JPH0723366B2 - 新規なフラン化合物及びその製造法 - Google Patents
新規なフラン化合物及びその製造法Info
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- JPH0723366B2 JPH0723366B2 JP14718186A JP14718186A JPH0723366B2 JP H0723366 B2 JPH0723366 B2 JP H0723366B2 JP 14718186 A JP14718186 A JP 14718186A JP 14718186 A JP14718186 A JP 14718186A JP H0723366 B2 JPH0723366 B2 JP H0723366B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は下記の式（Ｉ） で表わされる新規なフラン化合物、及びその薬理学的に
許容される塩と、それらの製造方法に関する。
許容される塩と、それらの製造方法に関する。
［従来の技術］ 前記式（Ｉ）で表わされるフラン化合物は後記実施例に
示すように各種機器分析による構造解析の結果、文献未
記載の新規化合物であることが示された。また、本フラ
ン化合物がミミズ中に存在することも従来知られていな
かったため、ここに記載するフラン化合物の製造法及び
その有用な生理作用も従来知られていなかったことは言
うまでもない。
示すように各種機器分析による構造解析の結果、文献未
記載の新規化合物であることが示された。また、本フラ
ン化合物がミミズ中に存在することも従来知られていな
かったため、ここに記載するフラン化合物の製造法及び
その有用な生理作用も従来知られていなかったことは言
うまでもない。
［発明が解決しようとする問題点］ ミミズは古来より医薬に供され、今日でも漢方で地竜又
は蚯蚓と称され、下熱、鎮痛、気管支拡張、降圧薬とし
て利用されている事は周知の事実である。しかし、ミミ
ズより単離された生理活性物質は、下熱作用を有するLu
mbrofebrin［中葯研究文献摘要、67、化学出版社、196
5］降圧作用を有するｐ−riboflavine［中医雑誌、４、
24、1964］等から知られているにすぎない。
は蚯蚓と称され、下熱、鎮痛、気管支拡張、降圧薬とし
て利用されている事は周知の事実である。しかし、ミミ
ズより単離された生理活性物質は、下熱作用を有するLu
mbrofebrin［中葯研究文献摘要、67、化学出版社、196
5］降圧作用を有するｐ−riboflavine［中医雑誌、４、
24、1964］等から知られているにすぎない。
本発明は前記式（Ｉ）で表わされる新規なフラン化合物
にかかわるものであり、本化合物をミミズより抽出、精
製し、その有用な生理作用を臨床応用可能にすると共
に、容易に収率よく製造できるようにしようとするもの
である。
にかかわるものであり、本化合物をミミズより抽出、精
製し、その有用な生理作用を臨床応用可能にすると共
に、容易に収率よく製造できるようにしようとするもの
である。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、ミミズ体内に含まれる生理活性物質の検
索のため鋭意努力を重ねた結果、平滑筋、例えば血管平
滑筋の収縮作用を特異的に弛緩する作用、血小板凝集を
特異的に阻害する作用、血液凝固を特異的に阻害する作
用、及び消化器潰瘍を特異的に防御する作用を有する新
規物質の発見とその単離に成功し、本発明を完成させ
た。
索のため鋭意努力を重ねた結果、平滑筋、例えば血管平
滑筋の収縮作用を特異的に弛緩する作用、血小板凝集を
特異的に阻害する作用、血液凝固を特異的に阻害する作
用、及び消化器潰瘍を特異的に防御する作用を有する新
規物質の発見とその単離に成功し、本発明を完成させ
た。
即ち、本発明は式（Ｉ） で表わされることを特徴とするフラン化合物とその薬理
学的に許容される塩、及びそれらの製造法にかかわるも
のである。
学的に許容される塩、及びそれらの製造法にかかわるも
のである。
以下にその製造法について説明する。
本発明の式（Ｉ） で表わされるフラン化合物を得るには、水洗等によりミ
ミズの消化管内異物を除去し、ミンチ処理、又はホモジ
ナイズしたミミズをそのまま、もしくはこれを乾熱乾燥
または凍結乾燥したもの、及び水洗等によりミミズの消
化管内異物を除去した後、陰干し等により自然乾燥した
ものを原料とすることができる。
ミズの消化管内異物を除去し、ミンチ処理、又はホモジ
ナイズしたミミズをそのまま、もしくはこれを乾熱乾燥
または凍結乾燥したもの、及び水洗等によりミミズの消
化管内異物を除去した後、陰干し等により自然乾燥した
ものを原料とすることができる。
本発明において使用するミミズはアカミミズ（Lumbricu
s rubellus）、シマミミズ、フツウミミズ、フトミミ
ズ、ハッタミミズ、イトミミズ、ツリミミズ等通常生育
しているミミズならいずれも利用できるが、好ましくは
アカミミズを使用する。
s rubellus）、シマミミズ、フツウミミズ、フトミミ
ズ、ハッタミミズ、イトミミズ、ツリミミズ等通常生育
しているミミズならいずれも利用できるが、好ましくは
アカミミズを使用する。
本発明のフラン化合物（Ｉ）は、ミミズを水性溶媒、極
性有機溶媒等適当な溶媒で抽出し、濃縮又は乾燥した
後、極性有機溶媒による分画、吸着剤、吸着クロマトグ
ラフィー、分配クロマトグラフィー、イオン交換クロマ
トグラフィー、ゲルクロマトグラフィー等を組み合わせ
て使用することにより製造される。
性有機溶媒等適当な溶媒で抽出し、濃縮又は乾燥した
後、極性有機溶媒による分画、吸着剤、吸着クロマトグ
ラフィー、分配クロマトグラフィー、イオン交換クロマ
トグラフィー、ゲルクロマトグラフィー等を組み合わせ
て使用することにより製造される。
以上の操作によって得られたフラン化合物（Ｉ）は遊離
酸の形で得られるので、これに薬理学的に許容される
塩、例えばNa、Ｋ、Mg、Ca、Ba、Zn、Al、等の金属塩、
例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、水酸化物を
加えて処理することによりフラン化合物（Ｉ）の金属塩
に転化することができる。
酸の形で得られるので、これに薬理学的に許容される
塩、例えばNa、Ｋ、Mg、Ca、Ba、Zn、Al、等の金属塩、
例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、水酸化物を
加えて処理することによりフラン化合物（Ｉ）の金属塩
に転化することができる。
［作用］ 上記製造方法により得られる本発明の前記式（Ｉ）で表
わされる新規フラン化合物は、後記試験例に示すよう
に、収縮血管平滑筋弛緩作用を有すると共に、血液凝固
及び血小板凝集に対し阻害作用を有し、更には優れた消
化器潰瘍治療効果を有する文献未記載の新規化合物であ
る。また薬効用量での毒性もなく、種々の臨床応用が期
待される。
わされる新規フラン化合物は、後記試験例に示すよう
に、収縮血管平滑筋弛緩作用を有すると共に、血液凝固
及び血小板凝集に対し阻害作用を有し、更には優れた消
化器潰瘍治療効果を有する文献未記載の新規化合物であ
る。また薬効用量での毒性もなく、種々の臨床応用が期
待される。
［実施例］ 以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本
発明は以下の実施例により限定されるものではない。
発明は以下の実施例により限定されるものではない。
実施例１ ミミズからの粗抽出 （ａ）アカミミズ9kgを水洗し、消化管内に残留する異
物を取り除いた後、ミンチ及びホモジナイズし凍結乾燥
することによりミミズ粉末1.6kgを得た。このミミズ粉
末に３倍量のメタノールを加え、室温で３回抽出し、抽
出液を減圧下濃縮乾固することにより403gの粗抽出物を
得た。
物を取り除いた後、ミンチ及びホモジナイズし凍結乾燥
することによりミミズ粉末1.6kgを得た。このミミズ粉
末に３倍量のメタノールを加え、室温で３回抽出し、抽
出液を減圧下濃縮乾固することにより403gの粗抽出物を
得た。
（ｂ）アカミミズを水洗し、消化管内に残留する異物を
取り除いた後、陰干しにより自然乾燥したもの5.8kgを
粉末化した後、３倍量のメタノールを加え、室温で３回
抽出し、抽出液を減圧下濃縮乾固することにより1.1kg
の粗抽出物を得た。
取り除いた後、陰干しにより自然乾燥したもの5.8kgを
粉末化した後、３倍量のメタノールを加え、室温で３回
抽出し、抽出液を減圧下濃縮乾固することにより1.1kg
の粗抽出物を得た。
（ｃ）アカミミズの乾燥品6.0kgを粉末化した後、３倍
量のクロロホルム−メタノール（2:1）を加え、室温で
３回抽出し、抽出液を減圧下濃縮乾固して1.05kgの粗抽
出物を得た。
量のクロロホルム−メタノール（2:1）を加え、室温で
３回抽出し、抽出液を減圧下濃縮乾固して1.05kgの粗抽
出物を得た。
実施例２ ２−エチル−５−ヘキシル−フラン−３−スルホン酸
［化合物（Ｉ）］の単離 （ａ）実施例１−（ｂ）の粗抽出物1.1kgにアセトン27l
を加えて懸濁し、ろ過することによりアセトン可溶性画
分を得、これを減圧下濃縮乾固し462gの褐色残留物を得
た。この残留物をｎ−ヘキサン14lに懸濁後遠心（2850X
g、10分）し、ｎ−ヘキサン不溶性画分147gを得た。
［化合物（Ｉ）］の単離 （ａ）実施例１−（ｂ）の粗抽出物1.1kgにアセトン27l
を加えて懸濁し、ろ過することによりアセトン可溶性画
分を得、これを減圧下濃縮乾固し462gの褐色残留物を得
た。この残留物をｎ−ヘキサン14lに懸濁後遠心（2850X
g、10分）し、ｎ−ヘキサン不溶性画分147gを得た。
上記のｎ−ヘキサン不溶性画分を水1.5lに溶解し、4N H
ClにてpH3とした後、酢酸エチル1.5lにて３回抽出した
後、水層を4N NaOHにてpH12とし、酢酸エチル1.5lにて
３回抽出し、この酢酸エチル層を減圧下濃縮し、11.8g
の黄褐色油状物を得た。
ClにてpH3とした後、酢酸エチル1.5lにて３回抽出した
後、水層を4N NaOHにてpH12とし、酢酸エチル1.5lにて
３回抽出し、この酢酸エチル層を減圧下濃縮し、11.8g
の黄褐色油状物を得た。
上記のようにして得た油状物を水100mlに溶解し活性炭
カラムクロマトグラフィー（カラム:2.6X50cm、溶出
液：水）に付し、非吸着分画を集め減圧下濃縮し、8.5g
の黄褐色油状物を得た。この油状物を8.5mlの水−メタ
ノール（50:50）に溶解し、逆相系高速液体クロマトグ
ラフィー［カラム：μBondapakC18（ウォーターズ社製
品）担体、19X150mm;水−メタノール（50:50）；流速:1
0ml/分；検出器：紫外部分光光度計254nm、示差屈折
計］に付し、保持時間７分のピーク部分を減圧濃縮し、
水に再溶解後、凍結乾燥することにより白色無定形粉末
状の化合物ＩのNa塩2.85gを得た。
カラムクロマトグラフィー（カラム:2.6X50cm、溶出
液：水）に付し、非吸着分画を集め減圧下濃縮し、8.5g
の黄褐色油状物を得た。この油状物を8.5mlの水−メタ
ノール（50:50）に溶解し、逆相系高速液体クロマトグ
ラフィー［カラム：μBondapakC18（ウォーターズ社製
品）担体、19X150mm;水−メタノール（50:50）；流速:1
0ml/分；検出器：紫外部分光光度計254nm、示差屈折
計］に付し、保持時間７分のピーク部分を減圧濃縮し、
水に再溶解後、凍結乾燥することにより白色無定形粉末
状の化合物ＩのNa塩2.85gを得た。
本品の理化学的性状は下記の通りであった。
性状：白色無定形粉末 融点:140℃（分解） 元素分析：C12 H19 O4 SNa 理論値:C 51.06 H 6.74 S 11.35 実験値:C 50.67 H 6.96 S 10.75 マス・スペクトル（FD）:m/z282（M+＋Na） 260（M+＋Ｈ） UV吸収スペクトル（CH OH）：λmax223nm （ε 6360） IR吸収スペクトル（KBr）：νmax 2950、2860、1570、1
460、1370、1200、1060、1020cm-1 1H−NMR（CDCl3、δ
in ppm）:0.8（3H、ｔ）、1.1（3H、ｔ）、1.2（6H、
ｓ）、1.5（2H、ｍ）、2.4（2H、ｑ）、6.1（1H、
ｓ）、2.7（2H、ｔ）13C−NMR（CDCl3、δ in ppm）:1
1.9（ｑ）、14.1（ｑ）、21.0（ｔ）、22.5（ｔ）、26.
5（ｔ）、27.9（ｔ）、28.9（ｔ）、31.6（ｔ）、104.2
（ｄ）、123.5（ｓ）、154.3（ｓ）、154.7（ｓ） これらのデータから上記フラン化合物（Ｉ）と決定され
た。
460、1370、1200、1060、1020cm-1 1H−NMR（CDCl3、δ
in ppm）:0.8（3H、ｔ）、1.1（3H、ｔ）、1.2（6H、
ｓ）、1.5（2H、ｍ）、2.4（2H、ｑ）、6.1（1H、
ｓ）、2.7（2H、ｔ）13C−NMR（CDCl3、δ in ppm）:1
1.9（ｑ）、14.1（ｑ）、21.0（ｔ）、22.5（ｔ）、26.
5（ｔ）、27.9（ｔ）、28.9（ｔ）、31.6（ｔ）、104.2
（ｄ）、123.5（ｓ）、154.3（ｓ）、154.7（ｓ） これらのデータから上記フラン化合物（Ｉ）と決定され
た。
（ｂ）実施例１−（ａ）の粗抽出物403gにアセトン10l
を加えて懸濁し、実施例２−（ａ）と同様の方法により
処理し、アセトン可溶性画分から179gの褐色残留物、次
にこれからｎ−ヘキサン不溶性画分40.6gを得た。
を加えて懸濁し、実施例２−（ａ）と同様の方法により
処理し、アセトン可溶性画分から179gの褐色残留物、次
にこれからｎ−ヘキサン不溶性画分40.6gを得た。
上記のｎ−ヘキサン不溶部を50mlの酢酸エチル−メタノ
ール（9:1）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー
（カラム:5X55cm）に付し、酢酸エチル−メタノール
（9:1）2l、同（8:2）2lにて溶出し、酢酸エチル−メタ
ノール（8:2）分画を採取後、減圧濃縮乾固し7.76gの褐
色油状物を得た。
ール（9:1）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー
（カラム:5X55cm）に付し、酢酸エチル−メタノール
（9:1）2l、同（8:2）2lにて溶出し、酢酸エチル−メタ
ノール（8:2）分画を採取後、減圧濃縮乾固し7.76gの褐
色油状物を得た。
上記のようにして得た油状物を水10mlに溶解し、セファ
デックスLH−20（ファルマシア社製品）のカラムクロマ
トグラフィー（カラム:2.5X95cm、溶出液：水）に付
し、330ml〜705mlの溶出分画を採取後、減圧濃縮し6.93
gの黄色油状物を得た。この油状物を逆相系高速液体ク
ロマトグラフィー［カラム：μBondapakC18担体、19X15
0mm;移動相：水−メタノール（50:50）；流速10ml/分；
検出器：紫外部分光光度計254nm、示差屈折計］にか
け、保持時間７分のピーク部分を減圧濃縮し、水に再溶
解後、凍結乾燥することにより、白色無定形粉末状の化
合物（Ｉ）14.32gを得た。
デックスLH−20（ファルマシア社製品）のカラムクロマ
トグラフィー（カラム:2.5X95cm、溶出液：水）に付
し、330ml〜705mlの溶出分画を採取後、減圧濃縮し6.93
gの黄色油状物を得た。この油状物を逆相系高速液体ク
ロマトグラフィー［カラム：μBondapakC18担体、19X15
0mm;移動相：水−メタノール（50:50）；流速10ml/分；
検出器：紫外部分光光度計254nm、示差屈折計］にか
け、保持時間７分のピーク部分を減圧濃縮し、水に再溶
解後、凍結乾燥することにより、白色無定形粉末状の化
合物（Ｉ）14.32gを得た。
実施例３ 化合物（Ｉ）のMg塩の製造法 実施例１−（Ｃ）の粗抽出物1.05kgにアセトン10l及び1
0％MgCl2（メタノール）400mlを加えて懸濁し、ろ過す
ることにより可溶性画分を得、これを減圧濃縮乾固し57
9gの褐色残留物を得た。この残留物を200mlの水−アセ
トン（80:20）に懸濁し、これにセライトを少量加えて
吸着させ、活性炭クロマトグラフィー（カラム:5X60c
m）に付し、水−アセトン（80:20）31で洗浄した後、水
−アセトン（70:30）で溶出し、800ml〜2000mlの溶出画
分を集め減圧濃縮乾固して17.5gの褐色油状物を得た。
0％MgCl2（メタノール）400mlを加えて懸濁し、ろ過す
ることにより可溶性画分を得、これを減圧濃縮乾固し57
9gの褐色残留物を得た。この残留物を200mlの水−アセ
トン（80:20）に懸濁し、これにセライトを少量加えて
吸着させ、活性炭クロマトグラフィー（カラム:5X60c
m）に付し、水−アセトン（80:20）31で洗浄した後、水
−アセトン（70:30）で溶出し、800ml〜2000mlの溶出画
分を集め減圧濃縮乾固して17.5gの褐色油状物を得た。
上記のようにして得た油状物を水10mlに溶解し、セファ
デックスLH−20のカラムクロマトグラフィー（カラム:
2.5X95cm、溶出液：水）に付し、480ml〜755mlの溶出画
分を採取後減圧濃縮し、3.27gの黄色油状物を得た。こ
の油状物を逆相系高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：μBondopakC18担体、19X150mm;移動相：水−メタノ
ール（45:55）；流速:10ml/分；検出器：紫外部分光光
度計254nm、示差屈折計］に付し、保持時間19分のピー
クを集めて減圧濃縮し、水より再結晶することにより無
色柱状結晶の化合物（Ｉ）のMg塩1.15gを得た。
デックスLH−20のカラムクロマトグラフィー（カラム:
2.5X95cm、溶出液：水）に付し、480ml〜755mlの溶出画
分を採取後減圧濃縮し、3.27gの黄色油状物を得た。こ
の油状物を逆相系高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：μBondopakC18担体、19X150mm;移動相：水−メタノ
ール（45:55）；流速:10ml/分；検出器：紫外部分光光
度計254nm、示差屈折計］に付し、保持時間19分のピー
クを集めて減圧濃縮し、水より再結晶することにより無
色柱状結晶の化合物（Ｉ）のMg塩1.15gを得た。
実施例４ 化合物（Ｉ）の亜鉛塩の製造法 実施例２−（ｂ）で得た化合物I4.0gを水40mlに溶解
し、これに水3.8mlにZnCl21.9gを溶解した水溶液を加え
減圧濃縮乾固した後、残渣にメタノール50mlを加えて溶
解しろ過することにより可溶性画分を得た。このメタノ
ール可溶性画分を減圧濃縮乾固した後、残渣を水−メタ
ノール（45:55）10mlに溶解し、逆相系高速液体クロマ
トグラフィー［カラム：μBondopakC18担体、19X150mm;
移動相：水−メタノール（45:55）；流速10ml/分、検出
器：紫外部分光光度計254nm、示差屈折計］に付し、保
持時間19分のピーク部分を減圧濃縮し、水に再溶解後、
凍結乾燥することにより、淡赤色無定形粉末状の化合物
（Ｉ）のZn塩3.12gを得た。
し、これに水3.8mlにZnCl21.9gを溶解した水溶液を加え
減圧濃縮乾固した後、残渣にメタノール50mlを加えて溶
解しろ過することにより可溶性画分を得た。このメタノ
ール可溶性画分を減圧濃縮乾固した後、残渣を水−メタ
ノール（45:55）10mlに溶解し、逆相系高速液体クロマ
トグラフィー［カラム：μBondopakC18担体、19X150mm;
移動相：水−メタノール（45:55）；流速10ml/分、検出
器：紫外部分光光度計254nm、示差屈折計］に付し、保
持時間19分のピーク部分を減圧濃縮し、水に再溶解後、
凍結乾燥することにより、淡赤色無定形粉末状の化合物
（Ｉ）のZn塩3.12gを得た。
試験例１ 収縮血管に対する作用 成犬（雄:10kg）外側伏在静脈を摘出し、これを横断面
に対して直角に切開した後、横断面に対して約7mm、縦
断面に対して約3mmの切片を作成した。これをリンゲル
液を入れた容器10mlのマグヌス管内に懸垂し、液温を37
℃に保持して95％O2−５％CO2混合ガスを通気した。こ
の切片に1gの制止張力を負荷し、薬物添加前１時間加温
した。次いでプロスタグランジンＦ２α（5X10-7M）に
より血管を収縮させ安定した後、実施例２−（ａ）で得
た化合物（Ｉ）のNa塩を添加してその等張性弛緩の変化
をトランスジューサーを介して記録計に記録した。
に対して直角に切開した後、横断面に対して約7mm、縦
断面に対して約3mmの切片を作成した。これをリンゲル
液を入れた容器10mlのマグヌス管内に懸垂し、液温を37
℃に保持して95％O2−５％CO2混合ガスを通気した。こ
の切片に1gの制止張力を負荷し、薬物添加前１時間加温
した。次いでプロスタグランジンＦ２α（5X10-7M）に
より血管を収縮させ安定した後、実施例２−（ａ）で得
た化合物（Ｉ）のNa塩を添加してその等張性弛緩の変化
をトランスジューサーを介して記録計に記録した。
結果を表１に示した。化合物（Ｉ）のNa塩はプロスタグ
ランジンＦ２αにより収縮した血管を完全に弛緩した。
又この作用はアトロピン、レスタミン、シメチジンによ
って阻害されなかった。しかし、本化合物はKCl（8X10
-2M）により収縮した血管は弛緩しなかった。
ランジンＦ２αにより収縮した血管を完全に弛緩した。
又この作用はアトロピン、レスタミン、シメチジンによ
って阻害されなかった。しかし、本化合物はKCl（8X10
-2M）により収縮した血管は弛緩しなかった。
試験例２ 血小板凝集に対する作用 ヒト新鮮クエン酸加血を850rpmで20分間遠心し、血小板
多血漿（PRP）を得、更に3000rpmで10分間遠心し血小板
乏血漿（PPP）を得た。PRPをPPPにより希釈し血小板数
を25万個/mmに調製した。このPRP200μｌに実施例２−
（ｂ）で得た化合物（Ｉ）を加え、37℃で３分間加温し
た後、10μg/mlのコラーゲンを25μｌ添加し、凝集の変
化をアグリゴメーターにより観察した。
多血漿（PRP）を得、更に3000rpmで10分間遠心し血小板
乏血漿（PPP）を得た。PRPをPPPにより希釈し血小板数
を25万個/mmに調製した。このPRP200μｌに実施例２−
（ｂ）で得た化合物（Ｉ）を加え、37℃で３分間加温し
た後、10μg/mlのコラーゲンを25μｌ添加し、凝集の変
化をアグリゴメーターにより観察した。
結果を表２に示した。化合物（Ｉ）はコラーゲンにより
惹起された血小板凝集を完全に阻害した。
惹起された血小板凝集を完全に阻害した。
化合物（Ｉ）の血小板凝集阻害はアデノシン−５′−二
リン酸により惹起された凝集も完全に阻害した。
リン酸により惹起された凝集も完全に阻害した。
試験例３ 血液凝固に対する作用 ヒトのクエン酸加血漿を10000rpmで30分間遠心した上清
を用いた。ヒト血漿90μｌ及び実施例２−（ｂ）で得た
化合物（Ｉ）10μｌを混和し、これにトロンボファック
ス（オーソ社製）100μｌを加えた後、37℃で３分間加
温した。次いで20mMCaCl2100μｌを加え凝固時間を測定
した。
を用いた。ヒト血漿90μｌ及び実施例２−（ｂ）で得た
化合物（Ｉ）10μｌを混和し、これにトロンボファック
ス（オーソ社製）100μｌを加えた後、37℃で３分間加
温した。次いで20mMCaCl2100μｌを加え凝固時間を測定
した。
結果を表３に示した。化合物（Ｉ）の添加により用量依
存的な血液凝固時間の延長が認められた。
存的な血液凝固時間の延長が認められた。
試験例４ HCl−エタノール胃粘膜損傷に対する作用 体重200g前後のWistar系雄性ラットを24時間絶食し、１
群６匹として150mM HCl−60％エタノール1mlを経口投与
し、１時間後に動物を殺し胃を摘出し、２％ホルマリン
液により処理した後、大弯に沿って切開し、腺胃部に発
現する損傷の長さを評価した。薬物はHCl−エタノール
投与30分前に経口投与した。
群６匹として150mM HCl−60％エタノール1mlを経口投与
し、１時間後に動物を殺し胃を摘出し、２％ホルマリン
液により処理した後、大弯に沿って切開し、腺胃部に発
現する損傷の長さを評価した。薬物はHCl−エタノール
投与30分前に経口投与した。
結果を表４に示した。化合物（１）のNa塩は、エタノー
ル惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑制し、対照薬であ
るカルベノキソロンとほぼ同等の活性を示した。
ル惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑制し、対照薬であ
るカルベノキソロンとほぼ同等の活性を示した。
試験例５ 水浸拘束ストレス潰瘍に対する作用 体重200g前後のWistar系雄性ラットを24時間絶食し、１
群６匹として拘束ストレスケージにラットを入れ、23℃
の水漕中に胸部まで浸しストレスを負荷した。７時間後
に動物を殺し胃を摘出し、１％ホルマリン液に浸漬した
後、大弯に沿って切開し、腺胃部に発現する損傷の長さ
を評価した。薬物はストレス負荷30分前に経口投与し
た。
群６匹として拘束ストレスケージにラットを入れ、23℃
の水漕中に胸部まで浸しストレスを負荷した。７時間後
に動物を殺し胃を摘出し、１％ホルマリン液に浸漬した
後、大弯に沿って切開し、腺胃部に発現する損傷の長さ
を評価した。薬物はストレス負荷30分前に経口投与し
た。
結果を表５に示した。化合物（Ｉ）のNa塩の投与により
水浸拘束ストレス惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑制
し、対照薬であるソファルコンよりも強かった。
水浸拘束ストレス惹起胃損傷の発生を用量依存的に抑制
し、対照薬であるソファルコンよりも強かった。
試験例６ 急性毒性 体重20g前後のCD−１系マウス雄10匹、雌10匹に化合物
（Ｉ）を単回投与し、14日目まで生死を観察した。
（Ｉ）を単回投与し、14日目まで生死を観察した。
結果を表６に示した。化合物（Ｉ）の投与により14日目
まで死亡例は認められなかった。
まで死亡例は認められなかった。
［発明の効果］ 以上述べた如く、本発明の２−エチル−５−ヘキシル−
フラン−３−スルホン酸と、その薬理学的に許容される
塩は新規物質であり優れた血管拡張作用、血小板凝集阻
害作用、血液凝固阻害作用、および消化器潰瘍抑制作用
を有し、医薬品として有用である。
フラン−３−スルホン酸と、その薬理学的に許容される
塩は新規物質であり優れた血管拡張作用、血小板凝集阻
害作用、血液凝固阻害作用、および消化器潰瘍抑制作用
を有し、医薬品として有用である。
また本発明の製造法によれば目的の式（Ｉ）で表わされ
る、２−エチル−５−ヘキシル−フラン−３−スルホン
酸及びその塩を容易に、収率よく製造することができ
る。
る、２−エチル−５−ヘキシル−フラン−３−スルホン
酸及びその塩を容易に、収率よく製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 須見 洋行 宮崎県宮崎市月見ヶ丘２丁目12番地６号 (72)発明者 美原 恒 宮崎県宮崎市本郷南方2754−15 審査官 内藤 伸一
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ） で表されるフラン化合物または薬理学的に許容される
塩。 - 【請求項２】ミミズを有機溶媒または水溶性溶媒で抽出
し、得られた抽出液を精製することを特徴とする、 式（Ｉ） で表されるフラン化合物または薬理学的に許容される塩
の製造方法。 - 【請求項３】ミミズを有機溶媒または水溶性溶媒で抽出
し、得られた抽出液を濃縮または乾燥した後、極性有機
溶媒、吸着剤、吸着クロマトグラフィー、分配クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロ
マトグラフィーの操作を少なくとも２種類以上組み合わ
せて精製することを特徴とする特許請求の範囲第２項記
載のフラン化合物または薬理学的に許容される塩の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14718186A JPH0723366B2 (ja) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | 新規なフラン化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14718186A JPH0723366B2 (ja) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | 新規なフラン化合物及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS635088A JPS635088A (ja) | 1988-01-11 |
| JPH0723366B2 true JPH0723366B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=15424412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14718186A Expired - Lifetime JPH0723366B2 (ja) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | 新規なフラン化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723366B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5901092B1 (ja) * | 2015-08-26 | 2016-04-06 | ワキ製薬株式会社 | ヒトジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造方法 |
| JP6249581B1 (ja) * | 2017-06-12 | 2017-12-20 | ワキ製薬株式会社 | 糖質分解酵素阻害剤の製造方法 |
| CN111808052B (zh) * | 2020-06-18 | 2023-07-28 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一种呋喃磺酸类化合物及其制备方法与应用 |
-
1986
- 1986-06-25 JP JP14718186A patent/JPH0723366B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS635088A (ja) | 1988-01-11 |
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