KR20050084958A - 퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체 작용제로서의 치환된4-알콕시옥사졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R8 및 n은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 당뇨병과 같은 질병의 치료에 유용하다.

Description

퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체 작용제로서의 치환된 4-알콕시옥사졸 유도체{SUBSTITUTED 4-ALKOXYOXAZOL DERIVATIVES AS PPAR AGONISTS}
본 발명은 신규한 치환된 옥사졸 유도체, 이의 제조 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스터에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 이환식 사이클로알킬 또는 삼환식 사이클로알킬이고;
R2는 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시 및 저급-알켄일로 구성된 군에서 선택되고, 이때 하나 이상의 R3, R4, R5 또는 R6은 수소가 아니거나 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3-, -(CH2)2-3-O- 또는 -(CH2)3-5-이고, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
R7은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알켄일, 아릴 또는 아릴-저급-알킬이고;
R8은 수소 또는 저급-알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
퍼옥시좀 증식자(proliferator) 활성화된 수용체(PPAR)는 핵성 호르몬 수용체 초 가계의 구성원으로서 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화된 전사 인자이다. 이의 다양한 아형을 동정하고 클로닝하였다. 이들은 PPARα, PPARβ(또한 PPARδ로서 공지됨) 및 PPARγ를 포함한다. PPARγ의 두 개 이상의 주요 아이소형이 존재한다. PPARγ1은 대부분의 조직에서 편재적으로 발현하고 보다 긴 아이소형 PPARγ2는 지방세포에서 배제적으로 관찰된다. 반대로, PPARα는 간, 신장 및 심장에서 지배적으로 발현된다. PPAR은 글루코스- 및 지방- 향상성, 세포 분화, 염증성 반응 및 심혈관 사건(event)을 포함하는 대부분의 신체 반응을 조절한다.
당뇨병은 혈중 글루코스 수준을 조절하는 환자의 능력이 손상된 질병으로 이는 인슐린의 작용에 적당하게 반응하는 능력을 부분적으로 상실하는 질병이다. 유형 II 당뇨병(T2D)에서, 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 지칭하고, 선진국에서 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%가 고통당하고, 췌장의 랑게르한스섬은 여전히 인슐린을 생산한다. 그러나, 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 높은 저항성을 나타내고, 신체는 인슐린은 비생리학적으로 높은 수준으로 생산하여 보충한다. 그러나, 질병의 후기 단계에서 췌장이 고갈되기 때문에 인슐린 분비가 감소한다. 또한, T2D가 대사-심혈관 질병 증후이다. T2D와 관련된 중복이환, 예를 들어 인슐린 저항성, 악성고지질혈증, 고혈압, 내피세포 기능장애 및 염증성 죽상경화증이 있다.
일반적으로 최근do 당뇨병의 첫 번째 경향 치료는 낮은 지방- 및 글루코스- 섭식 및 운동과 관련된다. 그러나, 컴플라이언스(compliance)가 조절되고 질병이 진전함에 따라, 저혈당 약물, 예를 들어 설포닐유레아 또는 메트포르민으로 치료가 필수적이다. 최근에 유망한 신규한 종류의 약물은 이들 자신의 인슐린을 스스로 재감작시키고 혈중 글루코스 및 트라글리세라이드 수준을 정상으로 전환시켜 외인성 인슐린에 대한 요구성을 폐지시키거나 적어도 감소시킨다. 피오글리타존(pioglitazone)(악토스(Actos), 등록상표) 및 로시글리타존(rosiglitazone)(아반디아(Avandia, 등록상표))는 PPARγ 작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 종류에 속하고, 몇몇의 나라에서 NIDDM에 대한 공인된 첫 번째 대표물이다. 그러나, 이들 화합물은 드물지만 중증 간 독성(트로글리타존을 참조하여)을 포함하는 부작용으로 고통받고 인간에서 체중을 증가시킨다. 따라서, NIDDM의 치료에 대해 신규하고 우수하고 보다 효능이 있는 약물을 긴급하게 요구한다. 최근 연구는 PPARα 및 PPARγ상에 코아고니즘(coagonism)은 증강된 치료학적 잠재력을 갖는 약물을 초래하고, 즉 이러한 화합물은 지질 프로필을 향상시키고 추가로 글루코스- 및 인슐린-수준을 정상화시킨다(켈러(Keller) 및 왈리(Wahli)의 문헌[Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296], 맥도날드(Macdonald) 및 레인(Lane)의 문헌[Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)]). 게다가, 최근 관찰은 이차적으로 지방에서 감소를 초래할 수 있는 인슐린-감작에 독립적인 PPARα 매개된 효과가 있음을 제안하고 있다(Guerre-Millo et al; J Biol Chem2000; 275: 16638-16642). 결과적으로, PPARγ로의 PPARα의 혼입은 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 보다 효과적인 약물을 발생시키는 것으로 기대된다.
본 발명의 신규한 화합물은 이들이 결합하고 PPARα 및 PPARγ 둘다를 동시에 및 매우 효과적으로 활성화시키기 때문에 당분야에 공지된 화합물을 초과한다. 따라서, 이들 화합물은 PPARγ 활성의 항-글리세믹 효과와 PPARα 활성의 항-악성고지혈 효과를 합한다. 결과적으로, 플라스마 글루코스 및 인슐린을 감소시키고(즉, 인슐린 감작), 트라이클리세라이드를 낮추고 HDL 콜레스테롤을 증가시킨다(즉, 향상된 지방 프로필). 또한, 이러한 화합물은 또한 LDL 콜레스테롤을 낮추고, 혈압을 감소시키고 염증성 죽상경화증을 중화시킨다. T2D 질병 증후의 여러 측면은 PPARα 및 γ 상호작용제(coagonist)로 불리기 때문에, 이들은 당분야에 이미 공지된 화합물과 비교시 증강된 치료학적 잠재성을 가질 것으로 기대된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물과 비교시 향상된 약학 특성을 나타낸다.
달리 언급되지 않는다면 다음 정의로 본원에 기술에서 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하고 설명한다.
구체적으로, 용어 "저급"은 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "보호기"는 기, 예컨대 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 실릴 또는 이민-유도체를 지칭하고, 이는 기능적인 기의 반응성을 일시적으로 차단하는데 사용된다. 공지된 보호기는 예를 들어, t-뷰톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오렌일메톡시카보닐 또는 아미노기의 보호에 사용될 수 있는 다이페닐메텔렌 또는 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클루오로에틸-에스터이고, 이는 카복시 기의 보호에 사용된다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 탄소원자수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지된 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 추가로, 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같이 이러한 라디칼로 예시된다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 치환된 단일 또는 다수, 바람직하게는 불소원자수 6 이하인 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기는 예를 들어 CF3, CF3CH2 및 (CF3)2CH이다.
용어 "알콕시"는 R'-O-기를 지칭하고, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-기를 지칭하고, 이때 R'는 저급 알킬이다. 저급-알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 "R-O-를 지칭하고, 이때 R"는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 예를 들어 CF3-O, CF3CH2-O 및 (CF3)2CH-O이다.
용어 "저급-알켄일"은 단독으로 또는 조합으로 올레핀 결합 및 탄소원자수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 특히 바람직하게는 2 내지 4를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 일가 탄소환 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 저급-알킬로 치환될 수 있다. 비치환된 사이클로알킬 기가 바람직하다.
용어 "이환식 사이클로알킬"은 두 개의 용합되거나 또는 가교된 사이클로알킬 기, 예컨대 헥사하이드로인단일, 데칼린일 또는 노르보난일을 포함하는 탄소원자수 8 내지 12의 일가 라디칼을 지칭한다. 이환식 사이클로알킬 기는 선택적으로 저급-알킬로 치환될 수 있다. 비치환된 이치환식 사이클로알킬 기가 바람직하다.
용어 "삼환식 사이클로알킬"은 세 개의 융합되거나 또는 가교된 사이클로알킬기, 예컨대 아다만틸을 포함하는 탄소원자수 10 내지 13의 일가 라디칼을 지칭한다. 삼환식 사이클로알킬 기는 선택적으로 저급-알킬로 치환될 수 있다. 비치환된 삼환식 사이클로알킬 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐기에 관한 것이고, 선택적으로 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 카복시, 아미노카보닐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 페닐 및/또는 페닐옥시로 모노- 또는 다중 치환된, 특히 모노- 또는 다이-치환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 염기와 함께 화학식 I의 화합물의 염, 예컨대 알칼리 염, 예를 들어 Na- 및 K-염, 알칼리토 염, 예를 들어 Ca- 및 Mg-염 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 예컨대 트라이메틸암모늄 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들어 수소화될 수 있다. 용매화는 제조방법의 과정에서 효과적이거나 또는 화학식 I의 초기 무수 화합물(수화작용)의 흡습성의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 또한 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함하고, 카복시 기는 에스터로 전환된다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 몰폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아랄킬 에스터는 적당한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 게다가, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기가 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로 해당하는 에스터로 전환되는 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이는 생물체에 비독성이다.
자세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 이환식 사이클로알킬 또는 삼환식 사이클로알킬이고;
R2는 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시 및 저급-알켄일로 구성된 군에서 선택되고, 이때 하나 이상의 R3, R4, R5 또는 R6은 수소가 아니거나 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3-, -(CH2)2-3-O- 또는 -(CH2)3-5-이고, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
R7은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알켄일, 아릴 또는 아릴-저급-알킬이고;
R8은 수소 또는 저급-알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 저급-알킬, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 이환식 사이클로알킬 또는 삼환식 사이클로알킬이다. R이 저급-알킬 또는 사이클로알킬인 화합물이 보다 바람직하고, 가장 바람직하게 R은 t-뷰틸, 2,2-다이메틸-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. R이 알킬이라면, 탄소원자수 1 내지 10을 갖는 알킬 기가 바람직하다. 본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, R이 저급-알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
추가로, R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이고, R3, R4, R5 및 R6이중 적어도 하나가 수소가 아니거나; 또는 R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4가 함께 -CH=CH-S- 또는 CH=CH-S이고, R5 및 R6이 수소인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고, 이때 하나 이상의 R3, R4, R5 및 R6이 수소가 아닌 정의된 바와 같은 화합물이 또한 바람직하고 특히, R3, R4, R5 및 R6가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3, R4, R5 및 R6중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R3 및 R4가 결합되고 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4가 함께 -CH=CH-S- 또는 -CH=CH-CH=CH-이고, R5 및 R6이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 결과적으로 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib이다:
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R7이 저급-알킬 또는 저급-알켄일, 특히 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 뷰트-3-엔일이다. 또한 R8이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한 n이 1 또는 2이고, 보다 바람직하게 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터는 개별적으로 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다. 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
게다가, 본 발명의 S-거울상이성질체는 바람직한 양태에 관한 것이다. 따라서, 하기 화학식 Ic의 화합물이 또한 바람직하다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 상기 정의와 같다.
화학식 I의 바람직한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스터는 다음으로 구성된 군에서 선택된 것이다:
(S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산,
(S)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산,
(S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산,
(S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-프로폭시-프로피온산,
(S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
(S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
(S)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-메톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-메톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐]-2-메톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-메틸-페닐}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3,5-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-에톡시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐]-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산,
3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-(4-[2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산,
3-(4-{2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]싸이오펜-7-일)-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-에톡시-프로피온산,
3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3,5-다이메틸-페닐]-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3-메틸-페닐]-2-프로폭시-프로피온산,
[rac]-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산,
[rac]-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산,
(S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-에틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산,
(S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2-에톡시-프로피온산,
(S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메톡시-페닐]-2-에톡시-프로피온산,
(S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2,6-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산,
(S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,6-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-메톡시-프로피온산,
2-에톡시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산,
2-아이소프로폭시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산,
2-에톡시-3-{4-[3-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산,
2-아이소프로폭시-3-{4-[3-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산,
2-에톡시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산,
2-아이소프로폭시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산,
2-에톡시-3-{4-[3-(2-에틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산,
2-에톡시-3-{4-[2-(2-에틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산,
2-에톡시-3-(4-{3-[2-(1-에틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}-벤조[b]싸이오펜-7-일)-프로피온산 및
2-에톡시-3-(4-{2-[2-(1-에틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]싸이오펜-7-일)-프로피온산.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스터는 다음으로 구성된 군에서 선택된 것이다:
(S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산,
(S)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-메틸-페닐}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산,
3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
3-(4-{2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-프로폭시-프로피온산 및
[rac]-3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 탄소원자를 가질 수 있고 선택적으로 순수한 거울상이성질체의 형태, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세메이트, 선택적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세메이트 또는 부분입체이성질체 라세메이트의 혼합물로 존재할 수 있다. 선택적으로 활성 형태가 라세메이트의 분해능, 비대칭적인 합성 또는 비대칭적 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 희석제로 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태의 모두를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모체 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공하는 작용기로 유도될 수 있다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모체 화합물을 제조할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체가 본 발명의 범위내이다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법이고 이 방법은 하기 화학식 II의 화합물에서 보호기를 제거하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
PG는 보호기이다.
화학식 II의 화합물중 가능한 보호기 PG는 예를 들어 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸- 및 β-트라이클로로에틸-에스터이고, 해당하는 카복시기의 보호에 사용될 수 있다. 염기, 예를 들어 용매(예컨대, H2O, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인 또는 이러한 용매의 혼합물중)중 LiOH 또는 NaOH의 존재하에 예를 들어 10 내지 50℃의 온도 범위에서 저급-알킬-에스터 보호기를 제거할 수 있다. β-트라이클로로에틸-에스터 보호기를 아세트산중 Zn의 존재하에 10 내지 50℃의 온도에서 제거할 수 있다. β-트라이메틸실릴에틸-에스터 보호기를 테트라하이드로퓨란중 테트라뷰틸암모늄 플로라이드의 존재하에, 예를 들어 20 내지 65℃의 범위에서 제거할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 전환시키는 방법은 당분야에 공지되어 있다.
