DK165920B - Selektive biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
Selektive biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165920B DK165920B DK014985A DK14985A DK165920B DK 165920 B DK165920 B DK 165920B DK 014985 A DK014985 A DK 014985A DK 14985 A DK14985 A DK 14985A DK 165920 B DK165920 B DK 165920B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- oxo
- hydrogen
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 165920B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende dem.
5 De hidtil ukendte forbindelser har den almene formel COOfl' P~\ 10 >0 (I> i-l A /0Hi>" OR2 15 hvori R1 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet 0^.4-alkyl eller en farmakologisk acceptabel kation, R2 betyder hydrogen eller C1_4-alkanoyl, A betyder ethylen, cis- eller trans-vinylen eller -CsC-, og n betyder 2, 3 eller 4.
20 Forbindelserne med den almene formel I kan være i form af racemater eller optisk aktive derivater.
Hvis R^" betyder en farmakologisk acceptabel kation, kan den repræsentere alle organiske eller uorganiske kationer, som ikke viser nogen skadelig (toksisk) virkning ved 25 den anvendte dosis. Sådanne uorganiske kationer kan f.eks. være alkalimetaller, såsom natrium og kalium, og jordalkali-metaller, såsom calcium- og magnesiumioner. Usubstituerede ammoniumioner eller ammoniumioner substitueret med organiske grupper, fortrinsvis alkylgrupper, er også egnede. De sub-30 stituerede ammoniumioner kan bære yderligere substituenter, såsom hydroxyl- eller aminogrupper, som har en gunstig virkning på saltenes opløselighed og krystallisationsegenskaber.
En sådan foretrukken kation er tris-(hydroxymethyl)-ammoniumionen. Ligekædet og forgrenet C^_^-alkyl, som omtalt i det 35 følgende, kan betyde methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, 2
fortrinsvis methyl. C^^-Alkanoyl ved definitionen af R
DK 165920B
2 kan betyde formyl, propionyl, butyryl, fortrinsvis acetyl.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 5 a) en forbindelse med den almene formel
Or (iv) .0—CODR' ώ"" /-
Ifif A
is OR** hvori R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet C^_4-alkyl, og R1, A og n har den ovennævnte betydning, og R4 betyder hydrogen, C^^-alkanoyl eller en beskyttelses-20 gruppe valgt blandt benzoyl, benzoyl substitueret med 03^4-alkyl eller halogen, tetrahydropyranyl, trialkylsilyl eller alkoxyalkyl, oxideres og den således fremkomne forbindelse med den almene formel 25 OR^ i α ” > hvori R1, R3, R4, A og n har den ovennævnte betydning, opvarmes, eller 35 b) en forbindelse med den almene formel / \ (III)
DK 165920 B
3 COOR1 cr'y- ift) A ~^r~ \ or" 10 hvori R1, A og n har den ovennævnte betydning, og R4 betyder hydrogen, C-^-alkanoyl eller en beskyttelsesgruppe valgt blandt benzoyl, benzoyl substitueret med C1_4~alkyl eller halogen, tetrahydropyranyl, trialkylsilyl eller alkoxy-15 alkyl, oxideres, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper R4 fjernes, carboxylgruppen eventuelt frigøres fra esteren deraf, og/eller en forbindelse, hvori R1 betyder hydrogen, eventuelt omdannes til en forbindelse med formlen I, hvori R1 betyder en farmakologisk acceptabel kation.
20 Trialkylsilylgrupper er grupper bestående af tre ligekædede eller forgrenede, ens eller forskellige C-j^--alkylgrupper knyttet til det centrale siliciumatom, såsom trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl eller dime-thyl-isopropylsilyl, fortrinsvis dimethyl-tert.butylsilyl.
25 Alkoxyalkyl kan defineres ved formlen R-O-C^-, hvori R er en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, som kan være ligekædet eller forgrenet, fortrinsvis methyl.
Forbindelserne med den almene formel I er stabile og selektive biologisk virksomme prostacyclinderivater.
30 Prostacyclin (PG^), arachidonsyremetabolitten, som er almindelig udbredt i pattedyrs organisme, blev opdaget i 1976. Forbindelsen udviser forskellige farmaceutisk værdifulde biologiske virkninger.
Den inhiberer aggregationen af blodplader, den udviser 3^ fibrinolytisk virkning, den udvider åndedrætsorganerne og blodkarrene og reducerer mavesyresekretion. Den viser såkaldt 4
DK 165920 B
o cytoprotektiv virkning i forskellige organer, såsom mave, lever, hjerte og nyre, og den eliminerer de ødelæggende følger af forskellige skadelige virkninger, som optræder i de nævnte organer, eller den helbreder organerne.
5 Der er to problemer, som modvirker udstrakt anvendelse af PGI2· Det ene er den kemiske og biologiske ustabilitet, dvs. den meget korte biologiske halveringstid, hvorfor dets indgiftsvej kun kan være en speciel behandlingsmetode, f.eks. kan det indgives ved infusion. Det andet 10 problem er forekomsten af adskillige bivirkninger, som eventuelt kan iagttages ved siden af den ønskede virkning på grund af det komplekse biologiske virkningsspektrum.
