankheitszuständen, die bestimmte mentale Krankheiten, neurologische Erkrankungen und Kollagenose umfassen, klinisch beobachtet. Tatsächlich haben die Gehirne von Objekten, bei denen die Diagnose der Alzheimer-Krankheit gestellt wurde, eines gemeinsam, nämlich eine große Menge Amyloid in der Form von Plaques und wirren Anhäufungen.
  • Alzheimer-Krankheit ist eine degenerative Hirnerkrankung, die klinisch durch eine fortschreitende Abnahme der Gedächtnisleistung, des Erkenntnisvermögens, des logischen Denkens, des Urteilsvermögens und der emotionalen Stabilität gekennzeichnet ist, die allmählich zu mentalem Abbau und letztendlich Tod führt. Lediglich zwei klinisch zugelassene Behandlungsmöglichkeiten stehen zur Verfügung, wobei eine Tacrinhydrochlorid (Cognex®, von der Parke-Davis Division der Warner-Lambert Company) ist. Da Alzheimer-Krankheit und verwandte degenerative Hirnerkrankungen ein Hauptproblem der Medizin für eine älter werdende Bevölkerung sind, werden neue Behandlungsmöglichkeiten und Verfahren zur Diagnose der Erkrankungen benötigt.
  • Wir entdeckten nun, dass Verbindungen, die die den Abbau von Bindegeweben vermittelnden Enzyme hemmen, zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen und zur Wundheilung verwendbar sind. Diese Enzyme sind als native-Matrix-Metalloproteinasen, die Klassen natürlich vorkommender Enzyme, die sich bei den meisten Säugetieren finden, sind, bekannt. Sie sind Zinkproteasen, die Kollagene, Proteoglycane und Glykoproteine hydrolysieren. Die Klassen umfassen Gelatinase A und B, Stromelysin 1 und 2, Fibroblastenkollagenase, Neutrophilenkollagenase, Matrilysin, Metalloelastase und interstitielle Kollagenase. Diese Enzyme sind an einer Zahl von Erkrankungen, die sich aus dem Abbau von Bindegeweben ergeben, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Multiple Sklerose und selbst Tumormetastasen, beteiligt. Bisher wurden Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen nicht zur Behandlung oder Prophylaxe von neurologischen Störungen, wie Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, zur Förderung der Wundheilung verwendet, jedoch offenbaren die folgenden Dokumente die Verwendung von MMP-Inhibitoren: WO 96/11209, WO 95/07695, EP 0 606 046 , WO 96/15096, WO 96/384?4 und Beckett et al., Drug Discovery Tools 1(1), 1996, S. 16-26. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung bei einem Säugetier.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung der Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors, der in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung bei einem Säugetier.
  • Die Verwendung wird in der Praxis durchgeführt, indem eine chemische Verbindung, die in Anspruch 1 definiert ist, die zur Hemmung der biologischen Aktivität einer Matrixmetalloproteinase, wie Kollagenase, Stromelysin, Gelatinase oder Elastase, wirksam ist, verabreicht wird. Von zahlreichen Verbindungen ist bekannt, dass sie Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind, und jede der im vorhergehenden genannten Verbindungen kann bei der Verwendung der vorliegenden Erfindung genutzt werden.
  • Alle Matrixmetalloproteinaseinhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind entweder bekannt oder nach üblichen Syntheseverfahren ohne weiteres erhältlich.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Alles was zur praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, ist die Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors, der in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung bei einem Säugetier.
  • Der hier verwendete "Matrixmetalloproteinaseinhibitor" ist eine chemische Verbindung, die die Hydrolyseaktivität von mindestens einem Matrixmetalloproteinasenzym, das bei einem Säugetier natürlich vorkommt, um mindestens 5 hemmt. Derartige Verbindungen werden auch als "MMP-Inhibitoren" bezeichnet. Zahlreiche Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind bekannt. Beispielsweise sind 4-Biarylbutter- und 5-Biarylpentansäurederivate in der WO 96/15096 beschrieben. Die Verbindungen sind allgemein als (T)xA-B-D-E-G definiert. Über 400 spezielle Verbindungen sind genannt.
  • Die Matrixmetalloproteinasen (MMPs) (Tabelle 1) stellen eine zinkabhängige Untergruppe der Proteaseenzyme dar. Eine MMP-abhängige Umbildung bzw. Neubildung der extrazellulären Matrix wird bei einer Vielzahl humaner Erkrankungen impliziert, ist jedoch auch an normaler Gewebeumsatzreaktion und -entwicklung beteiligt. Die Aktivität bzw. Wirksamkeit von Verbindungen ergibt sich aus der Bindung an die Enzyme in verschiedenen Taschen, beispielsweise der P1'-Tasche und der P3'-Tasche.
