HU201920B - Process for producing 3-aminodihydro-(1)-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 3-aminodihydro-(1)-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU201920B HU201920B HU88928A HU92888A HU201920B HU 201920 B HU201920 B HU 201920B HU 88928 A HU88928 A HU 88928A HU 92888 A HU92888 A HU 92888A HU 201920 B HU201920 B HU 201920B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acid
- benzopyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új 3-amino-dihidro-[l]-bcnzopirán-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek központi idegrendszer-receptor modulátorokként, különösen szerotonin-reccptor hatásfokoző hatóanyagokként, használhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek a kezelésére, különösen depressziós és szorongásos betegek gyógyításánál. Az eljárás kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Technika állásaként N. Sarda ct. al. cikkére hivatkozunk [C. R. Hcbd. Séances Acad. Sci., Sér. C1974,297 (7), 281-284; Chem. Abstr. 82, 31208w], amely a 3-amino-4-kromanol és a 3-amino-kromán szintézisét és sztereokémiáját írja le.
A találmány közelebbről a 3,4-dihidro-2H-[l]-bcnzopirán-3-amin-származckok (+) és (-) cnanliomerjeirc vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg.
Ebben a képletben
R3 jelentése hidroxi-, metoxi- vagy etoxi-csoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, előnyösen szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók. Ilyenek az erős ásványi savakkal, például a hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval alkotott sók; az alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal alkotott sók, így például a hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, szukcinsavval, gliklosavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, glukonsavval, citromsavval, maleinsawal, fumársawal, piroszőlősawal, fcnil-ecctsawal, benzoesavval, 4-amino-benzoesavval, antranilsavval, 4-hidroxi-benzocsavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, pamoasavval, nikotinsawal, mctánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, bcnzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, naflalinszulfonsavval, szulfanilsavval, ciklohexil-szulfaminsavval vagy aszkorbinsawal képezett sók.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásosaknak bizonyullak mind in vitro, mind in vivő vizsgálati rendszerekben, amelyek összefüggésben vannak a központi idegrendszer rendellenességeinek a kezelésére irányuló hatásossággal emlősöknél.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak mind szerotinin (S) receptor stimulálok (hatásfokozók) emlősöknél, különösen szelektívek az S-l receptorra, elsősorban pedig az A-l A receptorra.
Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak emlősöknél, elsősorban szerotonin (S) receptor stimuláló (hatásfokozó) tulajdonságokkal, például szorongásgálló hatással és psychostimuláns hatással (antidepressziós tulajdonságokkal) rendelkeznek.
A fent említett tulajdonságok in vitro és in vivő vizsgálatokban kimutathatók, amelyekhez előnyösen emlősöket, például patkányokat, kutyákat, majmokat vagy ezek szokásosan elkülönített szerveit, szöveteit és enzím-preparációit alkalmazzuk. Ezeket a vegyületeket in vitro oldatok formájában, előnyösen vizes oldatok alakjában, használjuk, in vivő pedig cntcrálisan vagy parentcrálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zsclatinkapszulákban, keményítőszuszpenziókként vagy vizes oldatokban alkalmazzuk. Az in vitro adago lás körülbelül 104-l0'9 moláris koncentráció tartományban történhet. Az in vivő adagolás pedig előnyösen körülbelül 0,06-30 mg/kg, elsősorban körülbelül 0,10-15 mg/kg testsúly tartományban van naponta.
A szerotonin (S-1A) mcgkötőtulajdonságokat, amelyek az (I) általános képletű vegyületek szerotonin receptor hatásfokozó aktivitását mutatják, in vitro megkötőpróbával a következő módon határoztuk meg:
Mcmbránszuszpcnziót készíttetünk patkányagyvelőből és 3H-szcrotoninnal együtt inkubáltuk azt Martin és Sandcrs-Bush, Naunyn-Schmiedebcrg’s Areh. Pharmacol. 321, 165 (1982) irodalomban, valamint Middlcmiss és Fozard, Eur. J. Pharmacol. 90, 151 (1983) irodalmi helyen ismertetett módszer módosított változata szerint.
A megkölőpróba során 0,85 ml aliquot szövetszusz· penziókat vittünk be olyan csövekbe, amelyek 3H-szc rotonint tartalmaztak a vizsgálandó vegyülettel együtt vagy anélkül pufferben oldva. A 3H-szerotonin végső koncentrációja 2nM volt. A vizsgálandó vegyületeket széles koncentrációtartományban vizsgáltuk. Az IC50 értékeket (a vizsgálandó vegyületeknek azt a mennyiségét, amely szükséges a 2nM 3H-szerotonin 50%-ának a megkötéséhez) grafikusan határoztuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállított 5-ctoxi-NJM-dipropil-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-amin-hidroklorid kb. 4,0 x 10'8 M ICM értéket mutatott a 3H-szerotonin (S-l A) megkötőpróba során.