Fremstillingen af 7-oxo-PGI2~derivater, som er mere stabile end det naturlige PGI2, er først beskrevet i US patent-15 skrift nr. 4.330.553. Den kemiske stabilitet af de beskrevne forbindelser er bedre, f.eks. kan de også opbevares i vandig opløsning, og deres virkningsspektrum er i alt væsentligt det samme som virkningsspektret af PGI2 (jf. J. Med. Chem.
25, 105 (1982)).
20 Fremstillingen af lignende 7-oxo-PGI2-derivater er be skrevet i BE patentskrift nr. 890.390. Den fælles egenskab af 7-oxo-PGI2~ analogeme nævnt ovenfor er, at ligesom den biologiske virkning af PGI2 er deres biologiske virkning ikke selektiv.
25 De hidtil ukendte 7-oxo-PGI2”derivater ifølge op findelsen har det samme virkningsspektrum som PGI2, men det har uventet vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser virker mere selektivt biologisk end 7-oxo-PGI2-derivater kendt fra teknikkens stade, medens deres stabilitet cirka 30 er den samme.
Forbindelserne med den almene formel I fremstilles som anført ovenfor. Detaljerne ved udførelsesformerne af de ovennævnte metoder er som følger: a) En forbindelse med den almene formel IV oxideres 35 i et vandholdigt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis dioxan eller dimethoxyethan ved anvendelse af 1,1-10 ækvi-
DK 165920B
5 valenter, fortrinsvis 1,3-1,5 ækvivalenter seleniumdioxid ved en temperatur mellem 20 og 200°C, fortrinsvis mellem 50 og 100°C. Den således fremstillede forbindelse med den almene formel II opvarmes derpå i nærværelse af en syrekataly-5 sator i organiske opløsningsmidler, fortrinsvis i benzen eller toluen eller halogenerede opløsningsmidler, såsom chlorerede carbonhydrider, fortrinsvis i chloroform, eller dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid, fortrinsvis i dimethylformamid eller uden noget opløsnings-10 middel, og således fås en forbindelse med den almene formel I. Som syrekatalysator foretrækkes p-toluensulfonsyre eller svovlsyre. Forbindelser med den almene formel II kan opvarmes ved 50-200°C, fortrinsvis ved 60-90°C, med vandfraskil-lelse eller uden. Den foretrukne måde er at gennemføre op-15 varmningen i nærværelse af p-toluensulfonsyre i benzen eller toluen ved 60°C, medens der anvendes en vandfælde.
Forbindelserne med den almene formel IV er kendte fra litteraturen, eller de kan fremstilles ved analoge metoder, jf. f.eks. HU patentansøgning nr. CI-1901, publiceret 28. juli 1982 20 under nr. T/22.946.
En forbindelse med den almene formel III oxideres til dannelse af en forbindelse med den almene formel I ved en temperatur fra 20 til 200°C med 1,1-10 ækvivalenter selendioxid i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, såsom 25 et etheropløsningsmiddel, fortrinsvis dioxan eller dime-thoxyethan. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i dioxan med 1,3-1,5 ækvivalenter selendioxid ved 80-90°C.
Forbindelserne med den almene formel III er kendte fra teknikkens stade eller kan fremstilles ved analoge 30 metoder (jf. R.F. Newton et al: Synthetis 1984, 449).
Hydroxylgrupperne ved stilling 11 og 15 af udgangsmaterialerne med den almene formel III og IV kan blokeres ved blokering med C^_4~alkanoyl, eventuelt med C^_4-alkyl eller halogen substitueret benzoyl, trialkylsilylgrupper, 35 alkoxyalkylgrupper og tetrahydropyranyl. Indføringen af blokeringsgrupperne kan foretages ved metoder, som er kendte
DK 165920 B
6 per se, og denne kan være vigtig for at opnå et bedre udbytte. De ovennævnte blokeringsgrupper kan fjernes fra forbindelserne med den almene formel I ved metoder, som er kendte per se. Alkoxyalkylgrupperne eller tetrahydropyranyl-5 grupperne kan fjernes ved sur hydrolyse, og trialkylsilyl-gruppen kan fjernes med kaliumfluorid eller også i nærværelse af syre. Acylgrupperne hydrolyseres i et basisk medium.
De forbindelser med den almene formel I, hvori betyder ligekædet eller forgrenet C1_4~alkyl, kan omdannes til 10 et salt indeholdende en farmakologisk acceptabel kation ved metoder kendte per se. I løbet af saltdannelsen fraspaltes estergruppen under basiske betingelser. Som en base anvendes alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider eller -alkoxider i vandige eller vandfrie alkoholiske opløsninger.
