PT86830B - Processo para a preparacao de 3-amino-di-hidro-{1}-benzo-piranos e benzotiopiranos - Google Patents
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Description
-4-
Resumo do Invento 0 presente invento está re lacionado com alguns 3,4-dihidro-2H-/"17-(benzopirano e ben^ ; t zotiopirano)-3-aminas uteis como moduladores receptores do sistema nervoso central, em particular agonistas recepto- i res de serotonina, para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular depressão e ansiedade, proces^ sos para a sua preparação, composições farmacêuticas compre endendo tais compostos e métodos de estimulação de receptores de serotonina em mamíferos de tratamento de síndromas, condições e doenças em mamíferos responsáveis pelo efeito de um tal agonista receptor de serotonina por administração de um tal composto de/ou de uma composição farmacêutica compreendendo um dos compostos referidos. !
Descrição Detalhada do Invento
Em particular, o invento
está ralacionado com os novos derivados 3,4-dihidro-2H-/“17 -benzopirano-3-amina e 3,4-dihidro-2H-/“17-benzotiopirano--3-amina de formula I
(I) em que Z representa 0 ou S; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; R2 representa hidrogénio alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; ou R^ e R2 juntamente repersentam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; Rg representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, aciloxi ou ariloxi em compostos em que Z represen ta S; ou Rg representa hidroxi, alcoxi inferior, aril--alcoxi inferior, aciloxi ou ariloxi; e está ligado apenas na posição -5 ou -8 em composto em que Z representa 0; R^ e R5 representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou halogenio; e com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e com os mono- ou di- S-oxidos de compostos de formula I em que Z representa S e com os seus sais farmaceu ticamente aceitáveis.
Um exemplo particular do invento é representado pelos compostos de formulas I, IA e IB como aqui definido) em que Z repersenta S; pelos seus mono- ou di- S-óxidos; e pelos sais farmaceuticamente aceitáveis de qielquer dos compostos referidos.
Outro exemplo particular do invento é representado pelos compostos(de formulas I, IA e IB como aqui definidos) em que Z representa 0; e pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São preferidos os compostos de formula I em que o grupo Rg está ligado na posição -5. -6-
Mais particularmente o
invento diz respeito aos compostos de formula IA
r5 em que Z representa 0 ou S; representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; ou R1 e R2 juntamente representam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; Rg representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior; ou Rg representa hidroxi esterificado na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel; R^ e R5 repersenta independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou halogenio aos seus sais farmaceut icamente aceitáveis; e aos mono-ou di- S-óxidos de compostos de formula IA, e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que Z representa S. São preferidos os compostos de formula IA, em que Z representa 0 ou S; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R2 representa alquilo inferior ou aril-alquilo inferior ou R1 e R2 juntamente representam butileno ou pentileno; Rg representa hidroxi, alcoxi in ferior ou ebnziloxi; ou Rg representa hidroxi esterificado na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel; R^ representa hidrogénio, halogenio, ou alquilo inferior; Rg repre senta hidrogénio; e os seus sais farmaceuticamente aceita-veis. \ -7- ί
Tambem são preferidos os compostos de formula IA em que Z representa 0 ou S; e R2 representam alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono;
Rg representamos hidroxi, alcoxi inferior, de 1 a 4 átomos de carbono ou benziloxi; ou representa hidroxi esterifica^ do na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel; R^ es- | tá ligado na posição 7 ou 8 e representa hidrogénio, alquilo j inferior de 1 a 4 átomos de carbono ou halogenio; R5 representa hidrogénio; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um exemplo particular refe re-se aos compostos de formula IA atras referidos em que Z, representa oxigénio (0). Outro exemplo refere-se aos compostos atras erferidos de formula IA em que Z representa enxofre (S). São preferidos os compostos de formula IA em que Z representa S. SSo preferidos os compos- i
tos de formula IB
(IB) em que Z representa 0 ou S; representa hidrogénio ou alquilo inferior; R2 representa alquilo inferior, benzilo ou feneti lo; Rg representa hidroxi, alcoxi inferior ou benziloxi; ou Rg representa hidroxi esterificado na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel; e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.
Também são preferidos os compostos de formula IB em que Z representa 0 ou S; R^ e Rg representam alquilo inferior; Rg representa hidroxi, alcoxi inferior ou benziloxi; ou Rg representa hidroxi esterificado na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São particularmente preferidos os compostos de formula IB em que Z representa 0 ou S; R^ e R2 são idênticos e representam alquilo de cadeia linear de 1 a 4 átomos de carbono; Rg representa hidroxi ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compo_s tos de formula IB em que Rg representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Um exemplo particular refere-se aos compostos atras referidos de formula IB em que Z representa oxigénio (0). Outro exemplo refere-se aos compostos atras citados de formula IB em que Z representa enxofre (S). São preferidos os compostos de formula IB em que Z repreesnta S.
Um outro exemplo especifico do invento refere-se aos compostos de formula I, em que Z representa 0; R- é hidroxi localizado na posição-5 ou -8; R2 e R^ representam alquilo inferior de 1 a 3 j átomos de carbono; R, R^ e Rg representam hidrogénio; seus ! ésteres pro-droga farmaceuticamente aceitáveis; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. j
Um outro exemplo especifico do invento refere-se aos compostos de formula I em que Z representa 0; R1 e Rg representam alquilo inferior de i 1 a 3 átomos de carbono; R, R^ e Rg representam hidrogénio; Rg representam alcoxi inferior ou aril-alcoxi inferior situado na posição -5 ou -8; e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. |
As definições gerais aqui usadas tem 0 significado seguinte dentro do âmbito do
I presente invento. | 0 termo "inferior" referi_ do aqui anteriormente e posteriormente em ligação com os radicais orgânicos ou compostos orgânicos respectivamente define um composto contendo até 7 átomos de carbono inclusi-vé, de preferencia até 4 inclusive vantajosamente um ou dois átomos de carbono.
I
Um grupo alquilo inferior contem 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, é vantajosamente de cadeia principal e representa por exemplo, metilo, etilo, propilo ou butilo.
Um grupo arilo é de prefe rência fenilo ou fenilo substituído de preferencia por um a tres de entre alquilo inferior, halogenio ou alcoxi inferior ou arilo é heteroarilo de preferencia piridilo. i i |
I
Um grupo aril-alquilo infe j rior é de preferencia benzilo ou 2-feniletilo, facultativamente substituído em fenilo como definido para arilo.
I 0 alcoxi inferior é de preferencia alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, com vantagem para cadeia linear. 0 grupo aril-alcoxi inferi or é de preferencia fenil-alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, vantajosamente de cadeia linear, substituído facultativamente em fenilo como definido para arilo. 0 grupo ariloxi é de preferencia fenoxi. Hidroxi esterifiçado na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel representa aciloxi como aqui definido. 0 grupo aciloxi é de preferencia hidroxi esterificado na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel e representa de preferencia alcanoíloxi inferior, aroiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, carbamoílo-xi ou mono- ou di-alquilcarbamoiloxi inferior. 11- m
\ 0 grupo alcanoiloxi inferj_ or é de preferencia acetoxi, pivaloiloxi (trimetilacetoxi) ou propioniloxi. 0 grupo arofloxi ê de prefej rencia benzoiloxi ou benzoiloxi substituído no anel benzeno por um a tres de alquilo inferior, alcoxi inferior, halogenio ou trifluorometilo ou heteroaroiloxi. 0 grupo heteroaroíloxi ê de preferencia tienoiloxi, pirroloiloxi ou 2-, 3- ou 4-piM dilcarboniloxi, com vantagem para nicotinoíloxi. 0 grupo alcoxicarboniloxi inferior é de preferencia metoxicarboniloxi, etoxicarbonilo-xi, propoxicarboniloxi ou butoxicarboniloxi. 0 grupo mono- ou di-alquij_ carbamoiloxi inferior é de preferencia mono- ou di-N-(metil-etil- propi1)-carbamoiloxi. 0 halogenio é de preferencia fluor, ou cloro, mas também pode ser bromo ou iodo.
Os esteres farmaceutica-mente aceitáveis repreesntados por compostos de formula I, IA ou IB em que Rg representa hidroxi esterificado na forma de ester farmaceuticamente aceitavel, são particularmente esteres pro-droga que pode ser convertíveis por solvolise sob condições fisiológicas nos compostos de formula I, IA ou IB em que Rg representa hidroxi.
Os ésteres farmaceuticamen te aceitáveis pró-droga preferidos são esteres de alcanoilo inferior de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, o es-ter de acetilo, de isobutirilo e de pivaloflo; ésteres de aroilo, por exemplo, o éster de benzoilo e o ester de nicotinoílo; os esteres de carbamoilo (carbamatos), por exemplo, o éster mono- ou di-etilcarbamoilo ou o ester N-mono- ou di-metilcarbamoilo. Os mais preferidos são os es teres de alcanoilo inferior.
Dependendo da definição de R e do numero resultante de átomos de carbono assimétricos, os compostos de formula I existem na forma de estereoisémeros por exemplo diastereoisómeros, racematos, enantiomeros puros ou suas misturas, todos dentro do âmbito do invento. 0 sais farmaceuticamente aceitáveis são os sais de adição acida terapeuticamente acei^ taveis de preferencia sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácidos minerais fortes, por exemplo o acido hidrohálico, por exemplo o acido clorídrico ou bromidrico; o acido sulfurico; fosforico ou o acido nítrico; os ácidos alifaticos ou aromáticos carboxilicos ou sulfonicos, por exemplo, o acido formico, acético, propionico, succínico, glicolico, láctico, málico, tartárico, gluconico, citrico, maleico, fumarico, piruvico, fenilacetico, benzoico, 4-ami-nobenzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, salicilico, 4-aminosalici1ico, pamoico, nicotínico, metanossulfonico etanosulfonico, hidroxietanosulfonico, benzenossulfonico, p-toluenosulfonico, naftalenossulfonico, sulfanílico e o acido ciclohexilsulfâmico; ou o acido ascrórbico.
Os novos composto do invento são activos no estado de sistemas teste in vitro -13-
e in vivo que estão relacionados com a eficacia para o trata mento de doenças do sistema nervoso central em mamiferos, incluindo o homem.
Os compostos do invento são ; activos como o estimulantes (agonistas) de receptores de serotonina (S) selectivos em mamiferos, com selectividade i para o receptor S-1, e emparticular para o receptor S-1A.
Assim os compostos deste inevnto possuem propriedades farmacológicas valiosas em mand í feros, principalmente propriedades estimulantes (agonisticas) de receptor de serotonina (S) indicadores de por exemplo acti_ vidade anxiolitica e psicoestimulante (antidepressiva). São particularmente preferidos os compostos de formula IA e IB.
As propriedades atras refe ridas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando mamiferos vantajosamente, por exemplo ratos, cães, macacos, ou orgãos isolados, tecidos e suas preparações de enzima.
Tais compostos podem ser aplicados i vitro na forma de soluções, por exemplo soluçõe aquosas de preferencia, e in vivo quer enteralmente ou paren teralmente, vantajosamente por via oral ou intravenosa, por exemplo dentro de capsulas de gelatina, como suspensões de amido ou em soluções aquosas. A dosagem in vitro pode 4 -9 variar entre concentrações de cerca de 10 molar e 10 molar. A dosagem in vivo pode varierde preferencia entre cerca de 0,05 e 30 mg/kg/dia, vantajosamente entre cerca de 0,10 e 15 mg/kg/dia.
As propriedades ligantes da serotonina (S-1A) indicativos de actividade reguladora de receptores agonistas de serotonina para os compostos do inevnto são determinadas no ensaio ligante in vitro como se segue: São preparadas suspensões
O de membrana a partir de cerebro de rato e incubadas com H--serotonina por uma modificação do processo descrito por Martin e Sanders-Bush, NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol 321 , 165 (1982) e por Middlemiss e Fozard, Eur. J, Pharmacol. 90, 151 (1983).
No ensaio ligante, são adi cionados partes aliquotas de 0,85 ml das suspsensões de teci 3 do a tubos contendo H-serotonina com ou sem o composto o teste dissolvido em tampão. Aconcentração final de H-serotonina é 2nM. Os compostos teste são avaliados sobre uma grande gama de concentração. Os valores de IC5Q(concen-trações dos compostos teste necessárias para inibir a liga- 3 ção especifica de H-serotonina 2nM em 50%) são determinados graficamente.
Coiro ilustrativo do invento o hidrocloreto 5-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/"l7 -benzotiopiran-3-amina tem um valor de IC™ de cerca de q 50 2,6 x 10 Μ, o hidrocloreto de 5-etoxi-3,4-dihidro-N,N-di-propi1-2H-/“17-benzotiopiran-3-amina tem um valor de IC5Q de cerca de 2,1 χ 10"8M e o hidrocloreto de 5-etoxi-N,N--dipropi1-3,4-dihidro-2H-/“l7-benzopiran-3-amina tem um
no ensaio de ligação valor de IC5Q de cerca de 4,0 x 10 de 3H-serotonina (S-1A).
A actividade agonista de receptor de serotonina é determinada rn vivo por medida da diminuiçaõ da acumulação de 5-hidroxitriptofano no cerebro depois da administração de um composto teste de/no rato, como descrito em 0. Med. Chem. 21_, 864( 1978). !
Como ilustrativo, do inveii to, o hidroclorato de 5-etoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/"17-benzotiopiran-3-amina diminui a acumulação de 5-hidroxi^ triptofano no córtex do cerebro do rato em cerca de 25% quando administrado numa dose de cerca de 2,7 mg/kg p.o.
As propriedades atras refe — i ridas vantajosamente tornam os compostos do invento uteis ! como agentes terapêuticos em mamiferos, especialmente como ! ί agentes activos do sistema nervoso central. Os compostos do invento são principalmente uteis como agonistas de serotonina e são de interesse por exemplo como psicoestimulantes para o tratamento de depressão, deficiências de cognição (doença senil) e disfunção cerebral mínima, como ansioliticos para o tratamento de ansiedade e como supressores do apetite para o tartamento de obesidade em mamiferos. 1 í São preferidos como ingredientes agonistas selectivos de serotonina (S-1A) os compostos de formula IA e em particular os de formula IB.
Certos compostos do invento, em particular os compostos de formula I em que R3 (quando apH cavei) está ligado na posição 6, 7 ou 8, demonstram também propriedades estimulantes (agonistas) de receptor de dopami-na presináptica indicativas de propriedades neurolépticas (antipsicoticas).
As propriedades ligantes de receptor de dopamina presinapticas indicativas de activj_ dade agonistica de receptor de dopamina presinaptica são determinadas no ensaio ligante de dopamina j_n vitro pelo método padrão envolvendo o deslocamento de 2-amino-6,7- q dihidroxi-1,2,3 ,4-tetrahidronaftaleno (H-ADTN) agonista de dopamina a partir de membranas de núcleo candífero de vitela
Como ilustrativo do invento o hidrocloreto de 8-hidroxi-3,4-dihidro-N,Ν-dipropi1-2N-/”17 -benzopiran-3-amina tem um valor de IC™ de cerca de
o q DU 2 x 10 M no ensaio receptor de H-ADTN dopamina. A actividade agonista do dopamina presinaptica jun vivo (também chamada actividade ago nista auto-receptora de dopamina) é determinada no modelo gama-butirolactona (GBL) de rato por uma modificação, do processo descrito por Walters e Roth, Naunyn Scmiedeberg;s Arch. Pharmacol. 29£, 6 (1976). Neste modelo, um agonista de dopamina presináptica inibe a acumulação de GBL-induzida do precursor de dopamina DOPA no cerebro após pré-tratamento com 3-hidroxi-benzilhidrazina (NDS-1015), um inibidor des-carboxilase DOPA.
Os compostos demonstrando actividade agonista de receptor de dopamina presináptica são uteis para o tratamento de condições psicóticas, parkinsoni^ mo e discinesia.
Os compostos do invento são preparados usando processos que compreendem: a) a condensação de um composto de formula II
(II)
em que Z, R, Rg-Rg têm os significados atras definidos, X representa oxo, ou X representa hidroxi esterificado reactivo juntamente com hidrogénio; ou de um mono- ou di-S-oxido de um composto de formula II, em que Z representa S, com um composto de form ula III
R 1
NH (III)
R 2 em que R^ e R£ têm 0 significado anteriormente definido; ou
b) a alquilação de um composto de formula IV
R
.Y (IV) em que Z, R, R^-R^ têm os significados como atras definidos, e Y representa NH2, NHR^ ou NHR2, com um éster reactivo derivado do alcanol inferior R1-OH ou R2-0H (V), em que
Rj e R2 têm os significados anteriormente definido, ou com um aldeído correspondente a R^OH ou R2-0H sob condições de redução; ou
c) a cisão de um composto de formula VI
*3 R
(VI) -19-
em que Z, R1, R2, r4 e R5 têm os significados como atras definidos e Rg representa hidroxi eterificado, para se obter um composto de formula I em que Rg representa hidroxi; e, se desejado, a acilação de um tal composto de formula I em que Rg representa hidroxi para um composto de formula I, em que Rg representa aciloxi; ou, se desejado, a conversão de um tal composto de formula I em que Rg representa alcoxi inferior ou aril-alcoxi inferior; ou
d) a redução de um composto da formula VII
*4 em que Z, R, R^-Rg têm os significados anteriormente definidos e as ligações com linhas a tracejado representam uma ligação dupla situada em qualquer das posições indicadas;
e) a redução de um composto de formula VIII
(VIII) -20- em que
Rg representa ou Rg; Z, R, RpRg têm os significados atras definidos; e R^ representa alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo inferior com um a 6 átomos de carbono, ou hidrogénio, e, se desejado, protecção temporária de qualquer grupo(s) reactivo(s) em todos estes proces sos, e depois isolamento do composto resultante da formula I; e se se desejar, a conversão de um composto resultante de formula I noutro composto do invento, e/ou, se se desejar a conversão de um composto livre resultante num sal ou de um sal resultante num composto livre ou noutro sal, e/ou, se se desejar, a separação de uma mistura de isomeros ou racematos obtidos nos isomeros simples ou racematos, e/ou se se desejado., a resolução de um racemato obtido nos antípodas opticos.
Um grupo hidroxi esterifj_ cado reactivo (ester reactivo de um álcool) em qualquer dos processos atras referidos é hidroxi esterificado por um acido forte, em especial, um acido inorgânico forte tal como um acido hidrohálico, em especial 0 acido clorídrico, bromidrico ou iodidrico, ou 0 acido sulfurico, ou por um ácido orgânico forte, em especial um acido sulfonico orgânico forte, tal como um acido sulfonico alifatico ou aromatj_ co, por exemplo, 0 acido metanossulfonico, 0 acido 4-metil-fenilsulfonico ou 0 ácido 4-bromofenilsulfonico. estes grupo hidroxi esterificado reactivo é especialmente halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou sulfoniloxi substituído ali faticamente ou aromaticamente," por exemplo metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi (tosiloxi).
Hidroxi esterificado como indicado para R4 no processo c) atras referido representa, -21- -21-
por exemplo, alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi; benz^ loxi não substituído ou substituído no anel fenilo por exemplo por alquilo inferior, halogenio ou alcoxi inferior, tal como metilo, cloro ou metoxi respectivamente; piridil-al-coxi inferior, por exemplo piridilmetoxi.
Nos compostos iniciais e intermediários que são convertidos nos compostos do invento de uma forma aqui descrita, os grupos funcionais presentes, tais como amino e hidroxi, são protegidos facultativamente por grupos de protecção convencional que são vulgares na quimica organica preparativa.
Os grupos amino e hidroxi protegidos são os que podem ser convertidos sob condições suaves nos grupos amino e hidroxi livres sem a estrutura molecular ser destruída ou se realizarem reacções laterais não desejadas.
Os grupos de protecção bem conhecidos que reúnem estas condições e a sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em J.F.W. McOmie, "Pro tective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Sreene" , Protective Groups in Organic Synthesis" Wiley, New York 1981, e também em Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", vo1.15/1, George Thieme Verlag Stuttgart 1974. A preparação dos compostos do invento de acordo com o processo a) é efectuada de acordo com os processos conhecidos no domínio para as reacções de N-alquilação.
A preparação de compostos do invento por N-alquilação redutiva quando X representa oxo é efectuada sob condições conhecidas no dominio, por exemplo com agentes de redução quimica tais como agentes de redução de hidreto, vantajosamente um cianoborohidreto de | metal alcalino tal como cianoborohidreto de sodio. A amina- j ção redutiva com um cianoborohidreto de metal alcalino e efectuada de preferencia num solvente inerte, por exemplo, metanol ou acetonitrilo, vantajosamente na presença de um acido, por exemplo acido clorídrico ou acido acético. A preparação dos compostos do invento pelo processo a) quando X representa hidroxi es-terificado juntamente com hidrogénio ê efectuada com ou sem catalisadores básicos tais como trietilamina ou carbonato de potássio num solvente inerte, sob condições bem conhecidas no dominio para reacções de N-alquilação. A preparação dos compostos do invento de acordo com o processo b) e efectuada sob condições atras descritas para o processo a), por exemplo para N-alquilação quando o material inicial é um éster reacU vo de R.J-OH ou f^-OH, e sob condições descritas de acordo com o processo a) para N-alquilação redutiva quando o material inicial é um aldeído (um alquil (inferior) carboxal deido ou um ari1-alquil (inferior) carboxaldeido). A preparação dos compostos do invento representados pela formula I em que R3 é hidroxi a partir de compostos de formula VI em que R3 representa hidroxi eterificado, de acordo com o processo c) é efectua-do por métodos bem conhecidos no dominio, por exemplo, com um éddo mineral, tal como ácido iodídrico e, vantajosamente a partir de compostos em que Rg é alcoxi inferior, em particular metoá, por exemplo, com difenil fosforeto de sodio ou litio em tetra-hidrofurano â temperatura de refluxo, ou com tribrometo de boro em cloreto de meti leno.
Começando com compostos de formula VI em que Z representa 0 e Rg representa benziloxi substituído facultativamente a preparação de acordo com o processo c) é efectuada vantajosamente por hidrogenolise usando hidrogénio na presença de um catalisador por exemplo paládio, sob condições bem conhecidas no domínio. A preparação dos compostos do invento de acordo com o processo d) é efectuada de acordo com os processos conhecidos no dominio para a satu ração de carbono de azoto ou enamina carbono em ligações duplas de carbono, por exemplo com um agente redutor químico tal como cianoborohidreto de sodio sob condições conhe cidas no dominio por exemplo â temperatura ambiente de/ou temperatura elevada num solvente polar tal como isopropanol. A preparação dos compostos do invento em que Z representa 0 de acordo com o processo d) é também efectuada com hidrogénio, de preferencia na presença de um cataiisador .tal como paladio ou carvão. A preparação dos compostos do invento de acordo com o processo e) é efectuada de acor do com os processos conhecidos no dominio para a redução de um grupo amida, por exemplo por redução com um agente de redução hidreto, põr exemplo hidreto de litio e de alu minio ou borano (diborano) num solvente inerte tal como -24-
tetra-hidrofurano ou éter dietilico, vantajosamente â tempe ratura ambiente ou â temperatura elevada.
Os materiais iniciais de formula II são conhecidos no dominio ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos no dominio.
Os materiais iniciais de formula II em que Z representa S, as 3,4-dihidro-2H-/”l7--benzotiopiran-3-onas substituídas facultativamente (tiocro man-3-onas) põdem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos no dominio, por exemplo de acordo com J. Org.
Chem. 34, 1566 (1969), ou como ilustrado nos exemplo. i i
Os materiais iniciais de formula II em que Z representa 0, as croman-3-onas substituídas, podem ser preparadas de acordo com os métodos conheci^ dos no dominio para a síntese de 3-cromanonas, por exemplo de acordo com J. Chem. Soc. 1610 (1948) J. Am. Chem. Soc. 87, 3958 (1965) e Buli. Soc. Chim. Belg. 82 283(1973), ou como ilustrado nos exemplos.
Por exemplo de acordo com o método descrito em Buli. Soc. Chim. Belg. 82, 283 (1973) um alcoxi inferior ou benziloxi salicilaldeido substituído apropriadamente ou tiosalicilaldeido, é condensado com um éster de alquilo inferior do acido acrílico para dar o acido 2H-/“17-(benzopirano- oubenzotiopirano)-3-carboxi 1 ico substi^ tuido correspondentemente. A degradação de Curtius para o 3-amino-2H-/’l7 -(benzopirano) ou benzotiopirano) substituído correspondentemente, seguido por hidrólise acidica dá o intermediário croman-3-ona ou tiocroman-3-ona substituída corresponden temente.
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Os materiais iniciais de formula II, particularmente em que Z representa O, também podem ser preparados vantajosamente, pelo novo processo que se segue, como é ilustrado em seguida:
Um alcoxi inferior ou ben ziloxi 2H-/"l7-benzopirano substituído apropriadamente, por exemplo como descrito em J. Org. Chem. 38, 3832 (1973) vai reagir com um agente de halogenação por exemplo, N-bromosuccinimida ou N-bromoacetamida num solvente de hidroxilação tal como acetona aquosa para dar o 3-halo-4--hidroxicromano substituído correspondentemente, especifi-camente 0 3-bromo-4-hidroxicromano. A reacção com uma base não aquosa, por exemplo hidreto de sodio em tetra-hidrofu-rano, resulta na formação do cromano-3,4-epóxido substituído correspondentemente. 0 rearranjo com um reagente acidico vantajosamente iodeto de zinco em tolueno, resulta no isolamento do intermediário alcoxi inferior ou benziloxi cromam-3-ona substituída.
Os materiais inciais de formula II em que Z representa S podem ser convertidos nos seus mono- ou di-S-óxidos por tratamento por exemplo, com um peráeido, de preferencia o ácido m-cloroperbenzoico para se obter quer o mono- S-óxido (sulfoxido) ou di-S-õxido (sulfona) dependendo da quantidade de peracido usado. Os sulfoxidos também podem ser preparados por tratamento com um sal de acido periodico, por exemplo o periodato de sodio.
As hidroxi croman-3-onas substituídas e as tiocroman-3-onas são preparadas de preferencia por cisaõ de por exemplo dos eteres de alquilo inferior correspondentes, éteres de benzilo, vantajosamente -26-
por clivagem dos seus derivados de éter metilico, com rea gentes conhecidos no domínio por clivagem dos referidos eteres, vantajosamente difenilfosforeto de litio ou tetra--hidrofurano ao refluxo.
As aciloxi substituídas 3,4-di-hidro-2H-/"17-(benzopiran-3-onas e benzotiopiran)-3--onas podem ser preparadas por acilação das correspondentes hidroxi 3,4-di-hidro-2H-/"17-(benzopiran-3-onas e benzotiopi^ ran)-3-onas substituídas usando processos de acilação bem conhecidos no dominio.
Os 3-amino-3,4-dihidro- 2H-/"17-(benzopiranos e benzotiopiranos) primários e secun^ darios por exemplo de formula IV, por exemplo de formula IV, são preparados a partir dos intermediários de formula II por reacção com amónia, com uma amina primária (R^NH2 ou RgNHg), ou de preferencia com um seu sal de adição acida, na presença de um agente de redução, vantajo samente cianoborohidreto de sodio, quando X representa oxo.
Os 3-aminos-3,4-dihidro- -2H-/“l7-benzopiranos e benzotiopiranos primários (por exemplo de formula IV para 0 processo b) também podem ser preparados por condensação por exemplo, um fenol ou benze-notiol substituído facultativamente com 0 acido -(halome-ti1)-acri1ico seguido por ciclização do resultante acido -(fenoximeti1 ou benzenotiometi1)-acri1ico a elevada temperatura para se obter 0 correspondente acido 3,4-dihidro--2H-/”1)7-(benzopirano ou benzotiopirano)-3-carboxilico substituído facultativamente. A degradação de Curtis por reacção por exemplo com difenilfosfoni1 azida dá 0 correspondente 3,4-dihidro-3-amino-2H-/"l7-(benzopirano ou benzotiopirano)-3-carboxi1ico substituído facultativamente. A degradação de Curtis por reacção por exemplo com difeni1 -fosfonil azida dá o correspondente 3,4-dihidro-3-amino--2H~/“17-(benzopirano ou benzotiopirano)substitufdo faculta^ tivamente.
Os intermediários de formula VI para o processo c) podem ser preparados por exemplo por amin^ção redutiva sob condições atras descritos das 3,4-dihidro-2H-/“l7-(benzopirano e benzotiopiran)-3-onas substituídas correspondentemente com uma amina da formula III.
Os intermediários de formula VII podem ser preparados por tratamento das 3,4-dihidro-2H-/"]7-(benzopirano e benzotiopirano)-3-onas substituídas correspondentemente com uma amina da formula III sob condições de desidratação, por exemplo na presença de filtros moleculares, etearato de trifluoreto de boro ou acido p-toluenosulfonico num solvente inerte tal como tolueno ou cloreto de metileno.
Os intermediários de fornw la VIII podem ser preparados por acilação de um composto de formula IV em que Y representa NHR^ ou NHf^ com um acido carboxilico da formula R^-COOH em que Ry tem o significado como atras referido e definido, na presença de um agente de condensação tal como diciclohexiIcarbodiimida, ou com um seu derivado funcional reactivo, por exemplo um haloge-neto de acilo tal como o cloreto de acido ou o anidrido misto, por exemplo derivado a partir de um halocarbonato de alquilo inferior tal como cloroformato de etilo, num solvente inerte tal como cloreto de metileno, de preferencia na presença de um catalisador básico tal como piridina. 28- %
Os compostos do invento o btidos por qualquer dos métodos atras descritos podem ser convertidos em cada um dos outros de acordo com os métodos convencionais conhecidos do dominio, e por exemplo como aqui é ilustrado. )
Os compostos de formula I, em que R3 representa por exemplo aciloxi, tal como alca noíloxi inferior ou aroiloxi , podem ser convertidos em compostos de formula I, em que R3 representa hidroxi por hidrólise por exemplo com acido aquoso tal como acido clorídrico, ou com alcalino aquoso, tal como hidroxido de so-dio ou de 1 itio.
Reciprocamente, a conversão de compostos de formula I, em que R3 representa hidroxi em compostos de formula 0, em que R3 representa aciloxi, tal como alcanoiloxo ou aroiloxi, pode ser efectuada por condensação com um acido carboxilico correspondente ou um seu derivado funcional reactivo, de acordo com os processos de acilação (esterificação) bem conhecidos no dominio. A conversão de compostos de formula I em que R3 representa hidroxi em compostos de formula I em que R3 representa alcoxi inferior ou aril-alcoxi inferior pode ser efectuada vantajosamente por condensação com uma quantidade equivalente de um éster reactivo de um alcanol inferior ou aril-alcanol inferior, respectivamente (por exemplo com um halogeneto tal como um iodeto de alquilo inferior ou de aril-alquilo inferior) na presença de uma quantidade equivalente de uma base forte, tal como hidreto de sodio, num solvente não-aquoso tal como dimetilsulfoxido ou dimetilformamida.
Com referencia às reacções anteriores e como atras referido pode ser vantajoso proteger apropriadamente, por exemplo o hidroxi potencialmente reactivo ou outros substituintes de interferencia de acordo com técnicas de protecção bem conhecidas do dominio, por exemplo como atras ilustrado, tal que são evitadas as reacções de interferencia, por protecção dos substituintes antes de reacção desejada e subsequentemente, se nexessario a remoção dos grupos de protecção para se obter os compostos desejados, por exemplo de formula I, ou intermediário
Um grupo hidroxi pode ser protegido na forma de ésteres por exemplo como derivados de acilo tal como os ésteres de alcanoilo inferior, de benzi loxicarboni lo ou de alcoxi carbonilo inferior, ou o referido grupo hidroxi pode ser protegido na forma de éteres por exemplo como os ésteres 2-tetra-hidropiranilo ou de benzi lo .
Num composto protegido resultante de formula I ou intermediários em que um ou mais dos grupos funcionais são protegidos, ou grupos funcionais protegidos por exemplo os grupos hidroxi podem ser libertados de uma forma, conhecida per se, por exemplo pro meio de solvolise em especial hidrólise com acido, ou por meio de redução em especial hidrogenólise, como aqui ilustrado.
As reacções atras referidas são efectuadas de acordo com os métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, de preferencia os que são inertes aos reagentes e são seus solventes, de catalisadores, conden sando ou outros agentes referidos respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas de preferencia per to do ponto de ebulição para os solventes usados, â pressão 0-
atmosferica ou pressão super atmosférica. 0 invento inclui também qualquer variante dos processos presentes, em que um produto intermediário se pode obter em qualquer estado é usado como material inicial e os passos restantes são efèctuados ou o processo é descontinuo em qualquer dos seus estados, ou em que os materiais iniciais são formados sob as condições de reacção ou em que os componentes da reacção são usados na forma dos seus sais ou antípodas opticamente puros. Sempre que desejável os processos anteriores são efectuados depois de uma primeira protecção adequada de qualquer grupo funcional reactivi de interferencia potenc£ al, como atras ilustrado e aqui nos exemplos.
Vantajosamente, os materi ais iniciais devem ser usados nas reacções referidas, que conduzem â formação dos compostos atras indicados como sendo preferidos. 0 invento refere-se também a materiais iniciais novos e a processos para a sua manufa£ tura.
Dependendo da escolha de materiais inciiais e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um dos possíveis isomeros ou suas misturas, por exemplo, como isomeros geométricos puros (cis ou trans) como isomeros opticos puros (como antípodas), ou como misturas de isomeros opticos tais como racematos, ou como misturas de isomeros geométricos.
No caso de serem obtidos misturas grometricas ou diastereomericas dos compostos anteriores ou intermediários, estes podem ser separados em isomeros racemicos simples ou opticamente activos por métodos bem conhecidos, por exemplo por destilação fraccio-nada cristalização e/ou cromatografia.
Os produtos racemicos de formula I ou suas misturas dos intermediários básicos podem ser resolvidos nos antípodas opticos, por exemplo por separação dos seus sais diastereomericos, por exemplo, pela cristalização fraccionada de sais de d- ou e-(tarta-rato, dibenzoiltartarato, mandelato ou cânforasulfonato).
Vantajosamente, é isolado o mais activo dos antípodas dos compostos deste invento.
Finalmente, os compostos deste invento são obtidos quer na forma livre, quer na forma de um seu sal. Qualquer base resultante pode ser convertida num correspondente sal de adição acida, de preferencia com o uso de um acido farmaceuticamente aceitavel ou de uma preparação de troca anionica, ou os sais resultantes podem ser convertidosnas bases livres, correspondentes, por exemplo, com o uso de uma base mais forte, tal como um hidroxido de metal ou de amonio, ou qualquer sal básico, por exemplo, um hidroxido de metal alcalino ou carbonato, ou uma preparação de troca cationica. Estes ou outros sais por exemplo, os picratos, também podem ser usados para a purificação das bases obtidas; as bases são convertidas nos sais.
Com o fim de incluir a relação entre os compostos livres e os compostos na forma -32- dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, também se pretende referir um sal correspondente, des de que seja possível ou apropriado nessas circunstancias.
Os compostos incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a cristalização. 0 presente invento refere-se adicionalmente ao uso em mamíferos dos compostos de formjj la I e seus sais de adição de ácidos acida não-toxicos, far-maceuticamente aceitáveis ou suas composições farmacêuticas, como medicamentos, em especial como agentes neurotrópicos para o tratamento por exemplo de doenças do sistema nervoso central responsável por estimulação de receptor â serotonina por exemplo depressão e ansiedade. 0 preesnte invento refere- -se também ao uso dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas, em especial composições farmacêuticas contendo actividade estimuladora de receptor de serotonina e útil para o tratamento por exemplo de depressão e ansiedade.
As composiçoes farmacêuticas de acordo com o invento são as uteis para administração enteral, tal como oral, ou rectal, transdermal e parente-ral a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de do enças responsáveis por exemplo por estimulação de receptor de serotonina, tal como depressão e ansiedade, compreendendo uma quantidade efectiva de um composto de formula I farmacologicamente activo ou um seu sal farmaceuticamente * -33-
aceitavel, só ou em combinação com um ou mais veículos farma ceuticamente aceitáveis.
Os compostos do invento far macologicamente activos são uteis na maufactura de composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade efect_i_ va em conjunção ou mistura com excipientes ou veículos adequados para aplicação enteral ou parenteral. São preferidos os comprimidos e capsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, por exem pio lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo silica, talco, acido esteárico, os seus sais de magnésio ou cálcio e/ou poli;; tielno glicol; também para comprimidos c) ligantes, por exemplo silicato de alumínio, e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sodio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desinte-grantes, por exemplo amidos, agar, acido alginico, ou o seu sal de sodio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. As composições injectaveis são de preferencia, soluções isotónicas aquosas ou suspensões e os supositorios são preparados vantajosamente a partir de emulsões gordas ou suspensões.
Tais composições podem ser esterilizadas e/ou contem adjuvantes, tais como agentes preservativos, estabi1izantes, molhantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regularizar a pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, as composições também podem conter outras substancias terapêuticas. Estas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente e contem cerca de 0,1 até 75%, de preferencia cerca de 1 a 50% do ingrediente activo.
As formulações adequadas para aplicação transdermal incluem uma quantidade efectiva de um composto de formula I com um veiculo. Os veiculos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os meios transdermais são na forma de uma ligadura compreendendo um membro de pro-tecção, um reservatório contendo o composto, facultativamente com veiculos, facultativamente um limite de controlo de velocidade para libertar o composto para a pele do hospe deiro a uma velocidade controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado e pretender assegurar o dispo sitivo para a pele.
Mais especificamente, um aspecto do presente invento refere-se vantajosamente ao meto do de tratamento de doenças do sistema nervoso central em mamíferos, por exemplo os responsáveis por estimulação de re ceptor de serotonina, por exemplo ansiedade, usando uma quan^ tidade efectiva de um composto do inevnto, em particular, de formula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitavel destes compostos como substancias farmacologicamente activas de preferencia na forma de composições farmacêuticas atras citadas. 0 presente invento refere--se também ao uso de ccmpostos de invento contendo proprieda^ des estimuladoras do erceptor de dopamina presinápticas e com posições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos para o tratamento em mamíferos de doenças do sistema nervo so central responsáveis por estimulação de receptor de dopamina presinaptica, em particular condições psicóticas (por exemplo esquizofrenia), parkinsonismo e discinesia. A dosagem de composto -35- activo adminsitrada está dependente da especie de animal de sangue-quente (mamífero) de peso do corpo, idade e condição do indivíduo e da forma de administração. A dosagem unitaria para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 15 a 200 mg do ingrediente activo.
Os exemplos seguintes pretendem ilustrar o invento e não devem ser considerados como limitações. As temperaturas são dadas em graus centígrados se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferencia entre cerca de 15 e 100 mm de Hg. A não ser que referido de outro modo, um grupo alquilo, por exemplo propilo, refere-se a n-alquilo, por exemplo n-propilo.
Exemplo 1 A) _ Uma mistura de 4,6 g de 3 ,4-dihidro-5-metoxi-2H-/ 17-benzotiopiran-3-amina , 12,9 g de carbonato de sodio monohidratado 21 ml de iodeto de n-propilo de/em 40 ml de tolueno e 40 ml de agua é reflu-xada com agitação durante 3 dias. A camada organica é saca e o solvente removido em vacuo. 0 residuo é dissolvido e acidificado com acido clorídrico etanólico para se obter hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-metoxi--2H-/“l7-benzotipiran-3-amina com o ponto de fusão entre 219 e 221°C. 0 material inicial é preparado como se segue: A uma mistura arrefecida de 30,6 g de m-metoxibenzenotiol, 54,4 g de hidroxido de potássio a 45¾ em 100 ml de dimetilsulfoxido é adicionado 36,0 g de acido pó (bromometi1)acrilico em 25 ml de dimetil-sulfoxido a uma velocidade tal que mantenha a temperatura reaccional entre 50 e 55°C. Depois de 1 hora, a mistura reaccional é diluída com água e lavada com éter. Depois de acidificação, o produto é extraido com éter, a camada organica e seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido ao vacuo para se obter o acido -(3-metoxibenzenotiome-ti1)acri1ico. Este material é dissolvido em 570 ml de o-diclorobenzeno e 7,2 g de trietilamina e aquecido até 200° C durante 5 horas. Depois de arrefecimento, os produtos são extraídos com solução de bicarbonato de sodio, a camada aquosa é acidificada e os produtos extraídos com éter.
Depois de secagem sobre sulfato de magnseio o solvente é removido do vacuo para se obter uma mistura de acido 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-/"17-benzotiopirano-3-carboxilico e acido 3,4-dihidro-7-metoxi-2H-/"i7~benzotiopirano-3-carbo
xi1ico.
Esta mistura de ácidos é dissolvida em 500 ml de álcool t-butilico e tratada com 17 g de trietilamina e 36 ml dedifenilfosfori1 azida. Depois de 5 horas de refluxo, o solvente é removido ao vacuo e o resíduo é dissolvido em éter e lavado com hidroxido de sodio 1N e ácido clorídrico 1N. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido ao vacuo e o residuo é cromatografado em silica gel (1 kg) com uma mistura (1:4) de éter/hexano como eluente para se obter em sucessão N-t-butoxicarbonil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-/"l7 -benzotiopirano-3-amina e N-t-butoxicarbonil-3,4-dihidro--7-metoxi-2H-/"l7-benzotiopirano-3-amina.
Uma solução de 10 g de N- -t-butoxicarboni1-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-/“l7-benzotiopi-rano-3-amina em 30 ml de acido trifluoroacetico é mantida â temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente é removido ao vacuo, o residuo é tratado com NaOH 1N e o produto é extraído com éter. Depois de secagem sobres sulfato de magnésio, o solvente é removido ao vacuo para se obter 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-/~j[7-benzotiopirano-3-amina, sob a forma de um õleo. SAO preparados analogamente:
B) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dimetil-8-metoxi-2H--/“17-benzotiopirano-3-amina, p.f. de 200-204°C C) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-8-metoxi--2H-/“17-benzotiopirano-3-amina, p.f. de 171-174°C. 38- * D) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,Ν-dipropi1-6-fluoro--2H-/"l7-benzotiopirano-3-amina9 p.f. 199-201 ,5°C. E) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-8-fluoro--2H-/~l7-benzotiopirano-3-amino, p.f. de 208-211°C.
Exemplo 2 A) A uma solução de 2,9 ml de difenilfosfina e 7,4 ml de n-butil-litio 2,2M em 17 ml de tetra-hidrofurano seco é adicionado 2, 5 g de N.N-dipro-pil-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-/"17-benzotiopirano-3-amina.
Depois de refluxo durante 2 horas, a mistura reaccional é neutralizada, diluída com éter e lavada com agua. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido ao vacuo, o residuo é dissolvido em eter e acidificado com acido clorídrico etanólico para se obter hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5--hidroxi-2H-/_17-benzotiopirano-3-amina, p.f. de 223-226°C. São preparados analogamente B) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-6-hidroxi--2H-/“1/ -benzotiopirano-3-amina, p. f. de 145-150°c. -39-
C) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-7-hidroxi--2H-/“l7-benzotiopirano-3-amina, p.f. de 202-205°C. D) benzoato de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-8-hidroxi-2H-/ 17-benzotiopirano-3-amina, p.f.de 144-146,5°C. E) fumarato de 3,4-dihidro-N,N-dipropi1-7-propi1-8-hi-droxi-2H-/“l7-benzotiopirano-3-amina, p.f. de 94-96°C.
Exemplo 3 A) Uma mistura de 1,0 g de 3,4-idhidro-2H-/“l7-benzotiopiran-3-ona, J. Org. Chem. 34, 1566 (1969), 2 ml de N ,N-dipropilamina, 25 ml de tolueno e 0,1 ml de acido trifluoroacetico é refluxada num aparelho de Dean-Stark durante 16 horas. 0 solvente é remo vido ao vacuo e o residuo é adicionado a uma solução de 1 g de cianoborohidreto de sodio em 20 ml de etanol e 4ml de acido acético.
Depois de 1 hora à temperatura ambiente , a mistura reaccional é diluída com acido clorídrico 6N, lavada com éter, tornada basica com hidroxi do de potássio a 45¾ e extraída outra vez com éter.
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Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido ao vacuo. A adição de acido clorídrico etanolico a uma solução etérea do resíduo resultante dá origem ao hidrocloreto de 3,4-di-hidro-N,N-dipropil-2H-/"l7-benzotiopiran-3-amina , com oA ponto de fusão de 147-150°C. São preparados análogamente: B) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dimetil-2H-/“l7-ben zotiopirano-3-amina, p.f. de 175-180°C. C) hidrocloreto de 3,4-dihidro-8-metoxi-N,N-dipropil--2H-/”l7-benzotiopirano-3-amina, p.f. de 171-174,5°C. 0 material inicial é pre- parado como se segue: A uma mistura de 28 g de 0- metoxibenzenotiol, 50 g de hidroxido de potássio a 45¾ em 70 ml de dimetil sulfoxido é adicionado 33 g de acido 01- (brometil)-acrilico em 30 ml de dimetil sulfoxido enquan to se mantém a temperatura entre 50-60°C.
Após 1 hora a mistura reac cional é vertida sobre acido clorídrico diluido e os produtos são extraídos com éter. A camada etérea é extraída coit solução de bicarbonato de sodio. A acidificação dos extra£ tos de bicarbonato de aquosos dá origem ao acido «xL-(o-me toxifeniltiometil)-acrilico, p.f. de 101-104°C. -41- Ε aquecida durante 12 horas a 195°C uma mistura de 22,5 g de acido -(o-meloxifeniltio -meti1 )acri1ico, 2,53 g de trietilamina e 200 mi de o-diclo robenzeno. Depois da diluição com éter os produtos são ex traidos com solução de bicarbonato de sodio. A acidificação dos extrac tos básicos da origem ao acido 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-/~1 7-benzotiopirano-3-carboxi1ico, com o p.f. de 223-226°C. A uma solução de 10 g de ácido 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-/“17-benzotiopirano-3-carboxi lico em 200 ml de cloreto de metileno é adicionado por partes de 6,2 g de N-clorosuccinimida.
Depois de 10 minutos é adicionado 60 g de silica gel. A mistura reaccional é agitada durante 15 minutos, filtrada através de 40 g de silica gel eluindo com uma mistura (1:1) de éter/cloreto de metileno. 0 solvente é concentrado até 100 ml e são adicionados 5 ml de trietilamina e 5 g de cloroformato de etilo. Depois da concentração são adicionados 5 g de azida de sodio em 60 ml de dimetilformamida e a mistura reaccional é agitada durante 1 hora. Depois da diluição com agua, os produtos são extraidos com éter, o extracto etereo é seco, e evaporado até â secura; E adicionado 150 ml de acido sulfurico aquoso a 10¾ e a mistura reaccional é aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional é extraída com éter, o extracto etereo é lavado com solução de bicarbonato de sodio diluído, seco e evaporado até â secu ra. A cristalização a partir de metanol deu origem a 8--metoxi-3,4-dihidro-2H-/"l7-benzotiopiran-3-ona, com o p.f. de 60°C. D) hidrocloreto de 3,4-dihidro-5-metoxi-N,N-dipropil-7-benzotiopirano-3-amina, com o p.f. de 219-221°C. 0 material inicial, 3,4-d hidro-5-metoxi-2H-/“l7benzotiopiran-3-ona pode ser prepara do como atras descrito a partir do acido 3,4-dihidro-5-me-toxi-2H-/"l7-benzotiopirano-3-carboxilico (Exemplo 1).
Exemplo 4 A) A uma solução de 22 0 mg de 3,4-dihidro-N,N-dipropi1-5-hidroxi-2H-/"17-benzotiopi-rano em 2 ml ou dimetil sulfoxido e adicionado a 100 mg de hidreto de sosio a 50% e 150 mg de iodeto de etilo.
Depois de 1 hora, a 50°C, a reacção é diluída com agua e o produto extraído com éter. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido ao vacuo e o resíduo -e acidificado com acido clorídrico etanolico. A diluição com éter de origem ao hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H-/”l7 -benzotiopirano-3-amina com o ponto de fusão de 168-174°C. Depois de recristalização a partir de agua o ponto de fusão é de 174-175°C. São preparados analogamente: -43- -43-
B) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-propilo xi-2H-/“l7-benzotiopiarano-3-amina, p.f. de 156-161°C. C) hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-benziloxi--2H-/_l7-benzotiopirano-3-airiina
Exemplo 5 A) Uma mistura de 500 mg de 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-/"17-benzotiopirano-3-amina e 361 mg de anidrido acético em 10 ml de cloreto de metile-no é mantida à temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 solvente é removido ao vacuo e a 3 ,4-dihidro-N-aceti1--5-metoxi-2H-/”l7-benzopirano-3~amina, resultante é dissol^ vida em 10 ml de diborano 1M em tetra-hidrofurano. Depois de 3 horas ao refluxo, a mistura reaccional é vertida em ácido clorídrico 6N, lavada com éter, basificada com hidroxido de potássio a 45% e extraída outra vez com éter.
Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido ao vacuo. A acidificação com acido clorídrico etanolico da origem ao hidrocloreto de 3,4-dihidro-N-eti1-5-metoxi-2H-/"17benzotio pirano-3-amina com o ponto de fusão de 222-224°C. (β*βρ»ρ?*"44- Β) Ε preparado analogamente ο hidrocloreto de 3,4-di hidro-N-etll-5-metoxi-7-meti1-2H-/“17-benzotiopirano-3-amina, com o ponto de fusão de 250 a 252°C.
Exemplo 6
Uma solução de 5 g de 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-/“17-benzotiopirano-3-ona (J. Chem. Soc. 1948, 1610) e 4 g de dimetilamina anidra de/em 50 ml de tolueno é agitada durante 2 horas com filtros moleculares 4A. A mistura reaccional é filtrada e o solvente removido ao vacuo. Este resíduo é adicionado a uma solução de 3,2 g de cianoborohidreto de sodio em 10 ml de acido acético e 50 ml de etanol. Depois de 30 minutos â temperatura ambiente a mistura reaccional é vertida sobre acido clorídrico 3N e lavada com éter. Depois da basificação da camada aquosa seguida por extracção de eter, a camada organi^ ca é, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido ao vacuo. 0 residuo é adicionado a uma solução de difenil^ fosforeto de litio preparado a partir de 4,9 g de difenilfos^ fina, 19 ml de butil litio, 1,3M em hexano e 70 ml de tetra -hidrofurano seco, e a mistura é refluxada durante 1 hora A mistura reaccional é vertida sobre ácido clorídrico 2N, e lavada a com éter. Depois da neutralização da camada aquosa com bicarbonato de sodio, o produto é extraído com éter e o solvente é removido ao vacuo após secagem sobre sulfato de magnésio. 0 residuo é dissolvido em etanol Depois de acidificação com ácido clorídrico etanolico 5,4 N e de arrefecimento, é obtido o hidreto de 8-hidroxi--3,4-dihidro-N,N-dimetil-2H-/"l7-benzotiopirano-3-amina, com o ponto de fusão de 172 a 173°C. 45-
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Exemplo 7
Uma mistura de 4,0 g de 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-/"l7-benzopiran-3-ona (J. Chem.
Soc. 1948 1610), 6 ml de dipropilamina, 0,2 ml de acido trifluoroacetico e 30 ml de tolueno é refluxado durante 1 hora e meia num aparelho de Dean-Stark. 0 solvente é removido ao vacuo e o resíduo dissolvido num pequeno volume de etanol. Esta mistura é adicionada a uma mistura de 2 g de cianoborohidreto de sodio, 5 ml de acido acético e 25 ml de etanol. Depois de agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida sobre ácido clorídrico aquoso 3N e lavada com éter. A fase aquosa é tornada basica com hidroxido de potássio aquoso a 50¾ e o produto é extraído com éter. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido. 0 residuo é dissolvido em etanol, a solução é acidificada com acido clorídrico etanolico 5,6M e são adicionados éter e acetato de etilo. 0 arrefecimento conduz â cristalização de hidrocloreto de 8-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/"l7 -benzopirano-3-amina, com o ponto de fusão entre 150 e 152°C. )
Exemplo 8 A uma solução de 2,8 ml de difenil fosfina em 25 ml de tetra-hidrofurano seco é adicio nado 10 ml de butil litio 1,6M em hexano a 0°C. A solução resultante é adicionado 2,5 g de 8-metoxi-3,4-dihidro-N,N--dipropil-2H-/“l7-benzopirano-3-amina e a mistura resultante é refluxada durante 10 minutos. A mistura reaccional é vertida sobre agua, diluida com eter e hexano e o produto é extraído com ácido clorídrico 3N. A camada aquosa é lavada com éter, neutralizada com bicarbonato de sodio e o produto extraído com acetato de etilo. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido e o resíduo dissolvido em etanol. Depois de acidificação com acido clorídrico etanolico 5,6 M e diluição com acetato de etilo e éter, a mistura é arrefecida até 0°C para cristali_ zar o hidrocloreto de 8-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropi1--2H-/"l7-benzopirano-3-amina, com o ponto de fusão entre 174-5°C.
Exemplo 9
Uma mistura de 6,4 g de 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-/~17-benzopiran-3-ona, 30 ml de dipropilamina, 0,5 ml de acido trifluoroacetico e 200 ml de tolueno é refluxada num aparelho de Dean-Stark durante 3 horas. A solução é concentrada ao vacuo e o resíduo é adicionado a uma solução de 7 g de cianoborohidreto de so dio em 160 ml de etanol e 40 ml de acido acético.
Depois de 15 minutos à temperatura ambiente de/a maior parte do solvente é removido ao vacuo. 0 residuo é dissolvido em acido clorídrico 6N e lavado com éter. A camada aquosa é tornada basica e o pro duto é extraído com éter. A camada eterea é seca sobre sulafto de magnésio e o solvente é removido ao vacuo, para se obter 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/“l7-benzopi-ran-3-amina que é tratada com acido clorídrico etanolico para dar origem a hidrocloreto de 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/“l7-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 219-221°C. 0 material inicial é prepa_ rado como se segue: A uma solução bem agitada de 36,4 g de 5-metoxi-2H-/~l7-benzopirano em 300 ml de acetona e 100 ml de agua e zdicionado 29 g de N-bromosuc-cinimida, em porções durante 5 minutos. Depois de 4 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluida com agua e o produto é extraído com éter. Depois da lavagem da fracção etérea combinada com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido ao vacuo. 0 residuo -48-
cristalino é triturado com éter/hexano para se obter trans--3-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-3,4-dih idro-2H-/"17-benzopirano A uma suspensão de 5,0 g de hidreto de sodio em 100 ml de tetra-hidrofurano seco é adicionado gota a gota com agitação uma soluçaõ de 13 g de trans-3-bromo-4-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-/"17--benzopirano em 150 ml de tetra-hidrofurano.
Depois de 30 minutos â temperatura ambiente, a misturareaccional é filtrada atra ves de uma célula filtrante e o solvente é removido ao vacuo. 0 residuo é dissolvido em 150 ml de tolueno é adicionado 1,0 g de iodeto de zinco anidro e a mistura é refluxada durante 15 minutos. A mistura reaccional ê filtrada através de 120 g de silica gel com cloreto de metileno como eluente para se obter 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-/“17-benzopiran-3-ona (5-metoxicroman-3-ona) sob a forma de um óleo. -49-
Exemplo 10 A uma solução de 8,55 ml de difenilfosfina em 50 ml de tetra-hidrofurano seco é adicionado 22 ml de n-butillitio 2,2M em hexano a 0°C. A solução resultante é adicionado 7,3 g de 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropi1-2H-/”17-benzopiran-3-amina dissolvido numa pequena quantidade de tetra-hidrofurano e a mistura reaccional é refluxada durante 4 horas. A mistura reaccional é diluida com éter e o produto extraído com acido clorídrico 3N.
Depois da lavagem da fase aquosa com éter, é neutralizada com bicarbonato de sodio e o produto é extraído com cloreto de metileno. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido ao vácuo, e o residuo é dissolvido numa mistura de acetoni-trilo/éter. Depois de acidificação com acido clorídrico etanolico 3N é obtido o hidrocloreto de 5-hidroxi-3,4-dihidro-N, N-dipropil-2H-/"l7-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão entre 206-210°C.
Exemplo 11 A) A uma suspensão contendo 55 mg de hidreto de sodio em 10 ml de dimetil sulfoxido é adicionado 290 mg de 5-hidroxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-/“l7-benzopiran-3-amina. Depois de 15 minutos è temperatura ambiente é adicionado 180 mg de iodeto de etilo e a reacção é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. 0 solvente é removido ao vacuo e a reacção é diluída com água. 0 produto ê extraído com e ter e a camada organica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido ao vacuo, o resíduo é dissolvido em éter e acidificado com acido clorídrico etandlico para se obter o hidrocloreto de 5-etoxi-N ,N-dipropi1-3,4-dihidro-2H -/"l7-benzopiran-3-amina com o ponto de fuãao de 135 a 137°C. São preparados analogamente B) hidrocloreto de 5-propiloxi-N,Ν-dipropi1-3,4-dihi-dro-2H-/"l7-benzopiran-3-amina com o ponto de fusão de 127-128°C. C) hidrocloreto de 5-etoxi-N,N-dietil-3,4-dihidro-2H--/“17-benzopiran-3-amina; D) hidrocloreto de 5-benziloxi-N,N-dipropil-3,4-dihi-dro-2H-/”17-benzopiran-3-amina.
Exemplo 12 A) A uma soluçaõ de 2,86 g de hidrocloreto de 5-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/"l7-benzopiran-3-amina em 40 ml de cloreto de metileno é adicionado 3,9 g de diisopropiletilamina e 1,6 g de cloreto de pivaloilo, e a mistura é agitada durante 16 horas.
Depois da diluição com cloreto de metileno, a mistura reaccional é lavada com água e solução saturada de bicarbonato de sodio, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido ao vacuo. A adição de suficiente brometo de hidrogénio isopropanolico precipita o hidrobrometo de 5-trimetilacetoxi-3,4-dihidro--N ,N-dipropi1-2H~/~17-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 130 a 139°C. São preparados analoga- mente: B) hidrocloreto de 8-trimetilacetoxi-3,4-dihidro-N,N--dipropil-2H-/”l7-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 195-196°C.; C) 5-acetoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/”l7-benzopi-ran-3-amina; D) 5-dimetilcarbamoiloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H--/“l7-benzopiran-3-amina; E) Sbenzoíloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/"i/-benzo piran-3-amina; F) 8-benzoiloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/~l7-benzo tiopiran-3-atnina; G) 5-trimetilacetoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropi1-2H-/"17 -benzotiopiran-3-amina; H) 5-dimetilcarbamoiloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/”17-benzotiopiran-3-amina.
Exemplo 13 A uma solução de 5-etoxi-34 -dihidro-2H-/"17-benzotiopiran-3-ona (100 g) em tolueno (900 ml) é adicionado di-n-propilamina (97,5 g, 132 ml) e acido dicloroacetico (220 mg). A solução é refluxada e a água que se forma ê recolhida numa "trap" ("armadilha") de Dean-Stark. Depois de refluxar durante a noite o solven te é extraído para se obter um óleo cujo espectro de RMN indica ser uma mistura de isomeros de enamina de ligação dupla N,N-dipropi1-5-etoxi-2H-/"17-benzotiopiran-3-amina-e N,n-dipropi1-5-etoxi-4H-/“17-benzotiopiran-3-amina. 0 material impuro é usado na redução ta 1 como está. A uma solução da mistura enamina (137 g) em tetra-hidrofurano (308 ml) é adicionado uma solução de cianoborohidreto de sodio (32,6 g) em tetra--hidrofurano (308 ml). A solução combinada é arrefecida 53- até 5°C e é-lhe adicionado gota a gota 308 ml de acido acético mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Depois da adição estar completa a mistura é deixada em repouso durante a noite â temperatura ambiente e o solvente é extraído ao vacuo para dar um resíduo que é dissolvido numa mistura de éter (500 ml) e água (500 ml), e a mistura é depois basificada com hidroxido de amonio concentrado. A fase aquosa é lavada com mais eter etilico (50 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com acido clorídrico (6N, 240 ml) e os líquidos de lavagem acidicos são depois lavados outra vez com éter etilico que é desprezado. A solução acidica é tornada basica com hidroxido de amonio concentrado e depois extraída com éter etilico ( 2 χ 250 ml). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado ao vacuo para dar um Óleo escuro.
Por destilação da amina impura é obtido um óleo de cor ambar, p. eb. de 160 a 165° C/0,6 mm; a amina purificada é dissolvida em éter etilico e faz-se passar através desta solução acido clorídrico gasoso até â solução ficar um pouco acida. 0 sal cristalino cristaliza lentamente. 0 sal resultante é recristalizado a partir de agua (50 ml) para se obter hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H-/~l7-benzotiopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 174 a 175°C. 0 material incial é preparado como se segue:
Uma mistura de acetato de oí -(2,6-dioxociclohexil) de etilo hidratado (1,53 kg) em cloreto de metileno (7,7 1) é levada a refluxo e depois é adicionado gota a gota cloreto de tionilo (1,80 kg) durante um periodo de 1,75 horas. A solução é refluxada duran te 3 horas e depois evaporada ao vacuo para dar um títeo que é destilado para dar co(2-cloro-6-oxociclohex-1-enil)-ace tato de etilo sob a forma de um Ôleo amarelo, com o p.eb. de 115-125°C/0,2 mm. A uma solução de có-(2-clo ro-6-oxociclohex-1-enil)acetato (700 g) em etanol anidro (2,1 1) é adicionado mercaptoacetato de etilo(410 g). Em seguida, é adicionado a esta solução a 5°C uma solução de t-butoxido de potássio (381 g) em etanol anidro (1,8 L) gota a gota durante um periodo de 1 hora e meia. Esta solução é agitada durante mais 2 horas a esta temperatura e depois mantida â temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente é removido ao vacuo e o resíduo é mistuado com éter etilico (3L) e água. As camadas são separadas e a camada organica é lavada com água (2 χ 400 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado é evaporado ao vacuo para darc>ò-(2-etoxicarbonulmetiltio-6-oxociclohex-1-eni1)acetato de etilo sob a forma de um óleo amarelo claro. A uma solução de ^ -(2-etoxicarbonilmetiltio-6-oxociclohex-1-enil)acetato (156 g) em acido acético (500 ml)é adicionado anidrido acético (750 ml). A solução é aquecida até 100°C e é adicionado gota a gota uma solução de acido sulfurico (53g ) em ácido acético (25 ml). Depois da adição estar completa, a solução e aquecida até cessar a libertação de gas e o sol. vente é depois removido em alto vacuo para dar um óleo que é misturado com éter e água.
As camadas ão separadas e a camada organica é lavada com água, com bicarbonato de sodio saturado até ficar neutro e depois outra vez com água. A camada organica é dapois seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada ao vacuo para dar 6-acetoxi-2-(etoxicarbonulmetiltio)-fenilacetato de etilo sob a forma de um õleo. E adicionado 6-acetoxi-2- -(etoxicarbonilmetiltio)-fenilacetato de etilo (132 g) à temperatura ambiente a uma solução de amonio (34 g) em etanol anidra (1,0 1). Depois de ficar em repouso durante 2 horas o solvente é evaporado ao vacuo e o resíduo é mistu rado com cloreto de metileno é acido clorídrico 1N. As ca madas são separadas e a fase organica é lavada com agua até ficar neutra, seca sobre sulfato de magnésio anidra filtrada e o filtrado é evaporada ao vacuo para se obter 6-hidroxi-2-(etoxicarbonilmetiltio)-fenilacetato de etilo (como mostrado por espectro de RMN) sob a forma de um óleo. A uma solução de 6-hidro xi-2-(etoxicarbonilmetiltio)-fenilacetato de etilo (20,0 g) em etanol anidro (200 ml) é adicionado sulfato dietilico (10,3 g). A esta solução é adicionado em porções t-butoxido de potássio solido (7,52 g), mantendo a temperatura abaixo de 30°C com um banho de agua arrefecida com gelo. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, o solvente é removido ao vacuo e o resíduo é misturado com éter e água. As camadas são separadas e a fase organica é lavada com hidroxido de sodio (0,5N, 40 ml) arrefecido por gelo para remover o material inicial. A camada etérea é lavada com água até ficar neutra, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado é evaporado ao vacuo -\ -56-
para dar o 6-etoxi-2-(etoxicarbonilmetiltio)-fenilacetato de etilo ( como mostrado por espectro de RMN) sob a forma de um óleo. A uma solução de 6-etoxi- -2-(etoxicarbonilmetlltio)-fenilacetato de etilo (17,8 g) em etanol (112 ml) é adicionado uma solução de hidroxido de potássio (85%, 7,21 g) em água (28 ml). A solução é refluxada durante 2 horas é concentrada ao vacuo para remover o etanol e é diluida com água (200 ml). E adicionado acido clorídrico (12N, 10,0 ml). 0 produto que precipita originalmente sob a forma de um óleo cristaliza lentamente. Depois da cristalização estar completa o solido é filtrado, seco ao ar durante 2 horas e depois seco ao vacuo a 50°C para se obter o acido 6-etoxi-2-(carboximetiltio)-fenila-cetico, com o p.f. de 147-150°C. A uma suspensão do diaddo (12,4g) em anidrido acético (115 ml) é adicionado acetato de sodio anidro (10,6 g). Esta mistura é levada ao refluxo (libertação de gás) e mantida a esta temperatura durante 20 minutos. A solução é evaporada e o residuo é misturado com éter e carbonato de sodio aquoso. E usado suficiente solução de carbonato até a solução ficar basica. As camadas são separadas e a camada organica é lavada com mais solução de carbonato de/e depois agua até ser atingido a neutralidade. Os extractos etereos são depois secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado ao vacuo para se obter um óteo que é destilado para se obter 3-acetoxi-5-etoxi-2H-/"l7-benzotiopirano, p.ex. de 155-163°C/0,25 mm. A uma solução de enol ace tato (16,3 g) em etanol (174 ml) é adicionado uma solução de acido clorídrico (12N, 1,49 ml) diluido com água (16,4 ml). Esta solução é refluxada durante 6 horas e concentrada ao vacuo para remover o etanol. 0 resíduo aquoso é depois extraído com éter. 0 extracto orgânico é lavado com solução saturada de bicarbonato de sodio até o extracto ficar básico, depois com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro , filtrado e o filtrado é evaporado ao vacuo para dar, como indicado por espectro de RMN, a 5-etoxi-3,4-dihidro-2H-/“l7-benzotiopiran-3-ona, sob a forma de um óleo
Exemplo 14 A) Preparação de 10.000 compri_ midos cada um contendo 10 mg do ingrediente activo:
Formula hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropil- -5-etoxi-2H-/"17-benzotiopiran-3-amina 200,00 g
Lactose 2.400,00 g
Amido de milho 125,00 g 150,00 g
Polietileno glicol 6.000 (cont) 40,00 g
Estearato de magnésio q.s.
Agua purificada
Processo
Todos os pós são passados através de um filtro com aberturas de 0,6 mm. Depois a substancia droga, lactose estearato de magnésio e metade do amido são misturados num misturador adequado. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de agua e a suspensão adicionada â solução em ebulição do polietileno glicol em 260 ml de agua. A pasta formada é adicionada aos pós, que são granulados se necessário, com uma quantidade adicio nal de agua. 0 granulado é seco durante a noite a 35°C, partido por um filtro com aberturas de 1,2 mm e comprimido em comprimidos usando punções côncavos superiores divididos em duas partes iguais. B)
Preparação de 1.000 cáp- sulas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo:
Formula: hidrocloreto de 3,4-dihidro-N,N-dipropi1 --5-etoxi-2H-/"17-benzotiopiran-3-amina 10 ,0 Lactose 207,0 Amido modificado 80,0 Estearato de magnésio 3,0
Processo
Todos os pós são passados através de um filtro com aberturas de 0,6 mm. Depois a substancia droga é colocada num misturador adequado e primeiro misturadorada com o estearato de magnésio, depois com a lactose e amido até ficar homogénea. Capsulas de gela tina dura no.2 sao cheias com 300 mg cada uma desta mistura usando uma máquina para enchimento de capsulas. C) Preparação de 1.000 capsu las contendo cada uma 25 mg do ingrediente activo: 60-
FÓrmula
Hidrocloreto de 5-hidroxi-3 ,4-di^ hidro-N,N-dipropi1-2H-/"17-benzopi- ran-3-amina 25,0 g
Lactose 192,0 g
Amido modificado 80,0 g
Estearato de magnésio 3,0 g
Processo
Todos os pôs são passados através de um filtro com baerturas de 0,6 mm. Em seguida, a substancia droga é colocada num misturador adequado e primeiro é misturada com o estearato de magnésio, depois com a lactose e amido até ficar homogeneamente capsulas de gelatina dura no.2 são cheias com 300 mg desta mistura cada uma, usando uma maquina de enchimento de capsulas. *******
Exemplo 15 A uma solução de 9,1 ml de difenilfosfina em 60 ml de tetra-hidrofurano seco é adicionado 33 ml de n-butil litio em hexano e 0°C. A solução resultante é adicionado 8,0 g de 6-metoxi-3,4-dihidro-N,N--dipropil-2H-/“l7-benzopiran-3-amina dissolvida numa pequena quantidade de tetra-hidrofurano, e amistura reaccional é refluxada durante 4 horas. A mistura reaccional é diluida com éter e o produto extraído com ácido clorídrico 3N. Depois de lavagem da camada aquosa com éter, esta é neutralizada com bicarbonato de sodio, e o produto é extraído com cloreto de metileno. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido ao vacuo, e o residuo é dissolvido numa mistura de acetonitrilo/éter. Depois de acidificaçãi com cloreto de hidrogénio etanolico é obtido o hidrocloreto de 6-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil--2H-/“17-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 188-190,5°C. 0 material inicial é preparado como se segue: A uma solução bem agitada de 60 g de 6-metoxi-2H-/”l7-benzopirano-, J. Org. Chem. 38, 3832 (1973), em 300 ml de acetona e 150 ml de agua é adicio nado 70 g de N-bromosuccinimida em porções durante 5 minutos Depois de 10 minutos à temperatura ambiente a mistura reac cional é diluida com agua e o produto é extraído com éter.
Depois de lavar a fracção de éter combinada com agua, é seca sobre sulfato de magnésio -62-
e o solvente é removido ao vacuo. 0 residuo cristalino é triturado com éter/ hexano para se obter trans-3-bromo-4-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-/~17-benzopirano com o ponto de fusão de 98-99°C. A uma suspensão de 2,0 g de hidreto de sodio em 100 mlde tetra-hidrofurano seco é adicionado gota a gota e com agitaçaõ uma solução de 20 g de trans-3-bromo-4-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-/~17--benzopirano em 100 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de uma célula filtraii te e o solvente é removido ao vacuo. 0 residuo é dissolvido em 100 ml de tolueno, é adicionado 1,0 g de iodeto de zin co anidro e a mistura é aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura reaccional é filtrada através de 120 g de silica gel com cloreto de metileno como eluente para se obter, depois de recristalização a partir de éter, 6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-/"17-benzopiran-3-ona (6-metoxi-croman-3-ona), com o ponto de fusão de 67-72°C.
Uma mistura de 11,58 g de 6-metoxi-3,4-dihidro-2H-/"l7-benzopiran-3-ona, 26g de di- propilamina, 0,3 ml de ácido trifluoroacetico e 160 ml de tolueno é refluxada num aparelho de Dean-Stark durante 2 horas. A solução é concentrada ao vacuo e o residuo é adicionado a uma temperatura/solução de 8g de cianoborohidre to de sodio em 160 ml de etanol e 40 ml de acido acético. Após 15 minutos à temperatura ambiente a maior parte do solvente é removido ao vacuo. 0 residuo é dissolvido em ácido clorídrico 6N e lavado com éter. A camada aquosa é tornada basica e o produto é extraído com éter. A camada etérea, é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido ao vacuo, para se obter 6-metoxi-3,4-3,4-dihidro-N,N--dipropil-2H-/“l7-benzopiran-3-amina. 0 sal de acido fumarico
funde a 107-113°C
Exemplo 16
Compostos preparados por métodos analogos aos descritos nos exemplos anteriores: A) Hidrocloreto de 6,7-dihidroxi-3,4-dihidro-N,N-di-propil-2H-/"l7-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 187-191°C. 0 material inicial 6,7- dimetoxi-3,4-dihidro-2H-/“l7-benzopiran-3-ona, J. Am. Chem. Soc. 87, 3958 (1965), é preparada como se segue:
Uma mistura bem agitada de 81,7 g de 2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzaldeido, 62 g de carbonato de potássio, 100 ml de acrilato t-butílico e 320 ml de dimetil formamida é aquecida a 140°C durante 5 horas. A maior parte do solvente ê removido, a mistura reaccional é diluida com água e o produto ê extraido com acetato de etilo/éter. Depois de lavar com soluçaõ de hidroxido de sódio aquoso 1N e secar sobre sulfato de magnésio, o solven te é removido e o resíduo dissolvido em 130 ml de acido trifluoroacetico. Depois de 10 minutos, a massa solida e diluida com agua gelada e 70 ml de solução aquosa a 20% de hidroxido de sodio. 0 produto precipitado ê recolhido por filtração e seco ao ar para dar o acido 6,7-dimetoxi-2H-/"l7-benzopiran-3-carboxi1ico com o ponto de fusão de 225-228°C. A uma solução de 74,4 g do acido e 56 ml de trietilamina em 325 ml de cloreto de metileno é adicionado gota a gota e a 0°C 33 ml de cloro-formato de etilo. Depois de 30 minutos a 0°C, o solvente é removido ao vacuo e substituído por 400 ml de dimetilfor-mamida. E adicionado azida de sodio (33 g) e a mistura agitada durante 16 horas â temperatura.
Depois da diluição com água
o produto precipitado é recolhido e lavado com água. Este material é refluxado em 500 ml de etanol durante 3 horas, tempo depois do qual o solvente é removido; ao resíduo é adicionado 500 ml de acido sulfírico a 10%. A mistura reac cional é refluxada com agitação vigorosa durante 4 horas. Depois do arrefecimento, o produto é extraindo com éter, a camada etérea é lavada com agua e solução saturada de bicarbonato de sodio e o solvente é removido depois de secagem sobre sulfato de magnésio. A cristalização a partir de acetato de etilo/éter dá a 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2H--/"|7-benzopiran-3-ona, com o ponto de fuãao de 126-129,5oC B) Hidrocloreto de 7-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil--2H-/”l7-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 168--170°C. -65- 0 material inicial acido 7-metoxi-2H-/~l7-benzopirano-3-carboxilico, com o ponto de fusão de 196-204°C, ê convertido no intermediário 7-metoxi--3,4-dihidro-2H-/“l7-benzopiran-3-ona como atras descrito em a) C) 6-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dimeti1-2H-/"17-benzopi-ran-3-amina, com o ponto de fusão de 199-203°C. D) Hidrocloreto de 6,7-dihidro-3,4-dihidro-N,Ν-dimeti1 -2H-/"17-benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 236-237°C. E) Hidrocloreto de 6-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dibutil--2H-/“17-benzopiran-3-amina. F) Hidrocloreto de 6-trimetil-acetoxi-3,4-dihidro-N,N--dipropi1-2H-/"17 -benzopiran-3-amina, com o ponto de fusão de 205-213°C. 6) 6-Acetoxi-3,4-dihidro-N ,Ν-dipropi l-2H-/“l^7-benzopi-ran-3-amina. H) 6-dimetilcarbamoiloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-/"17-benzopiran-3-amina. I) 6-benzoiloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropi 1 -2H-/~17-benzo piran-3-amina. -66-
Exemplo 17 A) Uma mistura de 5,5 g de 5-metoxi-N,N-propi1-3,4-dihidro-2H-/"l7-benzopiran-3-ami-na e 3,9 g de acido dibenzoi1-D-tartárico em 65 ml de metil etil cetona é aquecida e arrefecida até à temperatura amtn ente. 0 solido resultante é reco 1 hido e recristalizado tres vezes a partir de metil etil ce tona. A conversão para a base livre dá a levorotatório (-)-5-metoxi-N,Ν-dipropi1-3,4-dihidro-2H-/"l7-benzopiran-3--amina, IJolJ 2jj = -74,79°C.
Esta por sua vez é conver tida em hidrocloreto de (-)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-di-hidro-2H-/"l7-benzopiran-3-amina, /"ac_7 D = -21,79° (meta nol), p.f. de 144-146°C.
B) Usando o acido dibenzoU -L-tartárico, é obtido o enantiómero mais activo, o hidro cloreto (+)-5-metoxi-N,N-dipropi1-3,4-dihidro-2H-/"l7-ben-zopiran-3-amina dextrorotatória, /"od,7D = +19,59° (metanol), p.f. de 144-146°C.
Exemplo 18 A) Usando o processo anterj_ ormente descrito (Exemplo 10), a (-)-5-metoxi-N,N-dipropil--3,4-dihidro-2H-/”l7-benzopiran-3-amina á convertida em hidrocloreto de (-)-5-hidroxi-N,N-dipropi1-3,4-dihidro-2H--/"l7-benzopiran-3-amina /V-_7D = -24,84o (metanol), p.f. de 224-227°C. B) Analogamente, é obtido o enantiomeero dextrorotatorio mais activo, o hidrocloreto de (+)-5-hidroxi-N,N-dipropi1-3,4-dihidro-2H-/~l7-amina, CoCJv = +23,27° (metanol). p.f. de 225-228°C.
Exemplo 19 A) Usando o processo anteM ormente descrito (Exemplo 11), a (-)-5-hidroxi-N,N-dipropil -3,4-dihidro-2H-/~l7-benzopiran-3-amina, é convertida em lu drocloreto de (-)-5-etoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-/~17 -benzopiran-3-amina, /"o£~/q = -32,88° (metanol), com o p.f. de 149-150°C. B) Analogamente é obtido o enantiomero dextrorotatório mais activo o hidrocloreto de (+)-5-etoxi-N,N-dipropi1-3,4-dihidro-2H-/“17-benzopiran--3-amina, /"^_7D = + 31,91° (metanol), com o p.f. de 148-149°C.
Claims (4)
- -69-REIVINDICAÇOES 1~.- Processo para a preparação de um composto de formula(D em que Z representa 0 ou S; R representa hidrogénio ou alquilo in ferior; R1 representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril--alquilo inferior; R2 representa hidrogénio, alquilo infer^ or ou aril-alquilo inferior; ou e R2 em conjunto representam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; R3 representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferj_ or, aciloxi ou ariloxi em compostos em que Z representa S; ou R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi iii ferior, aciloxi ou ariloxi, e está ligado apenas na posição 5 ou 8 em compostos em que Z representa 0; R^ e Rg represen_ tam independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou halo genio; de um seu sal farmaceuticamente aceitavel ou de um mono ou di- S-óxido de um composto de formula I em que Z representa S ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, carac terizado por compreender -70-a) a condensação de um composto de formula II(II) em que Z, R, Rg -Rg têm os significados anteriormente atribuídos, X representa oxo, ou X representa hidroxi esterificado reactivo juntamente com hidrogénio; ou de um mono- ou di-S-óxido de um composto de formula II em que Z representa S, com um composto da formula III Rl ^NH (III) r2 em que R^ e R£ têm o significado anteriormente atribuído; ou 4b) a alqui1 ação de um composto de formula IV Iem que Z, R, - R5 têm 0 significado anteriormente atribuído e Y representa NH2, NHR1 ou NHR2 com um derivado éster reac tivo do alcanol inferior. I Rr0H ou R2-0H (V) em que R^ e R2 têm os significados anteriormente atribuído, ou com um aldeído correspondente a R^-OH ou R2-0H, sob condi ções de redução: ou c) a clivagem de um composto de formula VI Μι] -72-(VI) em que Z, , R2, e R5 têm o significado anteriormente atribuído e Rg representa hidroxi esterifiçado, para se obter um composto de formula I, em que Rg representa hidroxi; e se se desejar, a acilação do referido composto de formula I em que Rg representa hidroxi para se obter composto de for mula I, em que Rg representa aciloxi; ou, se se desejar, a conversão do referido composto de formula I e em que Rg representa hidroxi num composto de formula I, em que Rg representa alcoxi inferior ou aril-alcoxi inferior; ou d) a redução de um composto de formula VII(VII) em que Z, R, R^-Rg têm o significado anteriormente atribuído e as ligações com linhas a tracejado representam uma ligação dupla situada em qualquer das posições indicadas; e) a redução de um composto de formula VIIIem que R6 representa R1 ou R2; Z, R, R^-Rg têm o significado ante riormente atribuido; e R7 representa alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ou hidrogénio; e, se se desejar, protecção temporária de qualquer grupo(s) reactivo(s) que interfira em todos estes processos, e depois o isolamento do composto resultante da formula I; e/ou a conversão de um composto resultante de formula I num outro composto de invento e/ou a conversão de um composto livre resultante num sal de ou de um sal resultante no composto livre ou noutro sal, e/ou a separação de uma mistura de isomeros ou racematos obtidos nos isomeros ou racematos individuais, e/ou resolução de um ra-cemato obtido nos antípodas ópticos. -74- 4 t2*.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de j formula ! /(IA) > em que Z representa 0 ou S; representa hidrogénio, alquilo inferior ou ari1-alquilo inferior; R2 representa hidrogénio alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; ou R,| e R2 em conjunto representam alquileno de 4 a 6 -átomos de carbono; Rg representam hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, aril--alcoxi inferior; ou Rg representa hidroxi esterificado na forma de um -ester far maceuticamente aceitavel; R4 e R5 representam independente mente hidrogénio, alquilo inferior ou halogenio; de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou de um mono- ou di-S-óxido de um composto de formula IA ou de um seu sal far-maceuticamente aceitavel em que Z representa S, caracteri-zado por compreender a realização do qualquer dos passos do processo de acordo com a reivindicação 1 ou suas combinações . 3ã.- processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um composto de formula IA, em que Z representa 0 ou S; R1 repreesnta hidrogénio ou alquilo inferior; R2 representa alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto re- -75-presentam butileno ou pentileno; R3 repreesnta hidroxi, aj_ coxi inferior ou benziloxi; ou R3 representa hidroxi este-rifiçado na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel; R4 representa hidrogénio, halogenio, ou alquilo inferior Rg representa hidrogénio; ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitavel caracterizado por compreender a realização de qualquer dos passos do processo, de acordo com a rei vindicação 1 ou suas combinações.
- 45.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um composto de formula IA em que, Z representa 0 ou S; R^ e R2 representam alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa hidroxi, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono ou benziloxi; ou R3 representa hidroxi esterificada na forma de um éster farmaceuticamente aceitavel; R^ está 1 iga_ do na posição 7 ou 8 e representa hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono ou halogenio; Rg represen ta hidrogénio; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel caracterizado por compreender a realização de qualquer dos passos do processo de acordo com a reivindicação 1 ou suas combinações.
- 53.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de formula<IB) 76-Λem que Z representa 0 ou S; R1 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R2 representa alquilo inferior, benzilo ou fenetilo; representa hidroxi, alcoxi inferior ou benz_i loxi; ou R3 representa hidroxi esterifiçado na forma de um ester farmaceuticamente aceitavel; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel caracterizado por compreender a realização de qualquer dos passos do processo de acordo com a reivindicação 1, ou suas combinações.
- 63.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um composto de formula IB em que Z representa 0 ou S; R^ e R2 são iden ticos e representam alquilo de cadeia principal de 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; ou de um seu sal farmacêuticamente aceiatvel carac terizado por compreender a realização de qualquer dos passos do processo de acordo com a reivindicação 1 ou suas combinações.piran-3-amina ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, caracterizado por compreender a realização de qualquer dos passos do processo de acordo com a reivindicação 1 ou suas combinações. Lisboa, 25 de Fevereiro de 1988Agenta Oficia! da Prcprledatts Industrial RUA VICTOR CCRDCN, 10-A, 1.· 1200 USBQA
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