PT93605A

PT93605A - Processo para a preparacao de novos derivados de 5-acil-benzoxazolinona

Info

Publication number: PT93605A
Application number: PT93605A
Authority: PT
Inventors: Jacqueline Bonnet; Daniel Lesieur; Hocine Aichaqui; Charles Lespagnol
Original assignee: Adir
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1990-03-29
Publication date: 1990-11-20
Also published as: AU5235690A; AU621726B2; JPH02289557A; FR2645149A1; NZ233129A; ZA902316B; EP0390673A1; OA09444A; CA2013322A1

Description

ADIR ST COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3JOVOS DERIVADOS DE 5 -ACIL -BElZOXáZOLIUOlA" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da benzoxazòlinona.

Numerosos derivados da benzoxazolinona encontram-se descritos em terapêutica como possuindo actividades farmacológicas muito variadas. A patente de invenção francesa 3P 73.23280 descreve particularmente as 6-acil-benzoxazolinonas como analgésicos. A patente de invenção francesa 12 80.20861 descreve 6-(2-amino-l-hidroxi-etil)-benzoxazolinonas e ami-no-6-ace t il -benzoxazolinonas utilizáveis em terapêutica como anti-hipertensivos. Pinalmente, a patente de invenção francesa is 82,19812 descreve 6-(2-amino-etil)-benzoxazoii-nonas possuindo uma actividade terapêutica do tipo psicolêp-tico. A requerente descobriu agora um processo para a preparação de derivados benzoxazolinônicos dotados de uma actividade analgésica desprovida de actividade anti--inflamatória de um nivel nitidamente mais interessante do que a dos derivados descritos nas patentes de invenção ΐ. ( \

2 francesa ΪΤ2 73.23280 e Η2 80.20861. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são, com efeito, dotados de uma actividade analgésica pura de alto nível. Ora, a maior parte das substâncias analgésicas não morfínicas conhecidas até hoje possuem igualmente urna actividade anti-inflamatéria (exemplos: salicilados, pirazolados, etc.) e intervêm, por consequência, sobre os processos que intervêm na inflamação. Estes implicam um grande número de mediadores químicos (prostaglandinas, tromboxano Ag, etc.); seguindo-se, por conseguinte, múltiplos efeitos secundários de que os mais conhecidos são: ataque da mucosa gástrica com possibilidade de úlceras, inibição da agregação plaque-tária com destúrbios da coagulação. Além das perturbações que ocasionam estes efeitos paralelos interditam o uso destes compostos em numerosos indivíduos que lhes são particularmente sensíveis. Sendo desprovidos de qualquer actividade anti-inflamatória, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não intervêm sobre os mediadores da inflamação e são, por conseguinte, desprovidos dos efeitos secundários mencionados antes. Esta ca-racteristica, juntamente com a sua total ausência de toxicidade e o seu alto nível de actividade torna certos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção utilizáveis como analgésicos de um modo muito mais seguro e sem as restrições de uso habitualmente conhecidas para a grande maioria destes compostos.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos - 3 - / ii

de fórmula geral 0—y

Y R, (I) \ ( na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R2 representa: . um radical alquilo inferior eventualmente substituído por; - um ou vários átomos de halogênèo, - um grupo arilo ou heteroarilo, • um grupo arilo eventualmente substituído por: - um ou vários átomos de halogéneo, - um ou vários grupos alquilo inferior eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, - um ou vários grupos aleoxi inferior, . um grupo 2-tienilo, eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, • um grupo 2-furilo, eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, - 4- - . um grupo 2-pirrolilo, eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, ou então X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, com a condição de neste caso o símbolo Rg não representar um grupo alquilo inferior não substituído, indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, dos seus enantiomeros, diastereoisômeros e epímeros, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial o 2-amino-fenol de fórmula

(II) o qual se faz reagir com anidrido acético para se obter o acetil-2-amino-fenol de fórmula

(XII) que se submete à acção de um cloreto de ácido de fórmula geral R2-C0-C1 (IV) na qual R2 tem o significado definido antes, ou então do anidrido de ácido correspondente, de acordo com as condições clássicas da reacção de Friedel--Crafts utilizando de preferência o cloreto de alumínio na presença de dimetilformamida de acordo com as condições descritas por THYES e Colab. ("J. Med. Chem.”, 1983, 26, 6, 800 - 807) para se obter um composto de fórmula geral 0 0

na qual Rg tem o significado definido antes, que se hidrolisa então de preferência em meio ácido com refluxo do meio reaccional para se obter, após evaporação seguida de retoma em meio ácido na presença de ureia a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do mexo ou, então, se submete à acçao de fosgênio, um composto de fórmula geral

H 0 il 0

(I/a) 0 caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual: - 6 -

Rg tem o significado definido antes, representa um átomo de hidrogénio, X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, que, eventualmente, se submete, em função da estrutura dos compostos de fórmula geral I que se pretende obter, â acção de um agente clássico de alquilação como, por exemplo, um dialquilsulfato para se obter um composto de fórmula geral

cáso particular dos compostos de fórmula geral I na qual: R^ representa um grupo alquilo inferior, R2 tem o significado definido antes, X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio,

Composto de fórmula geral Ι/a ou I/b, de acordo com o derivado de fórmula geral I que se pretende obter, que se pode, eventualmente, submeter, quer à acção de um agente de hidrogenação preferencialmente escolhido entre um hidreto misto de metal alcalino como por exemplo, o boro-hidreto de sódio, de preferencia na presença de um álcool alifático inferior, para se obter um composto de fórmula geral *1 ο

(I/c) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual: e R2 têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um grupo hidroxi, de que, eventualmente, se separam os isômeros, mediante uma técnica clássica de separação, ou então a uma redução com um trialquilsilano em meio ácido de acordo com as condições descritas por West e Colab. /»J. Org. Chem.% 1973, ^8, (15), 2675-2681/ para se obter um composto de fórmula geral

(I/d) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual: R^ e Rg têm os significados definidos antes, X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, compostos de fórmula geral I que, eventualmente se purificam, mediante recristalizaçãor cromatografia ou qualquer outra técnica clássica de purificação.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes.

Sm particular, estes compostos revelaram - 8 / uma actividade analgésica interessante. 0 estudo farmacológico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demons trou que eles eram pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgésica pura e, por conseguinte, desprovidos de inconvenientes inerentes â maioria dos compostos não morfínicos que apresentam esta actividade, (acção ulcerigênica sobre as mucosas, perturbação da coagulação, etc.)· Este espectro de actividade torna, por conseguinte, os compostos da presente invenção interessantes em um certo número de indicações tais como algias reumatismais, nevralgias lombociáti-cas, nevraligias cervico-braquiais, algias traumáticas tais como entorses, fracturas, luxações, dores pós-traumáticas, dores pós-operatórias, dores dentárias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefríticas, dismenorreias, cirúrgia protológica, dores da esfera O.R.L., pancreatites, algias diversas, cefaleias, dores dos cancerosos, etc.. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral I, sós ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, podem-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os - 9 - cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc·· A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum,

EXEMPLO 1: 5-BEIíZOÍL-BENZOXAZOLIIQIA

ESTÁDIO A: 2-ACETILAMIIO-PENOL

Em um frasco esmerilado contendo 10 g (0,09 mole) de 2-amino-fenol em suspensão em 60 ml de água, adi-ciona-se progressivamente e sob agitação magnética 13,2 ml (0,14 mole) de anidrido acético e deixa-se sob agitação durante 12 horas à temperatura ambiente.

Escorre-se o precipitado formado, lava-se com água e seca--se,

Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 92%

Ponto de fusão: 210 - 211°0

Infravermelho: v GO : 1650 cm“^

ESTÁDIO B: 2-ACETILAMIIO-4-BEEZ0lL-JM0L

Em um frasco esmerilado contendo 46,7 g (0,35 mole) de cloreto de alumínio anidro, introduzem-se, gota a gota e sob agitação, 7,5 ml de dimetilformamida - 10

(0,38 mole)·

Equipa-se o frasco com um refrigerante de refluxo e aquece-se em um banho de óleo a uma temperatura próxima de 35°C.

Introduz-se 0,05 mole de 2-acetilamino-fenol preparado no estádio A e 0,07 mole de cloreto de ácido ben-zôico.

Aquece-se a uma temperatura próxima de 90°C durante cerca de 5 horas·

Após arrefecimento, despeja-se a mistura reaccional sobre gelo, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado e deixa-se sob agitação durante uma hora.

Isola-se o precipitado obtido, lava-se com água e seca-se.

Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 75%

Ponto de fusão: 193 - 194°C

Infravermelho: v CO: 1650 cm”*1 e 1640 -1 cm Microanálise elementar: C % H % H % Calculado 70,58 5,13 5,48 Encontrado 71,33 5,13 5,42

ESTÁDIO C: 5-BEHZOlL-BEEZOXAZOLIHOEA

Em um balão equipado com um refrigerante, introduz-se 0,4-6 mole de 2-acetilamino-4-benzoíl-fenol pre - 11 / parado no estádio B, em 45 ml de ácido clorídrico concentrado.; Aquece-se a refluxo durante 30 minutos. Apôs arrefecimento, evapora-se até à secura em banho-maria sob vazio. Retoma-se então o resíduo com 5 ml de ácido clorídrico concentrado na presença de 0,10 mole de ureia e aquece-se a uma temperatura de cerca de 145°C durante cerca de 4 horas.

Apôs arrefecimento, dilui-se com água e agita-se durante 30 minutos.

Escorresse o precipitado obtido, lava-se com água e seca-se.

Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 76%

Ponto de fusão: 169 - 170°G

Infravermelho: v CO (carbamato): 1760 cm v CO (cetona): 1655 cm”1 Microanálise elementar: Q% E% Wo Calculada: 70,28 3,79 5,86 Encontrada: 70,43 3,73 6,01 EXEMELO 2: 5 -(4-OLORO -BEEZOIL) -BEUZOXAZOLIIOTA.

ESIADIO A: 2-AGETILAMIRO-PEROL

Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio A. - 12 ESTÁDIO B í 2-ACETTLAMIEO-4-( 4-CLORO-BEIZOÍL ) -FEIOL.

Irocede-se de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 1, substituindo o cloreto de ácido benzôico pelo cloreto de ácido 4-cloro-benzôico e mantendo o aquecimento durante cerca de 5 horas a uma temperatura de cerca de 90°C.

Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 74%

Ponto de fusão: 259 - 260°C

Infravermelho; v 00: cerca de 1660 cm"^

Microanâlise elementar: 0% H% B% 01% Calculada: 62,18 4,17 4,83 12,25 Encontrada: 61,96 4,24 4,79 12,06

ESTÁDIO C: 5 -( 4-CL0R0 -BEEZOlIi) -BEIZOXAZOLUSTONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 1, substituindo o 2-acetilamino-4--benzoíl-fenol pelo 2-acetilamino-4-(4-cloro-benzoil)-fenol obtido no estádio B.

Recristaliza-se em etanol·

Rendimento: 74%

Ponto de fusão: 215 - 216°0

Infravermelho: v 00 (carbamato): 1760 cm”·** v GO (cetona): 1650 cm”"*· / y - 13 -

Microanálise elementar: C% H% N% Cl% Calculada: 61,43 2,94 5,11 12,96 Encontrada: 61,20 2,24 5,02 12,79

EXEMPLO 3: 5-( 2-TENOIL) -BEEZOXAZOLINOEA

ESTÁDIO A: 2-ACETILAMINO-PBROL

Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio A.

ESTÁDIO B: 2-AGETIL1MIIO-4-(TE]!íOIL) -EEIOL

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, substituindo o cloreto de ácido benzóico pelo cloreto do ácido 2-tiofeno-carboxílico e mantendo o aquecimento durante cerca de 3 horas e 30 minutos a uma temperatura próxima de 85°C.

Recristaliza-se em uma mistura de etanol/água (1:1). Rendimento: 72%

Ponto de fusão: 199 - 200°C Infravermelho: v CO: perto de 1650 cm-^

Microanálise elementar: C% H% Έ% S% Calculada; 59,76 4,58 5,36 12,27 Encontrada: 59,68 4,43 5,31 12,25

ESTÁDIO Gí 5-(2-TEM)ÍL)-BENZOXAZOLIEONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio C do exemplo 1, mas substituindo o 2-acetil-amino-4-benzoil-fenol pelo 2-acetilamino-4-(2-tenoil)-fenol obtido no estádio B.

Reeristaliza-se em uma mistura de etanol/água (1:1)· Rendimento: 71%

Ponto de fusão: 215 - 217°C

Infravermelho: v CO (carbamato): próximo de 1800 cm-·*" v CO (cetona)s 1630 cm“^

Microanálise elementar: C% E% S% Calculada: 58,76 2,88 5,71 13,07 Encontrada: 58,64 3,05 5,79 12,82 EXEMPLO 4í 5-( 3-TRIELU0R0METIL -BEEZOlL) -BEEZOXâZOLIEOEA..

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de ácido benzóico pelo cloreto de ácido 3-trifluorometil-benzóieo (estádio B), obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 5: 5 -(2-PLU0R0-BENZOIL)-BENZOXAZOLIHONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de ácido benzóico pelo cloreto de ácido 2-fluoro-benzóico, obtém-se o composto pretendido. 15 15

ff

EXEMPLO 6: 5 -VALERIL -BEN ZOXAZOLIITOM

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de ácido benzôico pelo cloreto de ácido valérico, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 7: 5-(2-EUROlL)-BEEZOXAZOLIOTA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitindo o cloreto de ácido benzôico pelo cloreto de ácido 2-furano-carboxílico, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 8: 5-( 2-PIRR0LIL-CARB0NIL) -BEEZOXAZOLIRONA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de ácido benzôico pelo cloreto de ácido 2-pirrol-carboxílico, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 9: 3^ETIL -5 -BEEZOXL -BEIZ0XAZ0LII0M

Em um frasco esmerilado, dissolve-se em 5» 2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% , 0,013 mole de 5-benzoil-benzoxazolinona obtida no exemplo 1 Ápôs dissolução, dilui-se com água e intro-duz-se, gota a gota, a 0°C, sob agitação, 0,013 mole de sulfato de dimetilo. ffiantêm-se sob agitação a esta temperatura durante 2 horas.

Escorre-se o precipitado obtido, lava-se com água e seca-se.

Recristaliza-se em etanol. - 16 -

Rendimento: 95%

Ponto de fusão: 151 - 152°C Infravermelho; v 00 (carbamato): 1770 cm"·*· v 00 (cetona): 1645 cm~^ Mlcroanâlise elementar; Q% H% Wo Calculada: 71,13 4,38 5,53 Encontrada: 71,11 4,99 5,55 EXEMPLO 10; 3-METIL-5-( 4-CL0R0-BEIZ0ÍL)-BEEZ0XAZ0LIR0M.

Procede-se de acordo com 0 processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a 5-benzoíl-benzoxazolinona pela 5-(4-cloro-benzoíl)-benzoxazolinona obtida no exemplo 2.

Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 93%

Ponto de fusão: 161 - 162°C Infravermelho: v C0 (carbamato): 1770 cm”^* v CO (cetona): 1645 cm”·*"

Microanálise elementar: C% E% T0o Cl% Calculada: 62,61 3,50 4,86 12,33 Encontradas 62,32 3,50 4,79 12,28 - 17 -

EXEMPLO 11: 3-ME2IL-5-( 2-IEEOÍL) -BEEZOXAZOLIIOIA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a 5-benzoíl-benzoxazolinona pela 5-(2-tenoil)-benzoxazolinona obtida no exemplo 3. Recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 92%

Ponto de fusão: 172 - 173°C

Infravermelh.o: v CO (carbamato): 1780 cnT^ v CO (cetona): 1635 cm“^

Microanálise elementar:

Calculada; C% 60,22 H% 3,49 5,40 S% 12,36 Encontrada: 60,36 3,05 5,79 12,66 EXEMPLO 12: 3-METIL-5-( 3-TRIFLU0R0MEm-BEIZ0ÍL)-BEIíZ0XAZ0-LIIORA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9* mas substituindo a 5-benzoíl-benzoxazolinona pela 5-(3-trifluorometil-benzoíl)-benzoxazolinona obtida no exemplo 4, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 13: 3-MEÍEIL-5-( 2-ELU0R0-BEIZ0IL) -BERZOXAZOLIKORA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a 5-benzoíl-benzoxazolinona pela 5-(2-£luoro-benzoíl)-benzoxazolinona obtida no exemplo 6, obtém-se o composto pretendido. - 18 EXEMPLO 14: 3-ΜΕΤΙΙ-5-νΑΙΕΕΙΙ-ΒΕ1ΖΟΧΑΖΟΕΙΙΓΟΜ

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9» mas substituindo a 5-benzoíl-benzoxazolinona pela 5-valeril-benzoxazolinona obtida no exemplo 7, obtém--se o composto pretendido. EXEMPLO 15: 34HETIL-5-(2-lHOÍL)-BElíZOXÂZOLINOTA.

Procedendo.de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a 5-Lenzoíl-benzoxazoli-nona pela 5-(2-furoíl)-benzoxazolinona, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 16: 3-MEÍDIL-5-( 2-PIRR0LIL-0AEB0IIL·) -BEEZOXAZOLINONA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo a 5-benzoil-benzoxazolinona pela 5-(2-pirrolil-carbonil)-benzoxazolinona, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 17: 3-METIL-5-(1-HIDROXI-l-FEflIL-METIL)-BENZOXAZO-LINONA.

Em um frasco esmerilado de 250 cm , dissolve-se em 200 ml de metanol sob agitação magnética, 0,01 mole de 3-metil-5-benzoíl-benzoxazolinona preparada no exemplo 9. Adiciona-se muito lentamente e sob agitação 0,02 mole de boro-hidreto de sédio. Mantêm-se a agitação durante 4 horas.

Evapora-se o meio reaccional em banho-maria sob vazio. Betoma-se o resíduo com água e extrai-se várias vezes com clorofórmio. Seca-se sobre cloreto de sódio. Fil- 1. - 19 / tra-se, evapora-se até à secura em banho-maria e recrista-liza-se o resíduo. EXEMPLO 18; 3-METIL-5-BEUZIL-BEN ZOXAZOLIMONA.

Em um frasco esmerilado, dissolve-se 0,02 mole de 3-metil-5-benzoíl-benzoxazolinona preparada no exemplo 9 em 0,2 mole de ácido trifluoroacético.

Adiciona-se gota a gota e com arrefecimento 0,044 mole de trietilsilano. Adapta-se uma protecção com cloreto de cálcio e mantém-se a agitação durante 72 horas. Despega-se então o meio reaccional em água gelada, isola--se o precipitado, seca-se e recristaliza-se. EXEMPLO 19: 3-METIL-5-ETIL-BEUZ0XAZ0LII0M.

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 18, mas sutsfcituindo a 3-metil-5-benzoíl-benzoxa-zolinona pela 3-metil-5-aeetil-benzoxazolinona. EXEMPLO 20: 5-CLOROACETIL-BE1Z0XAZ0LIM0NA.

Substituindo no exemplo 1, estádio B, o cloreto de ácido benzéíco pelo cloreto de cloroacetilo, obtêm--se o composto pretendido. EXEMPLO 21: 5 -PEEILACETIL -BENZOXAZOLIMA.

Substituindo no exemplo 1, estádio B, o cloreto de ácido benzóico pelo cloreto de fenacetilo, obtém--se o composto pretendido. - 20 EXEMPLO 22: 5-( 3*«TIL-2-FEN0ÍL) -BENZOXAZOLINONA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 3, mas substituindo o cloreto de ácido 3-metil--2-tiofeno-carboxílico, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 23: 5-0-ANISOÍL-BENZOXAZOLINONA.

Substituindo no exemplo 1» estádio B, o cloreto de ácido benzóico pelo cloreto de ácido 0-anisico, obtêm-se o composto pretendido.

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO 24: ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA. A toxicidade aguda foi apreciada apôs administração oral a lotes de 8 murganhos (26 i 2 gramas) de uma dose de 1000 mg.kg"1. Os animais foram observados a intervalos regulares durante o primeiro dia e diariamente durante as 2 semanas seguintes ao tratamento.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são totalmente atôxicos. Não se observou nenhuma morte depois da administração de uma dose de 1000 mg.kg"1. Não se observaram alterações depois da administração, desta dose, EXEMPLO 25: ESTUDO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA. A actividade sobre a dor foi pesquisada no murganho (23 - 25 g) de acordo com o protocolo derivado da técnica descrita por SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CAD1US & GOLU, ” J. Pharm. Exp. Ther." 119. 1874, 1954). Os murga- - 21 - 21

nhos, repartidos aleatoriamente em lotes de 12 animais, recebem o tratamento por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intra-peritoneal de uma solução hidroalcôolica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02%, Contam-se os estiramentos entre o 52 e ο 109 minuto depois da injecção.

Calcula-se a percentagem de actividade obtida para cada dose (% de diminuição do número de estiramentos nos murganhos tratados em relação às testemunhas), Deter-mina-se uma DE^q, dose que leva a uma actividade de 50%, para cada composto de acordo com a presente invenção.

Parece que alguns compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgésica muito interessante. Assim a DE^q do composto do exemplo 1 é igual a cerca de 5 mg.kg“^. A título de comparação a administração de uma dose de 100 mg.kg”'1', dos derivados da j patente de invenção francesa 12 73. 23280 provoca uma percentagem de analgesia - em um ensaio comparável - da ordem de 25 a 60% e o composto da patente de invenção francesa Hô 80.20861 cuja actividade analgésica ê a mais interessante tem no mesmo ensaio de Siegmund uma DE^q ^ mg.kg”’'*', ou seja cerca de 2 vezes superior à do composto mais interessante da presente invenção.

EXEMPLO 26: ESTUDO DA ACTIVIDADE AETI-IIPLAMATORIA 0 potencial anti-inflamatório dos compostos de acordo com a presente invenção foi pesquisado sobre um modelo de inflamação aguda provocada por injecção sub-cutâ- - 22 - nea de uma solução de carragenina ao uivei da pata posterior de rato, de acordo com uma técnica inspirada no método de WINTERCH; E.A. RISLEY, G.ff. EUSS - («Proc. Soc. Exp. Med.", 111,554« 1962). Os ratos (100 - 120 g), dispostos aleatoriamente em lotes de 8, foram tratados (incluindo as testemunhas que receberam o excipiente) 1 hora antes da injecção local de uma suspensão a 0,5% de carragenina (tipo IV, Sigmaj 0,1 ml de rato). Determina-se o edema 3 horas depois da injecção, mediante medida pletismométrica (ple-tismómetro de água UGO BASILE) do volume de cada uma das patas posteriores (edema = volume da pata inflamada diminuído do volume da pata não inflamada) ·

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não têm nenhuma actividade neste ensaio. Em comparação, os compostos da patente de invenção francesa ΚΓ2 73.23280 possuem uma actividade anti-inflamatôria,

EXEMPLO 27í COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA: COMPRIMIDO

Comprimidos doseados com 20 mg de 5-benzoll -benzoxazolinona. - 23 - Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos. 5-Benzoíl-benzoxazolinona ........................ 20 g

Amido de trigo....... 15 g

Amido de milbo.............................. 15 g

Lactose............. 65 g

Estearato de magnésio ............................ 2 g Sílica ....... 1 g

Hidroxipropilcelulose 2 g

Claims

-24- y • χ REIVINDICAÇ Õ E S 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral R1

na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ]*2 representa: . um radical alquilo inferior eventualmente substituído por: - um ou mais átomos de halogéneo, - um grupo arilo ou heteroarilo, . um grupo arilo eventualmente substituído por: t /

«r - um ou mais átomos de halogéneo, - um ou mais grupos alquilo inferior eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, - um ou mais grupos alcoxi inferior, . um grupo 2-tienilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, . um grupo 2-furilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, - um grupo 2-pirrolilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, X representa um átomo de hidrogénio, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, ou então X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de oxigénio; com a condição de que neste caso o símbolo 1*2 não representar um grupo alquilo inferior não substituído, indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, dos seus enantiõmeros, diastereoisémeros e epímeros, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial o 2-amino-fenol de fõrmula -26- -26-

ΝΗ2 (II) OH que se faz reagir com anidrido acético para se obter o acetil-2 -amino-fenol de fórmula .NH-CO-CH3

(III) que se faz reagir com um cloreto de ácido de fórmula geral R2-C0-C1 (IV) na qual R2 tem o significado definido antes, ou então com um anidrido de ácido correspondente, de preferência na presença de cloreto de alumínio em dimetilformamida, para se obter um derivado de fórmula geral 0 0 H3C

HO R2 (V) na qual R2 tem o significado definido antes, o qual se hidrolisa, então, de preferência em meio ácido, a refluxo do meio reaccional, se evapora e se retoma, em seguida, em meio ácido na presença de ureia a uma temperatura compreendida -27-

entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do meio reaccional ou se submete â acção de fosgéneo, para se obter um composto de formula geral H 0

II (I/a) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual: R^ representa um átomo de hidrogénio, R2 tem o significado definido antes, e X e y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, que, eventualmente, se submete, em função da estrutura dos compostos de fórmula geral I que se pretende obter, â acção de um agente clássico de alguilação tal como por exemplo um sulfato de dial_ quilo para se obter um composto de fórmula geral 0

0 II (I/b) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual: -28- R^ representa um grupo alquilo inferior, R2 tem o significado definido antes, e X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de oxigénio, composto de fórmula geral I/a ou I/b, consoante o composto de fórmula geral I que se pretende obter, que se submete: ou â acção de um hidreto misto de metal alcalino, como por exemplo o boro-hidreto de sódio, de preferência na presença de um álcool alifático inferior, para se obter um composto de fórmula geral

(I/c) caso particular dos compostos de fórmula, geral I na qual: R^ e R2 têm os significados definidos antes, X representa um átomo de hidrogénio, e Y representa um grupo hidroxi, de onde, eventualmente, se separam, os isõmeros, de acordo com uma técnica clássica de separação, ou a uma redução com um trialquilsilano em meio ácido para se obter um composto de fórmula geral «M

CH2 - R2 (i/d) caso particular dos compostos de fõrmula geral I, na qual: e R2 têm os significados definidos antes, e X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, compostos de fõrmula geral I que, eventualmente, se purificam, med ante recristalização, cromatografia ou qualquer outra técnica clássica de purificação.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula ceral I, na ciual os símbolos X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-

*stj»

í ração de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um grupo arilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-benzoíl-benzoxazolinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-metil-5-benzoíl-benzoxazolinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos, Lisboa, 29 de Março de 199.0 O Agsife Oficial da Prcpr sdade indu-lrial