15 Især anvendes natriummethoxid, og som et opløsningsmiddel anvendes vandfrit methanol. Carboxylsyrer kan frigøres fra de vandige opløsninger af de således fremkomne salte ved, at der forsigtigt gøres surt, og disse carboxylsyrer kan opløses i organiske opløsningsmidler og omdannes 20 til yderligere salte, f.eks. trimethoniumsalt, ved omsætning af de samme syrer med aliphatiske og aromatiske aminer.
Et karakteristisk eksempel på forbindelserne med den almene formel I er natriumsaltet af 7-oxo-16,17,18,19,20--pentanor-15-cyclopentyl-PGI2.
25 Den selektive biologiske virkning af disse forbindel ser kan iagttages ved undersøgelse af anti-aggregationen og den hypotensive virkning samtidigt. Anti-aggregationsvirk-ning måles in vitro ifølge Born (jf. Nature, 214, 927 (1962)) på humanplasma beriget med thrombocyter ved en aggregation 30 frembragt med 2 ;jm ADP, hvorimod den hæmodynamiske virkning fås ud fra den blodtryksreducerende virkning af forbindelsen indgivet i en i.v. bolus-injektion til en bedøvet kat med åben brysthule.
35
DK 165920B
7
Antiag- Relativ Hypoten- Relativ grega- virknings- siv virk- virknings- tion grad ning grad _IC50 ng/ml H1_ED50 Mg/kg H2_ΗΧ/Η2 PGI2Na 1 1 0,16 1 1 7-oxo-PGI2-Na 15 0,066 6,5 0,024 2,75 16.17.18.19.20- 1,6 0,625 21,2 0,0075 83,3 pentanor-15- cyclopentyl-7- oxo-PGI2-Na 16.17.18.19.20- 2,1 0,479 27,5 0,0058 82 pentanor-15-cy- clopentyl-7 -oxo--PGI2- tris(hydroxymethyl) aminome than-salt 16.17.18.19.20- 17,4 0,0575 22,2 0,000721 80 pentanor-15-cy- clopentyl-7-oxo--PGl2-methylester
Det kan ses, at cyclopentylanalogen er ca. hundrede gange mere selektiv end prostacyclin, og den er væsentligt mere selektiv end natriumsaltet af 7-OXO-PGI2 beskrevet i 5 US-PS nr. 4.330.533.
En særlig fordel ved forbindelserne med den almene formel I er, at de også kan indgives oralt.
På grund af deres biologiske virkning kan de her omhandlede forbindelser anvendes som aktive bestanddele af 10 farmaceutiske præparater. Opfindelsen angår også et antikoa-gulerende og trachea-afslappende farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved det i krav 13's kendetegnende del angivne. De nævnte præparater kan anvendes til forebyggelse og helbredelse af sygdomme, såsom perifere karsygdomme (arte-15 riosclerosis obliterans, Burger-sygdom, diabeticus angiope-thia), til forbedring af cirkulationen i lemmerne og til reduktion af alvorligheden af hjerteinfarkt og dødeligheden.
0
DK 165920 B
8
De farmaceutiske præparater er egnede til nedsættelse af intensiteten og antallet af anfald ved forskellige typer af angina-sygdomme og til helbredelse af andre cirkulationssygdomme af forskellige typer, såsom lungehypertension og 5 hjerteinsufficiens. De kan vise en værdifuld virkning ved forebyggelse og helbredelse af cerebral iskæmi og kan anvendes til helbredelse af astma, sygdomme i mave- og tarmsystemet, såsom mavesår osv., og lever- og bugspytkirtel-sygdomme. Præparaterne er desuden egnede til forebyggelse af 10 tab af blodplader alene eller kombineret med heparin i tilfælde af cirkulation uden for legemet (nyre-kemodialyse og hjerte-lunge-maskine). En yderligere anvendelse er inhi-beringen af metastaser hos patienter, som lider af tumor.
De her omhandlede farmaceutiske præparater kan ind-15 gives intravenøst, subcutant, intramuskulært samt oralt (gastrointestinalt). Den nødvendige mængde er 0,0001-10 mg pr. kg legemsvægt. Den nøjagtige dosis afhænger af sygdommens alvor, af medicinens hastighed, af modtageligheden af patienten eller organet, som skal behandles, og patientens 20 responsevne. Den bedste indgiftsmade og den nødvendige dosis kan bestemmes af en fagmand uden nogen vanskelighed.
Ved fremstilling af de farmaceutiske præparater kan der anvendes de almindeligt anvendte fyldstoffer, fortyndingsmidler, midler, som påvirker smag og aroma, midler, 25 som letter formning, regulering af pH-værdi og osmotisk tryk, stabiliseringsmidler, midler, som fremmer resorption osv. og andre strækkemidler. De fremstillede præparater kan være faste (tabletter, kapsler, dragéer, pulvere og piller), flydende (infusions-, inhalerings- eller injek-30 tionsopløsninger, kompresvæsker, væskemediciner, dråber osv.) eller halvflydende (cremer, salver, balsamer, suppositorier osv.).
De beskrevne aktive bestanddele kan anvendes alene eller kombineret med andre aktive bestanddele.