추가로 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조될 때 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 PPARα 및 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 악제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예로는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병, 대사 증후군, 내피세포 기능장애, 부응고(procoagulant) 상태, 악성고지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병(예컨대, 크라운 질병, 염증성 대장 질병, 대장염, 췌장염, 담즙 분비중지/간의 섬유화 및 염증성 성분, 예컨대 알츠하이머 질병 또는 손상된/개량성 인식 기능을 갖는 질병) 및 증식성 질병(암, 예컨대 지방육종, 대장 암, 전립선 암, 췌장 암 및 유방 암)이다. 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방히기 위한 약제로서 용도가 바람직하다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의되 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 이러한 질병의 예로 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병, 대사 증후군, 내피세포 기능장애, 부응고 상태, 악성고지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병 또는 증식성 질병, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/예방하기 위한 방법에 관한 것으로 방법은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병, 대사 증후군, 내피세포 기능장애, 부응고 상태, 악성고지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병 또는 증식성 질병, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병이다.
추가로 본 발명은 PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방을 휘한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병의 바람직한 예로는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병, 대사 증후군, 내피세포 기능장애, 부응고 상태, 악성고지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병 또는 증식성 질병, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병이다.
추가로, 본 발명은 PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 고혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병, 대사 증후군, 내피세포 기능장애, 부응고 상태, 악성고지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병 또는 증식성 질병, 바람직하게는 비-인슐린 의존성 당뇨병이다. 이러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 다음에 제시된 방법, 실시예에서 제시된 방법 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적당한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 다음에 제시된 방법과 유사한 방법, 문헌에 인용된 참조 또는 실시예에서 기술된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 호모키랄(homochiral) 화합물(반응식 1에서 화합물 10 및 11 및 반응식 3에서 화합물 6 및 7)을 반응식 1 및 3에서 기술된 방법에 따라서 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 라세메이트(반응식 2에서 화합물 9 및 화합물 10 및 반응식 4에서 화합물 9 및 11)는 예를 들어 반응식 2 또는 4에서 기술된 방법에 따라서 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 그후, 광학적으로 순수한 (S)-거울상이성질체는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 광학적으로 순수한 아민(예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌, 퀴니딘)으로 결정화하여 부분입체이성질체 염에 의해 반대의 분리 또는 키랄 흡수제 또는 키랄 희석제를 사용하는 특이적 크로마토그래픽 방법으로 화학식 I의 화합물의 라세메이트로부터 제조할 수 있다.
화학식 10의 호모키랄 알파-알콕시-페닐-프로피온산 에스터 및 화학식 11의 유리 산을 반응식 1에서 설명된 방법에 따라서 또는 당분야에 공지된 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
공지된 키랄 보조제 2[(S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온]를 약 -78℃ 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에서 n-뷰틸 리튬과 같은 강 염기의 존재하에 알콕시-아세틸 클로라이드 1로 축합하여 빌딩 블록 3을 제조한다(단계 a). 그후, 후자는 문헌[[Tetrahedron Asymmetry(1999), 10, 1353-1367]의 과정에 따라서 다이뷰틸보론-트라이플레이트 및 다이클로로메테인중 트라이에틸아민과 같은 3차 아민으로 처리되어 해당하는 보론 엔올레이트를 발생시키고, 이후에 낮은 온도에서 알데하이드 4(반응식 5 내지 11에서 개괄된 바와 같이 제조됨)와 반응하여 화합물 5(단계 b)를 초래한다. 이들 알돌 생성물 5에서, 모든 4개의 가능한 입체이성질체중 하나가 크게 우세하다(벤질성 위치에 관해 정확한 증명 없이 지시된 바와 같은 입체이성질체). 화합물 5는 다음을 포함하는 3 단계 순서에 의해 페놀성 중간체 8로 전환된다; (i) 용매로서 해당하는 알콜중 또는 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인과 같은 용매중 알칼리 알콜레이트의 최소 초과량만을 -20℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 사용하여 조심스럽게 조절된 에스터 형성하여 에스터 화합물 6를 수득하고(단계 c); (ii) 환원제(예를 들어 트라이에틸실레인)를 루이스산(보론-트라이플루오라이드) 또는 양성자산(트라이플루오로아세트산)으로 적당한 용매(트라이플루오로아세트산 그자체 또는 다이클로로메테인)에서 0℃ 내지 60℃에서 제거하여 보호된 페놀 화합물 7을 수득하고(단계 d); (iii) 보호기(예를 들어, 벤질 기)를 표준 기법, 예를 들어 수소 및 촉매(팔라듐)를 사용하는 촉매 수소화에 의해 또는 용매(다이클로로메테인)중에 다이메틸 설파이드 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 용매의 실온 내지 환류 온도에서 사용함에 의해 제거를 확실히 하여 페놀성 화합물 8를 수득하고(단계 e); 세 반응 단계, c, d, e의 순서는 상호교환적이고, 촉매성 수소화는 또한 벤질성 하이드록시 기능 및 벤질 보호기의 동시 제거, 바람직하게는 목탄상에 촉매로서 팔라듐을 사용하여 대략 실온 및 100바 이하의 수소 압력에서 사용할 수 있다.
알킬-옥사졸 화합물 9(반응식 12 및 13에서 개괄적으로 제조됨)을 공지된 과정에 따라서 페놀 8과 축합한다: R9가 예를 들어 미츠노부-반응에 의해, 예를 들어 시약으로서 트라이페닐포스핀 및 다이-t-뷰틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트와 함께 하이드록시 기를 나타낸다면, 이 변환은 바람직하게 톨루엔, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에 상온에서 수행된다. 선택적으로, R9가 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 잔기를 나타낸다면, 아릴-옥사졸 화합물 9는 N,N-다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤과 같은 용매중에 세슘 또는 탄산 칼륨과 같은 약 염기의 존재하에 실온 내지 140℃, 바람직하게는 약 50℃ 범위의 온도에서 페놀 8과 반응하여 에터 화합물 10을 수득할 수 있다(단계 f). 이들은 선택적으로 표준 과정, 예를 들어 테트라하이드로퓨란/에탄올/물 과같은 극성 용매 혼합물중에 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 하이드록사이드와 함께 처리에 의해 선택적으로 가수분해되어 카복실산 11을 초래할 수 있다(단계 g). 조심스럽게 조절된 반응 조건이 실험적인 부분에서 상술된 바와 같이 적용된다면, 임의의 라세미화가 이 반응 순서 동안에 거의 발생하지 않는다. 화합물 10 및 11의 광학 순도는 1-(9-안트릴)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올과 같은 용매의 존재하에 키랄 HPLC 또는 1H-NMR-분광계에 의해 결정될 수 있고 모든 경우 예시에서 95% 초과로 관찰되었다.
알데하이드 1(반응식 5 내지 11에서 개괄된 바와 같이 제조됨)을 위티그 염 2, 예컨대 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드 또는 (1,2-다이메톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 브로마이드과 함께 아이소프로판올, 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에 또는 탄산 칼륨, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔(DBU) 또는 1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘과 같은 염기의 존재하에 이의 혼합물을 바람작하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 반응하여, E 및/또는 Z 이성질체로서 아크릴성 에스터 3을 제공할 수 있다. 촉매로서 목탄상에 팔라듐을 사용하는 신남성 에스터 3의 수소 첨가는 바람직하게, 실온 및 수소 압력 1atm에서, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 다이클로로메테인 및 이의 혼합물과 같은 용매중에서 라세믹 에스터 7을 산출하고, 보호 기는 환원적으로 제거될 수 있다(단계 e).
선택적으로, 알데하이드 1은 알콕시-아세트산 에스터 4의 엔올에이트(바람직하게 리튬-엔올레이트, -78℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 강하고 비-친핵성 염기와 4의 처리에 의해 제조됨)와 약 -78℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 반응하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 알돌 생성물 5를 제공한다(단계 b). 반응식 1에서 화합물 6을 화합물 7로 전환하기 위한 상기 기술된 바와 같은 벤질성 하이드록시 기의 제거는 라세믹 에스터 6를 수득하고(단계 d), 보호기, 예를 들어 벤질 기의 확실히 제거한 후 반응식 1에서 화합물 7을 화합물 8로 전환하기 위해 기술된 표준 기법에 의해 수행하여 페놀성 화합물 7을 제공한다(단계 g). 또한, 촉매성 수소 첨가는 반응식 1에서 화합물 6을 화합물 8로 전환에 대해 기술된 바와 같이 1단계에서 벤질 보호된 하이드록시 화합물 5를 페놀성 화합물 7로 전환에 사용될 수 있다(단계 f). 또한, 벤질성 하이드록시 기의 제거 전에 보호 기의 절단을 수행할 수 있고, 이러한 경우에 유사한 반응 조건을 화합물 5의 변환에 대해 기술된 바와 같이 벤질성 하이드록시 기의 제거에 대해 선택할 수 있다.
선택적인 방법으로서, 화합물 5는 바람직하게 형성된 물의 제거하는 조건하에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중에 파라 톨루엔 설폰산과 같은 산의 촉매량으로 처리할 수 있고 신남성 에스터 3을 수득할 수 있다(단계 c).
또한, 화학식 6의 호모키랄 알파-알콕시-페닐-프로피온산 에스터 및 화학식 7의 유리산을 반응식 3에서 도시된 선형 합성 순서에 따라서 제조할 수 있다. 따라서, 반응식 1에서 이미 기술된 반응 유형을 알킬-옥사졸 신톤스 1을 페놀 2와 축합을 시작하는 상이한 순서로 사용해서 알데하이드 잔기를 갖는 에터 화합물 3을 수득할 수 있다(단계 a). R3, R4, R5 또는 R6이 후속 반응 단계와 양립가능하지 않은 작용기, 예를 들어 페놀성 OH-작용기를 함유하는 경우에, 보호기는 이러한 작용기, 예를 들어 t-뷰틸-다이메틸-실릴 잔기에 결합되어야 한다. 그후, 이러한 보호 기를 반응 순서에서 적당한 단계 후에 제거할 수 있다.
그후, 이들 에터 화합물 3을 키랄 신톤(synthon)(반응식 1에서 화합물 3)와 반응시켜 알돌-부가물 4를 형성할 수 있다(단계 b). 화합물 4에서 벤질성 하이드록시 기능의 제거는 화합물 5를 초래하고(단계 c), 이는 반응식 1 및 2 각각에서 유사한 반응으로 기술된 바와 같이 해당하는 에스터 6(단계 d) 또는 산 7(단계 e)로 전환시킬 수 있다.
선택적으로, 에스터 화합물 6을 산 7로 가수분해할 수 있다(단계 f). 화합물 6 및 7의 광학 순도를 1-(9-안트릴)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올과 같은 키랄 옹매의 존재하에 키랄 HPLC 또는 1H-NMR-분광기에 의해 결정할 수 있고 모든 경우 예시에서 95% 초과로 관찰되었다.
알킬-옥사졸 화합물 2(반응식 12 및 13에서 개괄된 바와 같이 제조됨)를 반응식 1에서 호모키랄 페놀성 중간체 8 및 알킬-옥사졸 화합물 9에 대해 기술된 바와 같이 페놀 1 또는 알데하이드 6과 함께 완전히 유사하게 축합하고; 따라서 화합물 3 또는 알데하이드 5를 수득한다(단계 a). 그후, 전자는 브로모메틸화, 예를 들어 트라이옥세인 및 HBr, 바람직하게는 불활성 용매, 바람직하게는 다이클로로메테인중에 62% 수성 HBr을 바람직하게 0℃에서 처리하여 높게 반응성이고 종종 상당히 불안정한 친전자체 4(단계 b)를 제공한다. 친전자체 4는 알콕시-아세트산 에스터 7(R8 = 저급 알칼), 바람직하게는 리튬-엔올레이트를 알킬화하는데 적당하고 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매중에 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 강하고 비-친핵체와 7의 처리에 의해 제조하여 에스터 9를 제공한다(단계 d). 엔올레이트 친핵체의 반응성을 증가시켜, 반응을 바람직하게 헥사메틸포스포아마이드(HMPA) 또는 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(DMPU)과 같은 공용매의 존재하에 수행할 수 있다.
선택적으로, 빌스메이어 포르밀화 또는 티탄 테트라클로라이드의 존재하에 다이클로로메틸 메틸 에스터와 함게 포르밀화를 통해서, 바람직하게 다이클로로메테인중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서(단계 c) 알데하이드 화합물 5을 부분입체이성질체의 혼합물로서 알돌 생성물 8을 제공하는 반응식 2에서 화합물 1 및 화합물 4의 유사한 반응에 대해 기술된 바와 같이 알콕시-아세트산 에스터 7과 반응한다(단계 e). 화합물 8에서 벤질성 하이드록시 기의 제거는 반응식 1, 2 및 3 각각에서 유사한 반응으로 기술된 바와 같이 라세믹 에스터 9를 초래한다(단계 f).
선택적으로, 알데하이드 5를 E 및/또는 Z 이성질체로서 아크릴성 에스터 10을 제공하는 반응식 2에서 화합물 1을 화합물 3으로 전환에 대해 기술된 바와 같이 위티그 염과 반응한다(단계 g). 반응식 2와 유사한 반응으로 기술된 바와 같이 아크릴성 에스터 10의 수소 첨가는 화합물 9를 초래한다(단계 h). 라세믹 에스터 화합물 9의 가수분해를 카복실산 11을 초래하는 단계 1에서 호모키랄 화합물 10에 대해 기술된 바와 같이 완전히 유사하게 수행할 수 있다(단계 I).
알데하이드 4(반응식 1), 알데하이드 1(반응식 2), 알데하이드 2(반응식 3) 및 알데하이드 6(반응식 4)는 공지되거나 또는 당분야에서 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 이들 주요한 중간체의 가능한 합성의 예를 반응식 5 내지 11에서 제공한다.
공지된 페놀 1을 공지된 포르밀화 반응, 예컨대 빌스메이어 포르밀화에 의해, 산성화 조건 하에서, 예를 들어 황산의 존재하에 헥사메틸렌 테트라아민과 또는 바람직하게 용매로서 트라이플루오로아세트산과 함께 0℃ 내지 트라이플루오로아세트산의 환류 온도에서 처리하여 또는 다이클로로메틸 메틸 에터와 함께 티탄 테트라클로라이드의 존재하에 포르밀화에 의해, 바람직하게는 다이클로로메테인중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 알데하이드 3으로 변환시킬 수 있고; 선택적으로, 2 단계 과정이 사용될 수 있다: 예를 들어 N-브로모- 또는 N-요오도-석신이미드, 예를 들어 진한 황산 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물중에 바람직하게는 상온에서 사용하여 할로겐 원자를 파라 위치에 도입한 후 금속 할로겐 교환하고, n-뷰틸리튬과 같은 알킬-리튬으로 바람직하게는 약 -78℃에서 처리하여, 생성된 아릴-Li을 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 N-포르밀-피페리딘과 같은 포르밀 전달 시약으로 반응을 중단시킨다(단계 b 및 c). 선택적으로, 카보닐화 반응은 단계 c에서 포르밀기, 예를 들어 나트륨 포르메이트, 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 다이클로라이드 및 CO 기체를 N,N-다이메틸 포름아마이드와 같은 용매중에서 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 도입을 위해 사용할 수 있다.
4-하이드록시-벤조퓨란 5(R6=H)[Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] 및 4-하이드록시-벤조싸이오펜 9(R6=H)[Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2]가 공지되어 있다. 따라서, 5- 위치에서 다양한 치환체 R6을 갖는 사이클로헥세인-1,3-다이온 1을 메탄올중에서 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 메탄올의 환류 온도에서 브로모-피루브산과 반응시킨 후 약 100℃에서 염산을 처리하여 퓨란-카복실산 3을 제공할 수 있다(단계 a). 데카하이드로-나프탈렌과 같은 불활성 용매중에 탄소상 도데센 및 팔라듐과 같은 수소 수용체의 존재하에 이들 퓨란-카복실산 3의 처리는 카복시-벤조퓨란 4를 제공하고(단계 b), 이는 벤조퓨란 5로 예를 들어 200℃ 내지 240℃ 온도에서 퀴놀린중 구리 분말을 사용하여 탈카복실화된다. 반응식 5에서 기술된 변환과 유사하게, 벤조퓨란 5를 최종적으로 포름밀화된 벤조퓨란 중간체 6으로 전환시킬 수 있다(단계 d).
2-싸이오펜카브알데하이드 7을 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시-에테인과 같은 용매중에, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 적당한 바이닐-리튬- 또는 바이닐-마그네슘-유도체로 처리한 후 제자리에서 아세트 무수화물로 처리하여 다양한 치환체 R6을 갖는 싸이오펜 8을 수득한다(단계 e). 바람직하게 20 내지 60바의 압력에서, 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매, 트라이페닐포스핀과 같은 포스핀, 전형적으로 아세트 무수화물, 트라이에틸아민, 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란을 바람직하게 100℃ 내지 160℃ 범위 온도에서 함유하는 용매 혼합물중에서 일산화 탄소를 갖는 싸이오펜 8을 처리하여 아세테이트 기능 벤조싸이오펜 9의 사포닌화 후 수득한다(단계 f). 반응식 5에서 기술된 변환과 유사하게, 벤조싸이오펜 9를 최종적으로 포르밀화 벤조싸이오펜 중간체 10으로 전환시킬 수 있다(단계 g).
선택적으로 위치 3에서 브롬으로 치환된 2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드 1을 벤조[b]싸이오펜-7-올 6 또는 5-브로모-벤조[b]싸이오펜-7-올 6으로 변환시킬 수 있다. 이 순서는 2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드를 벤조[b]싸이오펜-7-올로 변환하기 위해 기술된 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7]의 방법과 유사하게 수행할 수 있다. 이는 다음 관계를 포함한다: 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에 수산화 칼륨 수용액과 같은 수성 염기의 존재하에 또는 다이아이소프로필-에틸-아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 바람직하게 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸싸이오카바모일 클로라이드를 처리하여 싸이오노카바메이트 2를 발생시키고(단계 a); 용매 없이 또는 바람직하게 다이페닐 에터와 같은 용매중에 200℃ 내지 280℃ 온도에서 화합물 2의 열적 재배열은 아릴싸이오카바메이트를 초래한(단계 b) 후; 알콜과 같은 용매중에 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기와 함께, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 사포닌화는 싸이오펜올 4를 초래하고(단계 c); 이들 싸이오페놀 4를 수중에서 또는 물/알콜 혼합물중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에, 실온 내지 용매 생성물의 환류 온도 범위에서 나트륨 클로로아세테이트와 반응시킨 후 벤조싸이오펜-카복실산 5를 수득하고(단계 d); 예를 들어 퀴놀린중 구리 벤젠의 존재하에 200℃ 내지 240℃의 온도에서 탈카복실화한 후 메틸 에틸 기능의 절단에 의해, 예를 들어 아세트산중 환류하에 수성 하이드로브롬산으로 처리한 후 벤조[b]싸이오펜-7-올 6을 수득한다.(단계 e). 반응식 5에서 기술된 변형과 유사하게, 벤조[b]싸이오펜-7-올 6을 최종적으로 포르밀화 벤조[b]싸이오펜-7-올 중간체 7로 전환시킬 수 있다.
7-하이드록시-벤조퓨란은 문헌[J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]에 공지되어 있고 시판된다. 상기 기술된 것과 유사한 순서로, 5-브로모-유사체를 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매중에 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 벤조퓨란 카복실산 8을 수득하는 60℃ 내지 120℃ 온도에서 에틸 클로로-아세테이트와 반응에 의해 2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드 1로부터 제조할 수 있다. 반응식 5에서 기술된 변환과 유사하게, 5-브로모-7-하이드록시-벤조퓨란 9를 최종적으로 포르밀화 5-브로모-7-하이드록시-벤조퓨란 중간체 10로 전환시킬 수 있다(단계 i).
1-하이드록시-4-포르밀-나프탈렌 1 및 2,3-어닐링화 페놀 2는 시판되거나 또는 문헌[J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905]에 공지되어 있다. 반응식 5에서 기술된 변형과 유사하게, 2,3-아넬레이트화 페놀 2를 포르밀화 2,3-어닐링화 페놀 3으로 전환시킬 수 있다(단계 a).
기능성을 갖는 중간체 3-브로모-1-하이드록시-나프탈렌 5는 이후 단계에서 합성 변형하게 되고, 잘 확립된 과정, 즉 나이트로 기능의 환원, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 첨가한 후 다이아조화(diazotisation), 샌드메이어(Sandmeyer) 반응 및 3-브로모-1-하이드록시-나프탈렌 5을 제공하는 메틸 에터 기능의 절단하여 3-나이트로-1-메톡시-나프탈렌 4[Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645]로부터 제조할 수 있다(단계 b, c, d). 반응식 5에서 기술된 변형과 유사하게, 3-브로모-4-포르밀-1-하이드록시-나프탈렌 6으로 전환시킬 수 있다(단계 e).
2,3-어닐링화 카복실산 7은 공지되어 있고, 이들의 3-브로모 유사체 8이 공지되어 있거나 또는 방향족 핵의 브롬화의 확립된 방법에 의해 제조할 수 있다[J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905](단계 f). 그후, 이러한 3-브로모-벤조산을 공지된 방법에 의해 해당하는 페놀 9로 전환, 예컨대 보레인과 함께 발열 환원하여 해당하는 알콜로 전환, 산화, 예를 들어 스웨른(Swern) 조건(아이클로로메테인중 옥살릴 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민, -78℃ 내지 실온)을 사용하여 해당하는 알데하이드로 산화시킨 후, 아세트산중에서 퍼아세트산(40%)으로 배이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화시킨다(단계 g, h, i). 반응식 5에서 기술된 변환과 유사하게, 페놀 9를 중간체 10으로 전환시킬 수 있다(단계 k).
어닐링화 다이하이드로-2H-피란 고리에 의해 특징지어진 브로모-메톡시 화합물 1은 문헌[Can. J. Chem.(1982), 60(16), 2093-8]에 공지되어 있다. 약 200℃ 온도에서 피리딘 하이드로클로라이드를 갖는 메톡시 에터 기능의 절단은 3-브로모-페놀 2를 초래한다(단계 a). 반응식 5에서 기술된 변형과 유사하게, 화합물 2을 중간체 3으로 전환시킬 수 있다(단계 b).
이성질체성 빌딩 블록을 다음과 같이 수득할 수 있다: 카복실산 4[[미국 특허(1999), 제 US 5,856,529 호]를 브롬화하여 3-브로모 유도체 5(단계 c)를 제공하고, 반응식 8에서 화합물 8을 화합물 9로 변형에 대해 기술과 유사한 순서로 페놀 6으로 변형시킬 수 있다(단계 d, e, f). 반응식 5에서 기술된 변형과 유사하게, 페놀 6을 중간체 7로 전환시킬 수 있다(단계 g).
선택적으로 보호 기능을 갖는 3-브로모-페놀 1(중간체 6, 반응식 7, 중간체 9, 반응식 7, 중간체 5, 반응식 8, 중간체 9, 반응식 8 뿐만 아니라 중간체 2 및 6, 반응식 9)을 브로모-화합물을 해당하는 아릴-리튬 유도체(예를 들어 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 알킬 리튬 시약을 사용하여)로 변형시킴에 의해 다양한 치환체 R6을 갖는 유사한 페놀 2로 전환시킨 후 당분야에 공지된 방법을 사용하여 다양한 친전자체로 후자를 중단시킬 수 있다. 페놀(R6=OH) 합성에 대해서, 아릴 리튬 화합물을 -78℃ 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 트라이메틸-보레이트와 반응시킨 후 예를 들어 N-메틸 몰폴린 N-옥사이드 또는 H2O2/NaOH와 함께, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 산화시킬 수 있다(문헌[Synlett 1995(09), 931-932]과 비교). 그후, R6을 갖는 이들 페놀 2와 동일한 OH를 공지된 방법에 의해 해당하는 에터 화합물로 변형시킬 수 있다. 반응식 5에서 기술된 반응 순서와 유사하게, 페놀성 화합물 2를 최종적으로 페놀성 알데하이드 중간체 3으로 전환시킬 수 있다(단계 b).
추가로, 선택적으로 보호된 페놀 1을 친전자성 방향족 치환의 공지된 방법에 의해 추가의 치환체 R5를 갖는 페놀 2로 기능화시킬 수 있다. 많은 경우에, 오르토/파라-치환- 및 오르토/파라-이치환-생성물의 혼합물을 정확한 반응 조건에 따른 비로 형성할 수 있고; 선택적으로 생성 혼합물을 또한 공지된 방법, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피(단계 a)에 의해 순수한 이성질체로 분리할 수 있다. 4-포르밀 화합물 3을 반응식 5에서 기술된 바와 같이 변형에 의해 선택적으로 보호된 페놀 1로부터 수득할 수 있다(단계 b). 그후, 4-포르밀 화합물 3을 추가의 R5 치환체를 갖는 화합물 4을 초래하는 친전자성 방향족 치환의 방법의 공지된 방법을 적용하는 적용하는 출발 물질로서 반복적으로 사용할 수 있다(단계 c). 선택적으로, 화합물 4를 반응식 5에서 기술된 바와 같이 변형에 의해 페놀 2로부터 수득할 수 있다(단계 d).
알데하이드 1(반응식 12)를 시판되거나 공지되어 있다. 이들을 다이케토-모노옥심 2과 함께 문헌 과정에 따라서(Chem. Ber. (1915), 48, 897) 강산, 전형적으로 HCl의 존재하에, AcOH와 같은 극성 용매의 존재하에 축합하여 옥사졸-N-옥사이드 3을 수득한다(단계 a). 환류하에서 다이클로로메테인중 POCl3로 이후에 처리하여 해당하는 1차 클로라이드 4를 제공한다(Chem. Pharm. Bull.(1971), 19, 2050; 단계 b). 본 발명자는 놀랍게도 이 방법이 또한 알킬-옥사졸-N-옥사이드와 함께 작용함을 관찰하였다. 그러나, 단계 1에서 R1이 카보닐 기에 수소 원자 알파를 함유한다면, 반응을 레지오-비선택적 방법으로 수행하고 이성질체는 선택적으로 다음 단계 후, 크로마토그래피에 의해 분리되어야 한다. 이들 중간체는 그 자체로 사용되거나 잘 확립된 방법에 따라서 상응하는 알콜 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 활성화된 알콜로 또는 브로마이드 또는 요오다이드로 전환되거나 또는 최종적으로 NaCN에 의한 SN2-반응을 통해 추가로 동화되어 나이트릴 5(단계 c), 소모적인 가수분해(단계 d) 및 예를 들어 테트라하이드로퓨란중 보레인에 의한 환원(단계 e)을 통해 빌딩 블록 7을 제공할 수 있다.
수소와 동일한 R2를 갖는 4-클로로메틸-2-알킬-옥사졸 4는 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044]에 기술된 바와 같이 해당하는 알킬 카복스아마이드 및 1,3-다이클로로아세톤으로부터 바람직하게 제조된다.
N-아실-글라이신 에스터 1(반응식 13)은 시판되거나 공지되거나 또는 N-아실화의 표준 조작에 의해 제조될 수 있다. 모노-알킬화 에스터 2를 비양성자성 용매중에서 전형적으로 -78℃에서 LiHMDS와 같은 강하고 비-친핵성 염기로 1의 이중 탈수소화한 후 알릴 브로마이드를 처리하여 C-알킬화 생성물 2을 선택적으로 제조하여 용이하게 수득할 수 있다(단계 a). 표준 가수분해는 중간체 산 3을 발생시킨 후(단계 b), 다음에 잘 확립된 문헌 과정(J. Med. Chem. (1996), 39, 3897)에 따라서 화합물 4로 변형된다(단계 c). 트라이플루오로-아세트산 및 트라이플루오로-아세트 무수화물 또는 부르게스(Burgess)-시약(메틸-N-트라이에틸암모니오설포닐-카바메이트)옥사졸로 고리-폐쇄는 주요한 중간체 9를 발생시키고(단계 d), 최종적으로 수소화 붕소 첨가반응에 의해, 예를 들어 THF중 9-BBN 및 뒤이은 H2O2 및 NaOH로 산화적 후처리로 표적 알콜 6으로 만들어진다. 선택적으로, 5중 이중 결합을 산화적으로, 예를 들어 OsO4 및 NaIO4의 촉매량으로 절단하여 수득된 알데하이드를 예를 들어 EtOH중 NaBH4와 함께 환원시킨 후, 알콜 7을 수득할 수 있다(단계 f).
다음 시험을 화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위해서 수행하였다.
수행된 분석에서 배경 정보는 니콜스 제이에스(Nichols J S) 등에 의한 문헌["Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain",(1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 관찰할 수 있다.
인간 PPARα 및 마우스 PPARγ에 대한 총-길이 cDNA를 인간 지방세포 및 마우스 간 cRNA 각각으로부터 RT-PCR로 수득하고 플라스미드 벡터로 클로닝하고 서열화하였다. 세균성 및 표유동물 발현 벡터를 PPARγ(아미노산 174 내지 476) 및 PPARα(아미노산 167 내지 469)와 융합된 글루타치온-전달효소(GST) 및 Gal4 DNA 결합 도메인 단백질을 제조하도록 구축하였다. 이를 달성하기 위해서, LBD를 코딩하는 클로닝된 서열의 일부를 PCR에 의해 총-서열 클론으로부터 증폭한 후 플라스미드 벡터내로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제를 표준 방법(아우수벨(Ausubel) 등의 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press])에 의해 이. 콜라이 균주 BL21에서 수행하였다.
방사리간드 결합 분석
PPARα 결합을 TKE10(10mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/㎖ 지방산 유리 BSA 및 10mM DTT)으로 분석하였다. 각각의 96웰에 대해서, GST-PPARα-LBD 융합 단백질 및 방사리간드, 예를 들어 40000dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 2.4μg 당량을 100㎕ 부피중에 실온에서 1시간동안 배양하였다. 결합 리간드를 제조자의 제안에 따른 SG25의 80㎕로 채운 멀티스크린 플레이트(밀리포어(Millipore))를 사용하여 고체 상 분리에 의해 결합되지 않은 리간드로부터 제거하였다.
PPARγ 수용체 결합을 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/㎖ 지방산-유리 BSA 및 10mM DTT)으로 분석하였다. 각각의 96웰 반응에 대해서 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질의 140ng 당량을 SPA 비드와 50㎕의 최종 부피로 흔들어서 결합시켰다. 생성된 슬러리를 1시간동안 실온에서 배양하고 2분동안 1300g에서 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상청액을 제거하고 수용체-피복 비드를 함유하는 반건조된 펠렛을 TKE 50㎕중에 용해시켰다. 방사리간드 결합에 대해서, 예를 들어 50㎕중 1000dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 첨가하여, 반응을 실온에서 1시간동안 배양하고 섬광 근접 계산을 수행하였다. 모든 결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하고 결합 리간드의 양을 옵티플레이트(OptiPlate, 팩카드(Packard))를 사용하여 팩카드 탑카운트상에서 측정하였다. 비특이적인 결합을 10-4M 비표지된 화합물의 존재하에 결정하였다. 1회 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M 농도 범위내로 3회 실행하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 37℃에서 95%O2:5%CO2 대기중에서 성장시켰다. 세포를 105 세포/웰의 밀도에서 6웰 플레이트에 씨드한 후 pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드와 리포터 플라스미드 및 정상화 대조구로서 알칼린 포스파테이즈의 분비 형태(SEAP)를 코딩하는 발현 플라스미드로 회분-형질감염시켰다. 형질감염을 제안된 프로토콜에 따라 퓨젠(Fugene) 6 시약(로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 달성하였다. 형질감염 후 6시간이 지나, 세포를 트립신화로 수확하고 104세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 씨드하였다. 24시간 후 세포가 부착되고, 배지를 제거하고 시험 물질 또는 대조구 리간드(최종 DMSO 농도: 0.1%)를 함유하는 페놀 레드-유리 배지 100㎕로 교체시켰다. 물질로 24시간동안 세포를 배양시킨 후, 상청액 50㎕를 회수하고 SEAP 활성(로슈 몰레큘라 바이오케미칼스)를 분석하였다. 상청액의 잔류물을 버리고, PBS 50㎕를 웰당 첨가한 후 루시퍼라제 콘스탄트-라이트 시약(로슈 몰레큘라 바이오케미칼스) 1부피로 세포를 용해하고 루시퍼라제 반응을 개시하였다. SEAP 및 루시퍼라제 둘다에 대한 발광을 팩카드 탑카운트로 측정하였다. 루시페라제 활성을 SEAP 대조구로 정상화하고 시험 물질의 존재하에 전사 활성을 물질의 존재하에 배양된 세포상에 폴드 활성으로서 발현시켰다. EC50 부피를 XLfit 프로그램(아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국)을 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물의 유리 산(R8이 수소이다)은 PPARα 및 PPARγ에 대해서 0.1nM 내지 50μM, 바람직하게는 1nM 내지 10μM의 IC50 값을 나타낸다. R8이 수소가 아닌 화합물은 생체내에서 R8이 수소인 화합물로 전환된다. 다음 표는 본 발명의 일부의 선택된 화합물 및 당분야에서 이미 공지된 화합물에 대한 측정된 값을 나타낸다(예를 들어: 로시글리타존, 문헌[Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930]).
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 장, 장관외 또는 국소 투여용으로 사용할 수 있다. 이들을 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액, 직장으로, 예를 들어 좌약, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 주입 용액 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다.
약학 제제의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능성을 생약 투여 형태와 함께 적당하고 비-독성, 불활성 치료학적으로 혼화성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 유용한 약학 보조제로 활용함에 의해 임의의 당업자에게 친숙한 방법에 효과적일 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 특성에 의존하지만 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구됨)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 등이다. 주사 용액을 위한 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약을 위한 적당한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존화제 습성 및 유화제, 경도-향상제, 황미-향상제, 다양한 삼투압에 위한 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 나이 및 환자의 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 제한 내에서 다양할 수 있고 물론 각각 특정 경우에 개별적인 요구에 맞춰질 수 있다. 성인 환자에 대해서 1일 투여량은 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg을 고려된다. 투여량에 따라서 몇몇의 투여 단위로 일일 투여량을 투여하는 것이 용이하다.
약학 제제는 용이하게 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg을 함유한다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위해 제공된 것이다. 그러나, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
약어:
AcOEt=에틸 아세테이트, 9-BBN=9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인, nBu2BOTf=다이뷰틸보론 트라이플레이트, DBAD=다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트, DBU=1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, DEAD=다이에틸 아조다이카복실레이트, DIAD=다이아이소프로필 아조다이카복실레이트, DMPU=1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온, DMSO=다이메틸 설폭사이드, eq.=당량, h=시간, HPLC=고 성능 액체 크로마토그래피, LDA=리튬 다이아이소프로필아미이드, 분=minute, POCl3=인 옥시클로라이드, THF=테트라하이드로퓨란.
실시예 1
[a] 2-t-뷰틸-4,5-다이메틸-옥사졸 3-옥사이드
피브알데하이드(116mmol) 10.0g을 AcOH 64㎖중에 용해시키고 다이아세틸모노옥심(11.7g) 1.00당량으로 처리하였다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각하고 무수 HCL 스팀으로 용액을 통해 거품화하였다(강하게 발열성). 1시간 후, EtOEt 100㎖를 첨가하지만. 생성물을 결정화하지 않았다. 따라서, 모든 용매를 증발시켜 제거하여 표제 화합물을 다음 단계에서 이렇게 사용되는 황색의 오일(30g, AcOH로 오염됨)로서 수득하였다.
MS: 170.3(M+H)+.
[b] 2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸
상기에서 제조된 2-t-뷰틸-4,5-다이메틸-옥사졸 3-옥사이드(115mmol) 30g을 CH2Cl2 390㎖중에 용해시키고 POCl3(139mmol) 12.74㎖를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류한 후 분쇄된 얼음/3N NaOH를 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시켰다. 층을 분리하고, CH2Cl2로 수성 상을 추가로 추출하고, 황산 나트륨상에서 합한 유기 상을 건조하고, 용매를 증발시키고, 최종적으로 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=85/15)하여 표제 화합물 16.29g을 융점 41 내지 44℃의 백색의 결정으로 수득하였다.
MS: 188.3(M+H)+.
[c] (2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세토나이트릴
DMSO 77㎖에 용해된 NaCN (116.8mmol) 5.72g에, 내부 온도가 25 내지 30o에 머무르는 이러한 속도에서 상기에서 제조된 2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(75.3mmol) 14.14g을 적하 깔대기에 의해 천천히 첨가하였다. 35o에서 추가 1.5시간동안 교반을 지속하였다. 그후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt에 쏟아붓고, 유기 층을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고, 건조 증발시켰다. 이에 의해, 표제 생성물 13.19g을 수득하고 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS: 178.3(M)+.
[d] (2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산
상기에서 제조된 (2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세토나이트릴(74.0mmol) 170㎖ EtOH/물이 1/1인 13.19g을 용해시키고 NaOH-펠렛(14.8g) 5당량으로 처리하였다. 가수분해를 65℃에서 밤새도록 수행하였다. 분쇄된 얼음/HCl 상에 쏟아붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후 용매를 증발시켜 표제 화합물 1.377g을 왁스성 고체로 수득하였다.
MS: 196.1(M-H)+.
[e] 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올
상기에서 제조된 (2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산(69.8mmol) 13.77g을 무수 THF 460㎖중에 용해시키고 0℃에서 1M BH3THF(2.5당량) 174.5㎖로 처리하였다. 그후, 반응 혼합물을 밤새도록 상온으로 유지하였다. 얼음으로 조심스럽게 반응을 중단시키고, AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 정량적으로 유리 알콜로 작용하는 MeOH중에 60분동안 환류시켜 조질의 생성물을 남겼다. 용매를 제거하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, AcOEt)하여 최종적으로 표제 화합물 9.23g을 무색의 오일로 수득하였다.
MS: 183.3(M)+.
[f] 4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-카브알데하이드
상기에서 제조된 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올(4.37mmol) 0.800g을 톨루엔 25㎖중에 용해시키고 연속적으로 0℃에서 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드(4.37mmol) 0.752g, 트라이페닐포스핀(4.37mmol) 1.145g 및 DIAD 0.883g(4.37mmol)으로 처리하였다. 냉욕을 제거한 후 4시간동안 교반을 지속하였다. 분쇄된 얼음상에 쏟아붓고, EtOEt로 2회 추출하고, 묽은 NaOH 및 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=6/4)하고 EtOEt로부터 결정화하여, 최종적으로 표제 화합물 0.791g을 융점 155 내지 157℃(분해)의 회백색의 결정으로 수득하였다.
MS: 338.3(M+H)+.
[g] (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일)-옥사졸리딘-2-온
(S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온(0.889mmol) 0.234g을 아르곤 대기 하에서 무수 CH2Cl2 3㎖중에 용해시키고 트라이에틸아민(1.2당량) 0.149㎖를 처리하였다. -78℃로 냉각한 후, nBu2BOTf를 천천히 첨가하고(CH2Cl2중 1M 용액 0.980㎖) 엔올보리네이트(enolborinate) 형성을 15분동안 -78℃에서 및 50분동안 0℃에서 진행하였다. 재냉각한 후, 무수 CH2Cl2 5㎖중 상기 제조된4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-카브알데하이드(0.889mmol)의 용액 0.300g을 적하 깔대기에 의해 천천히 첨가하고 혼합을 -78℃에서 30분동안 추가로 0℃에서 30분동안 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥세인/AcOEt=1/1)하여 최종적으로 표제 화합물 0.268g을 백색의 발포체로 남겼다.
MS: 601.4(M+H)+.
[h] (S)-4-벤질-3-((S)-3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온일)-옥사졸리딘-2-온
상기에서 제조된 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일)-옥사졸리딘-2-온(0.444mmol) 0.267g을 트라이플루오로아세트산 1.4㎖중에 용해시키고, 0℃에서 트라이에틸실레인(5당량) 0.353㎖으로 처리한 후 TLC에서 출발 물질이 사라진 것을 나타낼 때까지 0℃에서 4시간동안 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/NaHCO3으로 쏟아붓고, 유기 층을 물(수성 상의 pH 약 8)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=65/35)하여 표제 화합물 0.237g을 백색의 발포체로서 수득하였다.
MS: 585.4(M+H)+.
[i] (S)-3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산
상기에서 제조된 (S)-4-벤질-3-((S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온일)-옥사졸리딘-2-온(0.405mmol) 0.237g을 THF 3㎖중에 용해시키고 1N NaOH(2.5당량) 1.01㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 유지하고 가수분해 후 TLC를 진행하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 묽은 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl에 쏟아붓고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 키랄 보조제를 제거하기 위해서, 조질의 생성물을 EtOEt중에 용해시키고 0.05 N NaOH로 추출하였다. 그후, 수층을 묽은 HCl로 산성화하고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. AcOEt/헥세인으로부터 2회 결정화하여 최종적으로 표제 생성물 0.111g을 융점 103 내지 105℃의 백색의 결정으로 수득하였다.
MS: 424.3(M-H)-.
실시예 2
단계 [g]에서 백색의 발포체로서 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 대신 (S)-4-벤질-3-뷰트-3-엔일옥시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 유사하게 S)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 450.3(M-H)-.
필수적인 빌딩 블록(building block) (S)-4-벤질-3-뷰트-3-엔일옥시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 다음과 같이 제조하였다:
[a] 뷰트-3-엔일옥시-아세트산
무수 THF 10㎖중 NaH(50% 광유중, 약 20mmol) 480mg에 0℃에서 3-뷰텐-1-올(10mmol) 721mg을 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반한다(H2-방출). THF 10㎖중에 용해된 브로모-아세트산(10mmol) 1.39g을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 5분 상온에서 2시간동안 유지하였다. 묽은 분쇄된 얼음/HCl 상에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시켜 광유로 오염되었지만 다음 단계에 충분히 순수한 표제 화합물 1.65g을 수득하였다.
[b] (S)-4-벤질-3-메톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온
상기에서 제조된 뷰트-3-엔일옥시-아세트산(9.9mmol) 1.6g을 옥살산(4당량) 3.35㎖=5.03g 및 무수 DMF 한 방울로 처리하였다. 즉시 기체-방출이 설정되고, 반응 혼합물을 3시간동안 유지하였다. 시약의 과량을 조심스럽게 증발시키고 건조하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 산 클로라이드 1.35g을 수득하였다. 무수 THF 30㎖중 (S)-4-벤질-2-옥사졸리딘온(10mmol) 1.77g을 용해시키고 및 -78℃로 냉각하였다. 1.5M nBuLi (헥세인) 6.67㎖를 주사기에 의해 첨가하여 NH를 탈양자화하였다. 10분 후, THF 10㎖중에 용해된 조질의 상기 제조된 산 클로라이드를 첨가하고 -78℃에서 30분동안 0℃에서 30분동안 교반을 지속하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물 0.691g을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
실시예 3
단계 [f]에서 미츠노부-반응에 대해 커플링 짝으로 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 유사하게 무색의 오일로서 (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 402.3(M-H)-.
실시예 4
단계 [g]에서 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 대신에 (S)-4-벤질-3-프로폭시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 무색의 고체로서 (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 416.2(M-H)-.
실시예 5
단계 [g]에서 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온 대신에 (S)-4-벤질-3-아이소프로폭시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 무색의 오일로서 (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 416.2(M-H)-.
실시예 6
단계 [f]에서 미츠노부-반응에 대한 커플링 짝으로 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 유사하게 융점 155 내지 156℃의 백색의 결정으로서 (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 430.3(M-H)-.
실시예 7
단계 [f] 미츠노부-반응에 대한 커플링 짝으로 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 유사하게 융점 70 내지 71℃의 백색의 결정으로서 (S)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 456.4(M-H)-.
실시예 8
[a] 4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드
상기에서 제조된(실시예 1, 단계 [f]) 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올 0.800g(4.37mmol)을 톨루엔 25㎖중에 용해시키고 0℃에서 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드(4.37mmol) 0.778g, 트라이페닐포스핀(4.37mmol) 1.145g 및 DIAD 0.883g(4.37mmol)을 연속적으로 처리하였다. 냉욕을 제거한 후 4시간동안 교반을 지속하였다. 분쇄된 얼음에 쏟아붓고, EtOEt로 2회 추출하고, 묽은 NaOH 및 물, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=6/4)하고 EtOEt로부터 결정화하여 최종적으로 표제화합물을 융점 140 내지 142℃(분해)의 회백색 결정으로 제조하였다.
MS: 344.3(M+H)+.
[b] 3-{4-2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-3-하이드록시-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터
THF중 LDA-용액을 -10℃에서 무수 THF 7㎖중 다이아이소프로필아민 (2.97mmol) 0.300g 및 1.6M nBuLi (헥세인) 1.69㎖로부터 표준 과정에 따라서 제조하였다. -40℃로 냉각한 후, THF 2.6㎖중에 용해된 에틸 아이소프로폭시아세테이트 (2.70mmol) 0.395g을 첨가하고 15분동안 교반을 지속하여 엔올레이트 형성을 완료하였다. THF 3.9㎖중에 용해된 상기에서 제조된 4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드(0.900mmol) 0.309g을 -78℃에서 첨가하고 이 온도에서 추가 30분을 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=/1)하여 0.434g 표제 화합물(유사/반대-이성질체) 황색조 발포체로서 수득하였다.
MS: 490.3(M+H)+.
[c] 3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸1-4-일)-에톡시1-벤조[b] 싸이오펜-7-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-3-하이드록시-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터(0.886mmol) 0.434g을 트라이플루오로아세트산 4.5㎖중에 용해시키고, 트라이에틸실레인(10당량) 1.408㎖로 처리한 후 TLC에서 출발 물질이 사라진 것을 나타낼 때까지 2시간동안 0℃에서 격렬한 교반하에서 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/NaHCO3에 쏟아붓고, 유기 층을 물(수성상의 pH 약 8)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 표제 화합물 0.322g을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 474.4(M+H)+.
[d] 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산
상기에서 제조된 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터(0.680mmol) 0.322g을 THF/EtOH=1/1 3.4㎖중에 용해시키고, 3N NaOH(5당량) 1.133㎖으로 처리하고 상온에서 1.5시간동안 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 묽은 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl에 쏟아붓고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 헥세인/AcOEt로부터 결정화하여 표제 화합물 0.287g을 융점 159 내지 160℃의 백색의 고체로 최종적으로 수득하였다.
[0246] MS: 444.2(M-H)-.
실시예 9
단계 [b]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 8과 유사하게 융점 152 내지 153℃의 백색의 결정으로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 430.4(M-H)-.
실시예 10
단계 [b]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 메톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 8과 유사하게 융점 163 내지 165℃의 백색의 결정으로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-메톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 416.2(M-H)+.
실시예 11
단계 [a] 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 8과 유사하게 무색의 발포체로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 438.2(M-H)-.
실시예 12
단계 [b]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 11과 유사하게 백색의 고체로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 424.3(M-H)-.
실시예 13
단계 [b]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 메톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 11과 유사하게 융점 141 내지 143℃의 백색의 결정으로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-메톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 410.4(M-H)-.
실시예 14
단계 [b]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 11과 유사하게 융점 135 내지 137℃의 백색의 결정으로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 438.3(M-H)-.
실시예 15
단계 [a]에서 미츠노부-반응에 대한 커플링 짝으로 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 13과 유사하게 융점 78 내지 80℃의 백색의 결정으로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 388.1(M-H)-.
실시예 16
단계 [b]에서 에틸 메톡시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 유사하게 융점 104 내지 106℃의 백색의 결정으로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 402.2(M-H)-.
실시예 17
단계 [a]에서 미츠노부-반응에 대한 커플링 짝으로 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤즈알데하이드 대신에 4-하이드록시-3-메틸-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 16과 유사하게 무색의 오일로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 388.2(M-H)-.
실시예 18
단계 [b]에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 17과 유사하게 무색의 오일로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-메틸-페닐}-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 402.4(M-H)-.
실시예 19
[a] 4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드
2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(실시예 1, 단계 [b], 3.197mmol) 0.600g을 아세톤 12㎖중에 용해시키고 연속적으로 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드(3.197mmol) 0.570g, Cs2CO3(3.517mmol) 1.146g 및 KI(0.16mmol) 0.0265g을 처리하였다. 그후, 혼합물을 Ar 대기하에서 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 진공 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 표제 화합물 0.901g을 융점 119 내지 200℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 330.3(M+H)+.
[b] 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 에틸 에스터
THF중 LDA-용액을 -10℃에서 다이아이소프로필아민(1.783mmol) 0.180g 및 무수 THF 3㎖중 1.5M nBuLi (헥세인) 1.080㎖로부터 표준 방법에 따라서 제조하였다. -75℃로 냉각한 후, THF 1.0㎖중에 용해된 에틸 에톡시아세테이트(1.62mmol) 0.214g을 첨가하고, 30분동안 교반을 지속하여 엔올레이트 형성을 완료하였다. THF 2.0㎖중에 용해된 상기에서 제조된 4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드(0.540mmol) 0.178g을 -75℃에서 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 추가 30분동안 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물(유사/반대-이성질체) 0.201g을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 462.3(M+H)+.
[c] 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 에틸 에스터(0.433mmol) 0.200g을 트라이플루오로아세트산 1.4㎖중에 용해시키고, 0℃에서 트라이에틸실레인(10당량) 0.688㎖를 처리한 후 6시간동안 0℃에서 격렬한 교반하에 유지하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/NaHCO3에 쏟아붓고, 유기 층을 물(수성 상의 pH 8)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 표제 화합물 0.127g을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 446.3(M+H)+.
[d] 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산
상기에서 제조된 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터(0.281mmol) 0.125g을 THF/EtOH=1/1 1.7㎖중에 용해시키고, 1N NaOH 0.840㎖(3당량)로 처리하고 상온에서 1시간동안 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 묽은 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl에 쏟아붓고, 수성 상을 AcOEt로 1회 이상 재추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 헥세인/AcOEt으로부터 결정을 최종적으로 표제 화합물 0.111g을 융점 179 내지 180℃의 백색의 결정으로서 수득하였다.
MS: 416.3(M-H)-.
실시예 20
단계 [a]에서 커플링 짝으로 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드 대신에 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19와 유사하게 백색의 발포체로서 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3,5-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 388.3(M-H)-.
실시예 21
단계 [a] 커플링 짝으로 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-3-메틸-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19와 유사하게 융점 95 내지 97℃의 백색의 결정으로서 [3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 376.3(M+H)+.
실시예 22
단계 [a] 커플링 짝으로 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19와 유사하게 융점 185 내지 186℃의 백색의 결정으로서 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 412.4(M+H)+.
실시예 23
단계 [b] 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19와 유사하게 융점 166 내지 167℃의 백색의 결정으로서 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 432.3(M+H)+.
실시예 24
단계 [b]에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 유사하게 융점 169 내지 170℃의 백색의 결정으로서 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 424.3(M-H)-.
실시예 25
[a] 2-사이클로헥실-4,5-다이메틸-옥사졸 3-옥사이드
사이클로헥세인카복스알데하이드(89.1mmol) 10.0g을 AcOH 49㎖중에 용해시키고 다이아세틸모노옥심(9.01g) 1.00당량으로 처리하였다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각하고 무수 HCl의 증기를 용액을 통해서 30분동안 기포화하였다(강하게 발열성). 추가 1시간 후, EtOEt 100㎖를 첨가하고, 생성물을 오일성 층으로 분리하였다. 모든 용매를 증발시켜 제거하고 따라서 표제 화합물을 다음 단계를 위해 사용될 만큼 충분히 순수한 회백색 반고체(25.1g, 소량의 AcOH로 오염됨)로서 수득하였다.
MS: 196.2(M+H)+.
[b] 4-클로로메틸-2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸
상기에서 제조된 2-사이클로헥실-4,5-다이메틸-옥사졸 3-옥사이드( 88.8mmol) 25.1g을 CH2Cl2 325㎖중에 용해시키고 POCl3(1.2당량) 9.755㎖로 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류한 후 분쇄된 얼음/3N NaOH에 조심스럽게 쏟아부어 반응을 중단시켰다. 층을 분리하고 CH2Cl2로 수성 상을 추가로 추출하고, Na2CO3 및 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 합한 유기 상을 건조하고, 용매를 증발시키고 최종적으로 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=9/1)하여 표제 화합물 4.12g을 1H-NMR상에 4.46 ppm (2H)에서 전형적인 신호를 나타내는 황색의 오일로서 수득하였다. 다른 불안정한 레지오아이소머(regioisomer)를 단리하지 않았다.
[c] (2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세토나이트릴
DMSO 20㎖중에 용해된 NaCN(29.88mmol) 1.464g에 적하 깔대기에 의해 천천히 내부 온도가 25 내지 30℃에 머무르는 이러한 속도에서 상기에서 제조된 4-클로로메틸-2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸(19.28mmol) 4.12g을 첨가하였다. 추가 2시간동안 35℃에서 교반을 지속하였다. 그후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt에 쏟아붓고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 표제 화합물 1.900g을 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 204.1(M)+.
[d] (2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산
상기에서 제조된 (2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세토나이트릴(9.30mmol) 1.900g을 EtOH/물=1/1 21㎖중에 용해시키고 NaOH-펠렛(1.86g) 5당량으로 처리하였다. 가수분해를 밤새도록 60℃에서 진행하였다. 냉각한 후, 25% HCl을 첨가한 후 AcOEt를 첨가하였다. 두 층을 분리한 후, 수성상을 다시 AcOEt로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켜 표제 화합물 1.920g을 밝은 갈색의 왁스성 고체로 수득하였다.
MS: 222.0(M-H)-.
[e] 2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올
상기에서 제조된 (2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산(8.60mmol) 1.920g을 무수 THF 56㎖중에 용해시키고 0℃에서 1M BH3THF(2.5당량) 21.5㎖를 처리하였다. 그후, 반응 혼합물을 상온에서 1주일동안 유지하였다. MeOH 3.5㎖를 첨가하고 혼합물을 상온에서 3시간동안 50℃에서 3시간동안 교반하여 유리 알콜을 유리시켰다. 용매의 진공. 제거한 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=4/6)하여 최종적으로 표제 화합물 1.314g을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 210.2(M+H)+.
[f] 4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-벤즈알데하이드
상기에서 제조된 2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올 (1.91mmol) 0.400g을 톨루엔 10㎖중에 용해시키고 0℃에서 연속적으로 3,5-다이메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드(1.91mmol) 0.287g, 트라이페닐포스핀(1.91mmol) 0.501g 및 DIAD 0.387g(1.91mmol)을 처리하였다. 냉욕을 제거한 후 2시간동안 교반을 지속하였다. 분쇄된 얼음에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 묽은 NaOH 및 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=85/15)하여 최종적으로 표제 화합물 0.415g을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 342.2(M+H)+.
[g] 3-[4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-3-하이드록시-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터
THF중 LDA-용액을 -10℃에서 다이아이소프로필아민(1.60mmol) 0.162g 및 무수 THF 3㎖중 1.5M nBuLi(헥세인) 1.00㎖로부터 표준 방법에 따라서 제조하였다. -78℃로 냉각한 후, THF 0.8㎖중 용해된 에틸 아이소프로폭시아세테이트(1.50mmol)를 첨가하고 30분동안 교반을 지속하여 엔올레이트 형성을 완료하였다. 그후, THF 2㎖중에 용해된 상기에서 제조된 4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-벤즈알데하이드(0.495mmol) 0.169g을 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 10분동안 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=65/35)하여 표제 화합물(유사/반대-이성질체) 0.191g을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
MS: 488.5(M+H)+.
[h] 3-[4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐]-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터
상기에서 제조된 3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-3-하이드록시-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터(0.388mmol) 0.189g을 트라이플루오로아세트산 1.5㎖중에 용해시키고, 0℃에서 트라이에틸실레인(10당량) 0.620㎖를 처리한 후 32시간동안 실온에서 격렬한 교반을 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음/AcOEt/NaHCO3에 쏟아붓고, 유기 층을 물(수성 상의 pH 9)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 표제 화합물 0.182g을 무색의 오일로서 제조하였다.
MS: 472.4(M+H)+.
[i] 3-[4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐]-2-아이소프로폭시-프로피온산
상기에서 제조된 3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-아이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스터(0.384mmol) 0.181g을 THF/EtOH=1/1 6㎖중에 용해시키고, 2N NaOH(5당량) 0.959㎖로 처리하고 14시간동안 상온으로 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 묽은 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl에 쏟아붓고, 수성 상을 AcOEt로 1회 이상 재추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 헥세인중에 비등시킨 후 천천히 옮겨부어 냉각한 후, 표제 화합물 0.149g을 회백색의 오일로서 수득하였다.
MS: 442.4(M-H)-.
실시예 26
단계 [g]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 25와 유사하게 무색의 오일로서 3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3,5-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 430.4(M+H)+.
실시예 27
단계 [f]에서 커플링 짝으로 3,5-다이메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드 대신에 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드를 및 단계 [g]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 25와 유사하게 융점 101 내지 104℃(분해)의 백색의 고체로서 3-{4-[2-(2-사이클로헥실5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 452.3(M+H)+.
실시예 28
단계 [g]에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 27과 유사하게 융점 106 내지 107℃의 백색의 고체로서 3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산를 제조하였다.
MS: 466.4(M+H)+.
실시예 29
단계 [a]에서 사이클로헥세인카복스알데하이드 대신에 사이클로프로판카복스알데하이드를 및 단계 [g]에서 에틸 프로폭시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 총 반응 순서로 출발한 것을 제외하고, 실시예 28과 유사하게 회백색의 발포체로서 3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 424.3(M+H)+.
단계 [b]에서, 생성물 둘다가 다음과 같이 단리되고 특징지어진다: 2-사이클로프로필-4,5-다이메틸-옥사졸 3-옥사이드(152mmol, 상기 정의된 바와 같이 사이클로헥세인카복스알데하이드 및 다이아세틸모노옥심으로부터 제조됨) 36.27g을 CH2Cl2 555㎖중에 용해시키고 POCl3(1.2당량) 16.75㎖로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류한 후 분쇄된 얼음/3N NaOH에 조심스럽게 쏟아부어 반응을 중단시킨다. 층을 분리하고, CH2Cl2로 수성 상을 추가로 추출하고, Na2CO3 및 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 합한 유기 상을 건조하고, 용매를 증발시키고, 최종적으로 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=9/1)하여 보다 낮은 극성 분획에서 2-(1,3-다이클로로-프로필)-4,5-다이메틸-옥사졸(MS: 207.1, 209.1(M+)) 6.53g 및 보다 큰 극성 분획에서 4-클로로메틸-2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸 무색의 액체 10.33g을 수득하고, 이는 1H-NMR상에 4.42ppm(s, 2H), 2.27(s, 3H), 1.97 내지 2.03ppm(M, 1H), 0.98 내지 1.04ppm(M, 4H)에서 전형적인 신호를 나타냈다.
MS: 171.1(M)+.
실시예 30
단계 [g]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 유사하게 백색의 발포체로서 3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 410.3(M+H)+.
실시예 31
단계 [f]에서 커플링 짝으로 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 및 단계 [g]에서 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 유사하게 융점 61 내지 63℃의 회백색의 고체로서 3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 430.3(M+H)+.
실시예 32
단계 [g]에서 에틸 프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 31과 유사하게 백색의 발포체로서 3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 416.2(M+H)+.
실시예 33
총 반응 순서를 단계 [a]에서 사이클로헥세인카복스알데하이드 대신에 3,3-다이메틸뷰티르알데하이드로 출발하는 것을 제외하고, 실시예 28과 유사하게 무색의 오일로서 3-(4-{2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 452.3(M-H)-.
이 순서에서 반응 단계 [b]는 목적하는 4-클로로메틸-2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸보다 불필요한 2-(1-클로로-2,2-다이메틸-프로필)-4,5-다이메틸-옥사졸을 선호하는 7/1 혼합물을 수득하였다.
실시예 34
단계 [g]에서 에틸 프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 33과 유사하게 밝은 황색의 발포체로 3-(4-{2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 440.4(M+H)+.
실시예 35
미츠노부-커플링을 위해 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올 대신에 2-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-에탄올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 9와 유사하게 융점 146 내지 148℃의 백색의 결정으로서 3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 444.3(M-H)-.
상기 중간체를 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a] (2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-아세트산 에틸 에스터
글라이신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(71.6mmol) 10.00g 및 NEt3(2.2당량) 21.97㎖를 CH2Cl2 210㎖중에 용해시키고 0℃ 내지 5℃에서 CH2Cl2 30㎖중에 용해된 벤조일 클로라이드(1.05당량) 9.256㎖로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에 도달하게 한 후(2.5시간) 분쇄된 얼음/HCl/AcOEt에 조심스럽게 쏟아부어 반응을 중단시킨다. 층을 분리하고 AcOEt로 수성 상을 추가로 추출하고, Na2CO3 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 합한 유기 상을 건조하고, 용매를 증발시켜 최종적으로 순수한 표제 화합물 13.06g을 무색의 액체로서 남겼다.
MS: 188.3(M+H)+.
[b] 2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-펜트-4-엔산 에틸 에스터
상기에서 제조된 (2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-아세트산 에틸 에스터(69.75mmol) 13.06g을 무수 THF 350㎖중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. THF(2.1당량)중 1M 리튬 헥사메틸다이실라자이드 146㎖를 적하 깔대기에 의해 천천히 첨가하였다. 황색의 현탁액을 -78℃에서 30분동안 유지한 후, 알릴 브로마이드(1.1당량) 6.491㎖를 첨가하고 동일한 온도에서 15분 0℃에서 40분동안 교반하였다. 동질한 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 표제 화합물 10.50g을 무색의 고체로서 수득하였다. 추가로, 다이-알릴화 생성물(2-알릴-2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-펜트-4-엔산 에틸 에스터) 2.70g을 보다 낮은 극성 분획으로부터 수득하였다.
MS: 228.1(M+H)+.
[c] 2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-펜트-4-엔산
상기에서 제조된 2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-펜트-4-엔산 에틸 에스터(46.19mmol) 10.50g을 EtOH와 THF의 1:1 혼합물 146㎖중에 용해시키고 빙욕으로 냉각하에서 2N NaOH(2당량) 46.19㎖로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl에 쏟아붓고, 수성 상을 AcOEt로 1회 이상 재추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 따라서, 표제 생성물 8.45g을 융점 87 내지 88℃의 백색의 고체로서 수득하였다.
MS: 198.2(M-H)-.
[d] 2,2-다이메틸-N-(1-프로피온일-뷰트-3-엔일)-프로피온아미드
상기 합성된 2-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-펜트-4-엔산(21.43mmol) 4.27g를 피리딘 13.5㎖중에 용해시키고, 프로피온 무수화물(5당량) 132.81㎖로 처리하고 100℃로 15시간동안 가열하였다. 냉각한 후, 물 10.04㎖을 첨가하고 혼합물을 45분동안 90℃에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/HCl에 조심스럽게 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, Na2CO3 및 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥세인/AcOEt=8/2)하여 최종적으로 표제 화합물 2.10g을 황색의 오일로서 남겼다.
MS: 212.2(M-H)-.
[e] 4-알릴-2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸
상기에서 제조된 2,2-다이메틸-N-(1-프로피온일-뷰트-3-엔일)-프로피온아미드(9.94mmol) 2.10g 트라이플루오로아세트산(219mmol) 16.74㎖ 및 트라이플루오로아세트 무수화물(6당량) 8.29㎖로 처리하고 TLC에서 출발 물질이 사라진 것을 나타낼 때까지 50℃에서 4시간동안 유지시켰다. 그후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/Na2CO3에 쏟아붓고, 수층(pH 8)을 AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=95/5)하여 표제 화합물 1.29g을 황색조 액체로서 수득하였다.
MS: 194.3(M+H)+.
[f] 2-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-에탄올
상기에서 제조된 4-알릴-2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸(3.083mmol) 0.596g을 THF 10㎖ 및 물 4㎖중에 용해시켰다. tBuOH(0.01당량)중 2.5% OSO4 용액 0.387㎖ 및 NaIO4(2.13당량) 1.405g을 첨가하고 30분동안 발열 반응을 진행하였다. TLC-체크 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조 증발시켜 조질의 알데하이드 약 0.6g을 수득하였다. 이를 EtOH 9㎖중에 용해시키고 NaBH4(2당량) 0.233g을 첨가하여 0℃에서 환원시켰다. 동일한 온도에서 1시간 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=1/1)하여 최종 정제한 후 표준 후처리로 표제 화합물 0.386g을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 198.3(M+H)+.
실시예 36
미츠노부-커플링을 위해 커플링 짝으로 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 34와 유사하게 무색의 발포체로서 3-(4-{2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]싸이오펜-7-일)-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 446.3(M+H)+.
실시예 37
알돌-단계에서 에틸 프로폭시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 36과 유사하게 회백색의 발포체로서 3-(4-{2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]싸이오펜-7-일)-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 460.4(M+H)+.
실시예 38
피브알데하이드 대신에 사이클로프로판카복스알데하이드를 총 반응 순서로 출발한 것을 제외하고, 실시예 22와 유사하게 융점 166 내지 168℃의 백색의 고체로서 3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 394.2(M-H)-.
실시예 39
알돌-단계에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 38과 유사하게 융점 116 내지 190℃의 백색의 고체로서 3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 408.3(M-H)-.
실시예 40
알돌-단계에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 38과 유사하게 융점 129 내지 130℃의 백색의 고체로서 3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-1-일]-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 408.3(M-H)-.
실시예 41
미츠노부-커플링을 위해 커플링 짝으로 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 39와 유사하게 백색의 고체로서 융점 88 내지 89℃의 3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 414.2(M-H)-.
실시예 42
알돌-단계에서 에틸 프로폭시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 41과 유사하게 융점 71 내지 72℃의 회-백색의 고체로서 3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 414.2(M-H)-.
실시예 43
알돌-단계에서 에틸 프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 41과 유사하게 융점 153 내지 154℃의 백색의 고체로서 3-[4-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 400.1(M-H)-.
실시예 44
미츠노부-커플링을 위해 커플링 짝으로 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드 대신에 3,5-다이메틸-4-하이드록시-벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 23과 유사하게 무색의 점성 오일로서 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3,5-다이메틸-페닐]-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 402.4(M-H)-.
실시예 45
알돌-단계에서 에에틸 에톡시아세테이트 대신에 틸 프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 21과 유사하게 무색의 점성 오일로서 3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-3-메틸-페닐]-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 388.3(M-H)-.
실시예 46
[a] 3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스터
(1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)](35.5g, 82.9mmol) 및 THF(60㎖)중 DBU(13.6㎖, 91.2mmol)의 현탁액을 10분동안 상온에서 교반하였다. 4-벤질옥시-2-메틸-벤즈알데하이드(12.5g, 55.2mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에서 16시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt로 채우고 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 14.5g(42.6mmol, 77%)을 황색의 액체로서 제조하였다.
MS: 340.2(M)+, 249.2, 147.1, 91.1.
[b] [rac]-2 에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터
에탄올 (50㎖)중 3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스터(1g, 2.9mmol)의 용액을 상온에서 2시간동안 10% 팔라듐 목탄상에서(250mg)상에서 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 600mg(2.4mmol, 81%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색의 액체로서 수득하였다.
MS: 270.4(M+NH4)+, 253(M)+, 207.2, 165.3.
[c] [rac]-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터
[rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(50mg, 0.2mmol), 2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(41mg, 0.22mmol, 실시예 1, 단계 [b]), 탄산 세슘 (71mg, 0.22mmol) 및 요오드화 칼륨의 흔적량의 혼합물을 아세톤(5㎖)중에 현탁시켰다. 현탁액을 감압하에서 14시간동안 가열하고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 2N HCl/빙수 1/1및 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 50mg(0.12mmol, 63%)을 무색의 오일로서 제공하였다.
MS: 426.3(M+Na)+, 404.4(M+H)+, 361.3, 291.4, 225.4, 152.2.
[d] [rac]-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산
THF/메탄올 2/1 (0.75㎖)중 [rac]-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터(50mg, 0.124mmol)의 용액에 1N LiOH 수용액(0.75㎖, 0.72mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 1N HCl 수용액로 빙냉하에서 중화하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl/빙수 1/1 및 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 빙수/염수 1/1로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 진공 증발시켜 표제 화합물(44mg, 0.117mmol, 95%)을 무색의 결정으로서 제공하였다.
MS: 374.1(M-H)-, 328.2, 281.0, 229.2.
실시예 47
[a] [rac]-3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터
실시예 1, 단계 f에서 기술된 미츠노부-과정과 유사하게 [rac]-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(실시예 46 [b])를 트라이페닐포스핀 및 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트의 존재하에 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올(실시예 1, 단계 [e])과 반응시켜 [rac]-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터를 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 440.4(M+Na)+, 418.4(M+H)+, 374.4, 349.4, 282.3, 226.3.
[b] [rac]-3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시-2-메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산
실시예 46 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, [rac]-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH로 처리하여 [rac]-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 388.1(M-H)-, 341.9, 310.9, 254.9.
실시예 48
[a] 1-에틸-3-(페닐메톡시)-벤젠
N,N-다이메틸포름아미드(40㎖)중 탄산 칼륨(17g, 123mmol)의 현탁액에 N,N-다이메틸포름아미드(40㎖)중 3-에틸-페놀(14.8㎖, 123mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에서 2℃에서 첨가하였다. 50분동안 2℃에서 교반한 후, 벤질 브로마이드(14.6㎖, 123mmol)를 2℃에서 15분동안 첨가하였다. 현탁액을 추가 30분동안 2℃에서 및 12시간동안 상온에서 교반하였다. 빙수(250㎖)를 첨가한 후, 용액을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색의 오일을 얻고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인)로 정제하여 표제 화합물 24.3g(114mmol, 93%)을 황색의 액체로서 수득하였다.
MS: 212.2(M+H)+, 183.1, 91.2, 65.1.
[b] 1-브로모-2-에틸-4-(페닐메톡시)-벤젠
THF(200㎖)중 1-에틸-3-(페닐메톡시)-벤젠(15g, 71mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(16.3g, 92mmol) 및 진한 황산(2.4㎖)을 첨가하였다. 용액을 5시간동안 상온에서 교반하였다. 중탄산 나트륨(3.6g) 및 10% NaHSO3 수용액(400㎖)을 빙냉하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 쏟아부었다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 빙수 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색의 오일을 얻고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인)로 정제하여 표제 화합물 17.1g(58.7mmol, 83%)을 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 292.0(M)+, 290.0(M)+, 212.2, 91.1, 65.2.
[c] 4-벤질옥시-2-에틸-벤즈알데하이드
헥세인(44.4㎖, 69.9mmol)중 n-BuLi 1.6M 용액을 10분내에 교반되고 냉각(-85℃)된 무수 THF (22㎖)중 1-브로모-2-에틸-4-(페닐메톡시)-벤젠(18.5g, 63.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 -85℃에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. N,N-다이메틸포름아미드(25.5㎖, 330.4mmol)를 첨가하고 온도를 천천히 실온으로 높였다. 포화 NH4Cl 수용액(70㎖)을 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색의 오일을 얻고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 11.9g(49.5mmol, 78%)늘 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 240.1(M+H)+, 91.1, 77.1, 65.2.
[d] (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-에틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온
아르곤 대기 하에서 무수 다이클로로메테인(135㎖)중에 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온(6.21g, 24mmol)((S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온의 제조용으로, 디 하이(D. Haigh), 에이치 씨 비렐(H. C. Birrell), 비 씨 씨 켄텔로(B. C. C. Cantello), 디 에스 에글레스톤(D. S. Eggleston), 알 씨 할티웬거(R. C. Haltiwanger), 알 엠 힌들리(R. M. Hindley), 에이 라마스와미(A. Ramaswamy), 엔 씨 스티브(N. C. Stevens)의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367] 참조)을 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(3.98㎖, 28mmol)을 첨가한 후 약 20분 동안 다이-n-뷰틸보론 트라이플레이트 (다이클로로메테인중 1M 용액, 25㎖, 25mmol)를 천천히 첨가하고 이러한 반응 온도를 -70℃로 유지하였다. 혼합물을 -78℃에서 50분동안 교반하고, 냉욕을 빙욕으로 교체하고 혼합물을 -78℃로 재냉각 전에 0℃에서 추가 50분동안 교반하였다.
4-벤질옥시-2-메틸-벤즈알데하이드(6g, 24mmol) 무수 다이클로로메테인(65㎖)의 용액을 약 45분동안 첨가하고, 이러한 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분동안 교반하고, -78℃에서 0℃로 가온하고 0℃에서 추가 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수/염수에 쏟아붓고 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 6.9g(13.7mmol, 58%)을 황색의 발포체로 수득하였다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 4개의 이성질체중 하나가 크게 우세하였다. 구조는 디 하이 등의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 지정하였다.
MS: 526.3(M+Na)+, 521.3(M+NH4)+, 486.2, 381.2, 309.2, 281.2, 253.3, 178.1.
[e] (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-에틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터
메톡사이드 나트륨(640㎖, 3.5mmol) 5.4M 용액을 무수 메탄올(9㎖)중 (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-에틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온(1.58g, 3.1mmol)의 교반되고 빙냉된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고, 묽은 염산 수용액(1.0M)를 첨가하여 반응을 중단시키고 중화하였다. 감압하에서 농축시키고 잔류물을 빙수/에틸 아세테이트 1/1중에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 730mg(2.0mmol, 65%)을 무색의 액체로서 얻었다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 단일의 부분입체이성질체를 수득하였다.
MS: 381.2(M+Na)+, 376.3(M+NH4)+, 341.3, 295.3, 253.2, 225.3.
[f] (2S)-3-(4-벤질옥시-2-에틸-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
트라이에틸실레인(3.2㎖, 20mmol)을 아르곤 대기 하에서 트라이플루오로아세트산(10㎖)중 (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-에틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(720mg, 2mmol)의 격렬하게 교반되고 빙냉된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고 추가 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 무색의 오일을 얻고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 390mg(1.1mmol, 57%)을 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 365.2(M+Na)+, 360.2(M+NH4)+, 297.3, 283.2, 237.2, 209.3, 181.2.
[g] (2S)-2-에톡시-3-(2-에틸-4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 46 [b]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S)-3-(4-벤질옥시-2-에틸-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 10% 팔라듐 목탄상에서 수소화하여 (2S)-2-에톡시-3-(2-에틸-4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 얻었다.
MS: 275.2(M+Na)+, 270.3(M+NH4)+, 253.3(M+H)+, 207.2, 175.2, 165.3, 147.2.
[h] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-에틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 46 [c]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S)-2-에톡시-3-(2-에틸-4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 탄산 세슘 및 요오드화 칼륨의 존재하에 2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(실시예 1, 단계 [b])와 반응시켜 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-에틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 426.4(M+Na)+, 404.4(M+H)+, 385.2, 267.4, 208.3, 152.2.
[i] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-에틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산
실시예 46 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-에틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하고 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-에틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 412.3(M+Na)+, 390.2(M+H)+, 338.2, 267.2, 222.3, 193.4, 152.2.
실시예 49
[a] (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온
실시예 48 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, 트라이에틸아민 및 다이-n-뷰틸보론 트라이플레이트의 존재하에 (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온((S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온의 제조에 대해서 문헌[D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367] 참조)을 4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데하이드(4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데하이드의 제조에 대해서 티 키마치(T. Kimachi), 엠 가와제(M. Kawase), 에스 마츠기(S. Matsuki), 케이 다나카(K. Tanaka), 에프 요네다(F. Yoneda)의 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 253-256]을 참조)과 반응시켜 (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온을 무색의 액체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 4개의 이성질체중 하나가 크게 우세하다. 구조는 디 하이 등의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 지정하였다.
MS: 532.3(M+Na)+, 527.2(M+NH4)+, 446.1, 381.2, 315.1, 287.2, 243.2, 178.2.
[b] (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 48 [e]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온을 메탄올중 메톡사이드 나트륨으로 처리하여 (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 단일의 부분입체이성질체를 수득하였다.
MS: 387.1(M+Na)+, 382.2(M+NH4)+, 328.2, 319.2, 279.2, 203.2.
[c] (2S)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 48 [f]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 트라이플루오로아세트산중 트라이에틸실레인으로 처리하고 (2S)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 371.4(M+Na)+, 366.2(M+NH4)+, 303.2, 269.2, 222.2, 187.2.
[d] (2S)-3-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
아르곤 대기 하에서 다이메틸 설파이드(5.8㎖, 79mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(46% 순도, 4.3㎖, 16mmol)를 다이클로로메테인(34㎖)중 (2S)-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터(1.1g, 3.2mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 상온에서 교반하고, 빙수/염수 1/1에 쏟아붓고 및 다이클로로메테인로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 빙수/염수 1/1로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 무색의 오일을 얻고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 0.6g(2.3mmol, 74%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 281.0(M+Na)+, 276.1(M+NH4)+, 251.3, 213.3, 187.2.
[e] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 46 [c]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S)-3-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 탄산 세슘 및 요오드화 칼륨의 존재하에 2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(실시예 1, 단계 [b])과 반응시켜 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 432.4(M+Na)+, 410.4(M+H)+, 365.2, 331.1, 267.1, 225.0.
[f] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2-에톡시-프로피온산
실시예 46 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하여 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-클로로-페닐]-2-에톡시-프로피온산을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 394.3(M-H)-, 347.9, 309.5, 267.4, 206.7, 168.7, 152.4.
실시예 50
[a] (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온
실시예 48 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온((S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온을 제조하기 위해 디 하이, 에이치 씨 비렐, 비 씨 씨 켄텔로, 디 에스 에글레스톤, 알 씨 할티웬거, 알 엠 힌들리, 에이 라마스와미, 엔 씨 스티브의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367)을 트라이에틸아민 및 다이-n-뷰틸보론 트라이플레이트의 존재하에 4-벤질옥시-2-메톡시-벤즈알데하이드로 반응시켜 (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 4개의 이성질체중 하나가 강하게 우세하였다. 구조는 디 하이 등의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 지정하였다.
MS: 528.3(M+Na)+, 523.3(M+NH4)+, 488.3, 442.4, 311.2, 239.3.
[b] (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 48 [e]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온을 메탄올중 메톡사이드 나트륨으로 처리하여 (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 얻었다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 단일의 부분입체이성질체를 수득하였다.
MS: 383.2(M+Na)+, 378.2(M+NH4)+, 343.2, 311.2, 283.2, 239.3, 163.2.
[c] (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
아이소프로판올(2㎖)중 (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2-메톡시-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(100mg, 200μmol) 및 옥살산 이수화물(150mg, 1.2mmol)의 용액을 50대기압에서 10% 팔라듐 목탄상에서(20mg) 상온에서 6.5시간동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 빙수/중탄산 나트륨 수용액 1/1중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 빙수/염수 1/1로 2회 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 황색의 액체를 얻고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 사이클로헥세인/AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 43mg(170μmol, 85%)을 밝은 황색의 액체로서 수득하였다.
MS: 277.1(M+Na)+, 209.2, 195.3, 181.2, 177.2, 167.2.
[d] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메톡시-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 46 [c]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 탄산 세슘 및 요오드화 칼륨의 존재하에 2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(실시예 1, 단계 [b])과 반응시켜 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메톡시-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 428.4(M+Na)+, 406.3(M+H)+, 360.3, 249.2, 209.3, 152.2.
[e] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메톡시-페닐]-2-에톡시-프로피온산
실시예 46 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메톡시-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하고 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2-메톡시-페닐]-2-에톡시-프로피온산을 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 414.2(M+Na)+, 392.2(M+H)+, 340.5, 267.2, 241.2, 195.3, 152.2.
실시예 51
[a] 4-벤질옥시-2,6-다이메틸-벤즈알데하이드
실시예 48 [a]에서 기술된 과정과 유사하게, 4-하이드록시-2,6-다이메틸-벤즈알데하이드를 탄산 칼륨의 존재하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 4-벤질옥시-2,6-다이메틸-벤즈알데하이드를 오렌지색 액체로서 수득하였다.
MS: 241.2(M+H)+, 181.0.
[b] (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온
실시예 48 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온((S)-4-벤질-3-에톡시아세틸-옥사졸리딘-2-온의 제조를 위해 디 하이, 에이치 씨 비렐, 비 씨 씨 켄텔로, 디 에스 에글레스톤, 알 씨 할티웬거, 알 엠 힌들리, 에이 라마스와미, 엔 씨 스티브의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367]을 참조)을 트라이에틸아민 및 다이-n-뷰틸보론 트라이플레이트의 존재하에 4-벤질옥시-2,6-다이메틸-벤즈알데하이드과 반응시켜 (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온을 무색의 액체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 4개의 이성질체중 하나가 크게 우세하였다. 구조는 디 하이 등의 문헌[Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367]에 따라 2S, 3R로서 시험적으로 지정하였다.
MS: 526.3(M+Na)+, 486.3, 425.3, 358.2, 309.1, 281.2, 253.1, 237.2, 178.2.
[c] (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 48 [e]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온일]-옥사졸리딘-2-온을 메탄올중 메톡사이드 나트륨로 처리하여 (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다. 1H-NMR 분광계에 따라서, 단일의 부분입체이성질체를 수득하였다.
MS: 381.2(M+Na)+, 376.3(M+NH4)+, 341.2, 313.2, 269.2, 213.3, 187.2.
[d] (2S)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 48 [f]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S,3R)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 트라이플루오로아세트산중 트라이에틸실레인으로 처리하여 (2S)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 360.3(M+NH4)+, 284.1, 269.2, 201.1, 163.3.
[e] (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 46 [b]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S)-3-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 10% 팔라듐 목탄상에서 수소화하여 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 275.2(M+Na)+, 270.3(M+NH4)+, 253.3(M+H)+, 207.2, 165.3.
[f] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2,6-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 46 [c]에서 기술된 과정과 유사하게, (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 탄산 세슘 및 요오드화 칼륨의 존재하에 2-t-뷰틸-4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸(실시예 1, 단계 [b])로 처리하여 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2,6-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 426.4(M+Na)+, 404.4(M+H)+, 300.3, 193.3, 152.2.
[g] (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2,6-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산
실시예 46 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2,6-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하고 (S)-3-[4-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-2,6-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: 388.1(M-H)-, 342.1, 320.9, 252.8, 236.8, 209.3, 190.6, 163.4.
실시예 52
[a] (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,6-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 1 단계 f1에서 기술된 미츠노부-과정과 유사하게, (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 51 [e])를 트라이뷰틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아미이드의 존재하에 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올(실시예 1, 단계 [e])과 반응시켜 (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,6-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 418.4(M+H)+.
[b] (S)-3-[4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시-2,6-다이메틸-페닐]-2-에톡시-프로피온산
실시예 46 [d]에서 기술된 과정과 유사하게, (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,6-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스터를 LiOH로 처리하고 (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2,6-다이메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산을 무색의 액체로서 수득하였다.
MS: 402.3(M-H)-, 356.1, 293.0, 247.0.
실시예 53
[rac]-3-[4-[3-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산
미츠노부-커플링을 위해 2-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-에탄올 대신에 3-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-프로판-1-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 35와 유사하게 융점 94 내지 95℃의 백색의 고체로서 [rac]-3-[4-[3-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 458.3(M-H)+.
전자의 중간체를 다음과 같이 실시예 35 [e]에서 상술된 방법으로 4-알릴-2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸로부터 제조하였다:
4-알릴-2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸(3.585mmol) 0.693g을 아르곤 대기 하에서 무수 THF 10㎖중에 용해시키고 0℃에서 9-BBN(0.5M, 헥세인) 3당량으로 처리하였다. 상온에서 3시간 후, TLC에서 출발 물질이 존재하지 않음을 나타낼 때, 30% H2O2 20.9㎖ 및 3N NaOH 10.3㎖를 조금씩 그러나 연속적으로 첨가하였다. 강한 발열 반응을 중단한 후, 혼합물을 AcOEt 및 물롤 용해시키고, 층을 분리하고, 수성상을 AcOEt로 재추출하고 합한 유기 상을 물로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=1/1)하여 3-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-프로판-1-올 0.400g을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: 212.0(M+H)+.
실시예 54
[rac]-3-[4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산
3-(2-t-뷰틸-5-에틸-옥사졸-4-일)-프로판-1-올 대신에 3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로판-1-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 53과 유사하게 융점 125 내지 126℃의 회백의 고체로서 [rac]-3-[4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일]-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 444.3(M-H)-.
실시예 55
[rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산
미츠노부-커플링을 위해 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올 대신에 3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로판-1-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 11과 유사하게 융점 118 내지 119℃의 백색의 고체로서 [rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 452.3(M-H)-.
실시예 56
[rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산
알돌-커플링 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 에톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 55와 유사하게 융점 138 내지 140℃의 백색의 고체로서 [rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 438.3(M-H)-.
실시예 57
[rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산
알돌-커플링 에틸 아이소프로폭시아세테이트 대신에 에틸 프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 55와 유사하게 융점 140 내지 141℃의 백색의 고체로서 [rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 452.3(M-H)-.
실시예 58
[rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-메톡시-프로피온산
알돌-커플링에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 메톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 54와 유사하게 융점 110 내지 113℃의 백색의 고체로서 [rac]-3-{4-[3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-메톡시-프로피온산을 제조하였다.
MS: 430.3(M-H)-.
실시예 59
[rac]-2-에톡시-3-[4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
미츠노부-커플링을 위해 2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올 대신에 2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 12와 유사하게 무색의 점성 오일로서 [rac]-2-에톡시-3-[4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 410.3(M-H)-.
전자의 중간체를 다음과 같이 제조할 수 있다:
[a] 아이소뷰티릴아미노-아세트산 에틸 에스터
글라이신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(71.6mmol) 10.00g 및 NEt3(2.2당량) 21.97㎖을 CH2Cl2 200㎖중에 용해시키고 0℃와 5℃ 사이에서 CH2Cl2 50㎖중에 용해된 아이소뷰티릴 클로라이드(1.05당량) 7.81㎖로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에 도달하게 한 후(2.5시간) 분쇄된 얼음/HCl/AcOEt에 조심스럽게 쏟아부어 반응을 중단시켰다. 층을 분리하고 수성 상을 AcOEt로 추가로 추출하고, Na2CO3 및 염수로 세척하고, 합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=6/4)하여 표제 화합물 11.74g을 무색의 오일로서 수득하였다.
[b] 2-아이소뷰티릴아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스터
무수 THF 250㎖중에 상기에서 제조된 아이소뷰티릴아미노-아세트산 에틸 에스터(67.78mmol) 11.74g을 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 헥세인(2.05당량)중 1M 리튬 헥사메틸다이실라자이드 139㎖을 30분내에 적하 깔대기에 의해 첨가하였다. 추가 30분동안 -78℃에서 황색의 현탁액을 유지하한 후, 알릴 브로마이드(1.05당량) 6.021㎖을 첨가하고 동일한 온도에서 15분동안 및 0℃에서 30분동안 교반을 지속하였다. 균질안 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl에 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=7/3)하여 표제 화합물 11.70g을 회백색의 오일로서 수득하였다.
MS: 214.3(M+H)+.
[c] 2-아이소뷰티릴아미노-펜트-4-엔산
상기에서 제조된 2-아이소뷰티릴아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스터(67.55mmol) 11.70g을 EtOH 및 THF의 1:1 혼합물 110㎖중에 용해시키고 빙욕으로 냉각하에서 2N NaOH(2당량) 33.80㎖로 처리하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl에 쏟아붓고, 수성 상을 1 회 이상 AcOEt로 재추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. AcOEt/헥세인으로부터 결정화하여 표제 생성물 7.95g을 백색의 고체로서 수득하였다.
[d] N-(1-아세틸-뷰트-3-엔일)-아이소뷰티르아미이드
상기 합성된 2-아이소뷰티릴아미노-펜트-4-엔산(41.95mmol) 7.77g을 피리딘 36.5㎖중에 용해시키고, 아세트 무수화물(5당량) 19.83㎖로 처리하고 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 냉각한 후, 물 28.3㎖을 첨가하고 혼합물을 20분동안 90℃에서 유지하였다. 분쇄된 얼음/HCl 상에 조심스럽게 쏟아붓고, AcOEt로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥세인/AcOEt=1/1)하여 최종적으로 표제 화합물 6.63g을 황색의 오일로서 잔류하였다.
MS: 184.2(M+H)+.
[e] 4-알릴-2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸
상기에서 제조된 N-(1-아세틸-뷰트-3-엔일)-아이소뷰티르아미이드(33.61mmol) 6.63g을 트라이플루오로아세트산(483mmol) 37㎖ 및 트라이플루오로아세트 무수화물(6당량)을 28.03㎖로 처리하고 TLC에서 출발 물질이 사라진 것을 나타낼 때까지 3시간동안 40℃에서 유지하였다. 그후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고/NaHCO3, 수층(pH 8)을 AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=92/8)하여 표제 화합물 3.92g을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 165.1(M)+.
[f] 2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올
상기에서 제조된 4-알릴-2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸(23.7mmol) 3.92g을 THF 65㎖ 및 물 27.3㎖중에 용해시켰다. tBuOH(0.01당량)중 2.5% OsO4 용액 2.58㎖ 및 NaIO4(2.13당량) 10.8g을 첨가하고 발열 반응을 60분동안 진행하였다. 그후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고, EtOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 건조 증발시켜 조질의 생성물 4g을 수득하였다. 이를 EtOH 50㎖중에 재용해시키고 0℃에서 NaBH4(1.5당량) 1.346g을 첨가하여 환원시켰다. 냉욕을 제거한 후 혼합물을 상온에 도달하게 하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/AcOEt=7/3)로 최종 정제한 후 표준 후처리하여 출발 물질 2.35g을 제외하고 보다 낮은 극성 분획에서 표제 화합물 0.870g을 황색의 오일로서 수득하였다.
MS: 169.1(M)+.
실시예 60
[rac]-2-아이소프로폭시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
알돌-커플링에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 59와 유사하게 무색의 오일로서 [rac]-2-아이소프로폭시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 424.3(M-H)-.
실시예 61
[rac]-2-에톡시-3-{4-[3-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산
미츠노부-커플링을 위해 3-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로판-1-올 대신에 3-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로판-1-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 54와 유사하게 무색의 오일로서 [rac]-2-에톡시-3-{4-[3-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 430.3(M-H)-.
실시예 62
[rac]-2-아이소프로폭시-3-[4-[3-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일]-프로피온산
알돌-커플링에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 61과 유사하게 융점 125 내지 126℃의 백색의 결정으로서 [rac]-2-아이소프로폭시-3-[4-[3-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-벤조[b]싸이오펜-7-일]-프로피온산을 제조하였다.
MS: 446.2(M+H)+.
실시예 63
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산
미츠노부-커플링을 위해 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 59와 유사하게 밝은 황색의 오일로서 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 416.2(M-H)-.
실시예 64
[rac]-2-아이소프로폭시-3-[4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일]-프로피온산
알돌-커플링에서 에틸 에톡시아세테이트 대신에 에틸 아이소프로폭시아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 63과 유사하게 밝은 황색의 오일로서 [rac]-2-아이소프로폭시-3-[4-[2-(2-아이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일]-프로피온산을 제조하였다.
MS: 430.3(M+H)+.
실시예 65
[rac]-2-에톡시-3-{4-[3-(2-에틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산
아이소뷰티릴 클로라이드 대신에 프로피온일 클로라이드로 반응 순서를 출발하고 OSO4/NaBH4로 산화적 절단 대신에 1차 하이드록시 기에 9-BBN(실시예 53에서 기술된 바와 같이)으로 수소화 붕소 첨가 반응하여 최종 이중 결합을 만드는 것을 제외하고, 실시예 59와 유사하게 융점 113 내지 117℃의 회-백색의 고체로서 [rac]-2-에톡시-3-{4-[3-(2-에틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 410.2(M-H)-.
실시예 66
[rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-에틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산
9-BBN로 수소화 붕소 첨가 반응 대신에 OsO4/NaBH4,로 산화적 절단에 의해 최종 이중 결합을 만드는 것을 제외하고, 실시예 65와 유사하게 융점 84 내지 85℃의 회-백색 고체로서 [rac]-2-에톡시-3-{4-[2-(2-에틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-프로피온산을 제조하였다.
MS: 402.2(M-H)-.
실시예 67
[rac]-2-에톡시-3-{4-[3-[2-(1-에틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}벤조[b]싸이오펜-7-일)-프로피온산
아이소뷰티릴 클로라이드 대신에 2-에틸-뷰티릴 클로라이드로 반응 순서를 출발하고, OsO4/NaBH4로 산화적 절단 대신에 1차 하이드록시 기에 9-BBN으로 수소화 붕소 첨가 반응(실시예 53에서 기술된 바와 같이)에 의해 최종 이중 결합을 만들고, 미츠노부-커플링을 위해 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 59와 유사하게 융점 54 내지 56℃ 백색의 고체로서 [rac]-2-에톡시-3-{4-[3-[2-(1-에틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-프로폭시}벤조[b]싸이오펜-7-일)-프로피온산을 제조하였다.
MS: 458.4(M-H)-.
실시예 68
[rac]-2-에톡시-3-(4-2-[2-(1-에틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]싸이오펜-7-일)-프로피온산
반응 순서를 2-에틸-뷰티릴 클로라이드 대신에 아이소뷰티릴 클로라이드로 출발하고, 미츠노부-커플링을 위해 4-하이드록시-나프탈렌-1-카브알데하이드 대신에 4-하이드록시-벤조[b]싸이오펜-7-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 59와 유사하게 융점 120 내지 121℃의 백색의 고체로서 [rac]-2-에톡시-3-(4-2-[2-(1-에틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤조[b]싸이오펜-7-일)-프로피온산을 제조하였다.
MS: 446.2(M+H)-.
실시예 A
다음 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0mg
락토스 125.0mg
옥수수 전분 75.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
실시예 B
다음 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
실시예 C
주사 용액은 다음 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산 나트륨 최종 pH 7을 맞추기 위한 양
주사 용액용 물 1.0㎖로 맞춤

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스터:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 이환식 사이클로알킬 또는 삼환식 사이클로알킬이고;
    R2는 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시 및 저급-알켄일로 구성된 군에서 선택되고, 이때 하나 이상의 R3, R4, R5 또는 R6은 수소가 아니거나 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4는 함께 -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)2-3-, -(CH2)2-3-O- 또는 -(CH2)3-5-이고, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    R7은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알켄일, 아릴 또는 아릴-저급-알킬이고;
    R8은 수소 또는 저급-알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 이환식 사이클로알킬 또는 삼환식 사이클로알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 저급-알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 t-뷰틸, 2,2-다이메틸-프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급-알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬 또는 저급-알콕시이고, 이때 하나 이상의 R3, R4, R5 또는 R6은 수소가 아니거나; 또는
    R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4가 함께 -CH=CH-S- 또는 -CH=CH-CH=CH-이고, R5 및 R6은 수소인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고, 이때 하나 이상의 R3, R4, R5 또는 R6이 수소가 아닌 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 이때 하나 이상의 R3, R4, R5 또는 R6이 수소가 아닌 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, R3 및 R4가 함께 -CH=CH-S- 또는 -CH=CH-CH=CH-이고, R5 및 R6은 수소인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 저급-알킬 또는 저급-알켄일인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 뷰트-3-엔일인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물:
    화학식 Ic
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스터:
    (S)-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-에톡시-프로피온산,
    (S)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-프로피온산,
    3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
    3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
    3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
    3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-메틸-페닐}-2-아이소프로폭시-프로피온산,
    3-{4-[2-(2-사이클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-2-프로폭시-프로피온산,
    3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-프로폭시-프로피온산,
    3-{4-[2-(2-사이클로프로필-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]싸이오펜-7-일}-2-에톡시-프로피온산,
    3-(4-{2-[2-(2,2-다이메틸-프로필)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-나프탈렌-1-일)-2-프로폭시-프로피온산 및
    [rac]-3-{4-[2-(2-t-뷰틸-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시}-2-메틸-페닐}-2-에톡시-프로피온산.
  18. 하기 화학식 II의 화합물중 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    PG는 보호기이다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 17 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  24. PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. PPARα 및/또는 PPARγ 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    질병이 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질병, 대사 증후군, 내피세포 기능장애, 부응고(procoagulant) 상태, 악성고지질혈증, 다낭 난소 증후군, 염증성 질병 또는 증식성 질병인 용도 및/또는 방법.
  27. 실질적으로 본원에서 기술된 바와 같은 신규한 화합물, 공정 및 방법 뿐만 아니라 이러한 화합물의 용도.
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