JPH0643413B2 - ７−オキソ−プロスタサイクリン誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents
７−オキソ−プロスタサイクリン誘導体、その製法および医薬組成物Info
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- JPH0643413B2 JPH0643413B2 JP60081510A JP8151085A JPH0643413B2 JP H0643413 B2 JPH0643413 B2 JP H0643413B2 JP 60081510 A JP60081510 A JP 60081510A JP 8151085 A JP8151085 A JP 8151085A JP H0643413 B2 JPH0643413 B2 JP H0643413B2
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に活性な新規化合物類、その製造方法
および該化合物を含有する医薬組成物類に関する。
および該化合物を含有する医薬組成物類に関する。
本発明の新規化合物類は次の一般式により示される。
（式中，Ｒ１は水素、Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキル
または薬物学的に受容できるカチオンを示す； Ｒ２は水素、Ｃ1-4アルカノイルを示し、 Ａはエチレン、シスまたはトランス−ビニレン、または
-C≡C-を示す； ｎは２，３または４を示す。） 一般式Ｉの化合物類はラセミ化合物または光学的に活性
な誘導体の形をとり得る。
または薬物学的に受容できるカチオンを示す； Ｒ２は水素、Ｃ1-4アルカノイルを示し、 Ａはエチレン、シスまたはトランス−ビニレン、または
-C≡C-を示す； ｎは２，３または４を示す。） 一般式Ｉの化合物類はラセミ化合物または光学的に活性
な誘導体の形をとり得る。
Ｒ１が薬物学的に受容できるカチオンを示す場合、該Ｒ
１は使用投与量でいかなる有害（有毒）な作用も示さな
い有機または無機カチオンを全てを示す。無機カチオン
は例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属類
およびカルシウム、マグネシウムイオンのようなアルカ
リ土類金属類などである。非置換アンモニウムイオンま
たは有機基（好ましくはアルキル基）で置換されたアン
モニウムイオンも好適である。置換アンモニウムイオン
はヒドロキシル基またはアミノ基のような別の置換基を
更に有していてもよい。このような置換基は塩類の溶解
性および結晶性などに対して好ましい作用を及ぼす。こ
のようなカチオンの好ましい一例はトリス（ヒドロキシ
メチル）アンモニウムイオンである。前記のＣ1-4直鎖
および分枝鎖アルキルはメチル、エチル、プロピルまた
はイソプロピルなどを表わすことができる。メチルが好
ましい。Ｒ２の定義におけるＣ1-4アルカノイルはＣ1-4
アルカンカルボン酸から誘導される基、例えば、ホルミ
ル、プロピオニル、ブチリル、好ましくは、アセチルで
ある。
１は使用投与量でいかなる有害（有毒）な作用も示さな
い有機または無機カチオンを全てを示す。無機カチオン
は例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属類
およびカルシウム、マグネシウムイオンのようなアルカ
リ土類金属類などである。非置換アンモニウムイオンま
たは有機基（好ましくはアルキル基）で置換されたアン
モニウムイオンも好適である。置換アンモニウムイオン
はヒドロキシル基またはアミノ基のような別の置換基を
更に有していてもよい。このような置換基は塩類の溶解
性および結晶性などに対して好ましい作用を及ぼす。こ
のようなカチオンの好ましい一例はトリス（ヒドロキシ
メチル）アンモニウムイオンである。前記のＣ1-4直鎖
および分枝鎖アルキルはメチル、エチル、プロピルまた
はイソプロピルなどを表わすことができる。メチルが好
ましい。Ｒ２の定義におけるＣ1-4アルカノイルはＣ1-4
アルカンカルボン酸から誘導される基、例えば、ホルミ
ル、プロピオニル、ブチリル、好ましくは、アセチルで
ある。
アルコキシアルキルは式R-O-CH2-（式中、Ｒは炭酸原子
を１〜４個含有する。直鎖または分枝鎖アルキル基、好
ましくは、メチル基である）で定義できる。
を１〜４個含有する。直鎖または分枝鎖アルキル基、好
ましくは、メチル基である）で定義できる。
一般式Ｉの化合物は次の(a)または(b)の方法によって製
造できる。
造できる。
(a)一般式IV （式中、Ｒ３は水素またはＣ1-4直鎖あるいは分枝鎖ア
ルキルを示す；Ｒ１，Ｒ２，Ａおよびｎは前記に定義し
たとおりのものである。） で示される化合物を酸化し、そして、斯くして得られた
一般式II （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ａおよびｎは前記に定義し
たとおりのものである。） の化合物を加熱する；または、 (b)一般式III （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａおよびｎは前記に定義したとお
りのものである。） で示される化合物を酸化する；そして、場合により、ヒ
ドロキシル基および／またはカルボキシル基を事前に保
護し、酸化後に保護基を除去し、また場合により塩を形
成させる。
ルキルを示す；Ｒ１，Ｒ２，Ａおよびｎは前記に定義し
たとおりのものである。） で示される化合物を酸化し、そして、斯くして得られた
一般式II （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ａおよびｎは前記に定義し
たとおりのものである。） の化合物を加熱する；または、 (b)一般式III （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａおよびｎは前記に定義したとお
りのものである。） で示される化合物を酸化する；そして、場合により、ヒ
ドロキシル基および／またはカルボキシル基を事前に保
護し、酸化後に保護基を除去し、また場合により塩を形
成させる。
一般式Ｉの化合物類は選択的な生物活性を有する安定な
プロスタサイクリン誘導体類である。
プロスタサイクリン誘導体類である。
哺乳類中に広く分布するプロスタサイクリン(PGI2)アラ
キドン酸代謝産物は1976年に発見された。この物質は医
薬的に有用な様々な生物学的機能を示す。
キドン酸代謝産物は1976年に発見された。この物質は医
薬的に有用な様々な生物学的機能を示す。
この物質は血小板の凝集を阻止する。この物質は線維素
溶解作用を示し、気道および血管を拡張し、また、胃酸
分泌を抑制する。更に、この物質は胃、肝臓、心臓、腎
臓のような様々な器官において所謂“細胞保護作用”を
示し、前記器官中に生じる様々な損傷作用の有害な結果
を除去し、または、該器官を治ゆさせる。
溶解作用を示し、気道および血管を拡張し、また、胃酸
分泌を抑制する。更に、この物質は胃、肝臓、心臓、腎
臓のような様々な器官において所謂“細胞保護作用”を
示し、前記器官中に生じる様々な損傷作用の有害な結果
を除去し、または、該器官を治ゆさせる。
PGI2の広範な使用をさまたげる２つの問題が存在する。
１つは、化学的および生物学的不安定性である。即ち、
PGI2の生物学的半減期は極めて短いので、その投与経路
は極く限られた特殊な治療方法にしか適用できない。例
えば、PGI2は注入によって投与される。もう一つの問題
は、いくつかの副作用がおこることである。この副作用
は複雑な生物活性スペクトラムにより所望作用の他に認
められることがある。
１つは、化学的および生物学的不安定性である。即ち、
PGI2の生物学的半減期は極めて短いので、その投与経路
は極く限られた特殊な治療方法にしか適用できない。例
えば、PGI2は注入によって投与される。もう一つの問題
は、いくつかの副作用がおこることである。この副作用
は複雑な生物活性スペクトラムにより所望作用の他に認
められることがある。
天然のPGI2よりもはるかに安定な７−オキソ−PGI2誘導
体の製造は米国特許第4,330,553号明細書に初めて開示
された。該特許明細書中に開示された化合物類の化学的
安定性は良好である。例えば、該化合物類は水溶液の形
でも貯蔵でき、更に、その活性スペクトルは天然のPGI2
の活性スペクトルとほとんど同じである。(J.Med.Che
m.,25,105,(1982))。
体の製造は米国特許第4,330,553号明細書に初めて開示
された。該特許明細書中に開示された化合物類の化学的
安定性は良好である。例えば、該化合物類は水溶液の形
でも貯蔵でき、更に、その活性スペクトルは天然のPGI2
の活性スペクトルとほとんど同じである。(J.Med.Che
m.,25,105,(1982))。
同様な７−オキソ−PGI2誘導体の製造が西独特許公報第
890390号に開示されている。前記特許公報に開示された
７−オキソ−PGI2類似体類の共通特性は天然PGI2の生物
活性と同様に、その生物活性に選択性がないことであ
る。
890390号に開示されている。前記特許公報に開示された
７−オキソ−PGI2類似体類の共通特性は天然PGI2の生物
活性と同様に、その生物活性に選択性がないことであ
る。
本発明による新規な７−オキソ−PGI2誘導体類は天然の
PGI2と同じ生物活性を有する。全く予期することなく、
本発明の新規化合物類は従来技術で公知の７−オキソ−
PGI2誘導体類と安定性は大体同じくらいであるが、公知
の７−オキソ−PGI2誘導体よりもはるかに選択的な生物
学的作用を示すことが発見された。
PGI2と同じ生物活性を有する。全く予期することなく、
本発明の新規化合物類は従来技術で公知の７−オキソ−
PGI2誘導体類と安定性は大体同じくらいであるが、公知
の７−オキソ−PGI2誘導体よりもはるかに選択的な生物
学的作用を示すことが発見された。
一般式Ｉの化合物類は前記のようにして製造される。前
記方法の実施態様の詳細を以下説明する。
記方法の実施態様の詳細を以下説明する。
方法(a)：一般式IVの化合物は水含有有機溶剤（好まし
くは、ジオキサンまたはジメトキシエタン）中で、1.1
〜10当量（好ましくは、1.3〜1.5当量）の二酸化セレン
を使用し、20〜200℃（好ましくは、50〜100℃）の範囲
内の温度で酸化される。斯くして得られた化合物または
一般式IIの化合物を次いで酸触媒の存在下で有機溶剤、
好ましくは、ベンゼンまたはトルエン若しくはハロゲン
化溶剤（例えばクロロホルムのような塩素化炭化水素
類）あるいはジメチルスルホキシド、好ましくはジメチ
ルホルムアミドのような双極性中性溶剤類中で、あるい
は、溶剤を一切使用せずに加熱し、斯くして一般式Ｉの
化合物が得られる。酸触媒としては、ｐ−トルエンスル
ホン酸または硫酸が好ましい。一般式IIの化合物類は50
〜200℃、好ましくは、60〜90℃で水を分離することに
よって、または分離せずに加熱することができる。好ま
しい加熱方法は水捕集器を使用しながら、ベンゼンまた
はトルエン中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下で60℃
で加熱を行なう方法である。
くは、ジオキサンまたはジメトキシエタン）中で、1.1
〜10当量（好ましくは、1.3〜1.5当量）の二酸化セレン
を使用し、20〜200℃（好ましくは、50〜100℃）の範囲
内の温度で酸化される。斯くして得られた化合物または
一般式IIの化合物を次いで酸触媒の存在下で有機溶剤、
好ましくは、ベンゼンまたはトルエン若しくはハロゲン
化溶剤（例えばクロロホルムのような塩素化炭化水素
類）あるいはジメチルスルホキシド、好ましくはジメチ
ルホルムアミドのような双極性中性溶剤類中で、あるい
は、溶剤を一切使用せずに加熱し、斯くして一般式Ｉの
化合物が得られる。酸触媒としては、ｐ−トルエンスル
ホン酸または硫酸が好ましい。一般式IIの化合物類は50
〜200℃、好ましくは、60〜90℃で水を分離することに
よって、または分離せずに加熱することができる。好ま
しい加熱方法は水捕集器を使用しながら、ベンゼンまた
はトルエン中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下で60℃
で加熱を行なう方法である。
一般式IVの化合物類は文献に記載された公知化合物であ
り、また、類似方法によって製造できる（ハンガリー特
許出願第CI-1901号参照）。
り、また、類似方法によって製造できる（ハンガリー特
許出願第CI-1901号参照）。
方法(b)：本発明の別の好ましい方法(b)によれば、一般
式IIIの化合物は20〜200℃の範囲内の温度で1.1〜10当
量の二酸化セレンを用いてエチレン系溶剤（好ましく
は、ジオキサンまたはジメトキシエタン）のような無水
有機溶剤中で一般式Ｉの化合物に酸化させることができ
る。この反応は好ましくはジオキサン中で1.3〜1.5当量
の二酸化セレンを用い80〜90℃で行なう。
式IIIの化合物は20〜200℃の範囲内の温度で1.1〜10当
量の二酸化セレンを用いてエチレン系溶剤（好ましく
は、ジオキサンまたはジメトキシエタン）のような無水
有機溶剤中で一般式Ｉの化合物に酸化させることができ
る。この反応は好ましくはジオキサン中で1.3〜1.5当量
の二酸化セレンを用い80〜90℃で行なう。
一般式IIIの化合物類は公知文献に記載されており、ま
た、類似方法により製造できる（R.F.Newtonら、"Synth
esis"1984,499参照）。
た、類似方法により製造できる（R.F.Newtonら、"Synth
esis"1984,499参照）。
一般式IIIおよびIVの出発物質の第１１位および第１５
位のヒドロキシル基は前記のように、アシル基、トリア
ルキルシリル基、アルコキシアルキル基およびテトラヒ
ドロピラニル基のような様々な保護基によって保護する
ことができる。保護基の導入は公知の方法によって行な
うことができる。保護基の導入は収率を高めるために重
要である。前記の保護基は所望ならば公知の方法によっ
て一般式Ｉの化合物から除去することができる。テトラ
ヒドロピラニル基のアルコキシアルキル基は酸加水分解
によって除去できる。また、トリアルキルシリル基はフ
ッ化カリウムによって、または、同様に酸の存在下で除
去できる。アシル基は塩基性溶媒中で加水分解できる。
位のヒドロキシル基は前記のように、アシル基、トリア
ルキルシリル基、アルコキシアルキル基およびテトラヒ
ドロピラニル基のような様々な保護基によって保護する
ことができる。保護基の導入は公知の方法によって行な
うことができる。保護基の導入は収率を高めるために重
要である。前記の保護基は所望ならば公知の方法によっ
て一般式Ｉの化合物から除去することができる。テトラ
ヒドロピラニル基のアルコキシアルキル基は酸加水分解
によって除去できる。また、トリアルキルシリル基はフ
ッ化カリウムによって、または、同様に酸の存在下で除
去できる。アシル基は塩基性溶媒中で加水分解できる。
式中のＲ１がＣ1-4直鎖または分枝鎖アルキル基である
一般式Ｉの化合物類は公知の方法により薬物学的に受容
できるカチオンを含有する塩に転化させることもでき
る。塩の形成過程でエステル基は塩基性条件下で除去さ
れる。塩基性のアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化
物として、アルコキシド類がアルコール水溶液または無
水アルコール溶液中で使用される。塩基性のナトリウム
メトキシドとして、および、溶剤として、メタノールが
使用される。斯くして得られた塩類の水溶液を注意深く
酸性化させることによってカルボル酸を遊離させること
ができる。このカルボン酸は有機溶剤中に溶解すること
ができ、そして、該カルボン酸を脂肪族または芳香族ア
ミン類と反応させることによって例えばトリメソニウム
塩のような別の塩類に転化させることができる。
一般式Ｉの化合物類は公知の方法により薬物学的に受容
できるカチオンを含有する塩に転化させることもでき
る。塩の形成過程でエステル基は塩基性条件下で除去さ
れる。塩基性のアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化
物として、アルコキシド類がアルコール水溶液または無
水アルコール溶液中で使用される。塩基性のナトリウム
メトキシドとして、および、溶剤として、メタノールが
使用される。斯くして得られた塩類の水溶液を注意深く
酸性化させることによってカルボル酸を遊離させること
ができる。このカルボン酸は有機溶剤中に溶解すること
ができ、そして、該カルボン酸を脂肪族または芳香族ア
ミン類と反応させることによって例えばトリメソニウム
塩のような別の塩類に転化させることができる。
一般式Ｉの代表的化合物の一例は７−オキソ−16,17,1
8,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2の
ナトリウム塩である。
8,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2の
ナトリウム塩である。
抗凝集作用と血圧降下作用を同時に評価することによっ
てこれら化合物類の選択的生物活性を調べた。抗凝集作
用はBornが“Nature",214,927(1962)に報告した方法に
より、ADP２μｍで凝集性の高められた血小板を有する
ヒト血漿を用いて試験管内で測定した。一方、血流力学
(haemodynamic)作用は化合物を開胸した麻酔ネコに静注
投与した際の血圧降下作用から求めた。
てこれら化合物類の選択的生物活性を調べた。抗凝集作
用はBornが“Nature",214,927(1962)に報告した方法に
より、ADP２μｍで凝集性の高められた血小板を有する
ヒト血漿を用いて試験管内で測定した。一方、血流力学
(haemodynamic)作用は化合物を開胸した麻酔ネコに静注
投与した際の血圧降下作用から求めた。
前記の結果から明らかなとおり、シクロペンチル誘導体
はプロスタサイクリンよりも選択性が約100倍も高い。
また、該誘導体は米国特許第4,330,533号に開示された
７−オキソ−PGI2のナトリウム塩よりもはるかに選択性
が高い。
はプロスタサイクリンよりも選択性が約100倍も高い。
また、該誘導体は米国特許第4,330,533号に開示された
７−オキソ−PGI2のナトリウム塩よりもはるかに選択性
が高い。
一般式Ｉの化合物類の特別な利点は該化合物類が経口投
与できることである。
与できることである。
この生物活性により、本発明の化合物類は医薬組成物の
活性成分として使用できる。前記組成物は血管の未梢性
疾患（動脈硬化閉塞、Burger疾患および糖尿病性内層障
害等）のような疾患の予防および治療、四肢の循環性の
改善および心臓梗塞の苦痛および死亡率数の軽減に使用
できよう。
活性成分として使用できる。前記組成物は血管の未梢性
疾患（動脈硬化閉塞、Burger疾患および糖尿病性内層障
害等）のような疾患の予防および治療、四肢の循環性の
改善および心臓梗塞の苦痛および死亡率数の軽減に使用
できよう。
この医薬組成物はいくつかのタイプのアンギナ疾患の強
度と発作回数の軽減および肺性高血圧ならびに心不全の
ような様々なタイプのその他の循環器系疾患の治療に有
用である。この組成物は脳虚血の予防と治療にすぐれた
効果を発揮する。この組成物はまた喘息、胃腸系疾患
（例えば潰瘍等）および肝臓ならびに膵臓疾患の治療に
使用できよう。この組成物は更に、腎透析および心肺機
のような体外循環を行なう場合に血小板単独または血小
板とへパリンの双方の損失を防ぐためにも好適である。
更に別の用途は癌患者の転移を防ぐのにも使用できよ
う。
度と発作回数の軽減および肺性高血圧ならびに心不全の
ような様々なタイプのその他の循環器系疾患の治療に有
用である。この組成物は脳虚血の予防と治療にすぐれた
効果を発揮する。この組成物はまた喘息、胃腸系疾患
（例えば潰瘍等）および肝臓ならびに膵臓疾患の治療に
使用できよう。この組成物は更に、腎透析および心肺機
のような体外循環を行なう場合に血小板単独または血小
板とへパリンの双方の損失を防ぐためにも好適である。
更に別の用途は癌患者の転移を防ぐのにも使用できよ
う。
本発明の医薬組成物は静注、皮下注、筋注および経口な
どの経路で投与できる。必要投与量は体重１kgあたり0.
0001〜10mgである。正確な投与量は疾患の程度、医薬品
の代謝速度、治療すべき器官または患者の薬に対する感
受性および患者の薬に対する応答能力などに依存する。
最良の投与方法および必要投与量は当業者が容易に決定
できる。
どの経路で投与できる。必要投与量は体重１kgあたり0.
0001〜10mgである。正確な投与量は疾患の程度、医薬品
の代謝速度、治療すべき器官または患者の薬に対する感
受性および患者の薬に対する応答能力などに依存する。
最良の投与方法および必要投与量は当業者が容易に決定
できる。
医薬組成物を製造する場合、常用の増量剤、希釈剤、矯
味矯臭剤、生成助剤、pH調節および等張化剤、安定剤、
再吸収促進剤ならびにその他の賦形剤を使用できる。組
成物の剤形は固体（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、
散剤、ピル剤）、液体（例えば、注入液、吸入溶液また
は注射可能溶液、湿布液、水剤、点滴剤）または半液体
（例えば、クリーム剤、軟膏剤、バルサム、座剤等）の
形状をとり得る。
味矯臭剤、生成助剤、pH調節および等張化剤、安定剤、
再吸収促進剤ならびにその他の賦形剤を使用できる。組
成物の剤形は固体（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、
散剤、ピル剤）、液体（例えば、注入液、吸入溶液また
は注射可能溶液、湿布液、水剤、点滴剤）または半液体
（例えば、クリーム剤、軟膏剤、バルサム、座剤等）の
形状をとり得る。
本発明の活性成分は単独でも、あるいは、他の活性成分
と併用することもできる。
と併用することもできる。
実施例１ ６−ヒドロキシ−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキ
シ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチ
ル−PGI2のメチルエステル ジオキサン６mlと水0.5mlの混合物に６−メトキシ−11,
15−ジアセチルオキシ−16,17,18,19,20−ペンタノール
−15−シクロペンチル−PGI2のメチルエステル605mg
（1.25ミリモル）を溶解させ、二酸化セレン210mg（1.8
9ミリモル）を添加し、そして、この反応混合物を２時
間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、
溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル５０mlで
希釈し、水１回分１０mlで２回洗浄し、更に、pHが7.5
〜８になるまで５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、次いで、飽和塩溶液で洗浄し、そして、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。斯くして得られた粗生成物をRean
al Kieselgel G 吸着剤200gでクロマトグラフし、５０
％ヘキサン／酢酸エチル混液で短カラムクロマトグラフ
ィーにより溶離した。赤色をした油状の６−ヒドロキシ
−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−16,17,18,1
9,20−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチ
ルエステルが380mg単離された。薄層クロマトグラフィ
ー（以下、「TLC」と略す）Rf＝0.18（ヘキサン／酢酸エ
チル(1:1)混液）IR(cm-1)（膜）：3400,2950,1740,1150 実施例２ ７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−16,17,18,19,2
0−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチル
エステル ６−ヒドロキシ−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキ
シ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチ
ル−PGI2のメチルエステル380mg（0.79ミリモル）をベ
ンゼン30mlに溶解させた。この溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸３mgを添加し、そして、この混合物を室温で15分
間攪拌し、そして更に60℃で３時間攪拌した。加熱中に
全量５mlのベンゼンが水捕集器に留去された。反応が完
了したら、この反応混合物を室温にまで冷却し、そし
て、中性の酸化アルミニウム0.6gと共に２時間攪拌し
た。酸化アルミニウムを濾別し濾液を一部分蒸発させ、
そして、この物質をKieselgel G 吸着剤20gで短いカラ
ムクロマトグラフィーにより単離した。溶離剤にはヘキ
サン／酢酸エチル(2:1)混液を使用した。無色の油状を
した７−オキソ−11,15−ジアセチル−16,17,18,19,20
−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチルエ
ステルが199mg得られた。Rf＝0.43（ヘキサン／酢酸エ
チル(1:1)混液）；IR(cm-1)（膜）：2950,1745,1715,16
50,1160;UVλmax(nm):287,1gε＝3.96 実施例３ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のメチルエステル ７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−16,17,18,19,2
0−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチル
エステル198mg（0.43ミリモル）を無水メタノール30ml
に溶解させた。この溶液に１Ｍナトリウムメトキシドメ
タノール溶液0.25mlを添加した。この反応混合物を室温
で一晩攪拌した。メタノールを０℃の真空中で除去し
た。残留物をエーテル50mlと水７mlからなる混液に０℃
で溶解させた。二層を分離した後、エーテル溶液を飽和
塩溶液10mlで洗浄し、そして、中性酸化アルミニウム0.
5gと活性炭0.2gと共に攪拌し、濾別し、そして、最後に
トリエチルアミンの存在下で硫酸ナトリウムで乾燥し
た。蒸発後、無色の油状をした純粋な７−オキソ−16,1
7,18,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2
のメチルエステルが135mg得られた。Rf＝0.36（ヘキサ
ン／酢酸エチル(1:1)混液）；UVλmax＝287nm;1gε＝3.
856 実施例４ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のナトリウム塩 ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のメチルエステル220mg（0.63ミリモ
ル）をメタノール10mlに溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液２mlに添加し、そして、混合物を４０℃で３時
間攪拌した。次いで真空中でメタノールを除去し、そし
て、残留物を蒸留水20mlに溶解させた。この水溶液をエ
ーテル１回分５mlで２回振とうし、水相を０℃で１Ｎ硫
酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってpH６に
まで酸性化させ、そして、酢酸エチル１回分10mlで２回
抽出した。この水相を硫酸水素ナトリウムで０℃でpH４
にまで更に酸性化させた。これを再び酢酸エチル１回分
20mlで２回抽出した。酢酸エチル有機層を全てあわせ、
飽和塩溶液１回分５mlで２回洗浄した。この溶液を中性
酸化アルミニウム0.6gおよび活性炭0.2gと共に10分間攪
拌し、そして、濾別した。この溶液に水２０mlを添加
し、そして、pHを0.1N水酸化ナトリウム水溶液で7.2〜
7.3にあわせた。二層を分離し、有機層を水１０mlと振
とうした。水相をあわせ、蒸発させ、そして、乾燥させ
た。斯くして、７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノ
ール−15−シクロペンチル−PGI2のナトリウム塩が190m
g得られた。標記化合物の水溶液を使用するためには、
この水溶液を蒸発させる必要はない。直接使用できる。
TLC（この物質は酸の形で展開させた）Rf＝0.30（ベン
ゼン／ジオキサン／酢酸（20:10:1）混液）；IR(cm-1)
(KBr錠）：3500〜3200,2940,2850,1720,1650,1615 実施例５ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のナトリウム塩 ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のメチルエステル340mg（0.74ミリモ
ル）をメタノール50mlに溶解させた。この溶液に１Ｍナ
トリウムメトキシドメタノール溶液0.5mlを添加し、そ
してこの反応混合物を室温で10時間攪拌した。メタノー
ルを一部分（全量約20ml）除去した後、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５mlを添加し、そして、この溶液を40℃で
３時間攪拌した。メタノールを真空中で留去した。この
反応混合物を前記の実施例で述べたように精製した。
シ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチ
ル−PGI2のメチルエステル ジオキサン６mlと水0.5mlの混合物に６−メトキシ−11,
15−ジアセチルオキシ−16,17,18,19,20−ペンタノール
−15−シクロペンチル−PGI2のメチルエステル605mg
（1.25ミリモル）を溶解させ、二酸化セレン210mg（1.8
9ミリモル）を添加し、そして、この反応混合物を２時
間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、
溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル５０mlで
希釈し、水１回分１０mlで２回洗浄し、更に、pHが7.5
〜８になるまで５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、次いで、飽和塩溶液で洗浄し、そして、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。斯くして得られた粗生成物をRean
al Kieselgel G 吸着剤200gでクロマトグラフし、５０
％ヘキサン／酢酸エチル混液で短カラムクロマトグラフ
ィーにより溶離した。赤色をした油状の６−ヒドロキシ
−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−16,17,18,1
9,20−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチ
ルエステルが380mg単離された。薄層クロマトグラフィ
ー（以下、「TLC」と略す）Rf＝0.18（ヘキサン／酢酸エ
チル(1:1)混液）IR(cm-1)（膜）：3400,2950,1740,1150 実施例２ ７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−16,17,18,19,2
0−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチル
エステル ６−ヒドロキシ−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキ
シ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチ
ル−PGI2のメチルエステル380mg（0.79ミリモル）をベ
ンゼン30mlに溶解させた。この溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸３mgを添加し、そして、この混合物を室温で15分
間攪拌し、そして更に60℃で３時間攪拌した。加熱中に
全量５mlのベンゼンが水捕集器に留去された。反応が完
了したら、この反応混合物を室温にまで冷却し、そし
て、中性の酸化アルミニウム0.6gと共に２時間攪拌し
た。酸化アルミニウムを濾別し濾液を一部分蒸発させ、
そして、この物質をKieselgel G 吸着剤20gで短いカラ
ムクロマトグラフィーにより単離した。溶離剤にはヘキ
サン／酢酸エチル(2:1)混液を使用した。無色の油状を
した７−オキソ−11,15−ジアセチル−16,17,18,19,20
−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチルエ
ステルが199mg得られた。Rf＝0.43（ヘキサン／酢酸エ
チル(1:1)混液）；IR(cm-1)（膜）：2950,1745,1715,16
50,1160;UVλmax(nm):287,1gε＝3.96 実施例３ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のメチルエステル ７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−16,17,18,19,2
0−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2のメチル
エステル198mg（0.43ミリモル）を無水メタノール30ml
に溶解させた。この溶液に１Ｍナトリウムメトキシドメ
タノール溶液0.25mlを添加した。この反応混合物を室温
で一晩攪拌した。メタノールを０℃の真空中で除去し
た。残留物をエーテル50mlと水７mlからなる混液に０℃
で溶解させた。二層を分離した後、エーテル溶液を飽和
塩溶液10mlで洗浄し、そして、中性酸化アルミニウム0.
5gと活性炭0.2gと共に攪拌し、濾別し、そして、最後に
トリエチルアミンの存在下で硫酸ナトリウムで乾燥し
た。蒸発後、無色の油状をした純粋な７−オキソ−16,1
7,18,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチル−PGI2
のメチルエステルが135mg得られた。Rf＝0.36（ヘキサ
ン／酢酸エチル(1:1)混液）；UVλmax＝287nm;1gε＝3.
856 実施例４ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のナトリウム塩 ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のメチルエステル220mg（0.63ミリモ
ル）をメタノール10mlに溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液２mlに添加し、そして、混合物を４０℃で３時
間攪拌した。次いで真空中でメタノールを除去し、そし
て、残留物を蒸留水20mlに溶解させた。この水溶液をエ
ーテル１回分５mlで２回振とうし、水相を０℃で１Ｎ硫
酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってpH６に
まで酸性化させ、そして、酢酸エチル１回分10mlで２回
抽出した。この水相を硫酸水素ナトリウムで０℃でpH４
にまで更に酸性化させた。これを再び酢酸エチル１回分
20mlで２回抽出した。酢酸エチル有機層を全てあわせ、
飽和塩溶液１回分５mlで２回洗浄した。この溶液を中性
酸化アルミニウム0.6gおよび活性炭0.2gと共に10分間攪
拌し、そして、濾別した。この溶液に水２０mlを添加
し、そして、pHを0.1N水酸化ナトリウム水溶液で7.2〜
7.3にあわせた。二層を分離し、有機層を水１０mlと振
とうした。水相をあわせ、蒸発させ、そして、乾燥させ
た。斯くして、７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノ
ール−15−シクロペンチル−PGI2のナトリウム塩が190m
g得られた。標記化合物の水溶液を使用するためには、
この水溶液を蒸発させる必要はない。直接使用できる。
TLC（この物質は酸の形で展開させた）Rf＝0.30（ベン
ゼン／ジオキサン／酢酸（20:10:1）混液）；IR(cm-1)
(KBr錠）：3500〜3200,2940,2850,1720,1650,1615 実施例５ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のナトリウム塩 ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のメチルエステル340mg（0.74ミリモ
ル）をメタノール50mlに溶解させた。この溶液に１Ｍナ
トリウムメトキシドメタノール溶液0.5mlを添加し、そ
してこの反応混合物を室温で10時間攪拌した。メタノー
ルを一部分（全量約20ml）除去した後、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５mlを添加し、そして、この溶液を40℃で
３時間攪拌した。メタノールを真空中で留去した。この
反応混合物を前記の実施例で述べたように精製した。
実施例６ ７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−16,17,18,19,2
0−ペンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のメチル
エステル 無水ジオキサン20mlに11,15−ジアセチル−16,17,18,1
9,20−ペンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2 1010m
g（2.25ミリモル）をとかして作った溶液に二酸化セレ
ン374mg（3.4ミリモル）を添加した。この反応混合物を
アルゴン雰囲気下で８５℃で２時間攪拌した。反応が完
了したら、この反応混合物に中性酸化アルミニウム１ｇ
を室温で添加した。そして、この混合物を１５分間攪拌
した。この混合物を濾過した後、一部分蒸発させ、そし
て、短カラムクロマトグラフィーにより精製した。吸着
剤としてKieselgel G 200gを使用し、また、溶離剤とし
てはヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液を使用した。無色
の油状をした標記化合物が200mg単離された。Rf＝0.40
（ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液）；IR(cm-1)
（膜）：2950,2860,1740,1715,1650 実施例７ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロヘキシル−PGI2のメチルエステル 無水メタノール３０mlに７−オキソ−11,15−ジアセチ
ルオキシ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロ
ヘキシル−PGI2のメチルエステル220mg（0.46ミリモ
ル）をとかして作った溶液に１Ｍナトリウムメトキシド
メタノール溶液0.25mlを添加した。この反応混合物をア
ルゴン雰囲気下で室温で一晩攪拌した。次いでメタノー
ルを真空中で除去し、残留物を０℃でエーテル５０mlと
水７mlの混液に溶解させた。二層を分離させた後、エー
テル溶液を飽和塩溶液１０mlで洗浄し、そして、中性酸
化アルミニウム0.5gと活性炭0.2gと共に１０分間攪拌し
た。そして、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発
後、無色の油状をした標記化合物が148mg得られた。Rf
＝0.34（ヘキサン／アセトン（１：１）混液）；UVλ
max＝289nm、1gε＝3.903 実施例８ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン塩 ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のナトリウム塩540mg（1.35ミリモ
ル）を水１０mlに溶解させ、この溶液を１Ｎ硫酸水素ナ
トリウム溶液でpH４にまで酸性化させ、そして、酢酸エ
チル１回分２０mlで２回抽出した。有機層をあわせ、こ
れを飽和塩溶液と振とうさせ、そして、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別し、次いで、この
溶液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン175mg
（1.45ミリモル）を添加し、そして、この混合物を４℃
で２時間攪拌し、次いで、１２時間精静置した。次い
で、この反応混合物を乾固するまで蒸発させた。斯くし
て標記化合物が510mg単離された。TLC＝酸の形で前記化
合物と同一であった；UV(EtOH)λmax＝288nm,1gε＝3.9
65 実施例９ ６−ヒドロキシ−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキ
シ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロヘキシル−PGI2のメチルエステル ６−メトキシ−11,15−ジアセチルオキシ−13,14−ジデ
ヒドロ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロヘ
キシル−PGI1−メチルエステル1850mg（3.76ミリモル）
をジオキサン１５mlと水２mlの混液に溶解させた。この
溶解に二酸化セレン650mg（5.86ミリモル）を添加し、
そして、この反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。次
いで、この反応混合物を濾過し、ジオキサンを減圧下で
除去し、そして、残留物を酢酸エチル200mlで希釈し
た。この溶液を水１回分５０mlで２回、続いて５％炭酸
水素ナトリウムでpHが7.5〜８になるまで、更に、飽和
塩溶液で連続的に洗浄した。これを硫酸マグネシウムで
乾燥させた。短カラムクロマトグラフィーにより赤色の
油状をした生成物790mgを単離した。このクロマトグラ
フィーにはKieselgel G シリカゲル500gと溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液を使用した。TLC:Rf＝
0.20（ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液）；IR(cm-1)
（膜）：3400,2950,2230,1740,1160 実施例１０ ７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−13,14−ジデヒ
ドロ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロヘキ
シル−PGI2のメチルエステル ６−ヒドロキシ−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキ
シ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロヘキシル−PGI1のメチルエステル750mg
（1.52ミリモル）をベンゼン30mlに溶解させ、そして、
この溶液にｐ−トルエンスルホン酸５mgを添加し、その
後、この混合物を室温で１５分間攪拌し、そして、更
に、溶剤−水を留去しながら６０〜６５℃で３時間攪拌
した。この反応中、約１０mlのベンゼンが留去された。
次いで、この反応混合物を室温にまで冷却し、そして、
中性酸化アルミニウム１ｇと共に３時間攪拌した。酸化
アルミニウムを濾過によって除去し、そして、この反応
混合物を短カラムクロマトグラフ(Kieselgel G シリカ
ゲル100g；溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル(2:1)混液）
で精製した。斯くして、無色の油状をした標記生成物が
286mg単離された。TLC:Rf＝0.56（ヘキサン／酢酸エチ
ル(1:1)混液）；UV(EtOH)λmax＝285nm,1gε＝4.01 実施例１１ ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のメチルエステ
ル ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−11,15−ジアセチル−
16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロヘキシル−
PGI2のメチルエステル250mg（10.53ミリモル）を無水メ
タノール５０mlに溶解させた。この溶液に１Ｍナトリウ
ムメトキシドルメノール溶液１ml（１ミリモル）を添加
した。この反応混合物を一晩精静置し、そして、減圧下
で０℃で溶剤を除去した。残留物をエーテル５０mlと水
５mlの混液に溶解させ、分離有機層を飽和塩溶液１０ml
で洗浄し、中性酸化アルミニウム0.5gおよび活性炭0.5g
と共に１０分間攪拌し、濾過し、そして、トリエチレン
アミンの存在下で硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発
後、無色の油状をした標記化合物が143mg得られた。TL
C:Rf＝0.21（ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液）；UV(Et
OH):λmax＝287nm,1gε＝3.98 実施例１２ ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のナトリウム塩 ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のメチルエステ
ル113mg（0.31ミリモル）をメタノール７mlと水３mlの
混液に溶解させ、そして、この溶液に１Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液２ml（２ミリモル）を添加し、そして、この
溶液を室温で３時間攪拌した。次いでメタノールを減圧
下で除去し、この残留物に蒸留水１０mlを添加した。こ
の水溶液をエーテル１回分５mlで２回洗浄し、そして０
℃にまで冷却し、冷１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液約２
mlを添加することによってpH５〜６にまで酸性化させ、
そして、最後に、酢酸エチル１回分１０mlで２回抽出し
た。この水層を0.1M硫酸水素ナトリウムでpH３〜４にま
で更に酸性化させ、酢酸エチル１回分２０mlで２回洗浄
した。酢酸エチル層をあわせ、飽和塩溶液１回分１０ml
で２回洗浄した。中性酸化アルミニウム0.5gおよび活性
炭0.2gと共に１０分間攪拌し、そして、濾過した。この
濾液に、水２０mlを添加し、そして、0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加することによってpHを7.4〜7.6にあわ
せた。有機層を水１０mlと共に振とうし、そして、水層
をあわせ、蒸発させ、斯くして、標記化合物が７８mg得
られた。TLC（酸の形で展開した）：Rf＝0.30（ベンゼ
ン／ジオキサン／酢酸(20:10:1)混液）；IR(cm-1)（KRr
錠）：3300,2950,2220,1720,1645
0−ペンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のメチル
エステル 無水ジオキサン20mlに11,15−ジアセチル−16,17,18,1
9,20−ペンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2 1010m
g（2.25ミリモル）をとかして作った溶液に二酸化セレ
ン374mg（3.4ミリモル）を添加した。この反応混合物を
アルゴン雰囲気下で８５℃で２時間攪拌した。反応が完
了したら、この反応混合物に中性酸化アルミニウム１ｇ
を室温で添加した。そして、この混合物を１５分間攪拌
した。この混合物を濾過した後、一部分蒸発させ、そし
て、短カラムクロマトグラフィーにより精製した。吸着
剤としてKieselgel G 200gを使用し、また、溶離剤とし
てはヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液を使用した。無色
の油状をした標記化合物が200mg単離された。Rf＝0.40
（ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液）；IR(cm-1)
（膜）：2950,2860,1740,1715,1650 実施例７ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロヘキシル−PGI2のメチルエステル 無水メタノール３０mlに７−オキソ−11,15−ジアセチ
ルオキシ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロ
ヘキシル−PGI2のメチルエステル220mg（0.46ミリモ
ル）をとかして作った溶液に１Ｍナトリウムメトキシド
メタノール溶液0.25mlを添加した。この反応混合物をア
ルゴン雰囲気下で室温で一晩攪拌した。次いでメタノー
ルを真空中で除去し、残留物を０℃でエーテル５０mlと
水７mlの混液に溶解させた。二層を分離させた後、エー
テル溶液を飽和塩溶液１０mlで洗浄し、そして、中性酸
化アルミニウム0.5gと活性炭0.2gと共に１０分間攪拌し
た。そして、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発
後、無色の油状をした標記化合物が148mg得られた。Rf
＝0.34（ヘキサン／アセトン（１：１）混液）；UVλ
max＝289nm、1gε＝3.903 実施例８ ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン塩 ７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シク
ロペンチル−PGI2のナトリウム塩540mg（1.35ミリモ
ル）を水１０mlに溶解させ、この溶液を１Ｎ硫酸水素ナ
トリウム溶液でpH４にまで酸性化させ、そして、酢酸エ
チル１回分２０mlで２回抽出した。有機層をあわせ、こ
れを飽和塩溶液と振とうさせ、そして、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別し、次いで、この
溶液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン175mg
（1.45ミリモル）を添加し、そして、この混合物を４℃
で２時間攪拌し、次いで、１２時間精静置した。次い
で、この反応混合物を乾固するまで蒸発させた。斯くし
て標記化合物が510mg単離された。TLC＝酸の形で前記化
合物と同一であった；UV(EtOH)λmax＝288nm,1gε＝3.9
65 実施例９ ６−ヒドロキシ−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキ
シ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロヘキシル−PGI2のメチルエステル ６−メトキシ−11,15−ジアセチルオキシ−13,14−ジデ
ヒドロ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロヘ
キシル−PGI1−メチルエステル1850mg（3.76ミリモル）
をジオキサン１５mlと水２mlの混液に溶解させた。この
溶解に二酸化セレン650mg（5.86ミリモル）を添加し、
そして、この反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。次
いで、この反応混合物を濾過し、ジオキサンを減圧下で
除去し、そして、残留物を酢酸エチル200mlで希釈し
た。この溶液を水１回分５０mlで２回、続いて５％炭酸
水素ナトリウムでpHが7.5〜８になるまで、更に、飽和
塩溶液で連続的に洗浄した。これを硫酸マグネシウムで
乾燥させた。短カラムクロマトグラフィーにより赤色の
油状をした生成物790mgを単離した。このクロマトグラ
フィーにはKieselgel G シリカゲル500gと溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液を使用した。TLC:Rf＝
0.20（ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液）；IR(cm-1)
（膜）：3400,2950,2230,1740,1160 実施例１０ ７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−13,14−ジデヒ
ドロ−16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロヘキ
シル−PGI2のメチルエステル ６−ヒドロキシ−７−オキソ−11,15−ジアセチルオキ
シ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロヘキシル−PGI1のメチルエステル750mg
（1.52ミリモル）をベンゼン30mlに溶解させ、そして、
この溶液にｐ−トルエンスルホン酸５mgを添加し、その
後、この混合物を室温で１５分間攪拌し、そして、更
に、溶剤−水を留去しながら６０〜６５℃で３時間攪拌
した。この反応中、約１０mlのベンゼンが留去された。
次いで、この反応混合物を室温にまで冷却し、そして、
中性酸化アルミニウム１ｇと共に３時間攪拌した。酸化
アルミニウムを濾過によって除去し、そして、この反応
混合物を短カラムクロマトグラフ(Kieselgel G シリカ
ゲル100g；溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル(2:1)混液）
で精製した。斯くして、無色の油状をした標記生成物が
286mg単離された。TLC:Rf＝0.56（ヘキサン／酢酸エチ
ル(1:1)混液）；UV(EtOH)λmax＝285nm,1gε＝4.01 実施例１１ ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のメチルエステ
ル ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−11,15−ジアセチル−
16,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロヘキシル−
PGI2のメチルエステル250mg（10.53ミリモル）を無水メ
タノール５０mlに溶解させた。この溶液に１Ｍナトリウ
ムメトキシドルメノール溶液１ml（１ミリモル）を添加
した。この反応混合物を一晩精静置し、そして、減圧下
で０℃で溶剤を除去した。残留物をエーテル５０mlと水
５mlの混液に溶解させ、分離有機層を飽和塩溶液１０ml
で洗浄し、中性酸化アルミニウム0.5gおよび活性炭0.5g
と共に１０分間攪拌し、濾過し、そして、トリエチレン
アミンの存在下で硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発
後、無色の油状をした標記化合物が143mg得られた。TL
C:Rf＝0.21（ヘキサン／酢酸エチル(1:1)混液）；UV(Et
OH):λmax＝287nm,1gε＝3.98 実施例１２ ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のナトリウム塩 ７−オキソ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,19,20−ペ
ンタノール−15−シクロヘキシル−PGI2のメチルエステ
ル113mg（0.31ミリモル）をメタノール７mlと水３mlの
混液に溶解させ、そして、この溶液に１Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液２ml（２ミリモル）を添加し、そして、この
溶液を室温で３時間攪拌した。次いでメタノールを減圧
下で除去し、この残留物に蒸留水１０mlを添加した。こ
の水溶液をエーテル１回分５mlで２回洗浄し、そして０
℃にまで冷却し、冷１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液約２
mlを添加することによってpH５〜６にまで酸性化させ、
そして、最後に、酢酸エチル１回分１０mlで２回抽出し
た。この水層を0.1M硫酸水素ナトリウムでpH３〜４にま
で更に酸性化させ、酢酸エチル１回分２０mlで２回洗浄
した。酢酸エチル層をあわせ、飽和塩溶液１回分１０ml
で２回洗浄した。中性酸化アルミニウム0.5gおよび活性
炭0.2gと共に１０分間攪拌し、そして、濾過した。この
濾液に、水２０mlを添加し、そして、0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加することによってpHを7.4〜7.6にあわ
せた。有機層を水１０mlと共に振とうし、そして、水層
をあわせ、蒸発させ、斯くして、標記化合物が７８mg得
られた。TLC（酸の形で展開した）：Rf＝0.30（ベンゼ
ン／ジオキサン／酢酸(20:10:1)混液）；IR(cm-1)（KRr
錠）：3300,2950,2220,1720,1645
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カーロリユ・カーナイ ハンガリー国，オーツシヤ・カトナ・イエ ー・ウツツア 61 (72)発明者 ヨージエフ・イヴニチユ ハンガリー国，ブダペスト，エレム・ウツ ツア 20 (72)発明者 ヂエールヂイ・ドルマーン ハンガリー国，ブダペスト，プラーテル・ ウツツア 50 (72)発明者 ガーボル・コヴアーチユ ハンガリー国，ブダペスト，ローナパルク ４ (72)発明者 イシユトヴアーン・スタンドレール ハンガリー国，ブダペスト，ネプシユタジ オン・ウツツア 18 (72)発明者 シヤーンドル・ヴイラーグ ハンガリー国，ブダペスト，サライ・イ・ ウツツア 28／ア (72)発明者 イシユトヴアーン・トエモエシユクエズイ ハンガリー国，ブダペスト，ポジオニユ イ・ウツツア ６／ア (72)発明者 ペーテル・クエルモエツエイ ハンガリー国，ブダペスト，ウリ・ウツツ ア 33 (72)発明者 マリアンナ・コヴアーチユ ハンガリー国，ブダペスト，ドウトカ・ア ー・ウツツア 63
Claims (16)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）で示されるラセミ体また
は光学的に活性な７−オキソ−プロスタサイクリン誘導
体類。 （式中Ｒ１は水素、Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキルま
たは薬物学的に受容できるカチオンを示し； Ｒ２は水素、Ｃ1-4アルカノイルを示し； Ａはエチレン、シスまたはトランス−ビニレン、または
-C＝C-を示し； ｎは２，３または４を示す。） - 【請求項２】７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−1
6,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロペンチル−P
GI2メチルエステル。 - 【請求項３】７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロペンチル−PGI2メチルエステル。 - 【請求項４】７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロペンチル−PGI2のナトリウム塩。 - 【請求項５】７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロヘキシル−PGI2のメチルエステル。 - 【請求項６】７−オキソ−11,15−ジアセチルオキシ−1
6,17,18,19,20−ペンタノール−15−シクロヘキシルの
メチルエステル。 - 【請求項７】７−オキソ−16,17,18,19,20−ペンタノー
ル−15−シクロペンチル−PGI2のトリス（ヒドロキシメ
チル）−アミノ−メタン塩。 - 【請求項８】一般式Ｉ （式中、Ｒ１は水素、Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキま
たは薬物学的に受容できるカチオンを示し； Ｒ２は水素、Ｃ1-4アルカノイルを示し； Ａはエチレン、シスまたはトランス−ビニレン、または
-C＝C-を示し； ｎは２，３または４を示す。） で示されるラセミ体または光学的に活性な７−オキソ−
プロスタサイクリン誘導体の製造方法において、 (a)一般式IV （式中、Ｒ３は水素またはＣ1-4直鎖あるいは分枝鎖ア
ルキルを示す；Ｒ１，Ｒ２，Ａおよびｎは前記に定義し
たとおりのものである。）で示される化合物を酸化し、
そして、かくして得られた一般式II （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａおよびｎは前記に定義し
たとおりのものである。） の化合物を加熱する；または、 (b)一般式III （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａおよびｎは前記に定義したとお
りのものである。） で示される化合物を酸化する；そして、場合により、ヒ
ドロキシル基および／またはカルボキシル基の保護基を
除去し、また、場合により塩を形成させる；ことからな
ることを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項９】特許請求の範囲第８項記載の製造方法にお
いて、一般式IV（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａおよびｎは前記
に定義したとおりのものである）の化合物を水含有溶剤
中で二酸化セレンにより酸化することからなる前記方
法。 - 【請求項１０】特許請求の範囲第８項記載の製造方法
(a)において、一般式II（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａ
およびｎは前記に定義したとおりのものである）の化合
物を酸触媒の存在する溶剤中で、または溶剤を使用せず
に、50〜200℃で加熱することからなる前記方法。 - 【請求項１１】特許請求の範囲第８項記載の製造方法
(b)において、一般式III（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａおよび
ｎは前記に定義したとおりのものである）の化合物を無
水溶剤中で、二酸化セレンにより酸化することからなる
前記方法。 - 【請求項１２】特許請求の範囲第８項記載の製造方法
(a)において、一般式IV（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａ
およびｎは前記に定義したとおりのものである）の化合
物を1.1〜10当量の二酸化セレンに20〜200℃で水性ジオ
キサンまたはジメトキシエタン中で酸化することからな
る前記方法。 - 【請求項１３】特許請求の範囲第８項または第１０項記
載の製造方法(a)において、一般式II（式中、Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３，Ａおよびｎは前記に定義したとおりのもので
ある）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸または硫酸の
存在下で芳香族溶剤またはハロゲン化溶剤および／また
は双極性中性溶剤中で加熱することからなる前記方法。 - 【請求項１４】特許請求の範囲第８項または第１０項記
載の製造方法(a)において、一般式II（式中、Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３，Ａおよびｎは前記に定義したとおりのもので
ある）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下
でベンゼンまたはトルエン中で６０℃で加熱することか
らなる前記方法。 - 【請求項１５】特許請求の範囲第８項または第１１項記
載の製造方法(b)において、酸化をエーテル型溶剤（好
ましくはジオキサン）中で1.1〜10当量（好ましくは1.3
〜1.5等量）の二酸化セレンにより20〜200℃（好ましく
は80〜90℃）で行なうことからなる前記方法。 - 【請求項１６】活性成分として次の一般式Ｉで示される
化合物を含有することからなる抗血小板凝集性および血
圧降下性医薬組成物。 （式中，Ｒ１は水素、Ｃ1-4直鎖または分枝鎖アルキル
または薬物学的に受容できるカチオンを示し； Ｒ２は水素、Ｃ1-4アルカノイルを示し； Ａはエチレン、シスまたはトランス−ビニレン、または
-C＝C-を示し； ｎは２，３または４を示す。）
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