35 0
DK 165920B
9
Eksempler
Eksempel 1 (fremstilling af mellemprodukt)
Methylester af 6-hydroxy-7-oxo-ll,15-diacetyl-16,17,18,-5 19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGI^ 605 mg (1,25 mmol) methylester af 6-methoxy-ll,15--diacetyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGl2 opløses i en blanding af 6 ml dioxan og 0,5 ml vand. 210 mg (1,89 mmol) selendioxid tilsættes, og reaktionsblan-10 dingen omrøres i 2 timer. Når reaktionen er afsluttet, filtreres blandingen, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen fortyndes med 50 ml ethylacetat, vaskes med 2 x 10 ml vand og en 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning indtil en pH-værdi på 7,5-8, hvorpå den vaskes med en 15 mættet saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Det således fremkomne råprodukt chromatograferes på 200 g
G
"Reanal Kieselgel "-adsorbens og elueres med en 50%'s blanding af hexan og ethylacetat ved kort-søjlechromato-grafi. 380 g methylester af 6-hydroxy-7-oxo-ll,15-diacetyl-20 -16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGl2 isoleres i form af en rød olie. Tyndtlagschromatografi: R^: 0,18 (1 hexan - 1 ethylacetat) IR (cm_1, film): 3400, 2950, 1740, 1150.
25 Eksempel 2
Methylester af 7-oxo-ll,15-diacetyl-16,17,18,19,20--pentanor-15-cyclopentyl-PGI2 380 mg (0,79 mmol) methylester af 6-hydroxy-7-oxo--11,15-diacetyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-30 -PGI^ opløses i 30 ml benzen, og til opløsningen sættes 3 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og ved 60°C i 3 timer. I løbet af opvarmningen destilleres i alt 5 ml benzen til vandfælden. Når reaktionen er afsluttet, afkøles reaktions- 35 blandingen til stuetemperatur og omrøres i 2 timer med 0,6 g neutralt aluminiumoxid. Aluminiumoxidet filtreres, filtratet inddampes delvis, og materialet chromatograferes på o
DK 165920B
10 20 g "Kieselgel G"-adsorbens ved kort-søjlechromatografi, og som elueringsmiddel anvendes en 2:1-blanding af hexan og ethylacetat. Der fås 199 mg methylester af 7-oxo-ll,15--diacetyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGl2 i 5 form af en farveløs olie.
= 0,43 (1 hexan - 1 ethylacetat) IR (cm""1, film): 2950, 1745, 1715, 1650, 1160 .
UV x (nm) = 287 log£ = 3,96.
luaX · 10 Eksempel 3
Methylester af 7-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclo-pentyl-PGI2 198 mg (0,43 mmol) methylester af 7-oxo-ll,15--diacetyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGl2 15 opløses i 30 ml vandfri methanol, og til opløsningen sættes 0,25 ml af en 1 M methanolisk natriummethoxidopløs-ning. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Methanol fjernes i vakuum ved 0°C, og materialet opløses i en blanding af 50 ml ether og 7 ml vand ved 20 0°C, og efter adskillelse af lagene vaskes etheropløsnin gen med 10 ml mættet saltopløsning og omrøres med 0,5 g neutralt aluminiumoxid og 0,2 g aktivt kul, filtreres og tørres til sidst over natriumsulfat i nærværelse af tri-ethylamin. Efter inddampning fås 135 mg methylester af rent 25 7-OXO-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGI2 i form af en farveløs olie.
Rf = 0,36 (1 hexan - 1 acetat) UV: χ =287 nm, loqt = 3,856.
IuciX · 30 Eksempel 4
Natriumsalt af 7-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclo-pentyl-PGl2 220 mg (0,63 mmol) methylester af 7-oxo-16,17,18,- 19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGl2 opløses i 10 ml methanol, 35 der tilsættes 2 ml af en 1 M vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrøres ved 40°C i 3 timer. Methanol fjernes derpå i vakuum, og remanensen opløses i 20 ml
DK 165920B
11 o destilleret vand. Den vandige opløsning udrystes med 2x5 ml ether, og det vandige lag gøres surt til en pH-værdi på 6 ved 0°C ved tilsætning af 1 N natriumhydrogensulfat-• opløsning og ekstraheres med 2 x 10 ml ethylacetat. Det 5 vandige lag gøres yderligere surt med natriumhydrogen-sulfatopløsning til en pH-værdi på 4 ved 0°C, og det ekstraheres igen med 2 x 20 ml ethylacetat. Alle organiske ethylacetatlag kombineres og vaskes med 2 x 5 ml mættet saltopløsning. Opløsningen omrøres med 0,6 g neutralt 10 aluminiumoxid og 0,2 g aktivt kul i 10 minutter og filtreres. 20 ml vand sættes til opløsningen, og pH-værdien indstilles til 7,2-7,3 med 0,1 N natriumhydroxidopløsning.
De to lag adskilles, og det organiske lag udrystes med 10 ml vand. Det kombinerede vandige lag inddampes og tør-15 res, og således fås 190 mg natriumsalt af 7-oxo-16,17,18,- 19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGI2. For at kunne anvende den vandige opløsning af den ønskede forbindelse behøver den vandige opløsning ikke at blive inddampet, opløsningen kan anvendes direkte.
20 Tyndtlagschromatografi: forbindelsen elueres i form af syre.
Rf - 0,30 (20 benzen - 10 dioxan - 1 eddikesyre) IR: (cm-1, KBr): 3500-3200, 2940, 2850, 1720, 1650, 1615.
25 Eksempel 5
Natriumsalt af 7-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclo-pentyl-PG^ 340 mg (0,74 mmol) methylester af 7-oxo-16,17,18,19,20--pentanor-15-cyclopentyl-PGl2 opløses i 50 ml methanol, 30 og til opløsningen sættes 0,5 ml 1 M methanolisk natrium-methoxidopløsning, og reaktionsblandingen omrøres i 10 timer ved stuetemperatur. Efter fjernelse af noget methanol (samlet volumen ca. 20 ml) tilsættes 5 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning, og opløsningen omrøres i 3 timer 35 ved 40°C. Methanol sidestilleres i vakuum. Reaktionsblan dingen oparbejdes som beskrevet i det foregående eksempel.
DK 165920B
12 0
Eksempel 6
Methylester af 7-oxo-ll,15-diacetyl-16,17,18,19,20-penta-nor-15-cyclohexyl-PGl2
Til en opløsning af 1010 mg (2,25 mmol) 11,15-diace-5 tyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-PGl2 i 20 ml vandfrit dioxan sættes 374 mg (3,4 mmol) selendioxid. Reaktionsblandingen omrøres i 2,5 timer ved 85°C under argonatmosfære. Når reaktionen er afsluttet sættes der til reaktionsblandingen 1 g neutralt aluminiumoxid ved 10 stutemperatur, og den omrøres i 15 minutter. Efter filtrering af blandingen inddampes den delvis og renses ved kort-søjlechromatografi. Som adsorberingsmiddel anvendes 200 g "Kieselgel G", og som elueringsmiddel anvendes en l:l-blanding af hexan og ethylacetat. 200 g af det ønskede 15 produkt isoleres i form af en farveløs olie.
Rf = 0,40 (hexan og ethylacetat 1:1) IR: (cm""1, film): 2950, 2860, 1740, 1715, 1650.
Eksempel 7 20 Methylester af 7-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclo- hexyl-PGl2
Til en opløsning af 220 mg (0,46 mmol) methylester af 7-oxo-ll,15-diacetyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclo-hexyl-PGl2 i 30 ml vandfri methanol sættes 0,25 ml af en 25 1 M methanolisk natriummethoxidopløsning. Reaktionsblan dingen omrøres natten over ved stuetemperatur tinder en argonatmosfære. Methanol fjernes derpå i vakuum, materialet opløses ved 0°C med en blanding af 50 ml ether og 7 ml vand, og etheropløsningen vaskes med 10 ml af en mættet 30 saltopløsning efter adskillelse af lagene og omrøres med 0,5 g neutralt aluminiumoxid og 0,2 g aktivt kul i 10 minutter og tørres til sidst over natriumsulfat. Efter inddampning fås 148 mg af den ønskede forbindelse i form af en farveløs olie.
35 R^: 0,34 (1 hexan - 1 acetone) UV: ^max. = 289 nm' logi = 3'903· 0 13
DK 165920B
Eksempel 8
Tris-(hydroxymethyl)-amino-methansalt af 7-0X0-16,17,18,- 19,20-pentanor~15-cyclopentyl-PGl2 540 mg (1,35 mmol) natriumsalt af 7-0X0-16,17,18,19,-5 20-pentanor-15-cyclopentyl-iPGl2 opløses i 10 ml vand, og opløsningen gøres sur med 1 N natriumhydrogensulfatop-løsning til en pH-værdi på 4 og ekstraheres med 2 x 20 ml ethylacetat. De kombinerede organiske lag udrystes med mættet saltopløsning og tørres over natriumsulfat. Natrium- 10 sulfat frafiltreres, og derpå sættes 175 mg (1,45 mmol) tris-(hydroxymethyl)-amino-methan til opløsningen, og den omrøres i 2 timer ved 40°C og henstilles i 12 timer. Reaktionsblandingen inddampes derpå til tørhed, og således isoleres 510 mg af den ønskede forbindelse.
15 Tyndtlagschromatografi: identisk med de foregående forbindelser i syreform.
UV (EtOH) : = 288 nm, log£ = 3,965.