A szerotonin receptor hatásfokozó aktivitását in vivő úgy határozzuk meg, hogy mérjük az 5-hidroxi-triptofán agyban való felhalmozódásának a csökkenését a vizsgált vegyület patkánynak történő beadása után, ahogy a J. Med. Chem. 21 864 (1978) irodalomban le van írva.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös tulajdonságai lehetővé teszik ezeknek a vegyülctcknek gyógyászati készítményekben való alkalmazását. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények a központi idegrendszerre kifejtett kedvező hatásuk következtében használhatók a gyógyászatban. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek elsősorban szerotonin hatásfokozókként használhatók és így például pszichostimulánsokként alkalmazhatók depressziós, emlékezetkiesésbcn (senile dementia) szenvedő és gyenge agyműködésű betegek kezelésére, mint szorongásgátló szerek hatóanyagai szorongásos betegek gyógyítására, valamint étvágycsökkentő szerekként alkalmazhatók elhízottak kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése az előzőekben megadott, X oxocsoport, vagy X reakcióképes észterezett hidroxieso portot jelent hidrogénnel együtt, di-n-propil-aminnal kondenzálunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése a fentiekkel egyezik, és Y jelentése -NH2 vagy n-propil-amino-csoport, az n-propanol reakcióképes észter-származékával alkilezünk; vagy
c) valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 éterezett hidroxiesoportot jelent, hasítunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 hidroxiesoportot képvisel; és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
HU 201 920 Β
R3 hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítunk, amelyekben R3 metoxi- vagy etoxi-csoportot képvisel; vagy
d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése a fentiekben megadott, és a szaggatott vonalak kettőskötést jelölnek, amely bármelyik jelzett helyzetben lehet, redukálunk; vagy
e) egy racemátot optikai antipódokra bontunk fel és la'vánt esetben valamely keletkező (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkező sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
Valamely reakcióképes észterezett hidroxicsoport (valamely alkohol reakcióképes észtere) bármelyik fent említett folyamatban olyan hidroxicsoport, amely erős savval, így erős szervetlen savval, például halogénhidrogeniddel, mégpedig hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, vagy kénsavval, valamely erős szerves savval, így erős szerves szulfonsavval, például alifás vagy aromás szulfonsavval, mégpedig metánszulfonsavval, 4-metil-fenil-szulfonsavval vagy 4-bróm-fenil-szulfonsavval van észterezve. Az említett reakcióképes észterezett hidroxicsoport például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxicsoport, például metil-szulfoniloxi-csoport vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxi- (tozlloxi)-csoport.
A c) eljárásváltozatban R3 szubsztituensre megadott éterezett hidroxicsoport.
Az a) eljárásváltozat szerinti előállítást a szakterületen jól ismert módon az N-alkilezési reakciókra megadott módszerek szerint vitelezzük ki.
Az (I) általános képletű vegyületek reduktív N-alkilezéssel való előállítását abban az esetben, ha X jelentése oxocsoport, a szakterületen ismert körülmények között végezzük, például kémiai redukáló szerekkel, így hidrid redukáló szerekkel, előnyösen valamely alkáhfém-cianobórhidriddel, így nátrium-cianobórhidriddel hajtjuk végre. Valamely alkálifém-cianobórhidriddel történő reduktív aminálást előnyösen közömbös oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, előnyösen valamely sav, például hidrogénklorid vagy ecetsav jelenlétében vitelezünk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az a) eljárásváltozattal, ha X reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent hidrogénnel együtt, bázikus katalizátorokkal vagy azok nélkül, így trietil-aminnal vagy kálium-karbonáttal vitelezzük ki valamely közömbös oldószerben, az N-alldlezési reakciókra a szakterületen jól ismert körülmények között.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a b) eljárás változat szerint az a) eljárásváltozatra fent leírt körülmények között, például az N-alkilezésre megadott módon végezzük, ha a kiindulási anyag az n-propanol egy rcakcióképes észtere.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben R3 hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben R3 észterezett hidroxicsoport, a c) eljárásváltozat szerint a szakterületen jól ismert módon végezzük, például valamely ásványi savval, így hidrogénjodiddal, és előnyösen olyan vegyületekből, amelyekben R3 különösen metoxiesoport, például nátrium- vagy lítium-difenilfoszfiddal tetrahidrofuránban visszafolyatási hőmérsékleten, vagy brómtribromiddal melilcn-kloridban.