  • MMP-Verbindungen in der klinischen Entwicklung umfassen Batimastat (2) zur Behandlung eines malignen Pleuraergusses und Marimastat (1) zur Behandlung von Pankreaskrebs. Galardin (3) ist zur Behandlung von Corneaulcera und ein spezifischer MMP-1-Inhibitor ist RO 31-9790 (4). Verbindungen in der klinischen Entwicklung
    Figure 00040001
    TABELLE 1. MMP-Nomenklatur
    MMP-1 (interstitielle) Kollagenase 1
    MMP-2 Gelatinase A (72 kD)
    MMP-3 Stromelysin 1
    MMP-7 Matrilysin (PUMP)
    MMP-8 Neutrophilenkollagenase
    MMP-9 Gelatinase B (92 kD)
    MMP-10 Stromelysin 2
    MMP-11 Stromelysin 3
    MMP-12 Metalloelastase
    MMP-13 Kollagenase 3
    MMP-14 MT1-MMP, Membrantyp 1
    MMP-15 MT2-MMP, Membrantyp 2
    MMP-16 MT3-MMP, Membrantyp 3
    MMP-17 MT4-MMP, Membrantyp 4
  • Succinamide
  • Der größte Teil der MMP-Inhibitoren mit dem Bernsteinsäuretemplat ist wirksam und nicht-selektiv, insbesondere mit einer Hydroxamat-Zinkbindungsgruppe. Es ist jedoch möglich, mit dieser Einheit Selektivität zu erreichen (Tabelle 2). Eine Reihe von Verbindungen (5-10) ist wirksam gegenüber MMP-8, und bestimmte Beispiele (9, 10) sind sehr wirksame Inhibitoren von MMP-9. Eine Selektivität für MMP-3 und MMP-1 kann in dieser Reihe mit dem P1'-Liganden erhalten werden. Der Alkohol (5) ist gegenüber MMP-3 für MMP-1 selektiv. Die Amide (6, 7) und der Benzylether (8) sind selektiv für MMP-3 gegenüber MMP-1. Die Verbindung (9) ist ein wirksamer Inhibitor, der MMPs 1, 3, 8 und 9. Selektivität für MMP-2 und MMP-3 kann gegenüber MMP-1 und MMP-7 erhalten werden, wenn der P1'-Substituent in einer verwandten Reihe mit einem Carboxylat-Zinkliganden eine langkettige Alkylgruppe ist (11). Die Selektivität kann durch die Taschengröße erklärt werden. Ferner kann eine hervorragende Selektivität für MMP-2 erhalten werden, wenn die Kettenlänge verlängert wird. Die Verbindung (12) ist für MMP-2 gegenüber MMP-1, –3 und –7 sehr selektiv.
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Die Kombination von einem kleinen P1'-Liganden und einem Pyrazyl-N-methyl/N-Methylamid an P2-P3' ergibt eine 100fache Selektivität für MMP-1 gegenüber MMP-3 (13). Mit tert.-Butyl an P2' wird mit N-Me-Amiden an P3' (14) Selektivität für MMP-1 und –3 gegenüber MMP-2 erhalten. Die MMP-2-Wirksamkeit wird mit N-Phenylsubstituenten an P3' wiederhergestellt. Für MMP-7 gegenüber MMP-1 und –3 selektive Verbindungen wurden mit einem voluminösen P3'-Substituenten und einem kleinen P1'-Substituenten erhalten (15). Eine MMP-7- und MMP-1-Selektivität kann mit Cyclohexyl an P1' geschwächt werden (16).
  • Verbindungen mit einer 100fachen Selektivität für MMP-2 gegenüber –3 und einer 10 000fachen Selektivität für MMP-2 gegenüber –1 wurden von Celltech berichtet (17). Eine Verbindung (18) aus dieser Reihe hemmt auch wirksam MMP-13. Die entsprechenden Carboxylate (19, 20) behalten ebenfalls dieses Spezifitätsprofil bei. Diese Verbindungen enthalten alle ein Cyclohexyl an P2' und ein Phenethylamid oder Sulfonamid an P3'.
  • Eine mäßige Selektivität für die MMPs 1, 2 und 8 gegenüber MMP-3 und –7 kann mit dem in der P2'-P3'-Region eingeschränkten Analogon (21) erhalten werden.
  • Eine signifikante Selektivität für MMP-1 gegenüber MMP-2 und –3 wird mit dem Chinolonanalogon (22) beobachtet. Diese Verbindungen binden wahrscheinlich auf die gleiche Weise wie Verbindung (33), wobei postuliert wird, dass die Heteroamidgruppe P1' über eine Konformationserweiterung der P1'-Tasche besetzt.
  • Eine mäßige Selektivität für MMP-7 gegenüber MMP-1 und –3 wird mit substituierten Phenylamiden an P3' (23) erhalten.
  • α-Aminocarboxylate
  • α-Aminocarboxylate sind wirksame MMP-Inhibitoren. Ein langkettiger Substituent an P1' ergibt Selektivität für MMP-3 und –2 gegenüber MMP-1, mit einer Methylgruppe an P1 (24). Eine mit kleinen Alkylgruppen p-substituierte Phenethyleinheit ergibt ebenfalls Verbindungen, die selektiv für MMP-3 und –2 gegenüber MMP-1 sind (25, 26). Interessanterweise kann eine 100fache Selektivität für MMP-3 gegenüber MMP-1 und eine 10fache Selektivität gegenüber MMP-2 mit einer Phthalimidobutylgruppe an P1 erreicht werden (27). Eine bei Glaxo entwickelte verwandte Reihe von Aminocarboxylaten besitzt Selektivität für MMP-1 und –9 gegenüber MMP-3. Diese Verbindungen enthalten stark vergrößerte Naphthalimidgruppen auf der nicht-primären Seite. Die Selektivität gegenüber MMP-3 kann durch Substitution im Naphthalimidring geschwächt werden (28, 29). Eine Vielzahl von Aminosäuresubstitutionen wurden an P2'-von MMP-1 und –9 toleriert, jedoch wurde eine gute Aktivität für MMP-3 nur mit einer Arylseitenkette ermittelt. Selektivität für MMP-3 konnte auch mit einem nicht-peptoiden Substituenten an P2' erhalten werden. Eine Phenethylsubstitution hebt eine MMP-3-Aktivität auf, während eine Benzoesäuresubstitution diese beibehält (30, 31).
  • Bei den betreffenden Glutaminsäuren wird Selektivitär für MMP-3 und –2 gegenüber MMP-1 mit 4-Alkylphenethylsubstituenten an P1' erreicht (32).
  • Phosphor/Schwefel enthaltende Verbindungen
  • Eine höchst interessante Reihe von Verbindungen im Hinblick auf die Selektivität, bei denen postuliert wurde, dass eine Acetamidfunktionalität P1' besetzt, wurde von Glaxo veröffentlicht. Die Thiolverbindung (33) zeigte Selektivität für MMP-1 gegenüber –9 infolge günstiger Wechselwirkungen des Trifluoracetamids in P1'. Das entsprechende Acetamid (34) hemmte MMP-1 nicht, vermutlich, da ihm die Möglichkeit der Bildung einer Fluor-Wasserstoff-Bindung fehlt. Eine größere sperrige Masse mit dem Phenylethylamid (35) kehrte die Selektivität für MMP-9 gegenüber MMP-1 um. Jedoch war das Benzotriazol (36), das nicht in P1' von MMP-1 passen sollte, ein MMP-1-Inhibitor. Diese Beobachtung wurde mit Phenylethern in P1' berichtet, wo postuliert wurde, dass arg 214 aus dem Weg schwingt und ein δ-δ-Aufeinanderstapeln von einem elektronenreichen Phenolring und einem Guanidinring mit Elektronenmangel ermöglicht. Eine Konformationsanpassung wurde vor kurzem in der P2'-P3'-Region zur Unterbringung von hydrophoben Inhibitoren von MMP-3 berichtet, und Kristallstrukturen von Matrilysin zeigten, dass sich die P1'-Tasche zur Unterbringung von großen hydrophoben P1'-Substituenten vergrößern kann. Die Enzymflexibilität ist nicht überraschend aufgrund der Tatsache, dass mehrere der MMP-Enzyme viele unterschiedliche natürlich vorkommende Substrate spalten können.
  • Figure 00110001
  • Die Phosphinsäure (37) spiegelt die Selektivität für MMP-2 gegenüber MMP-1 und –3, die sich bei dem analogen Succinamid findet. Diese Selektivität kann für die Verbindung (38) mit einem P1-Substituenten und N-Phenylamid an P3' umgekehrt werden. Voluminöse P1-Substituenten und eine beschränkte P2'-P3'-Region, wofür (39) ein Beispiel ist, ergeben Selektivität für MMP-1 gegenüber MMP-3.
  • Nichtpeptidinhibitoren
  • Ciba Geigy offenbarte eine Reihe von Arylsulfonamiden, von denen CGS27023A (40) eine 20fache Selektivität für MMP-3 gegenüber MMP-1 zeigt. In vivo blockiert die Verbindung den Proteoglycanbau bei einer oralen Dosisgabe von 30 mg/kg bei Kaninchen, die Stromelysin injiziert erhielten, und sie ist im Meerschweinchenmodell von Osteoarthritis wirksam. Verwandte Sulfonamide (41) wurden von British Biotech offenbart, wobei die Arylgruppe durch eine lange Alkylkette ersetzt wurde, und Pfizer ersetzte die Picolinylgruppe durch eine Methylenamidfunktionalität (42). Bayer offenbarte eine Reihe von Arylsuccinsäuren, bei denen die üblichen 2-Aminosäurereste durch eine Aryleinheit ersetzt wurden. Verbindungen mit Phenylalkylsubstituenten in α-Stellung zur Säure (43) hemmen die Selektivität für MMP-3 und MMP-2 gegenüber MMP-9. Eine Hemmung von MMP-9 kann auch mit einer Phthalimidoalkylgruppe in α-Stellung zur Carbonsäure erhalten werden (44). Dieses MMP-9-Profil ist ähnlich dem mit α-Aminocarboxylaten (28-31) beobachteten, daher besetzt die Phthalimidogruppe vermutlich die nicht-primäre Seite. Beide Verbindungen (43, 44) waren in dem Meerschweinchenmodell von Osteoarthritis aktiv. In beiden dieser Reihen sitzt, wie bei dem Peptid-SAR, die stärkste Aktivität in einem Stereoisomer, was eine ähnliche Art der Bindung nahelegt. In der Umgebung der Zinkbindungsregion beschränkte Analoga verstärken die Wirksamkeit nicht. In vivo war die Verbindung (44) sowohl in einem Schwanzvenenmetastasenmodell als auch einem Modell spontaner Metastasen antimetastatisch wirksam. Sowohl 43 als auch 44 waren in dem Meerschweinchenmodell von Osteoarthritis wirksam, wobei sie Femurläsionen zu 37,8 bzw. 53 % hemmten.
  • Es wurde gezeigt, dass Derivate von Futoenon, wofür Verbindung 45 ein Beispiel ist, die MMPs 1, 3 und 9 mit einer mäßigen Selektivität für MMP-3 schwach hemmen. Es wird angenommen, dass diese Verbindungen an der nicht-primären Seite binden (durch ein Überlappungsmodell mit Galardin).
  • Tetracyclinantibiotika, wofür Aranciamycin (46) ein Beispiel ist, sind schwache Inhibitoren von MMPs. Die MMP-Aktivität wurde von der antibiotischen Aktivität unterschieden, wobei submikromolare MMP-1-Inhibitoren mit entferntem Monosaccharidring erhalten wurden (47). Anthracencarbonsäuren (48) wurden ebenfalls als MMP-1-Inhibitoren berichtet, was nahelegt, dass der Tetracyclin-D-Ring für die MMP-Aktivität nicht benötigt wird.
  • Es wurde gezeigt, dass Cumarinderivate (49) schwache Inhibitoren von MMP-1 sind.
  • Die jüngsten kristallographischen Veröffentlichungen ergaben einen hervorragenden Einblick in die Wirkungsweise von Peptidinhibitoren auf die MMPs. Die reale Situation ist komplexer als die Röntgen/Homologie-Modelle nahelegen. Es wurde festgestellt, dass die P1'-Taschen der Enzyme MMP-3 und MMP-7 flexibel sind und atmen oder die Konformation ändern können. Dies ist nicht überraschend aufgrund der Tatsache, dass diese Enzyme, insbesondere MMP-3, viele natürlich vorkommende Substrate abbauen können. Peptidinhibitoren nehmen zwei Wasserstoffbrückenbindungen pro Amid auf, und konformationsmäßig dominieren diese zusammen mit Zn-Koordination. Im Falle von Nicht-Peptoidinhibitoren oder vereinfachten Peptiden, die die Neigung zu hydrophober Wechselwirkung besitzen, kann sich das Enzym besser einpassen, da es nicht in einem starren Peptid-H-Brückenbindungsgerüst eingeschränkt ist. Hydrophobe Wirkungen werden auch mit einer schwächeren Zinkbindungsgruppe verstärkt. Daher scheint ein Vergrößern der P1'-Tasche oder ein Ändern der Konformation unter vorteilhafter Nutzung hydrophober Wechselwirkungen mit einem Nicht-Peptidinhibitor wahrscheinlicher zu sein und es kann möglicherweise zu singulären Selektivitäten führen, die mit Peptidinhibitoren nicht beobachtet werden.
  • Figure 00140001
  • Wundheilung
  • Wundheilung ist durch die Biosynthese von normalem Bindegewebe, das aus einer entsprechenden extrazellulären und vaskulären Organisation und Funktion besteht, gekennzeichnet. Dieser Prozess ist dynamisch und er umfasst die stark geregelte Umbildung bzw. Neubildung von ECM durch MMPs. Ungeachtet der Wundstelle ist die Balance zwischen der MMP-Aktivität und deren endogenen Inhibitoren zur Errichtung einer stabilen extrazellulären Matrixarchitektur verantwortlich. Die MMP-Profile variieren jedoch in Abhängigkeit von der Natur der Verletzung, der Wundstelle und der Art. Die Proteolyseaktivität innerhalb der Wundumgebung ist auch eine wichtige Determinante der Zeitbeständigkeit der Wunde. Im allgemeinen wird eine übermäßige MMP-Aktivität bei chronischen Wunden beobachtet. Außerdem enthält aus chronischen Wunden erhaltene Wundflüssigkeit erhöhte Spiegel von Vitronectin- und Fibronectinabbauprodukten. Für jede Wundklasse spezifische Faktoren werden im folgenden beschrieben.
  • Akut heilende Wunden
  • Die Kollagenaseaktivität ist für das Turnover und den Neuaufbau von Matrixkomponenten während der Wundreparatur kritisch, und dieser Prozess scheint für eine Zellbewegung in der extrazellulären Matrix kritisch zu sein. Über eine Erhöhung der kollagenolytischen Aktivität wurde in Verbindung mit der Wundheilung berichtet. Viele Zelltypen besitzen das Potential zur Bildung von interstitieller Kollagenase, wobei diese Fibroblasten, Makrophagen, Endothelzellen und Neutrophile umfassen. Keratinocyten besitzen kollagenolytische Aktivität, wenn sie auf bestimmten Matrizes gezüchtet werden, und in wandernden Zellen während der frühen Phase an den Wundrändern. Die Zerstörung der Basalmembran scheint ein primärer Reiz für die Induktion der MMP-1-Expression in Keratinocyten zu sein. In In-vitro-Systemen exprimieren auf Kollagen wandernde Keratinocyten eine verstärkte kollagenolytische Aktivität, während ein Kontakt mit Laminin die Kollagenolyse nicht stimuliert. In normaler Haut sind Keratinocyten in Kontakt mit Laminin und daher nicht Kollagen ausgesetzt. Das beständige Feststellen der MMP-1-Expression in Wundrandepithel und dessen enge Verbin dung mit der Keratinocytenmigration und Epithelneubildung legen eine klare und zeitabhängige Rolle von MMP-1 bei der Wundheilung nahe. MMP-1 scheint zur effizienten Heilung akuter Wunden beizutragen. Tatsächlich wurden externe Quellen von MMP-1 als therapeutischer Ansatz zur Förderung der Wundheilung verwendet.
  • MMP-2 und –9 sind in heilenden Wunden vorhanden. Die Expression von MMP-2 ist in heilenden Wunden während der ersten Woche stabil, mit einem offensichtlichen Spitzenwert an den Tagen 4 – 6. Zum gleichen Zeitpunkt sind kollagenolytische Einflüsse auf die Wunde verringert. Latente und mehrfach aktive Formen des aktiven Enzyms sind in Wundflüssigkeit vorhanden, wobei die zwei Formen des niedrigsten Molekulargewichts gegen das Ende der ersten Woche hin erscheinen. Diese zeitliche Abfolge ist mit dem Auftreten von Fibroblasten und einer Abnahme der Makrophagen an der Wundstelle konsistent. Die Fibroblasten sammeln sich in der Nähe von neugebildeten Kapillarschleifen an, wo die Zellteilung und Ablagerung von fibrillärem Kollagen erfolgt. Die Kollagenneubildung ist während dieses Zeitraums ein herausragendes Merkmal, und Kapillaren treten zusammen mit den Fibroblasten in der Wunde auf. Kapillarenendothelzellen sind ebenfalls eine potentielle Quelle von MMP-2. MMP-9 wurde ebenfalls in Wundgeweben und -flüssigkeiten während der frühesten Phasen der Wundreparatur beobachtet. MMP-9 wird durch infiltrierende Neutrophile, Granulationsgewebe, einige wenige Basalschichten der wandernden Epithellage und in Basalschichten im Nicht-Wundbereich exprimiert. Der größte Teil des Enzyms wird in dessen latenter Form festgestellt. Jedoch ist in den meisten Fällen aktives Enzym ebenfalls vorhanden.
  • Eine wichtige Überlegung im Hinblick auf die Beteiligung von MMPs bei der Wundheilung ist die während des Heilungsprozesses vorhandene Konzentration eines endogenen Inhibitors. Mehrere Untersuchungen zeigten, dass die MMP-Hemmaktivität während des Wundheilungsprozesses rasch abnimmt. Die Konzentrationen erreichen im allgemeinen innerhalb der ersten paar Tage einen Spitzenwert und nehmen danach ab. Vermutlich sind hohe Konzentrationen während der frühen Phase der Wundheilung erforderlich, um eine Neubil dung während eines Zeitraums der Matrixablagerung zu mäßigen.
  • Chronische Wunden
  • Im Vergleich zur Flüssigkeit akuter Wunden sind die Gesamtkonzentrationen von Kollagenasen, die jedoch inaktiv sind, bei chronischen Ulcera höher. Gemäß Immunoblotting/Western-Analyse sind Immunreaktivitäten für sowohl MMP-1 als auch MMP-8 vorhanden. Untersuchungen mit dem MMP-1-Inhibitor Doxycyclin legen nahe, dass das vorherrschende Enzym vom MMP-1-Typ zu sein scheint. Obwohl MMP-1 eine wichtige Rolle bei der Wundheilung spielt, werden nur wenige Matrixproteine, primär Kollagen von Typ 1 und 3 durch das Enzym in einer Wundheilungsumgebung gespalten.
  • Um andere Bindegewebekomponenten, die Laminin, Fibronectin, Typ-IV-Kollagen und Glycosaminoglycane umfassen, zu spalten, ist zusätzliche Proteinaseaktivität erforderlich. MMP-3 und Stromelysin 2 (MMP-10) sind andere Metalloproteinasen, die an Proteolyse und Gewebeneubildung beteiligt sind. MMP-3 wird in herausragender Weise von Dermiszellen und Keratinocyten in chronischen Wunden exprimiert. In der Dermis sind Fibroblasten eine Hauptquelle des Enzyms. In der Epidermis bilden Basalzellen, die vom Wundrand entfernt sind und von den MMP-1-bildenden Zellen verschieden sind, MMP-3. Es ist wahrscheinlich, dass die Zellen, die MMP-3 exprimieren, diejenigen sind, die proliferieren und wandernde Zellen werden, was nahelegt, dass diese Keratinocyten bei der Gewebeneubildung verschiedene Rollen besitzen. Da sich sowohl normale Keratinocyten (die MMP-3 nicht exprimieren) als auch MMP-3-positive Keratinocyten in Kontakt mit der Basalmembran befinden, beruht der Stimulus der Enzymexpression wahrscheinlich auf einer Wechselwirkung mit einem löslichen Faktor. Stromelysin 2 besitzt ebenfalls ein singuläres Expressionsmuster bei der Wundheilung, und es wird durch basale Keratinocyten am vorlaufenden Rand der wandernden Zellen (die gleichen Zellen, die MMP-1 herstellen) gebildet. Im Gegensatz zu MMP-3 wird jedoch ein Signal für Stromelysin 2 innerhalb der Dermis nicht nachgewiesen. Da Stromelysin 2 und MMP-1 in Keratinocyten an der wandernden Front exprimiert werden, kann der Kontakt mit der der malen Matrix (beispielsweise Kollagen) die Freisetzung von beiden Enzymen stimulieren. Ferner wird Stromelysin 2 in an der Basalmembran gebundenen Zellen nicht exprimiert, was nahelegt, dass geänderte Zell-Matrix-Wechselwirkungen dessen Expression stimulieren können.
  • Obwohl die Gelatinasekonzentrationen in akuten Wunden erhöht sind, finden sich diese Enzyme in viel größeren Mengen in chronischen Wunden und Ulcera. Die Konzentrationen von MMP-2 sind in chronischen Wunden etwa 3- bis 5fach erhöht, und die MMP-9-Konzentrationen sind 5- bis 25fach höher. Ferner ist das lokale Gelatinaseprofil nicht bei allen Patienten gleich, und die Profile sind viel komplexer als in der Flüssigkeit akuter Wunden. Mehrere Banden eines geringeren Molekulargewichts sind in der Flüssigkeit chronischer Wunden nachweisbar, was mit einer Spaltung zu kleineren aktivierten Formen konsistent ist.
  • Die unterschiedliche Lokalisierung von MMP-1, MMP-3 und Stromelysin 2 in chronischen Wunden legt nahe, dass die Enzyme unterschiedliche Funktionen besitzen. In der Dermis beeinflussen MMP-1 und MMP-3 und die Gelatinasen eine Gewebereparatur in mehreren Stufen, die eine Neubildung während der Bildung und die Entfernung von Granulationsgewebe und die Auflösung von Narbengewebe umfassen. In der Epidermis scheint MMP-1 die Keratinocytenmigration zu fördern und die Neubildung von Dermisbindegewebe zu fördern. Stromelysin 2 kann ebenfalls die Keratinocytenmigration erleichtern, indem es nicht-kollagenartige Matrix abbaut oder eine geschädigte Basalmembran entfernt. Stromelysin 2 aktiviert ausgeschüttete Prokollagenase, jedoch ist unklar, ob das Enzym diese Funktion in vivo ausübt. MMP-3 kann zur Neustrukturierung der neugebildeten Basalmembran günstig sein. Obwohl die Überproduktion von MMPs zur Zeitbeständigkeit einer Wunde beitragen kann, ist auch klar, dass die Aktivität dieser Enzyme letztendlich vorteilhaft ist. Daher müssen Strategien, die zur Behandlung von chronischen Wunden mit MMP-Inhibitoren entwickelt wurden, sorgfältig darauf konzentriert werden, die Mechanismen, die eine Heilung verhindern, zu mäßigen. Die Verringerung der TIMP-1- und TIMP-2-Spiegel, die bei chronischen Wunden beobachtet wurden, legen jedoch nahe, dass es produktiv sein kann, die Balance zwischen hemmenden und abbauenden Einflüssen in einer chronischen Wunde wiederherzustellen.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt daher die Bereitstellung der Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors, der in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung bei einem Säugetier.
  • MMP-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung sind definiert durch die Formel:
    Figure 00190001
    • worin R und R1 gleich oder verschieden sind und
    • Wasserstoff,
    • Alkyl,
    • Halogen,
    • Nitro,
    • Cyano,
    • Trifluormethyl,
    • -OR6, worin R6 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl ist,
    • Figure 00190002
      worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    • Figure 00190003
      worin R6 wie im vorhergehenden-definiert ist,
    • Figure 00190004
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00190005
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • -SR6, worin R wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00200001
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • -CHZ-OR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00200002
      worin R6 und R6a gleich oder verschieden sind
    • und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    • Figure 00200003
      worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    • Figure 00200004
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Cycloalkyl oder
    • Heteroaryl, wobei R und R1 nicht beide Wasserstoff sind, bedeuten;
    • R2 -OR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist, oder
    • Figure 00200005
      worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im
    • vorhergehenden für R6 definiert sind, bedeutet;
    • R3, R3a, R9 und R4a gleich oder verschieden sind und
    • Wasserstoff,
    • Fluor,
    • Alkyl,
    • -(CH2)n-Aryl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,
    • -(CH2)n-Heteroaryl, worin n wie im vorhergehenden definiert ist,
    • -(CH2)n-Cycloalkyl, worin n wie im vorhergehenden definiert ist,
    • - (CH2)p-X-(CH2)q-Aryl, worin X O, S, SO, SO2 oder NH ist und
    • p und q jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 sind und die Summe von p + q nicht größer als 6 ist,
    • - (CH2)p-X-(CH2)q-Heteroaryl, worin X, p und q wie im vorhergehenden definiert sind, oder
    • - (CH2)n-R7, worin R7
    • N-Phthalimido,
    • N-2,3-Naphthimido,
    • -OR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00210001
      worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    • -SR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00210002
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00210003
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00210004
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00210005
      worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    • Figure 00210006
      worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    • Figure 00210007
      worin R6 wie im vorhergehen definiert ist,
    • Figure 00210008
      worin R6 wie im vorhergehen definiert ist, oder
    • Figure 00220001
      worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind, bedeutet und n wie im vorhergehenden definiert ist, bedeuten;
    • R5 OH oder SH bedeutet;
    • wobei R3, R3a, R4 und R4a Wasserstoff bedeuten oder mindestens einer der Reste R3, R3a, R9 und R9a Fluor bedeutet;
    • und entsprechende Isomere derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salzes derselben.
  • Typische Verbindungen aus dieser Klasse, die routinemäßig bei der vorliegenden Verwendung genutzt werden, umfassen die folgenden Verbindungen, sofern diese Verbindungen in den Umfang von Anspruch 1 fallen:
    • 4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(4'-Brom-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-(dimethylhydrazono)-buttersäure;
    • 4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(4'-Brom-2-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • 4-(2',4'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(2',4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3-phenylpropyl)-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3-phenylethyl)-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3-phthalimidopropyl)-buttersäure;
    • (±)-4-{4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(phenylthiomethyl)-buttersäure;
    • 4-(4'-Chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • 4-Hydroxyimino-4-(4'trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-buttersäure;
    • 4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-methoxyimino-Buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-Fluor-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(1H-indol-3-yl)-methyl-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-methyl-buttersäure;
    • (±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-2-fluor-6-phenyl-hexansäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-fluor-2-[2-(1,3-dioxo-l1,3-dihydro-benzo[F]isoindol-2-yl)-ethyl]-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • (±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-fluor-hexansäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-[2-(phenylethylcarbamoyl)-ethyl]-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-dimethyl-2-fluor-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-dimethyl-3-fluor-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure und
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2,3,3-tetrafluor-4-hydroxyimino-buttersäure.
  • Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
    • 4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(4'-Brom-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-(dimethylhydrazono)buttersäure;
    • 4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(4'-Brom-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • 4-(2',4'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • 4-(2',4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-4-hydrσxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3-phenylpropyl)-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(2-phenylethyl)-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3-phthalimidopropyl)-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(phenylthiomethyl)-buttersäure;
    • 4-(4'-Chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • 4-Hydroxyimino-4-(4'trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-buttersäure;
    • 4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-methoxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-fluor-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(1H-indol-3-yl)-methyl-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-methyl-buttersäure;
    • (±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-2-fluor-6-phenyl-hexansäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-fluor-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-benzo[F]isoindol-2-yl)-ethyl]-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • (±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-fluor-hexansäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-[2-(phenylethylcarbamoyl)-ethyl]-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-dimethyl-2-fluor-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-dimethyl-3-fluor-4-hydroxyimino-buttersäure;
    • (±)-4-{4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure und
    • (±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2,3,3-tetrafluor-4-hydroxyimino-buttersäure.
  • Alles, was zur praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, ist die Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors, der in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung bei einem Säugetier.
  • Verbindungen, die die Wirkungen von Matrixmetalloproteinaseenzymen hemmen können, können unter Verwendung von In-vitro- und In-vivo-Routinetests identifiziert werden.
  • Mehrere Verbindungen aus den im vorhergehenden genannten Klassen wurden bei derartigen Standardtests bewertet und es wurde festgestellt, dass sie wirksame Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind. Die Tests ermitteln die Menge, um die eine Testverbindung die Hydrolyse eines Thiopeptolidsubstrats, die durch ein Matrixmetalloproteinaseenzym bewirkt wird, verringert. Derartige Tests sind detailliert bei Ye et al. in Biochemistry, Band 31, Nr. 45, 1992 (11231-11235) beschrieben.
  • Thiopeptolidsubstrate zeigen bei Abwesenheit eines Matrixmetalloproteinaseenzyms tatsächlich keine Zersetzung oder Hydrolyse. Ein typisches Thiopeptolidsubstrat, das üblicherweise für Tests verwendet wird, ist Ac-Pro-Leu-Gly-Thioester-Leu-Leu-Gly-OEt. Ein 100-μl-Testgemisch enthält 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäuremonohydrat (MES, pH-Wert 6,0), 10 mM CaCl2, 100 μm Thiopeptolidsubstrat und 1 mM 5,5'-Dithio-bis-(2-nitrobenzoesäure)(DTNB). Die Konzentration des Thiopeptolidsubstrats wird von 10 bis 800 μM variiert, um Km- und Kcat-Werte zu erhalten. Die Extinktionsänderung bei 405 nm wird auf einer Thermo Max-Mikroplattenlesevorrichtung (Molecular Devices, Menlo Park, CA) bei Raumtemperatur (22 °C) überwacht bzw. aufgezeichnet. Die Berechnung der Hydrolysemenge des Thiopeptolidsubstrats beruht auf E412 = 13600 m–1 cm–1 für das von DTNB stammende Produkt 3-Carboxy-4-nitrothiophenoxid. Tests werden mit und ohne Matrixmetalloproteinaseninhibitorverbindungen durchgeführt, und die Hydrolysemenge wird zur Bestimmung der Hemmaktivität der Testverbindungen verglichen.
  • Mehrere repräsentative Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit zur Hemmung verschiedener Matrixmetalloproteinaseenzyme bewertet. Die folgende Tabelle 3 gibt die Hemmaktivität für Verbindungen aus verschiedenen Klassen an. In der Tabelle bezeichnet MMP-1 interstitielle Kollagenase, MMP-2 Gelatinase A, MMP-3 Stromelysin, MMP-7 Matrilysin und MMP-9 Gelatinase B. Testverbindungen wurden mit verschiedenen Konzentrationen bewertet, um ihre jeweiligen IC50-Werte, die zum Bewirken einer 50%igen Hemmung der Hydrolyseaktivität des jeweiligen Enzyms erforderliche mikromolare Konzentration einer Verbindung, zu bestimmen.
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Verbindungen können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen zur Behandlung und Prophylaxe von Herzinsuffizienz hergestellt und verabreicht werden. Die Verbindungen können durch Injektion, d.h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Auch können die Verbindungen durch Inhalieren, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die im folgenden angegebenen Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung als freie Base, Säure oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung umfassen können. Die aktive Verbindung ist im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der Formulierung vorhanden.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger, entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können ein oder mehrere Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 % oder 10 % bis etwa 70 % der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumsterarat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger unter Bildung einer Kapsel, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der dadurch mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin beispielsweise durch Rühren homogen verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosisform. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Anzahl von diesen in abgepackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann von 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, entsprechend der speziellen Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung als Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz werden die bei dem pharmazeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen mit einer Dosis, die zum Hemmen der Hydrolyseaktivität von einem oder mehreren Matrixmetalloproteinaseenzymen wirksam ist, verabreicht. Die Verbindungen können auch in den gleichen Dosismengen prophylaktisch verwendet werden. Die Anfangsdosis von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg pro Tag ist zur Prophylaxe und Behandlung von Herzinsuffizienz wirksam. Ein Tagesdosisbereich von etwa 25 bis etwa 75 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosismengen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Störung und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosismenge für eine spezielle Situation ist dem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosismengen, die geringer als die optimale Dosisverbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosismenge in kleinen Inkrementen erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Zur besseren Handhabung kann die Gesamttagesdosis in Portionen über den Tag, falls gewünscht, aufgeteilt und verabreicht werden. Typische Dosismengen sind etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg und idealerweise etwa 2 bis etwa 25 mg/kg.
  • Die folgenden Beispiele fallen nicht in den Umfang der Ansprüche, erläutern jedoch typische Formulierungen, die in der Erfindung verwendet werden können.
  • Tablettenformulierung
  • Figure 00310001
  • Das Biphenylsulfonamid, die Lactose und die Maisstärke (zum Mischen) werden bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Die Maisstärke (für die Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, wobei eine Paste gebildet wird. Die Paste wird zur Granulation der vermischten Pulver verwendet. Die feuchten Granulatkörnchen werden durch ein Nr.-8-Handsieb gegeben und bei 80 °C getrocknet. Die trockenen Granulatkörnchen werden mit dem 1 % Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Diese Tabletten können 1- bis 4-mal pro Tag zur Behandlung von Atherosklerose und Arthritis an einen Menschen verabreicht werden.
  • Zubereitung für eine orale Lösung
  • Figure 00320001
  • Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das Biphenylsulfonamid wird darin gelöst. Das Saccharin, Natriumbenzoat, der Aromastoff und der Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter Sirup enthält 4 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Parenterale Lösung
  • In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20 g (S)-2-(4'-Aminobiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(3-ethoxyphenyl)-propionsäure suspendiert. Nach der Beendigung der Suspendierung wird der pH-Wert mit 1 N Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt und das Volumen mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml aufgefüllt. Die Formulierung wird sterilisiert, in jeweils 2,0 ml enthaltende 5,0-ml-Ampullen gefüllt und unter Stickstoff verschlossen.

Claims (2)

  1. Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors der Formel
    Figure 00330001
    worin R und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, -OR6, worin R6 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl ist,
    Figure 00330002
    worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    Figure 00330003
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00330004
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00340001
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist, -SR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00340002
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist, -CH2-OR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00340003
    worin R6 und R6a gleich oder verschieden sind und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    Figure 00340004
    worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    Figure 00340005
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist, Cycloalkyl oder Heteroaryl, wobei R und R1 nicht beide Wasserstoff sind, bedeuten; R2 -OR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist, oder
    Figure 00340006
    worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind, bedeutet; R3, R3a, R9 und R9a gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Alkyl, -(CH2)n-Aryl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, -(CH2)n-Heteroaryl, worin n wie im vorhergehenden definiert ist, -(CH2)n-Cycloalkyl, worin n wie im vorhergehenden definiert ist, - (CH2)p-X- (CH2)q-Aryl, worin X O, S, SO, SO2 oder NH ist und p und q jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 sind und die Summe von p + q nicht größer als 6 ist, - (CH2)p-X- (CH2)q-Heteroaryl, worin X, p und q wie im vorhergehenden definiert sind, oder - (CH2)n-R7, worin R7 N-Phthalimido, N-2,3-Naphthimido, -OR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00350001
    worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind, -SR6, worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00350002
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00350003
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00350004
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00350005
    worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind,
    Figure 00350006
    worin R6 wie im vorhergehenden definiert ist,
    Figure 00350007
    worin R6 wie im vorhergehen definiert ist,
    Figure 00350008
    worin R6 wie im vorhergehen definiert ist oder
    Figure 00360001
    worin R6 und R6a gleich oder verschieden und wie im vorhergehenden für R6 definiert sind, bedeutet und n wie im vorhergehenden definiert ist, bedeuten; R5 OH oder SH bedeutet; wobei R3, R3a, R4 und R4a Wasserstoff bedeuten oder mindestens einer der Reste R3, R3a, R4 und R4a Fluor bedeutet; und entsprechender Isomere desselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung bei einem Säugetier.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-hydroxyiminobuttersäure verwendet wird.
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