Eksempel 9 (fremstilling af mellemprodukt) 20 Methylester af 6-hydroxy-7-oxo-ll,15-diacetyl-13,14-di-dehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-PGl2 1850 mg (3,76 mmol) 6-methoxy-ll,15-diacetyl-13,14--didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-PGI1--methylester opløses i 15 ml dioxan og 2 ml vand, og til 25 opløsningen sættes 650 mg (5,86 mmol) selendioxid, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen filtreres derpå, dioxan fjernes ved reduceret tryk, og remanensen fortyndes med 200 ml ethylacetat. Opløsningen vaskes dernæst med 2 x 50 ml vand, 30 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning indtil en pH-værdi på 7,5-8 og mættet saltopløsning, og den tørres over magnesiumsulfat. Produktet isoleres ved kort-søjlechroma-tografi ved anvendelse af 500 g "Kieselgel G"-silicagel og som elueringsmiddel en l:l-blanding af hexan og ethyl-35 acetat i en mængde på 790 mg i form af en rød olie.
Tyndtlagschromatografi: R^ = 0,20 (1 hexan - ethylacetat).
IR (cm-1, film): 3400, 2950, 2230, 1740, 1160.
DK 165920 B
14 0
Eksempel 10
Methylester af 7-oxo-ll,15-diacetyl-13,14-didehydro--16/17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-PGI2 750 mg (1,52 mmol) 6-hydroxy-7-oxo-ll,15-diacetyl-5 -13,14-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl- -PGI^-niethylester opløses i 30 ml benzen, og til opløsningen sættes 5 mg p-toluensulfonsyre, hvorefter blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur og i 3 timer ved 60-65°C, medens opløsningsmiddel-vandet afdestilleres.
10 Under reaktionen afdestilleres ca. 10 ml benzen. Reaktionsblandingen afkøles derpå til stuetemperatur og omrøres i 3 timer med 1 g neutralt aluminiumoxid. Aluminiumoxid fjernes ved filtrering, og reaktionsblandingen renses ved kort-søjlechromatografi (100 g "Kieselgel G"-silicagel, 15 elueringsmiddel: 2 hexan - 1 ethylacetat). Således isoleres 286 mg af det ønskede produkt i form af en farveløs olie. Tyndtlagschromatografi: Rf = 0,56 (1 hexan - 1 ethylacetat).
UV (EtOH) : λ = 285 nm, log£ = 4,01.
XucLiC · 20 Eksempel 11
Methylester af 7-oxo-13,14-didehydro-16,17,18,19,20--pentanor-15-cyclohexy1-PGI2 250 mg (0,53 mmol) methylester af 7-oxo-13,14--didehydro-ll,15-diacetyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-25 -cyclohexyl-PGI2 opløses i 50 ml vandfri methanol, og til opløsningen sættes 1 ml (1 mmol) 1 M methanolisk natri-ummethoxidopløsning. Reaktionsblandingen henstilles natten over, og opløsningsmidlet fjernes ved reduceret tryk ved 0°C. Remanensen opløses i en blanding af 50 ml ether og 30 5 ml vand, det fraskilte organiske lag vaskes med 10 ml mættet saltopløsning, omrøres med 0,5 g neutralt aluminiumoxid og 0,5 g aktivt kul i 10 minutter, filtreres og tørres over natriumsulfat i nærværelse af triethylamin. Efter ' inddampning fås 143 mg af den ønskede forbindelse i form 35 af en farveløs olie.
Tyndtlagschromatografi: Rf = 0,21 (1 hexan - 1 ethylacetat).
UV (EtOH): χ = 287 nm, logt = 3,98.
IllclX ·
DK 165920B
0 15
Eksempel 12
Natriumsalt af 7-oxo-13,14-didehydro-16,17,18,19,20--pentanor-15-cyclohexyl-PGI2 113 mg (0,31 mmol) methylester af 7-oxo-13,14-di-5 dehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-PGl2 opløses 1 7 ml methanol og 3 ml vand, og til opløsningen sættes 2 ml (2 mmol) 1 M vandig natriumhydroxidopløsning, og opløsningen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Methanol fjernes derpå ved reduceret tryk, og til remanensen sættes 10 10 ml destilleret vand. Den vandige opløsning vaskes med 2 x 5 ml ether, afkøles til 0°C og gøres sur til en pH--værdi på 5-6 ved tilsætning af ca. 2 ml kold 1 M vandig natriumhydrogensulfatopløsning og ekstraheres til sidst med 2 x 10 ml ethylacetat. Det vandige lag gøres yderligere 15 surt med 0,1 M natriumhydrogensulfatopløsning til en pH--værdi på 3-4 og vaskes med 2 x 20 ml ethylacetat. De kombinerede ethylacetatlag vaskes med 2 x 10 ml mættet saltopløsning, omrøres i 10 minutter på 0,5 g neutralt aluminiumoxid og 0,2 g aktivt kul og filtreres. Til fil-20 tratet sættes 20 ml vand, og pH-værdien indstilles til 7,4-7,6 ved tilsætning af 0,1 N natriumhydroxidopløsning.
Det organiske lag udrystes med 10 ml vand, og de kombinerede vandige lag inddampes, og således fås 78 mg af den ønskede forbindelse.
25 Tyndtlagschromatografi: forbindelsen elueres i form af syre.
Rf = 0,30 (20 benzen - 10 dioxan - 1 eddikesyre).
IR (KBr, cm"1): 3300, 2950, 2220, 1720, 1645.