Az (I) általános kcplctű vegyületeknek a d) eljárásváltozat szerinti előállítását a szakterületen ismert módon a szén-nitrogén vagy az enamin szén-szén kettőskötések telítésére megadott eljárással, például valamely kémiai redukálószerrel, így nátrium-cianobórhidriddel való kezeléssel a szakterületen leírt módon, például szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten poláros oldószerben, így izopropanolban végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a d) eljárásváltozat szerint hidrogénnel való kezeléssel is végezhetjük előnyösen valamely katalizátor, így palládium vagy aktívszén jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai antipódjait az e) eljárásváltozat szerint a szakterületen ismert módon állítjuk elő.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, a helyettesített kromán-3-on vegyületeket, a szakterületen a 3-kromanoook szintézisére megadott módon kaphatjuk. Ilyen módszert ismertetnek a J. Chem. Soc. 1610 (1948), a J. Am. Chem. Soc. 87, 3958 (1965) és a Bull. Soc. Chim. Béig. 82,283 (1973) irodalmi helyeken, de ilyen módszert írunk le a példákban is.
így például a Bull. Soc. Chim. Béig. 82,283 (1973) irodalmi helyen ismertetett módszernek megfelelően valamely rövidszénláncú alkoxi- vagy benziloxi-csoporttal megfelelően helyettesített szalicilaldehidet akrilsav rövidszénláncú alkilészterével kondenzálnak a megfelelően helyettesített 2H-[l]-benzopirán-3-karbonsav előállítása érdekében. Curtius lebontással a megfelelően helyettesített 3-amin-2H-[l]-benzopirán vegyülethez jutnak, ezt követően pedig savas hidrolízissel a megfelelően helyettesített kromán-3-on közbenső vegyületet kapják.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy a következő új módszert alkalmazzuk:
Valamely rövidszénláncú alkoxicsoporttal megfelelően helyettesített 2H-[l]-benzopiránt reagáltatunk, ahogy a J. Org. Chem. 38,3832 (1973) irodalmi helyen le van írva, halogénező szerrel, így N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-acetamiddal, hidroxilező oldószerben, így vizes acetonban és így a megfelelően helyettesített 3-halogén-4-hidroxi-krománt, mégpedig a 3-bróm-4-hidroxi-krománt kapjuk. A kapott vegyületet nem vizes bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk tetrahidrofuránban, amelynek eredményeként a megfelelően helyettesített kromán-3,4-epoxid képződik. Ezt a vegyületet valamely savas reagenssel, előnyösen cink-jodiddal, toluolban átrendezzük és elkülönítés után a rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített kromán-3-on közbenső vegyületet kapjuk.
A hidroxicsoporttal helyettesített kromán-3-on vegyületek előnyösen például a megfelelő rövidszénláncú alkil-éterek, benzil-éterek, elsősorban ezek metil-éterszármazékainak a hasítása útján állíthatók elő. A hasítást a szakterületen a hasításra szokásosan alkalmazott reagensekkel, elsősorban az éterek hasítására használt vegyületekkel, előnyösen lítium-difenil-foszfiddal lehet végezni, tetrahidrofuránban, visszafolyatási hőmérsékleten.
A primer és szekunder 3-amino-3,4-dihidro-2H-[l](benzopirán) vegyületeket, például a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket, a (II) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő ammóniával, n-propilam innal vagy előnyösen ezek savaddíciós sójával történő reakcióval, valamely redukálószer, előnyö3
HU 201 920 Β sen nátrium-cianobórhidrid, jelenlétében akkor, ha X oxocsoportot képvisel.
Primer 3-amino-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopiránokat (például (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket a b) eljárásváltozat számára) úgy is előállíthatunk, hogy például adott esetben helyettesített fenolt alfa-(halogén-metil)-akrilsavval reagáltatunk, ezt követően a keletkező alfa-(fenoxi-metil)-akrilsavat ciklizáljuk emelt hőmérsékleten és így a megfelelő, adott esetben helyettesített 3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-karbonsavat kapjuk. Curtius lebontással, például difenil-foszfinil-aziddal való reakcióban a megfelelő, adott esetben helyettesített 3,4-dihidro-3-amino-2H-[l]-benzopiránt állítjuk elő.
A (VII) általános kcpletű közbenső termékeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített 3,4-dihidro-2H-[l]-bcnzopirán-3-on vegyületeket di-n-propil-aminnal kezeljük dehidratáló körülmények között, például molckulasziták, bór-trifluorid-éterát vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében közömbös oldószerben, így toluolban vagy metilén-kloridban.
A találmány szerinti eljárás bármely változatával előállított vegyületeket egymássá átalakíthatjuk a szakterületen ismert hagyományos módszerekkel, például a következőkben bemutatásra kerülő módon.
A fent említett reakciókat szabványos módszerek szerint hajtjuk végre, hígítószerek jelenlétében vagy azok nélkül, előnyösen olyan hígítószerek használata mellett, amelyek közömbösek a reagensekkel szemben és azok oldószerei, továbbá katalizátorok vagy kondenzálószcrck, illetve egyéb szerek jelenlétében és/vagy közömbösgáz légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószerek forráspontja körüli hőmérsékleten, légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson.
Előnyösen azokat a kiindulási anyagokat használjuk az említett reakciókban, amelyek az előzőekben előnyöseknek nevezett vegyűletekhez vezetnek.
Az (I) általános kcpletű racém termékeket vagy közbenső vegyületeket az optikai antipódokra rezolválhatjuk, például ezek diasztereomer sóinak a szétválasztásával, így d- vagy l-(tartarát-, dibcnzoil-tartarát-, mandelát- vagy a kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek aktívabb antipódját különítjük el.
Végül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában kapjuk. Bármely keletkező bázist megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncseréló készítmény használatával, vagy a keletkező sókat megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk, például erős bázisok, így fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy bármilyen bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kation-cserélő készítmény segítségével. Ezeket vagy más sókat, például a pikrátokat, felhasználhatjuk a kapott bázisok tisztítására is oly módon, hogy a bázisokat sókká alakítjuk. A szabad vegyületek és a sóformában lévő vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt, ezzel összefüggésben a szabad vegyületeken azok sóit is érteni kell, amennyiben ez lehetséges és megfelelő az adott körülmények között.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik hidrátjaik formájában is előfordulhatnak, vagy ezek magukban foglalhatnak más, a kristáiyosi tásnál használt oldószereket is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle tekét és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógy szerkészítmények formájában, elsősorban szerotonin receptor stimuláló hatású gyógyszerekként, a depreszsziós és szorongásos betegségben szenvedők kezelésére használjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális be adásra emlősöknek, ide számítva az embert is, olyan betegségek kezelésére, amelyek felelősek például a szerotonin receptor stimulálásáért, így a depressziós és szorongásos állapotokért. Ezek a gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik mellett egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz nak azokkal kombinációban.
A találmány szerinti eljárással előállítliató hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyag hatásos mennyiségét töltőanyagokkal vagy vivőanyagokkal, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális beadásra, összekeverjük és formáljuk Előnyös gyógyszerformák a tabletták és a zselatinkapszu Iák, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerekkcl, például laktózzal, dcxtrőzzal, szukrózzal, mannittal, szorbittai, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) csúsztatóanyagokkab például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kálcium-sztearátlal és/vagy poiieti lén-glikollal; a tabletta esetén még c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakanttal, metilcellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil- pirrolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőféleségekkel, agarral, alginsavval vagy nátrium-algináttal, vagy pezsgőkeverékekkel és/vagy e) abszorbensekkel, színezékekkel, ízesítő- és édesítő szerekkel együtt tartalmazzák.
A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, míg a kúpok előnyösen zsíremulziókból vagy szuszpenziókból előállított készítmények.
Az említett készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, oldást segítő anyagokat, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy pufferanyagokat. Ezen kívül a készítmények tartalmazhatnak még más gyógyászatilag értékes anyagokat.
A gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel, így keveréssel, granulálással, bevonási módszerekkel állítjuk elő, és ezek a gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-75 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg%, hatóanyagot tartalmaznak.
A transzdermális használatra alkalmas készítmények hatásos mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak vivőanyaggal együtt. Előnyös vivőanyagok az abszorbeálható, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a kezelt beteg bőrén való átjutást. Jellegzetes transzdermális készítmények, illetve eszközök a pólyák és szalag formájú eszközök, amelyek egy hátrészből, a hatóanyag befogadására alkalmas tartórészből, adott esetben vivőanyaggal együtt,
HU 201 920 Β kívánt esetben sebességszabályozó rétegből, amely arra szolgál, hogy a kezelendő bőrfelületre kerülő hatóanyag mennyiségét szabályozza és hosszabb időszakra beállítsa az előre meghatározott hatóanyagmennyiségeket, és a pólyának a bőrre rögzítésére alkalmas eszközből állnak.
A beadandó hatóanyag mennyisége függ a melegvérű fajtától, a testsúlytól, a kortól, az egyén állapotától és a beadás módjától.
Az egységadag körülbelül 50-70 kg tömegű emlős számára körülbelül 15 mg és 200 mg hatóanyagmenynyiség között változhat naponta.
A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesen is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A hőmérsékleti értékeket ’C-ban adjuk meg. Ha másként nem jelezzük, minden bepárlást csökkentett nyomáson előnyösen kb. 20 és 132 kPa értéken - végzünk. Hacsak mást nem említünk, egy alkil - (pl. propil)-csoport az n-alkil-(pl. n-propil)-csoportot jelenti.
1. példa
6.4 g 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-on, 30 ml dipropil-amin, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 200 ml toluol elegyét visszafolyatás közben melegítjük DeanStark készülékben 3 óra hosszat. Az oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot hozzáadjuk 7 g nátrium-cianobórhidrid 160 ml etanol és 40 ml ecetsav elegyével készített oldatához. Az oldószer nagyobb részét 15 perc múlva eltávolítjuk vákuumban és a maradékot 6 normál hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, majd éterrel mossuk. A vizes réteget meglúgositjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-[l]-benzopirán-3-amint kapunk, amelyet etanolos hidrogénklorid-oldattal kezelünk és így 5-metoxi-3,4-dihidro-NN-dipropil-2H-[l]-bcnzopirán-3-amin-hidrokloridhoz jutunk.
Op.: 219-221 ’C.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
36.4 g 5-metoxi-2H-[l]-benzopirán 300 ml aceton és 100 ml víz elegyével készített oldatához erőteljes keverés közben hozzáadunk 29 g N-bróm-szukcinimidet adagonként, 5 perc leforgása alatt A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána vízzel hígítjuk ée a terméket éténél mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot éter/hexán-eleggyel trituráljuk és így transz-3-bróm-4-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopiránt kapunk. 5,0 g nátrium-hidrid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójálx<jkfevefés közben cseppenként hozzáadjuk 13 g trt|lé-3-bróm4-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-befeopirán 150 hú száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána filtercel-en szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml toluolban oldjuk, 1,0 g vízmentes cink-jodidot adunk az oldathoz és 15 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet 120 g szilikagélen szűrjük és az eluálást metilén-kloriddal végezzük. Ily módon 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-ont (5-metoxi-kroman-3-ont) kapunk olaj alakjában.
2. példa
a) 5,5 g 5-mctoxi-N,N-diporpil-3,4-dihÍdro-2H[l]-benzopirán-3-amin és 3,9 g dibenzoil-D-borkősav 65 ml metil-etil-ketonnal készített elegyét melegítjük és utána szobahőmérsékletre hűtjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük és háromszor átkristályosítjuk metil-etil-ketonból. A keletkező anyagot szabad bázissá alakítjuk - nátrium-hidroxiddal és dietil-éterrel és így balraforgató (-)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopiran-3-amint kapunk.
[alfa]^ = -74,79*.
Ezt a vegyületet ezután etanolos sósavval átalakítjuk (-)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-(l)-bcnzopirán-3-amin-hidrokloriddá.
[alfaJo3 = -21,79’ (metanol),
Op.: 144-146 ’C
b) Dibenzoil-L-borkősavat használunk és így jobbraforgató (+)-5-metoxi-N,N-dipropiI-3,4-díhidro-2H-[l]-bcnzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk, amely az aktívabb enantiomer.
[alfaJb25 = +19,59’ (metanol),
Op.: 144-146 ’C.
3. példa
a) 8,55 ml difenil-foszfin 50 ml száraz tetrahidroíüránnal készített oldatához hozzáadunk 22 ml 2,2 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot O’-on. A keletkező oldathoz hozzáadunk 7,3 g 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-amint kis mennyiségű tetrahidrofuránban oldva és a reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk és a terméket 3 normál hidrogénklorid-oldattal extraháljuk.
A vizes réteget éterrel mossuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig acetonitril/éter-elcgyben oldjuk. Az oldatot megsavanyítjuk 3 normál etanolos hidrogénklorid-oldattal és így 5-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk.
Op: 206-210 ’C.
b) Az előzőekben leírt módszert használjuk és a (-)-5-metoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amint (-)-5-hidroxi-N J4-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloriddá alakítjuk. [alfajg15 = -24,84’ (metanol),
Op: 224-227 ’C.
c) Hasonló módon kapjuk az aktívabb enantiomert, a (+)-5-hidroxi-N J4-dipropil-3,4-dihidro-2H[ 1 ] -benzopirán-3-amin-hidrökloridot, amely a jobbraforgató enantiomer.
[alfajo25 = +23,27’ (metanol).
Op.: 225-228 ’C.
4. példa
a) 55 mg nátrium-hidrid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 290 mg 5-hidroxi-N N-dipropil-3,4-dihidro-2H- [ 1 ] -benzopirán-3 -amink Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk és utána hozzáadunk 180 mg etil-jodidot, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk
HU 201 920 Β és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben felvesszük és 6 nQrmál etanolos hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. Ily módon 5-etoxi-NJSf-dipropil-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk.
Op.: 135-137 ’C.
b) Az előzőekben leírt módszert használjuk és a (-)-5-hidroxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H[l]-benzopirán-3-amint (-)-5-etoxi-NJN-dipropil-3,4-dihidro-2H[ 1] -benzopirán-3-amin-hidrokloriddá alakítj uk. [alfa^25 = -32,88’ (metanol),
Op.: 149-150’C.
c) Hasonló módon kapjuk az aktívabb jobbraforgató enantiomert, a (+)-5-etoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-amÍn-hidrokloridot.
[alfajo25 = 31,91' (metanol),
Op.; 148-149 ’C.
J. példa
4,2 g 3,4-dihidro-2H-[l]-bcnzopirán-3-amin, 12,9 g nátrium-karbonát-monohidrát, 21 ml -npropil-jodid 40 ml toluol és 40 ml víz elegyével készített elegyet visszafolyatás közben melegítjük és keverjük 3 napig. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben oldjuk és etanolos hidrogénklorid-oldattal megsavanyíljuk. Ily módon 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-metoxi-2H- [ 1] -bcnzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk.
Op.: 219-221 ’C.
6. példa g 5-ctoxi-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-on 900 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 97,5 g (132 ml) di-n-propil-amint és 220 mg diklór-ecetsavat. Az oldatot visszafolyatás közben melegítjük és a képződött vizet Dean-Stark csapdában összegyűjtjük. A visszafolyatás közbeni melegítést éjszakán át folytatjuk és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk, amely NMR vizsgálat szerint enamin kettős kötésű izomerek, így az N,N-dipropil-5-etoxi-2H-[l]benzopirán-3-amin és az N,N-dipropil-5-etoxi-4H-[l]-benzopirán-3-amin izomerek elegye. Ezt a nyersanyagot változatlan alakban használjuk a redukcióban.
129 aminelegy 308 ml tetrahidrofuránnaí készített oldatához hozzáadjuk 32,6 g nátrium-cianobórhidrid 308 ml tetrahidrofuránnaí készült oldatát. Az egyesített oldatokat 5*-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 308 ml ecetsavat és közben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml éter és 500 ml víz elegyében, majd az oldatot meglúgosítjuk tömény ammónium-hidroxid-oldattal. A vizes fázist még 50 ml etil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 240 ml 6 normál ecetsavoldattal és utána etil-éterrel mossuk. A szerves oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és utána 2 x 250 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ily módon sötét olajat kapunk.
Az amint etil-éterben oldjuk és az oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk mindaddig, amíg kissé savas nem lesz. Ekkor lassan só kristályosodik ki. A keletkező sót 50 ml vízből átkristályositjuk és így 3,4-dihidro6
-N,N-dipropil-5-etoxi-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk.
Op.: 135-137 ’C.
7. példa
A) 10 000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta készítése
Összetétel Mennyiség (+)-3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidroklorid 200,00 g laktóz 2400,00 g kukoricakeményítő 125,00 g polietilén-glikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g tisztított víz szükség szerint
Előállítás
Az összes port átengedjük 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a gyógyszerhatóanyagot, laktózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük alkalmas keverőben. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készített forró oldatához. A képződött pasztát hozzáadjuk a porokhoz, a kapott anyagot granuláljuk, kívánt esetben további víz hozzáadása közben. A granulátumot éjszakán át 35’-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán áttörjük és tablettákat préselünk belőle konkáv hajlattal és osztórovátkával ellátva.
B) 1000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítése összetétel Mennyiség (+)-3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H[l]-benzopirán-3-amin-hidroklorid 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
Előállítás
Az összes port átengedjük 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a gyógyszerhatóanyagot alkalmas keverőbe visszük és először összekeverjük a magnézium-sztearáttal, utána pedig a laktózzal és a keményítővel; a keverést addig folytatjuk, ameddig homogén keveréket nem kapunk. A keveréket 1. számú keményzselatin kapszulába töltjük kapszulánként 300 mg mennyiségben, alkalmas kapszulatöltő gépen.
C) 1000 darab, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítése összetétel , ’ Mennyiség (+)-3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-ctoxi-2H-[l]-benzopirán-3-amin-hidroklorid 25,0 g laktóz 192,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
Előállítás
Az összes port átengedjük 0,6 mm lyukbőségű szitán. A hatóanyagot ezután megfelelő keverőbe visszük és azt először a magnézium-sztearáttal, utána pedig a laktózzal és a keményítővel addig keverjük, ameddig homogén keveréket nem kapunk. A keveréket 2. számú
-611
HU 201 920 Β keményzselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 300 mg-ot, megfelelő kapszulatöltő géppel.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű származékok racém clcgyück valamint (+) és (-) cnantiomcrjcinek, ahol e képletbenR3 jelentése hidroxi-, metoxi- vagy cioxi-csoport, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése az előzőekben megadott, és X oxocsoport vagy reakcióképcs észterezclt hidroxiesoportot jelent hidrogénatommal együtt, di-n-propilaminnal kondenzálunk; vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése a fentiekkel egyezik, és Y jelentése -NH2, vagy π-propil-amino-csoport, az n-propanol reakcióképes észter-származékával alkilczünk; vagyc) valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 éterezclt hidroxiesoportot képvisel, hasítunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 hidroxiesoportot jelent; és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 hidroxiesoport, olyan (I) általános képletű vcgyülctekké alakítunk, amelyekben R3 metoxi- vagy etoxi-csoportot jelent, vagyd) valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése a fentiekben megadott, és a szaggatott vonalak kettőskötést jelölnek, amelyek bármelyik jelzett helyzetben lehet, redukálunk, majd kívánt esetben egy kapott racemátot optikai antipódokra bontunk fel, és kívánt esetben valamely keletkező szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkező sót a szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
- 2. Azl. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek (+)-cnantiomcrjének vagy az enantiomcrck gyógyászati szempontból elfogadható sójának előállítására, amelvben R3 jelentése ctoxi-csoport, azzal jellemezve, hoa\ a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Eljárás a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet amelyben R3 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/020,054 US4801605A (en) | 1986-08-29 | 1987-02-27 | 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU201920B true HU201920B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=21796497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88928A HU201920B (en) | 1987-02-27 | 1988-02-26 | Process for producing 3-aminodihydro-(1)-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801605A (hu) |
| EP (1) | EP0280269B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63277671A (hu) |
| KR (1) | KR880009953A (hu) |
| AT (1) | ATE72563T1 (hu) |
| AU (1) | AU612625B2 (hu) |
| DD (1) | DD273256A5 (hu) |
| DE (1) | DE3868329D1 (hu) |
| DK (1) | DK100588A (hu) |
| ES (1) | ES2038707T3 (hu) |
| FI (1) | FI880866A (hu) |
| GR (1) | GR3003800T3 (hu) |
| HU (1) | HU201920B (hu) |
| IL (1) | IL85494A0 (hu) |
| NO (1) | NO880843L (hu) |
| NZ (1) | NZ223647A (hu) |
| PH (1) | PH23479A (hu) |
| PT (1) | PT86830B (hu) |
| YU (1) | YU36688A (hu) |
| ZA (1) | ZA881375B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0325964A1 (en) * | 1988-01-15 | 1989-08-02 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
| EP0389425B1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-04-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue Benzothiopyranylamine |
| JPH04504721A (ja) * | 1989-04-27 | 1992-08-20 | ジ・アップジョン・カンパニー | 置換３―アミノ・クロマン類 |
| US5306830A (en) * | 1989-04-27 | 1994-04-26 | The Upjohn Company | Substituted 3-amino chromans |
| US5155130A (en) * | 1989-08-11 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| SE8904361D0 (sv) * | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Astra Ab | New chroman and thiochroman derivatives |
| EP0471515B1 (en) * | 1990-08-15 | 1997-03-05 | Eli Lilly And Company | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes, 3-aminochromanes and 3-aminothiochromanes |
| US5348973A (en) * | 1990-10-09 | 1994-09-20 | Rhone-Poulenc Chimie | Resolution of hydroxychroman-2-carboxylic acid esters by enantiomeric hydrolysis |
| US5120758A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-09 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
| DE69218813T2 (de) * | 1991-02-08 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline |
| DE4128690A1 (de) * | 1991-08-29 | 1993-03-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bicyclische sulfone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| HRP920935A2 (en) * | 1991-10-08 | 1995-08-31 | Astra Ab | New therapeutically active compound |
| US5478857A (en) * | 1993-12-23 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Use of PLA2 inhibitors as treatment for alzheimer's disease |
| IT1271009B (it) * | 1994-09-13 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare |
| SE9701438D0 (sv) * | 1997-04-17 | 1997-04-17 | Astra Ab | A new process |
| GB9801812D0 (en) * | 1998-01-29 | 1998-03-25 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0426061D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Pfizer Ltd | Chroman compounds |
| JP2011507835A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ | α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3142682A (en) * | 1961-11-21 | 1964-07-28 | Ciba Geigy Corp | Tertiary amino derivatives of chromans and homo-chromans |
| GB1086101A (en) * | 1965-01-19 | 1967-10-04 | Ciba Ltd | New chromans and process for preparing same |
| US3607886A (en) * | 1969-04-24 | 1971-09-21 | Parke Davis & Co | Chromanamines |
| US3629289A (en) * | 1969-04-24 | 1971-12-21 | Parke Davis & Co | Chromanamines |
| JPS561305B2 (hu) * | 1972-12-18 | 1981-01-13 | ||
| US4062870A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-13 | Beecham Group Limited | Chroman derivatives |
| US4013771A (en) * | 1975-12-15 | 1977-03-22 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminothiochromones |
| LU79077A1 (de) * | 1978-02-16 | 1979-09-06 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer benzothiopyranderivate |
| US4203895A (en) * | 1978-04-14 | 1980-05-20 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of cis-(±)-3,4-dihydro-N,N,2-trimethyl-2H-1-benzopyran-3-amine and intermediates produced thereby |
| US4232953A (en) * | 1979-06-27 | 1980-11-11 | Alvarez Sabater Fernando | Gravity-feed rotary tray slide projector |
| IT1226045B (it) * | 1981-07-29 | 1990-12-10 | Simes | Derivati tetraidrochinolici |
| DE3274350D1 (en) * | 1981-09-25 | 1987-01-08 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| FI79535C (fi) * | 1982-05-06 | 1990-01-10 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat. |
| US4500545A (en) * | 1982-11-16 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Hydroxyaminotetralincarboxamides |
| JPS59110690A (ja) * | 1982-12-16 | 1984-06-26 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンゾピラン誘導体 |
| US4657925A (en) * | 1984-08-13 | 1987-04-14 | Nelson Research & Development Co. | Method and compositions for reducing the intraocular pressure of mammals |
| DE3583307D1 (en) * | 1984-05-10 | 1991-08-01 | Ciba Geigy Ag | Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine. |
| US4736031A (en) * | 1985-06-10 | 1988-04-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(piperazinylalkyl)-1-benzothiepin, 1-benzoxepin, and 1,5-benzodioxepin derivatives |
| PH22522A (en) * | 1985-09-03 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds |
| SE8605504D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel chroman derivatives |
-
1987
- 1987-02-27 US US07/020,054 patent/US4801605A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-22 IL IL85494A patent/IL85494A0/xx unknown
- 1988-02-24 AT AT88102716T patent/ATE72563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 FI FI880866A patent/FI880866A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 ES ES198888102716T patent/ES2038707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DE DE8888102716T patent/DE3868329D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 EP EP88102716A patent/EP0280269B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 PT PT86830A patent/PT86830B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 YU YU00366/88A patent/YU36688A/xx unknown
- 1988-02-25 DD DD88313194A patent/DD273256A5/de unknown
- 1988-02-25 NZ NZ223647A patent/NZ223647A/en unknown
- 1988-02-26 DK DK100588A patent/DK100588A/da unknown
- 1988-02-26 ZA ZA881375A patent/ZA881375B/xx unknown
- 1988-02-26 HU HU88928A patent/HU201920B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 AU AU12347/88A patent/AU612625B2/en not_active Ceased
- 1988-02-26 KR KR1019880001965A patent/KR880009953A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-26 PH PH36562A patent/PH23479A/en unknown
- 1988-02-26 NO NO880843A patent/NO880843L/no unknown
- 1988-02-27 JP JP63043340A patent/JPS63277671A/ja active Pending
-
1992
- 1992-02-13 GR GR910402100T patent/GR3003800T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4801605A (en) | 1989-01-31 |
| DE3868329D1 (de) | 1992-03-26 |
| AU612625B2 (en) | 1991-07-18 |
| PT86830A (pt) | 1988-03-01 |
| PT86830B (pt) | 1992-05-29 |
| DK100588A (da) | 1988-08-28 |
| IL85494A0 (en) | 1988-07-31 |
| ES2038707T3 (es) | 1993-08-01 |
| EP0280269A1 (de) | 1988-08-31 |
| YU36688A (en) | 1990-04-30 |
| FI880866A (fi) | 1988-08-28 |
| NO880843L (no) | 1988-08-29 |
| JPS63277671A (ja) | 1988-11-15 |
| ATE72563T1 (de) | 1992-02-15 |
| FI880866A0 (fi) | 1988-02-24 |
| AU1234788A (en) | 1988-09-01 |
| NO880843D0 (no) | 1988-02-26 |
| DD273256A5 (de) | 1989-11-08 |
| ZA881375B (en) | 1988-08-29 |
| PH23479A (en) | 1989-08-07 |
| EP0280269B1 (de) | 1992-02-12 |
| GR3003800T3 (hu) | 1993-03-16 |
| NZ223647A (en) | 1991-06-25 |
| DK100588D0 (da) | 1988-02-26 |
| KR880009953A (ko) | 1988-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201920B (en) | Process for producing 3-aminodihydro-(1)-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6787535B2 (en) | Indole derivatives with 5HT6 receptor affinity | |
| DE60009663T2 (de) | Piperidin-, tetrahydropyridin- und piperazin-derivate, ihre herstellung und anwendung | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20010013615A (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| HU180729B (en) | Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives | |
| JP2003524571A (ja) | インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| FI86720C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-dihydro-/1/-bensopyraner och bensotiopyraner | |
| EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
| EP0161218B1 (de) | Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine | |
| JPH0139425B2 (hu) | ||
| AU744403B2 (en) | Novel trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes | |
| JPS6348872B2 (hu) | ||
| Michaelides et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of 1-(aminomethyl)-3, 4-dihydro-5-hydroxy-1H-2-benzopyrans as dopamine D1 selective ligands | |
| AU2746902A (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU616543B2 (en) | {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| PT93515B (pt) | Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas | |
| AU597187B2 (en) | 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ286128B6 (cs) | Oxazolochinolinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| IE50006B1 (en) | Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
| WO1996020927A1 (en) | DIBENZ[cd,f]INDOLE DERIVATIVES | |
| JP2002514641A (ja) | ベンゾカルバゾールおよびインデノインドール誘導のエストロゲン物質 | |
| HU191519B (en) | Process for producing dibenzo-/c,d,f/-indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |