KR20090123863A - 췌장 당뇨병 치료용 엑세나티드 및 달라르긴-기반 약학적 제제 - Google Patents

췌장 당뇨병 치료용 엑세나티드 및 달라르긴-기반 약학적 제제 Download PDF

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블라디미르 비크토로비치 네스테루크
키릴 콘스탄티노비치 시로프
미하일 이바노비치 티토프
발렌틴 안토노비치 비노그라도프
레프 니콜라예비치 세르노프
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오트크라이토에 악치오네르노에 오브스체스트보 '오테체스트베니에 레카르스트바'
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Abstract

본 발명은 약학 분야, 특히, 내분비학에 관한 것이다. 본 발명은 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드의 투여에 의해 엑세나티드의 치료 효과를 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 유리한 치료 효과는 당뇨병을 앓는 환자에서 병적으로 증가된 혈중 포도당 수준 및 혈중 콜레스테롤 수준을 저하시키는 것을 포함한다. 본 발명은 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드의 투여에 의해 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한 엑세나티드와 달라르긴의 조합의 용도를 제공한다. 본 발명은 유효량의 엑세나티드, 유효량의 달라르긴 및 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는, 당뇨병 치료용 약학적 제제, 및 상기 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 엑세나티드 약학적 제제 및 달라르긴 약학적 제제를 포함하는 키트의 형태인 당뇨병 치료용 약학적 제제, 및 상기 약학적 제제를 이용하는 방법을 제공한다.
당뇨병, 엑세나티드, 달라르긴.

Description

췌장 당뇨병 치료용 엑세나티드 및 달라르긴-기반 약학적 제제{Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes}
본 발명은 의약 분야, 특히, 내분비학에 관한 것이고, 즉, 당뇨병 치료용 약제에 관한 것이다.
당뇨병(Diabetes mellitus)은 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 양자 모두의 결함 때문에 일어나는, 병적으로 증가된(pathologically elevatted) 혈당 수준을 특징으로 하는 일군의 대사 질환이다. 1999년 말 현재, 전세계적으로 당뇨병 환자의 수는 1억 2천만명 내지 1억 4천만명에 이르렀으며, 이 수치는 2025년까지 두배로 증가될 수 있다(Diabetus mellitus, WHO information, Fact Sheet No. 138, Reviewed November (1999). 당뇨병의 진단 기준은 밤샘 공복(overnight fast) 후 정맥 및 모세혈관 혈액의 혈장 중 7.8 mmol/l보다 높은 포도당의 상승된 농도 또는 정맥 또는 모세혈관의 전혈 중 6.7 mmol/l보다 높은 포도당의 상승된 농도; 75 g 포도당의 부하 2시간 후 11.1 mmol/l(200 mg/100 ml)를 초과하는 정맥혈의 혈장 내 포도당 수준 및 12.2 mmol/l(200 mg/100 ml)를 초과하는 모세혈관혈의 혈장내 포도당 수준; 10.0 mmol/l(180mg/100 ml)을 초과하는 정맥 전혈(whole venous blood) 중 포도당 수준 및 11.1 mmol/l(200 mg/100ml)를 초과하는 모세혈관 전혈 중 포도 당 수준이다. 당뇨병 치료의 주요 목표는 혈중 포도당의 정상 수준의 유지에 있다. 이 목적을 위해, 다양한 약제, 예를 들면, 술포닐우레아, 메트포민(metformin) 및 인슐린이 이용되고 있다. 엑세나티드(exenatide)는 인간을 대상으로 한 임상 시험에서 인슐린-의존성 당뇨병 및 인슐린-비의존성 당뇨병의 치료의 효율이 입증된, 약제 중 하나이다.
엑세나티드는 엑센딘-4(exendin-4)라는 명칭으로도 알려진 폴리펩티드이고 도마뱀 헬로더마 서스펙툼(Heloderma suspectum)의 독물로부터의 분리 및 그의 아미노산 서열 HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS가 1992년 4월에 최초로 Eng, J. et al., Isolation and Characterization of Exendin-4, an Exendin-3 Analogue, from Heloderma suspectum Venom. J. Biol. Chem., Vol. 267, Issue 11, 7402-7405, Apr, 1992에 발표되었다.
우선일이 1993년 5월 24일인 미국특허 제5424286호의 제6항은 인크레틴(incretin) 호르몬 GLP-1보다 더 높은 효율성으로 인슐린 분비를 자극하기 위한 엑세나티드(엑센딘-4)의 용도를 개시한다. 발명의 설명은 엑세나티드가 타입 2 당뇨병(인슐린-비의존성 당뇨병) 및 타입 1 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병)의 치료를 위해 유용하다는 것을 기재한다.
이후에 엑세나티드의 다른 치료 효과가 발견되었다. 특허출원 US2005043238은 체중을 감소시키기 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO9805351 및 미국특허 제6858576호는 치료 및 진단 목적으로 위 운동 및 위 배출(gastric emptying)을 둔화시키기 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 출원 공 개 US2005037958, US6703359, WO9940788은 엑세나티드의 수축 및 이뇨 작용을 개시한다. 국제출원공개 WO3061362, WO2004052390 및 특허 출원 US2004266678은 다낭성 난소 질환(polycystic ovary disease)의 치료를 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO2004056317 및 특허출원 US2004209803은 신경병증의 치료 및 예방을 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO2004056313은 심장 부정맥의 예방 및 치료를 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO2004035623은 엑세나티드의 안정화된 조합을 개시한다. 국제출원공개 WO2004016747은 골수 세포를 분화시키기 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO0073331 및 특허출원 US2004023871은 임신 중 당뇨병의 치료를 위한 엑센딘(exendin) 및 그의 항진제(agonist)의 용도를 개시한다. 특허출원 US2003087821은 엑센딘, 엑센딘 항진제의 신규한 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO0151078 및 특허출원 US2003036504는 트리글리세리드의 수준을 조절하고 이상지질혈증(dyslipidemia)을 치료하기 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO0054148 및 특허 RU2247575는 글루카곤을 억제하기 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO0009666은 비-인슐린 생성 세포(non-insulin producing cell)를 인슐린 생성 세포로 분화시키기 위한 엑세나티드의 용도를 개시한다. 특허 EP1419783은 엑센딘의 신규한 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO9907404는 중추신경계에 영향을 주기 위한 엑세나티드, 엑세나티드 항진제 및 길항제의 용도를 개시한다. 국제출원공개 WO9830231 및 특허출원 US2002137666은 음식 흡수(meal absorption)를 감소시키기 위한 엑세나티드 및 그의 항진제의 용도를 개시한다.
엑세나티드는 주로 인슐린-비의존성 및 인슐린-의존성 당뇨병의 치료를 위해 이용된다. 그러나, 엑세나티드의 이용은 주사 형태의 빈번한 적용(매일 복수회 주사), 몬스터 도마뱀(monster lizard)의 독물로부터의 엑세나티드의 분리에 의해 유발된 다수의 부작용, 및 엑세나티드의 고비용과 같은 일련의 필연적인 결점을 수반한다. 엑세나티드 치료의 부작용은 예를 들면, 개별적인 불내성(intolerance) 및 구토를 포함한다. 또한, 엑세나티드의 치료적 효능은 그의 높은 독성에 의해 제한되며, 당뇨병 치료의 가장 중요한 목표인 혈당의 효율적인 저하(정상화)의 달성이 높은 독성 투여량의 엑세나티드를 이용할 수 없는 것에 의해 제한된다. 따라서, 보다 높은 효능, 보다 낮은 비용을 가지며 엑세나티드의 부작용을 갖지 않는 신규한 엑세나티드 제제를 제조하는 문제가 남아있다. 이 문제에 대한 두 가지 주요한 접근방식이 있다.
첫번째 접근방식은 엑세나티드 및 변형된 엑세나티드의 신규한 펩티드-유사체(peptide-analog)의 제조 및 사용과 관련된다. 국제출원공개 W03099314, 특허출원 AU20033239910, JP2004506838은 신규한 엑세나티드(엑센딘) 항진제를 기재한다. 국제출원공개 WO0066629 및 특허 CN1372570은 변형된 엑센딘 및 엑센딘 항진제를 기재한다. 국제출원공개 WO0041546 및 특허 CN1284755는 엑센딘 항진제의 신규한 조합을 기재한다. 특허출원 US2004242853은 Glp-1 및 엑세나티드의 신규한 펩티드 유사체를 기재한다. 국제출원공개 WO02090388 및 특허출원 US2004142866은 인슐린분비 촉진성(insulinotropic) 펩티드 엑센딘-4(엑세나티드)의 신규한 유도체를 기재한다. 특허출원 US2004092443은 엑센딘 및 지속성 작용을 갖는 엑센딘 항진제를 기재한다. 특허출원 US2004106547은 GLP-1 및 엑세나티드 활성을 갖는 신규한 펩티드-항진제를 기재한다. 국제출원공개 WO03011892는 GLP-1 및 엑세나티드 펩티드의 신규한 유사체를 기재한다. 특허출원 US2003087820은 엑센딘 항진제의 신규한 약학적 조합을 기재한다. 특허 CN1381271은 엑세나티드의 신규한 유사체를 개시한다. 국제출원공개 WO0216430 및 특허출원 US2002115605는 대뇌 작용을 갖는 엑세나티드의 신규한 유사체를 기재한다. 특허 EP1196444는 혈중 포도당 수준을 저하시키기 위해 이용되는 엑세나티드의 유사체인 신규한 펩티드를 기재한다. 특허 EA3922은 신규한 지속-작용 인슐린분비 자극성 펩티드, 엑세나티드 유사체를 기재한다. 특허 EP1076066은 혈중 포도당 수준을 저하시키기 위해 이용되는 신규한 펩티드, 엑세나티드 유사체를 기재한다. 특허 US6767887은 당뇨병의 치료를 위한 엑세나티드의 신규한 유사체를 기재한다. 특허 EP1056775는 엑세나티드의 신규한 유도체를 기재한다. 특허출원 KR2000016389는 엑세나티드의 신규한 유사체를 기재한다. 국제출원공개 WO9925728, WO9925727은 엑세나티드 항진제의 신규한 조합을 기재한다. 특허 DE19637230은 당뇨병의 치료를 위한 엑세나티드의 신규한 변이체를 기재한다.
두번째 접근방식은 치료의 효율성을 높이고, 엑세나티드의 유효량을 감소시키고, 따라서 보다 높은 투여량의 엑세나티드를 사용해야 하는 필요성과 연관된 부작용을 감소시키고, 치료 비용을 낮추기 위한, 약제학적 조성물 중 또 다른 활성 성분과 엑세나티드의 신규한 약제학적 조합의 발견 및 용도와 연관된다. 국제출원공개 WO2005000222는 점막을 통한, 엑세나티드를 포함한 펩티드 및 단백질의 개선된 전달을 위한 신규한 수단 및 조성물을 개시한다. 특허 출원 US2004266692는 엑 센딘의 신규한 약제학적 조성물을 개시한다. 국제출원공개 WO2004050115 및 특허출원 US2004180824는 티아졸리딘디온(tiazolidindion)과 조합된 엑세나티드의 치료를 위한 용도를 개시한다. 특허 RU2242244는 당뇨병의 치료, 위 배출의 감속(slowdown) 또는 식품 섭취의 감소를 위한 엑세나티드 조성물의 용도를 개시한다. 특허 CA2389462는 당뇨병의 예방을 위한 엑세나티드의 신규한 조성물을 개시한다.
본 발명자들은 포유동물에 대한 엑세나티드와 아미노산 서열 - 티로실-2-알라닐-글리실-페닐알라닐-루이실-아르기닌- (- tirozil-2-alanil-glycil-phenylalanyl-leucil-arginine -)을 갖는 달라르긴 올리고펩티드의 병용 투여(joint administration)가 본 발명의 목적인, 증가된 치료 효능을 가지면서, 동시에 부작용의 감소를 갖는 약제의 제조라는 과제를 해결한다.
상기 조합에서 달라르긴은 엑세나티드의 치료 효과를 강화하고, 즉, 바람직한 치료 효과가 보다 소량의 엑세나티드에 의해 달성되고, 따라서, 상기 조합은 고 투여량의 엑세나티드의 사용과 연관된 부작용을 감소시키고, 또한 투약 비용도 절감시킨다. 또한, 상기 조합은 엑세나티드를 단독으로 이용하는 경우 도달되는 절대 효과보다 더 큰 절대 효과에 도달할 수 있게 하고, 이는 이와 같은 보다 큰 효과의 달성이 엑세나티드 독성에 의해 제한되고 엑세나티드의 약리학적으로 허용가능한 독성 투여량(pharmacologically acceptable toxic dose)보다 큰 투여량의 사용에 의해서만 가능하기 때문이다. 따라서, 상기 조합의 사용으로, 혈중 포도당의 정상 수준의 유지에서 엑세나티드의 단독 사용에 의해 달성될 수 있는 것에 비해 보다 우수한 결과가 달성된다. 현재, 엑세나티드와 조합된 달라르긴의 사용은 알려져 있지 않다.
종래기술에서, 당뇨병 치료의 일차 목표인, 혈중 포도당의 병적으로 증가된 수준을 감소시키는 수단으로서 달라르긴의 용도는 개시되지 않았다. 달라르긴의 주요한 공지된 특성은 다양한 질병을 포함한 불리한 상태 하에서 체세포(bodily cell)를 손상으로부터 보호하는 보호제로서의 효능과 관련된다. 달라르긴이 당뇨병 합병증의 치료를 위해 이용된다는 것이 공지되어 있다. 특허 RU2270025는 당뇨성 망막병증의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 기재한다. 특허 RU2144831은 당뇨성 족부 증후군(diabetic foot syndrome)을 갖는 환자의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 당뇨병 합병증의 치료가 당뇨병의 치료와 동일하지 않으며 당뇨병의 존재 때문에 손상된 기관 및 조직의 치료를 목표로 하며, 당뇨병의 치료는 무엇보다도 혈중 포도당 수준에 대한 최선의 조절의 달성에 있다는 것이 명확하다. 따라서, 종래 기술에서 당뇨성 망막병증 및 당뇨성 족부 증후군의 치료에서 달라르긴의 사용은 달라르긴이 당뇨병의 치료를 위해 사용될 수 있고 이미 이를 위해 사용되었다는 것을 제시하는 논거는 아니다.
달라르긴의 용도는 주로 달라르긴의 보호 효과와 관련된 것으로 알려져 있고, 이는 본 발명의 신규성 및 진보성을 부정하지 않는다.
특허 RU2266130은 진행성 협심증(progressing angina pectoris)에서 부정맥 증후군의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2261713은 파종성 경화증(disseminated sclerosis)을 갖는 환자에서 심각한 형태의 급성 시각 신경 염(acute optical neutritis)의 치료를 위한 달르라긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2261722는 영아 사망 증후군(fetal death syndrome)을 갖는 여성에서 잠재형 음부 포진(latent form of genital herpes)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2254890은 척주 외상(vertebral column trauma) 환자에서 위 운동(gastric motility)을 자극하기 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2261721은 뇌동맥류(cerebral arterial aneurisms) 환자에서 수술중 신경보호(intraoperative neuroprotection)를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2258529는 II급 및 III급 출혈성 쇼크(degree II and III hemorrhagic shock)의 조기 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 출원 RU2004100992는 출혈에 의해 악화된 위십이지장 궤양에서 내시경 지혈술(endoscopic hemostasis)을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA7497U는 흥분형 성격형의 환자에서 주로 진단된 십이지장 궤양의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA 6829U는 실험적으로 유발된 급성 췌장염(acute experimental pancreatitis)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA6826U는 실험적으로 유발된 급성 췌장염의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA6823U는 실험적으로 유발된 급성 췌장염의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA6576U는 아편 중독 환자에서 완화(remission)의 안정화를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA67632는 만성 췌장염의 실험 모델에 대한 스트레스의 교정을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA67631은 L-아르기닌에 의해 유발된 급성 췌장염의 실험 모델에 대한 스트레스의 교정을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA67630은 급성 부 속기염(acute adnexitis)의 실험 모델에 대한 스트레스의 교정을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA67629는 복막염의 실험 모델에 대한 스트레스의 교정을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA67626은 실험적 만성 스트레스의 교정을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2241488은 주사용액의 제조를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA67601은 뼈 골절에서 부착을 촉진하기 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2228762는 위장관 출혈의 조기 치료법을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA61455는 수술후 복강내 유착(postoperative intra-abdominal adhesion)의 조기 형성의 예방을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 UA61449는 수술후 복막내 유착 형성의 예방을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2228148은 다중 프로그램 치유적 재개복술(multiple programmed sanation relaparotomy performance)에 의한 대망 윤활액낭 절개술(omentobursostoma) 후 괴사성 췌장염 환자의 수술후 마취(post-operative anesthesia)를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2218896은 염증후 수포 각막염증(post-inflammation bullous keratopathy)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2217139은 위 운동을 자극하기 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2217186은 자궁 경부의 양성 병소의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2230549는 알레르기 피부염(allergic dermatoses)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 출원공개 MD1963F는 만성 재발성 아프타 구내염(chronic recurrent aphthous stomatitis)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2200026은 항-협심증 수단(anti-anginal means)으로서의 달라르긴 의 용도를 개시한다. 특허 RU2180598은 만성 약물 중독 환자에서 독성 간염의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2185176은 각막의 이영양성 질환 및 각막 이식 질환의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 출원 공개 MD1610F는 재발성 만성 아프타 구내염의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2164153은 덤핑 증후군(dumping syndrome)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2196603은 화상 질환(burn disease)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2188675는 중심발생의 무월경증(amenorrhea of central genesis) 환자의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2185849는 아편 금단 증상의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2180591은 남성에서 성 기능 장애의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2167671은 진드기 뇌염(mite encephalitis) 환자의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 출원공개 MD1413F는 구강 점막 및 편평 태선(lichen planus)의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2198641은 눈 질환의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 MD1296F는 편평 태선의 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2181564는 혈액량 감소 쇼크(hematogenic shock)의 통합된 집중 치료법에서 대사적 교정(metabolic correction)을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2146530은 뇌에 대한 외과적 수술에서 마취를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 출원공개 CZ9602751, CZ9602627은 달라르긴의 해당 유사체(glycolised analog)의 용도를 개시한다. 특허 RU2142736은 전투약(premedication)을 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2142814는 콜렐리톨리틱(cholelitolitic) 작용을 갖는 수단 으로서의 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2122415는 외상성 쇼크 환자의 집중 치료를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 특허 RU2104717은 레리히 증후군(Leriche's syndrome) 환자의 수술에서 마취를 위한 달라르긴의 용도를 개시한다. 출원공개 CZ9301718은 N-메틸화 펩티드 결합을 갖는 달라르긴의 유사체를 개시한다. 특허 RU2113856은 심근경색증에서 협심증통의 재발을 예방하기 위한 달라르긴의 용도를 개시한다.
본 발명은 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드를 투여하는 단계를 포함하는, 엑세나티드의 치료적 효과를 증가시키는 방법을 제공한다.
용어 "치료적 효과의 증가(potentiation of a therapeutic effect)"는 유효량의 달라르긴과 조합된 엑세나티드의 포유동물로의 투여에 의해 달성되는 치료적 효과는 달라르긴을 포함하지 않는 것을 제외한 다른 모든 조건은 동일한 상태에서 동등량의 엑세나티드의 투여에 의해 달성되는 치료적 효과보다 더 크다는 것을 의미한다.
달라르긴과 함께 엑세나티드를 포함하는 조합의 긍정적 효과는 본 발명자들에 의해 실험적으로 입증된 것인 달라르긴의 보호 작용에 따른 췌장의 개선된 기능과 연관된다. 췌장의 보다 우수한 기능 때문에, 엑세나티드가 달라르긴과 조합되어 이용되는 경우, 혈중 포도당의 효과적인 조절이 엑세나티드의 더 작은 투여량에서 도달된다.
본 발명의 가장 근접한 유사체는 국제출원공개 WO2004050115에 개시된 조합이고, 상기 출원에서 당뇨병을 앓는 환자에서 혈중 포도당 수준의 개선된 조절은 두개의 활성 성분, 엑세나티드와 티아졸리딘디온류에 속하는 작용제를 포함하는 조합의 이용에 의해 달성되었다. 두 활성 성분은 모두 당뇨병을 앓는 환자에서 병적으로 상승된 혈중 포도당 수준을 감소시키는 작용제로 알려져 있으나, 이 작용제들의 조합은 상기 조합의 각 성분 각각에 비해 포도당의 더 우수한 조절을 달성할 수 있게 한다. 그러나, 췌장 세포에 대해 이 조합의 보호 효과는 알려져 있지 않다.
엑세나티드의 치료적 효과의 강화 때문에, 달라르긴과 조합된 엑세나티드의 치료적 효과는 통상적인 치료적 투여량에 비해 더 적은 양의 엑세나티드에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 용도는 높은 치료적 투여량의 엑세나티드의 사용과 연관된 잠재적인 부작용을 최소화시키고, 동시에 더 낮은 치료 비용으로 치료적 효과를 달성시킬 가능성을 제시한다. 엑세나티드의 치료적 효과의 예는 종래 기술로부터 잘 알려져 있고 또한 당뇨병을 앓는 환자에서 병적으로 상승된 혈중 포도당 수준의 감소, 체중 감소, 치료 및 진단 목적의 위 운동 및 위 배출의 감속(slow-down), 엑세나티드의 수축촉진(inotropic) 작용 및 이뇨 작용, 골수 세포의 개선된 분화, 트리글리세리드 수준의 조절 및 이상지질혈증의 치료, 글루카곤의 억제, 비-인슐린-생성 세포의 인슐린-생성 세포로의 분화, 중추신경계에 대한 효과 및 음식 흡수의 감소를 포함한다.
본 발명에 따라, 엑세나티드의 유리한 치료적 효과는 당뇨병 환자의 혈액에서 포도당 및 콜레스테롤의 병적으로 상승된 수준의 감소를 포함한다.
또한, 본 발명은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드를 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 포유동물은 인간이다.
용어 "유효량(effective quantity)"은 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 원하는 치료적 효과를 달성하기에 충분하나, 부작용을 유발하기에 불충분한 엑세나티드 또는 달라르긴의 양을 의미한다. "유효량(effective amount)"은 포유동물의 상태, 치료의 지속기간, 사용된 구체적인 투여 제형과 같은 인자들에 따라 변하는 것으로 보인다. 바람직하게는, 엑세나티드의 유효량은 0.03 내지 7.5 mcg/kg 포유동물 체중, 보다 바람직하게는 0.07 내지 0.36 mcg/kg 포유동물 체중에서 변할 수 있다. 바람직하게는 약제의 단일 투여 제형에서 달라르긴의 유효량은 0.14 내지 14.3 mcg/kg 포유동물 체중, 보다 바람직하게는 0.14 내지 0.71 mcg/kg 포유동물 체중에서 변한다.
본 발명에 따르면, 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드는 다양한 경로, 예를 들면, 피하 주사, 근육내 주사, 폐, 비강내 및 설하 경로를 이용하여 포유동물에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드는 비경구로, 예를 들면, 피하로 투여된다.
또한, 본 발명은 엑세나티드와 달라르긴을 포함하는 조합이 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 당뇨병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위해 이용될 수 있다는 것을 시사한다.
또한, 본 발명은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 당뇨병의 치료를 위한, 엑세나티드와 달라르긴의 조합에 기반한 약학적 제제(medicinal preparation)를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 달라르긴을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 유효량의 엑세나티드와 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는, 당뇨병의 치료를 위한 투여 제형인 약제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 약학적 제제(medicinal preparation)가 투여 제형으로 제조된다. 바람직하게는, 단일 투여량 중 엑세나티드의 유효량은 2 내지 100 mcg, 보다 바람직하게는 5 내지 25 mcg이다. 바람직하게는, 단일 투여량 중 달라르긴의 유효량은 10 내지 1000 mcg, 보다 바람직하게는 10 내지 50 mcg이다. 바람직하게는, 상기 투여 제형은 60개의 단일 투여량을 포함한다.
용어 "단일 투여량(single dose)"은 약제의 양이 필요로 하는 포유동물에게 1회 투여(single-shot)로 투여된다는 것을 의미한다.
본 발명에 따르면, 상기 약제는 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제(pharmaceutically acceptable vehicle or diluent)"는 포유동물, 바람직하게는 인간으로의 투여를 위해 적당한, 하나 이상의 적합한(compatible) 액체 또는 고체 부형제 또는 희석제를 의미한다. 용어 "적합한(compatible)"은 비히클 또는 희석제가 약제의 치료적 효율성을 감소시킬 수 있는 상호작용을 유도하지 않고, 엑세나티드, 달라르긴 및 약제의 보조 성분(auxiliary ingredient)과 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제로 작용할 수 있는 작용제의 예는 주사용수, 등장성 염 용액, 인산염 완충 용액, 락토오스, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비트(sorbit), 만니트(mannit), 착색제, 유화제(emulsifier), 보존제, 안정화제 및 항산화제를 포함한다. 주사용수는 본 발명에서 바람직한 비히클 또는 희석제로 작용한다.
본 발명에 따르면, 약학적 제제는 다양한 투여 제형, 예를 들면, 비경구, 비강내(intranasal), 경구, 구강점막(oromucosal) 또는 폐 투여를 위해 적합한 액체, 고체 또는 기체의 투여 제형으로 제조될 수 있다. 액체 투여 제형의 예는 용액, 현탁액, 에멀션 및 점적액(drop)을 포함한다. 고체 투여 제형의 예는 정제, 분말 및 캡슐을 포함한다. 기체 투여 제형의 예는 에어로졸을 포함한다. 본 발명의 바람직한 투여 제형은 주사용수이다.
본 발명은 엑세나티드와 달라르긴이 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 혼합되고, 상기 혼합물이 사용에 적합한 제형(fit-for-use form) 내로 도입되는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 치료를 위한 약학적 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 보조적 성분, 예를 들면, 완충액, 안정화제, 삼투질 농도 조절제(osmolarity moderator) 및 보존제와 함께 엑세나티드 및 달라르긴이 주사용수에 용해되고 무균 조건 하에 앰플 내에 주입되고, 각 앰플은 필요로 하는 포유동물로의 단일 투여를 위한 치료적 유효량의 엑세나티드와 달라르긴을 함유한다.
본 발명에 따르면, 약학적 제제는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 그와 같은 경로의 일부 예는 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사, 및 비강내 투여, 경피 투여, 폐 투여, 설하 투여, 직장 투여, 또는 경구 투여를 포함한다. 피하 주사는 필요로 하는 포유동물로의 약제의 투여를 위한 선호되는 경로이다.
또한, 본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 키트의 형태인 약학적 제제를 제공하고, 유효량의 엑세나티드의 동결건조 분말 및 약제학적으로 허용가능한 고체 비히클 또는 희석제를 함유한 제1 약학적 제제; 및 유효량의 달라르긴 주사용액을 함유한 투여 제형의 제2 약학적 제제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 제1 약학적 제제의 단일 투여량 중 엑세나티드의 유효량은 2 내지 100 mcg, 보다 바람직하게는 5 내지 25 mcg이다. 바람직하게는, 상기 제2 약학적 제제의 단일 투여량 중 달라르긴의 유효량은 10 내지 1000 mcg, 보다 바람직하게는 10 내지 50 mcg이다. 바람직하게는, 제1 약학적 제제 및 제2 약학적 제제의 투여 제형은 60개의 단일 투여량을 포함한다.
본 발명은 (a) 유효량의 엑세나티드의 동결건조 분말 및 약제학적으로 허용가능한 고체 비히클 또는 희석제를 함유한 제1 약학적 제제; 및 (b) 유효량의 달라르긴 주사용액을 함유한 투여 제형의 제2 약학적 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 치료를 위한 키트로 제공되는 약학적 제제를 이용하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제2 약학적 제제는 메타-크레졸인 약제학적으로 허용가능한 항균제(antiseptic)를 포함한다. 상기 이용방법은 상기 제1 약학적 제제의 단일 투여량이 상기 제2 약학적 제제의 단일 투여량과 혼합되어 균일한 용액을 형성하고, 상기 수득된 용액은 필요로 하는 포유동물에게 피하로 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 키트로 제공되는 약학적 제제를 이용하는 하나 이상의 방법을 제공한다. 상기 이용 방법은 상기 제1 약학적 제제의 60개의 단일 투여량이 상기 제2 약학적 제제의 60개의 투여량과 혼합되어 균일한 용액을 형성하고, 상기 수득된 용액의 1/60이 필요로 하는 포유동물에게 30일 동안 1일 2회 피하로 투여되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 포유동물은 인간이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 실시예들은 예시를 위해서만 제공되며 본 발명의 청구항의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1
본 실시예는 엑세나티드의 치료적 효과를 증가시키는 방법 및 당뇨병을 치료하는 방법을 예시한다.
135 mg/kg의 투여량으로 알록산(alloxan)의 단일 복막내 투여에 의해 백색 마우스에서 당뇨병을 유도하였다. 7.5 mcg/kg 투여량의 엑세나티드, 8.8 mcg/kg 투여량의 달라르긴 또는 7.5 mcg/kg 투여량의 엑세나티드와 8.8 mcg/kg 투여량의 달라르긴의 조합을 30일 동안 1일 2회 마우스에 피하로 투여하였다. 대조군 동물에는 염수 용액의 주사를 적용하였다. 실험의 31일째까지, 밤샘 공복 후 혈중 포도당 및 콜레스테롤의 수준을 측정하였다. 데이터는 포도당 또는 콜레스테롤의 측정된 수준의 평균 ± 표준 편차(n=5)로 표시된다. 치료적 효과 △는 실험 동물에서 관찰된 파라미터의 관찰된 평균값과 대조군 동물에서 동일한 파라미터의 평균값 간의 차이로 추정하였다. 포도당의 수준을 저하시키는 치료적 효과를 결정하기 위해, 하기 식을 이용하였다:
△포도당 = 포도당실험군(medication) - 포도당대조군.
콜레스테롤의 수준을 저하시키는 치료적 효과를 결정하기 위해, 하기 식을 이용하였다:
△콜레스테롤 = 콜레스테롤실험군 - 콜레스테롤대조군.
수득된 결과의 통계적 차이는 Student t-검정을 이용하여 평가하였다. 데이터는 표 1 및 표 2에 표시된다.
표 1
알록산 유도 당뇨병(alloxan diabetes)을 갖는 마우스에서 혈중 포도당 수준
투약 포도당, mmol/l △포도당, mmol/l
대조군 11.5 ±0.9 0
엑세나티드 7.5 ± 0.4* -4.0
달라르긴 10.6 ± 1.3 -0.9
엑세나티드 + 달라르긴 4.2 ± 0.9* -7.3
*대조군 대비 통계적으로 유의성 있는 차이 (p<0.05).
알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스는 온전한 마우스(intact mouse) 대비 밤샘 공복 후 유의성있게 증가된 혈중 포도당 수준을 가졌다(11.5 ± 0.9 vs. 5.3 ± 0.3 mmol/l, p<0.05). 엑세나티드 및 "엑세나티드 + 달라르긴"의 조합은 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 밤샘 공복 후 혈중 포도당 수준을 유의성 있게 저하시켰다. 그러나, 상기 조합의 효과는 달라르긴을 포함하지 않는 것을 제외하고는 다른 모든 것들이 동일한 상태에서 조합 "엑세나티드 + 달라르긴"에서 사용된 것과 동등한 양으로 투여된, 엑세나티드의 효과(4.0 mmol/l 감소)보 다, 본질적으로 더 컸다(7.3 mmol/l 감소). 조합 "엑세나티드 + 달라르긴"에서 사용된 것과 동등량으로 별도로 투여된 달라르긴은 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 혈중 포도당 수준을 저하시키는 효과가 없었다. 따라서, 달라르긴은 병적으로 증가된 혈중 포도당의 수준을 저하시키는 것과 연관된, 엑세나티드의 치료적 효과를 증가시켰다. 따라서, 유효량의 엑세나티드와 달라르긴의 병용 투여(joint administration)에 의한 당뇨병의 치료는 엑세나티드의 투여에 의한 당뇨병의 단독요법에 대해 장점을 갖는다.
표 2
알록산 유도 당뇨병을 갖는 마우스에서 혈중 콜레스테롤 수준
투약 콜레스테롤, mmol/l △콜레스테롤, mmol/l
대조군 2.61 ±0.25 0
엑세나티드 2.15 ±0.22* -0.46
달라르긴 2.34 ±0.16 -0.27
엑세나티드 + 달라르긴 1.46 ±0.12* -1.15
*대조군 대비 통계적으로 유의성 있는 차이 (p<0.05).
알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스는 온전한 마우스 대비 밤샘 공복 후 유의성있게 증가된 혈중 콜레스테롤 수준을 가졌다(2.61±0.25 vs. 1.02±0.37 mmol/l, p<0.05). 엑세나티드 및 "엑세나티드 + 달라르긴"의 조합은 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 밤샘 공복 후 혈중 콜레스테롤 수준을 유의성 있게 저하시켰다. 그러나, 상기 조합의 효과는 달라르긴을 포함하지 않는 것을 제외하고는 다른 모든 것들이 동일한 상태에서 조합 "엑세나티드 + 달라르긴"에서 사용된 것과 동등한 양으로 투여된, 엑세나티드의 효과(0.46 mmol/l 감소)보다, 본질적으로 더 컸다(1.15mmol/l 감소). 조합 "엑세나티드 + 달라르긴"에서 사용된 것 과 동등량으로 별개로 투여된 달라르긴은 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 혈중 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 효과가 없었다. 따라서, 달라르긴은 병적으로 증가된 혈중 콜레스테롤의 수준을 저하시키는 것과 연관된, 엑세나티드의 치료적 효과를 증가시켰다.
실험 마우스에서 췌장 베타-세포의 병소 및 사멸을 형태계측학적으로(morphometrically) 평가하였다. 대조군 마우스, 엑세나티드로 처리된 마우스, 및 엑세나티드와 달라르긴의 조합에 의해 처리된 마우스의 정상적인 온전한 세포(normal intact cell)의 비율은 각각 8, 40, 및 60%였다. 따라서, 달라르긴과 엑세나티드의 조합은 상기 조합에서 사용된 것과 동일한 투여량으로 엑세나티딘이 단독으로 투여된 것을 제외하고는 다른 조건은 동일한 경우에 비해 췌장 세포의 생존 및 기능을 본질적으로 개선시켰다.
실시예 2
본 실시예는 당뇨병을 치료하는 방법을 예시한다.
실시예 1에서와 동일한 방식으로 마우스에서 당뇨병을 유도시켰다. 다양한 투여량의 엑세나티드, 다양한 투여량의 달라르긴, 또는 달라르긴과 엑세나티드의 조합을 마우스에게 30일 동안 1일 2회 피하로 투여하였다. 대조군 동물에는 염수 용액의 주사를 적용하였다. 실험의 31일 차에, 밤샘 공복 후 혈중 포도당 수준을 측정하였다. 데이터는 표 3에 다른 조건은 동일하고 동등 투여량의 엑세나티드 단독에 의해 처리된 동물 대비, 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 가지며 엑세나티드와 달라르긴의 조합에 의해 처리된 마우스(n=5)의 실험의 31일 차에 밤샘 공복 후 포도당 수준의 평균 감소(△포도당)가 표시된다. 포도당의 수준의 평균 감소를 결정하기 위해, 하기 식을 이용하였다:
△포도당 = 포도당엑세나티드 - 포도당엑세나티드 + 달라르긴
표 3
유효량의 엑세나티드와 달라르긴의 조합에 의해 처리된, 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 혈중 포도당 수준의 평균 저하(△포도당)
조합 "엑세나티드 + 달라르긴" 의 성분 △포도당, mmol/l
엑세나티드, mcg/kg 달라르긴, mcg/kg
0.03 14.3 -5.3
1.4 0.14 -2.8
7.5 8.8 -3.3
상기 표는 30일 동안 0.03 mcg/kg 투여량의 엑세나티드와 14,3 mcg/kg 투여량의 달라르긴의 조합에 의해 처리된, 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 밤샘 공복 후 혈중 포도당 수준이 0.03 mcg/kg 투여량의 엑세나티드 단독으로 처리된 마우스의 혈액 지표에 비해 5.3 mmol/l 더 낮다는 것을 보여준다(△포도당 = - 5.3 mmol/l). 30일 동안 1.4 mcg/kg 투여량의 엑세나티드와 0.14 mcg/kg 투여량의 달라르긴의 조합에 의해 처리된, 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 밤샘 공복 후 혈중 포도당 수준이 1.4 mcg/kg 투여량의 엑세나티드 단독으로 처리된 마우스의 혈액 지표에 비해 2.8 mmol/l 더 낮았다. 30일 동안 7.5 mcg/kg 투여량의 엑세나티드와 8.8 mcg/kg 투여량의 달라르긴의 조합에 의해 처리된, 알록산에 의해 유도된 당뇨병을 갖는 마우스에서 밤샘 공복 후 혈중 포도당 수준이 7.5 mcg/kg 투여량의 엑세나티드 단독으로 처리된 마우스의 혈액 지표에 비해 3.3 mmol/l 더 낮았다. 따라서, 엑세나티드와 달라르긴의 조합은 엑세나티드가 달라르긴 없이 별도로 사용되는 경우, 상기 조합에서 투여된 것과 동등량의 엑세나티드에 비해 당뇨병의 치료를 위해 본질적으로 더 효과적이다.
실시예 3
본 실시예는 당뇨병의 치료를 위한 약제 및 약학적 제제를 제조하기 위한 엑세나티드 및 달라르긴을 포함하는 조합의 용도를 예시한다.
750 ml 주사용수, 만니트 40.15 g, 메타-크레졸 3.3 g을 교반기가 장착된 플라스크에 넣고, 상기 물질을 교반하고, pH 4.7-7.0의 완충액 10 ml와 엑세나티드 2-100 mg 및 달라르긴 10-1000 mg을 포함하는 조합을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고, 주사용수를 첨가하여 부피를 1 l로 맞추었다. 뒤이어, 멸균 여과(sterilizing filtration)을 이용하여 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛ 세공 크기(poresize)를 갖는 필터를 통해 상기 용액을 통과시켰다. 수득된 주사용액을 무균 조건 하에 1ml씩 앰플에 주입하여 950개의 앰플을 수득하였다. 상기 용액은 주사용 약학적 제제에 관한 State Pharmacopoeia XI 및 규범 문헌(normative documentation)의 요건을 준수한다. 상기 제제의 조성이 표 4에 제시된다.
표 4
성분 앰플당 함량
엑세나티드 2-100 mcg
달라르긴 10-1000 mcg
만니트 40 mg
보존제 33 mg
완충 혼합물(Buffer mixture) 0.15 mg
주사용수 1 ml
주사용 제제를 담은 앰플을 적합한 패키지로 포장하였다. 각 패키지는 10개의 앰플 및 당뇨병 치료용 약학적 제제의 사용 설명서를 포함했다.
사용 방법: 앰플의 내용물(당뇨병 치료용 제제의 단일 투여량)을 필요로 하는 인간에게 피하로 투여한다. 투여는 24시간 동안 반복될 수 있다. 치료 기간은 1일 이상일 수 있다.
실시예 4
본 실시예는 당뇨병의 치료를 위한 약학적 제제를 예시한다.
엑세나티드와 달라르긴을 포함하는 주사용액을 실시예 3에 기재된 바에 따라 제조하였다. 60개의 단일 투여량을 포함하는 주사용액을 복수 회의 투여량의 회수(retrieval)에 적합한 플라스크에 주입하였다.
실시예 5
본 실시예는 당뇨병 치료용 키트인 약학적 조성물 및 그의 이용 방법을 예시한다.
제1 약학적 제제의 제조. 1000 ml의 주사용수, 40 mg의 만니트, 2-100 mg의 엑세나티드를 넣고, 상기 물질을 교반하여 균일한 용액을 형성하였다. 멸균 여과를 이용하여 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛ 세공 크기를 갖는 필터를 통해 상기 용액을 통과시켰다. 수득된 주사용액을 무균 조건 하에 플라스크에 주입하고 동결건조시켜 950개의 플라스크를 수득하였다. 하나의 플라스크는 약제학적으로 허용가능한 고체 비히클 또는 희석제인 20 mg의 만니트와 2-100 mcg의 엑세나티드의 동결건조 분말을 포함했다.
제2 약학적 제제의 제조. 1000 ml의 주사용수, 10-1000 mg의 달라르긴, 150 mg의 메타-크레졸, 830 mg의 숙신산을 넣고, 수산화 나트륨(sodium hydrate)을 이용하여 pH를 4.9-5.3으로 맞추고, 상기 물질을 교반하여 균일한 용액을 형성하였다. 뒤이어, 멸균 여과를 이용하여 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛ 세공 크기를 갖는 필터를 통해 상기 용액을 통과시켰다. 수득된 주사용액을 무균 조건 하에 플라스크에 주입하여 950개의 플라스크를 수득하였다. 하나의 플라스크는 10-1000 mcg의 달라르긴을 함유한 주사용액을 포함했다.
제1 약학적 제제 및 제2 약학적 제제를 적합한 팩(pack)에 포장하였다. 각 팩은 각 제제의 10개의 플라스크 및 당뇨병 치료용 약학적 제제의 사용 설명서를 포함했다.
사용 방법: 제1 플라스크의 내용물을 제2 플라스크의 내용물에 용해시키고 수득된 균일한 용액을 당뇨병을 앓는 인간에게 피하로 단일-주사(single-shot)로 투여한다.
실시예 6
본 실시예는 당뇨병 치료용 키트인 약학적 조성물 및 그의 이용 방법을 예시한다.
제1 약학적 제제의 제조. 10 ml의 주사용수, 5 mg의 만니트, 0.12-6.0 mg의 엑세나티드를 플라스크에 넣고, 상기 물질을 교반하여 균일한 용액을 형성하였다. 뒤이어, 멸균 여과를 이용하여 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛ 세공 크기를 갖는 필터를 통해 상기 용액을 통과시켰다. 수득된 주사용액을 무균 조건 하에 플라스크에 주입하고 동결건조시켰다. 하나의 플라스크는 약제학적으로 허용가능한 고체 비히클 또는 희석제인 50 mg의 만니트와 0.12-6.0 mg의 엑세나티드의 동결건조 분말을 포함했다.
제2 약학적 제제의 제조. 3 ml의 주사용수, 0.6-60 mg의 달라르긴, 9 mg의 메타-크레졸, 50 mg의 숙신산을 넣고 수산화 나트륨(sodium hydrate)을 이용하여 pH를 4.9-5.3으로 맞추고, 상기 물질을 교반하여 균일한 용액을 형성하였다. 뒤이어, 멸균 여과를 이용하여 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛ 세공 크기를 갖는 필터를 통해 상기 용액을 통과시켰다. 수득된 주사용액을 무균 조건 하에 플라스크에 주입하였다. 하나의 플라스크는 0.6-60 mg의 달라르긴을 함유한 주사용액을 포함했다.
제1 약학적 제제 및 제2 약학적 제제를 적합한 팩에 포장하였다. 각 팩은 각 제제의 1개의 플라스크 및 당뇨병 치료용 약학적 제제의 사용 설명서를 포함했다.
사용 방법: 제1 플라스크의 내용물을 제2 플라스크의 내용물에 용해시키고 수득된 균일한 용액의 1/60을 당뇨병을 앓는 인간에게 30일 동안 1일 2회 피하로 투여한다.

Claims (24)

  1. 엑세나티드의 치료적 효과를 필요로 하는 포유동물에 유효량(effective amount)의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드를 투여하는 것을 특징으로 하는, 엑세나티드의 치료적 효과를 증가시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료적 효과는 병적으로 증가된 혈중 포도당 수준(pathologically elevated blood glucose level)의 저하를 제공하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료적 효과는 병적으로 증가된 혈중 콜레스테롤 수준의 저하를 제공하는 것인 방법.
  4. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드를 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병을 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 엑세나티드의 유효량은 0.03 내지 7.5 mcg/kg 포유동물 체중인 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 달라르긴의 유효량은 0.14 내지 14.3 mcg/kg 포유동물 체중인 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 유효량의 달라르긴과 조합된 유효량의 엑세나티드는 비경구로 투여되는 것인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인 방법.
  9. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 엑세나티드 및 달라르긴을 포함하는 조합의 용도.
  10. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 당뇨병을 치료하기 위한 엑세나티느와 달라르긴의 조합에 기초한 약제.
  11. 유효량의 엑세나티드 및 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 당뇨병 치료를 위한 투여 제형의 약학적 제제(medicinal preparation)로서, 유효량의 달라르긴을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 단일 투여량 내의 엑세나티드의 유효량은 2 내지 100 mcg인 것인 약학적 제제.
  13. 제11항에 있어서, 단일 투여량 내의 달라르긴의 유효량은 10 내지 1000 mcg 인 것인 약학적 제제.
  14. 제11항에 있어서, 상기 투여 제형은 60개의 단위 투여량을 포함하는 것인 약학적 제제.
  15. 제11항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제는 주사용수인 것인 약학적 제제.
  16. 엑세나티드와 달라르긴을 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 혼합하고 상기 혼합물을 사용하기에 적합한 제형(suitable-for-use)에 담는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 치료용 약학적 제제를 제조하는 방법.
  17. 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 키트로 제공되는 약학적 제제:
    (a) 엑세나티드의 동결건조 분말의 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 고체 비히클 또는 희석제를 포함하는 투여 제형의 제1 약학적 제제; 및
    (b) 달라르긴 주사 용액의 유효량을 포함하는 투여 제형의 제2 약학적 제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제1 약학적 제제의 단일 투여량 중 엑세나티드의 유효량은 2 내지 100 mcg인 것인 약학적 제제.
  19. 제17항에 있어서, 상기 제2 약학적 제제의 단일 투여량 중 달라르긴의 유효량은 10 내지 1000 mcg인 것인 약학적 제제.
  20. 제17항에 있어서, 상기 제1 약학적 제제의 투여 제형은 60개의 단일 투여량을 포함하는 것인 약학적 제제.
  21. 제17항에 있어서, 상기 제2 약학적 제제의 투여 제형은 60개의 단일 투여량을 포함하는 것인 약학적 제제.
  22. 제17항에 따른 약학적 제제를 이용하는 방법으로서, 상기 제1 약학적 제제의 단일 투여량을 상기 제2 약학적 제제의 단일 투여량과 혼합하여 균일한 용액을 형성하고, 상기에서 수득된 용액을 필요로 하는 포유동물에게 1회 주사에 의해 피하로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제17항에 따른 약학적 제제를 이용하는 방법으로서, 상기 제1 약학적 제제의 60개의 단일 투여량을 상기 제2 약학적 제제의 60개의 단일 투여량과 혼합하여 균일한 용액을 형성하고, 상기에서 수득된 용액의 1/60이 필요로 하는 포유동물에게 30일 동안 1일 2회 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22항 및 제23항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인 방법.
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