30 35
Claims (13)
1. Racemiske og optisk aktive 7-oxo-prostacyclinderi-vater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 h^^-COOR1 i Y„ tu 10 ό AY-A^ ·’" OR2 15 hvori R1 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet Ci_4-alkyl eller en farmakologisk acceptabel kation, R2 betyder hydrogen eller C1_4-alkanoyl, A betyder ethylen, cis- eller trans-vinylen eller -C^c-, og n betyder 2, 3 eller 4.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er methylesteren af 7-oxo-16,17,18,19,20-penta-nor-15-cyclopentyl-PGl2·
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er natriumsaltet af 7-oxo-16,17,18,19,20-penta- 25 nor-15-cyclopentyl-PGl2·
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er tris-(hydroxymethyl)-amino-methansaltet af 7-0X0-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGl2.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller 30 optisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater med den almene formel I DK 165920B C00R1 2° " r!å A —f V- >n OR2 10 hvori R1 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet C±-4~ alkyl eller en farmakologisk acceptabel kation, R2 betyder hydrogen eller Ci_4-alkanoyl, A betyder ethylen, cis- eller trans-vinylen eller -C=C-, og n betyder 2, 3 eller 4, kendetegnet ved, at 15 a) en forbindelse med den almene formel OR5 o—K^-^'^coor' . 6 Rtf Λ Ύ^'θ^)η OR1 25 hvori R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet C^_4-alkyl, og R1, A og n har den ovennævnte betydning, og R4 betyder hydrogen, C^^-alkanoyl eller en beskyttelsesgruppe valgt blandt benzoyl, benzoyl substitueret med C^_4- 30 alkyl eller halogen, tetrahydropyranyl, trialkylsilyl eller alkoxyalkyl, oxideres, og den således fremkomne forbindelse med den almene formel 35 DK 165920B OR^ 0jl^>x^\xoor' s 0Χθ C11» -^"0°^" R10 OR11 10 hvori R1, R3, R4, A og n har den ovennævnte betydning, opvarmes, eller b) en forbindelse med den almene formel X tm, ^ Λ ύ-Ό«. hvori R1, A og n har den ovennævnte betydning, og R4 betyder hydrogen, C1_4~alkanoyl eller en beskyttelsesgruppe valgt blandt benzoyl, benzoyl substitueret med Ci_4-alkyl 25 eller halogen, tetrahydropyranyl, trialkylsilyl eller alkoxy-alkyl, oxideres, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper R4 fjernes, carboxylgruppen eventuelt frigøres fra esteren deraf, og/eller en forbindelse, hvori R1 betyder hydrogen, eventuelt omdannes til en forbindelse med formlen I, hvori 30 R1 betyder en farmakologisk acceptabel kation.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (IV) , hvori R1, R3, R4, A og n har den ovennævnte betydning, oxideres med selendioxid i et vandigt opløsningsmiddel.
7. Fremgangsmåde ifølge variant a) i krav 5, ken detegnet ved, at en forbindelse med den almene formel DK 165920B (II) , hvori R1, R3, R4, A og n har den ovennævnte betydning, opvarmes i et opløsningsmiddel i nærværelse af en syrekatalysator eller uden opløsningsmiddel ved 50-200"C.
8. Fremgangsmåde ifølge variant b) i krav 5, k e n - 5 detegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (III) , hvori R1, R4, A og n har den ovennævnte betydning, oxideres i et vandfrit opløsningsmiddel med selendioxid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (IV), 10 hvori R1, R3, R4, A og n har den ovennævnte betydning, oxideres med 1,1-10 ækvivalenter selendioxid ved 20-200*C i vandig dioxan eller dimethoxyethan.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (II), 15 hvori R1, R3, R4, A og n har den ovennævnte betydning, opvarmes i et aromatisk opløsningsmiddel eller et halogeneret og/eller dipolært aprotisk opløsningsmiddel i nærværelse af p-toluensulfonsyre eller svovlsyre.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg-20 net ved, at en forbindelse med den almene formel II, hvori R1, R3, R4, A og n har den ovennævnte betydning, opvarmes i benzen eller toluen i nærværelse af en p-toluensulfon-syrekatalysator ved 60'C.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendeteg- 25 net ved, at der foretages oxidation i et etheropløsnings-middel, fortrinsvis i dioxan, med 1,1-10 ækvivalenter, fortrinsvis 1,3-1,5 ækvivalenter selendioxid, ved 20-200eC, fortrinsvis ved 80-90"C.
13. Antikoagulerende og trachea-afslappende farmaceu-30 tisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den i krav 1 angivne almene formel I, hvori R1 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet Cj^-alkyl eller en farmakologisk acceptabel kation, R2 betyder hydrogen eller C1_4-alkanoyl, A betyder 35 ethylen, cis- eller trans-vinylen eller -Csc-, og n betyder 2, 3, eller 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU12884 | 1984-01-13 | ||
| HU84128A HU191264B (en) | 1984-01-13 | 1984-01-13 | Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK14985D0 DK14985D0 (da) | 1985-01-11 |
| DK14985A DK14985A (da) | 1985-07-14 |
| DK165920B true DK165920B (da) | 1993-02-08 |
| DK165920C DK165920C (da) | 1993-06-28 |
Family
ID=10948057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK014985A DK165920C (da) | 1984-01-13 | 1985-01-11 | Selektive biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588713A (da) |
| EP (1) | EP0163905B1 (da) |
| JP (1) | JPH0643413B2 (da) |
| AT (1) | ATE40359T1 (da) |
| AU (1) | AU576815B2 (da) |
| DK (1) | DK165920C (da) |
| ES (2) | ES8605229A1 (da) |
| FI (1) | FI850123A0 (da) |
| GR (1) | GR850078B (da) |
| HU (1) | HU191264B (da) |
| IL (1) | IL73945A (da) |
| SU (3) | SU1376939A3 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| US4808734A (en) * | 1986-12-01 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| US4330553A (en) * | 1979-11-12 | 1982-05-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| DE3035454A1 (de) * | 1980-09-18 | 1982-04-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3308561A1 (de) * | 1983-03-08 | 1984-09-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 19,20-methylenprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-01-13 HU HU84128A patent/HU191264B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-27 IL IL73945A patent/IL73945A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-11 SU SU853837051A patent/SU1376939A3/ru active
- 1985-01-11 FI FI850123A patent/FI850123A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-01-11 GR GR850078A patent/GR850078B/el unknown
- 1985-01-11 EP EP85104957A patent/EP0163905B1/de not_active Expired
- 1985-01-11 AT AT85104957T patent/ATE40359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 DK DK014985A patent/DK165920C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 AU AU37624/85A patent/AU576815B2/en not_active Ceased
- 1985-01-11 ES ES539474A patent/ES8605229A1/es not_active Expired
- 1985-01-14 US US06/691,340 patent/US4588713A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-18 JP JP60081510A patent/JPH0643413B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-13 SU SU853912355A patent/SU1421741A1/ru active
- 1985-12-16 ES ES549967A patent/ES8701153A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-17 SU SU864008367A patent/SU1424735A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK14985D0 (da) | 1985-01-11 |
| JPH0643413B2 (ja) | 1994-06-08 |
| SU1376939A3 (ru) | 1988-02-23 |
| AU3762485A (en) | 1985-07-18 |
| HUT35658A (en) | 1985-07-29 |
| DK165920C (da) | 1993-06-28 |
| ATE40359T1 (de) | 1989-02-15 |
| ES8605229A1 (es) | 1986-04-01 |
| JPS61243073A (ja) | 1986-10-29 |
| ES549967A0 (es) | 1986-12-01 |
| IL73945A0 (en) | 1985-03-31 |
| HU191264B (en) | 1987-01-28 |
| US4588713A (en) | 1986-05-13 |
| EP0163905B1 (de) | 1989-01-25 |
| GR850078B (da) | 1985-05-13 |
| EP0163905A1 (de) | 1985-12-11 |
| DK14985A (da) | 1985-07-14 |
| SU1421741A1 (ru) | 1988-09-07 |
| IL73945A (en) | 1988-05-31 |
| ES8701153A1 (es) | 1986-12-01 |
| AU576815B2 (en) | 1988-09-08 |
| SU1424735A3 (ru) | 1988-09-15 |
| ES539474A0 (es) | 1986-04-01 |
| FI850123A0 (fi) | 1985-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105579444A (zh) | 哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子b抑制剂的用途 | |
| JPS6056705B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物の製造法 | |
| WO2021139739A1 (zh) | 大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| SU1151209A3 (ru) | Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| AU628995B2 (en) | Novel thienopyran derivatives, a process for their preparation and their use | |
| DK165920B (da) | Selektive biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| DE69406110T2 (de) | Farnesyl-proteintransferase inhibitoren als antikrebsmittel | |
| JP3795093B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール誘導体 | |
| SE444437B (sv) | 15-epi-prostacyklinderivat samt farmaceutiska kompositioner innefattande nemnda derivat | |
| US4690944A (en) | Homocysteine thiolactone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| IE61341B1 (en) | Derivatives of tetrahydrofuran and tetrahydrothiophen | |
| US4740523A (en) | Interfuranylene prostacyclins | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JPH0377179B2 (da) | ||
| KR960004887B1 (ko) | 경구 활성 항바이러스성 화합물 | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| WO2000024727A1 (fr) | DERIVE PGI2 DE 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE ET MEDICAMENTS CONTENANT LEDIT DERIVE | |
| KR870000890B1 (ko) | 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 | |
| FI83645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaenbara racemiska eller optiskt aktiva 7-oxo- prostacyklin-derivat. | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| SU1225482A3 (ru) | Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана | |
| FR2692578A1 (fr) | Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique. | |
| JP2678069B2 (ja) | （ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体 | |
| JPS58126835A (ja) | インタア−ｍ−フエニレン−プロスタサイクリン類縁体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |