CN117177735A - 药物glp肽组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种稳定肽组合物，其包含胰高血糖素样肽和稳定剂。稳定剂可以是具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列的稳定肽，除了该稳定肽具有至少一种可以是截短、缺失、取代和/或插入的序列改变。还公开了制备稳定肽组合物的方法及其用于治疗有需要的患者的用途。
Description
该申请主张2021年1月25日提交的美国临时申请63/141,230、2021年5月18提交的美国临时申63/189,863和2021年7月27日提交的美国临时申请63/226,020的优先权，每一个申请均在此通过引用被全文并入。
序列表
本申请包含已通过EFS-web以ASCII格式提交的序列表，并在此全文引入作为参考。在2021年5月18日创建的所述ASCII拷贝被命名为“序列表.txt”，并且大小为3,247个字节。
背景
发明领域
本公开涉及药物组合物领域。更具体地，本发明涉及制备稳定药物组合物的方法，所述药物组合物由通过添加稳定化化合物而稳定的原料肽产品制备。
相关技术的描述
治疗性肽广泛应用于医疗实践。此类治疗性肽的药物组合物需要具有几年的保质期才能适合普遍使用。然而，由于对化学和物理降解的敏感性，肽组合物本质上不稳定。化学降解涉及共价键的变化，例如通过氧化、水解、外消旋或交联。物理降解涉及相对于肽的天然结构(即二级和三级结构)的构象变化，例如聚集、沉淀或吸附到表面。
替度鲁肽一种治疗性肽，它是一种GLP-2受体类似物，用于依赖肠外支持(即静脉营养支持)的短肠综合征(SBS)患者。它通常以预充注射器或预充笔的形式分配给患者，每天皮下注射一次。在最终配制和包装之前，原料药物产品可储存几周到几个月的时间。另外，重构的产品被分配在注射笔中，注射笔可以在使用前保存较长时间。
利拉鲁肽是另一种治疗性肽；它是一种GLP-1受体激动剂，用于帮助患者治疗2型糖尿病和相关医学病症。与替度鲁肽类似，利拉鲁肽被配制为水溶液，过滤并填充到药筒(cartridges)中。这些填充的药筒在施用于患者之前可以保存数年。因此，药筒中的水溶液必须在较长时间内保持稳定。
US20090011976公开了稳定的促胰岛素肽和基础胰岛素组合物。该组合物包含泊洛沙姆或聚山梨醇酯20表面活性剂作为稳定剂。
US 7998927公开了增加肽或蛋白质的稳定性并减少其聚集的组合物和方法。该方法包括将烷基糖苷或糖烷基酯表面活性剂添加到肽或蛋白质中。
US 8114959公开了一种延长包含胰高血糖素样肽的药物组合物的保质期的方法。该方法包括在中性pH以上的pH干燥、优选冷冻干燥肽产物。
WO 2014096440公开了GLP-2或其类似物的稳定组合物。该组合物使用高度纯化的人血清白蛋白作为稳定剂。
WO 2019086559公开了GLP-2或其类似物的稳定组合物。该组合物使用具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸作为稳定剂以防止多肽的DPP-IV降解。
US 8222205公开了一种可以将非活性GLP-1化合物转化为活性GLP-1化合物的方法。该方法包括将非活性化合物在碱(或酸)中搅拌短时间，然后中和并冻干。该方法以基本上不发生任何氨基酸的外消旋化的方式进行。
US20100056451公开了一种用于延长包含胰高血糖素样肽的药物组合物的保质期的方法。该方法包括在中性pH以上的pH处理肽。
降解是当储存在最终包装中的产品的整个保质期内可能发生的潜在问题。活性治疗性肽的这种降解会给患者和制造商带来困难。由于降解必须在可能储存数年的最终包装产品中减少或消除，因此需要提供可在最终包装中长时间储存的稳定治疗性肽组合物。
发明内容
本文公开了水性稳定肽组合物。该组合物包含胰高血糖素样肽和稳定剂(或者称为稳定化剂)。
不受特定理论的束缚，认为替度鲁肽由如图8所示的α-螺旋链组成。原纤维形成(一种已知的降解途径)期间，分子解折叠(unfold)，暴露疏水性残基。α-螺旋转化为β-片层(sheet)。每个分子有两条β链通过疏水相互作用相互连接。当替度鲁肽单体(每个单体含有两条β链)通过氢键堆叠在一起时，就会形成原纤维。因此，减少α螺旋的解折叠和/或防止β片层堆积的方法应减少或防止原纤维形成并延长替度鲁肽的保质期。据认为包含稳定剂可以减少和/或防止原纤维形成。
不受特定理论的束缚，认为利拉鲁肽由两个α-螺旋片段组成，如图1所示。两个螺旋中涉及的氨基酸在两个框中注明。在原纤维形成过程中，分子解折叠，暴露疏水性残基。α-螺旋转化为β-链。每个分子的两条β链通过疏水相互作用相互连接。当利拉鲁肽单体(各自含有上述2条β链)通过氢键堆叠在一起时，就会形成原纤维。因此，减少α螺旋的解折叠和/或防止β片层堆积的方法应减少或防止原纤维形成并延长利拉鲁肽的保质期。据认为包含稳定剂可以减少和/或防止原纤维形成。
本文还公开了水性稳定肽组合物。该组合物包含10mg/mL替度鲁肽、6.87mg/mL七水磷酸氢二钠、1.29mg/mL一水磷酸二氢钠、7.76mg/mL L-组氨酸、30mg/mL甘露醇和相对于替度鲁肽的4％w/w的稳定肽，其具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，其中所述稳定肽在C-末端包含三个氨基酸截短。
本文还公开了水性稳定肽组合物。该组合物包含6mg/mL的利拉鲁肽、1.42mg/mL的二水磷酸氢钠、14mg/mL的丙二醇、5.5mg/mL的苯酚、以及相对于利拉鲁肽2％w/w的稳定肽，其具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，其中所述稳定肽在氨基酸序列中具有Ser14至D-Ser14的取代。
第1条款.一种水性稳定肽组合物，所述组合物包含胰高血糖素样肽和稳定剂。
第2条款.根据第1条款的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自胰高血糖素、胰高血糖素类似物、胰高血糖素衍生物、胃泌酸调节肽(oxynthomodulin)、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物、GLP-1类似物的衍生物、GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物、GLP-2类似物的衍生物、毒蜥外泌肽(exendin)-4、毒蜥外泌肽-4类似物、毒蜥外泌肽-4的衍生物和毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物。
第3条款.根据前述条款中任一项的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物和GLP-2类似物的衍生物。
第4条款.根据第3条款的水性稳定肽组合物,其中所述胰高血糖素样肽是替度鲁肽。
第5条款.根据第1或第2条款中任一项的水性稳定肽组合物,其中所述胰高血糖素样肽选自GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物和GLP-1类似物的衍生物。
第6条款.根据第5条款的水性稳定肽组合物,其中所述胰高血糖素样肽是利拉鲁肽
第7条款.根据前述条款中任一项的水性稳定肽组合物，其中水性稳定肽组合物进一步包含缓冲剂，其选自由以下组成的组：磷酸盐、TRIS、PBS、甘氨酸、N-甘氨酰甘氨酸、乙酸钠、碳酸钠、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、柠檬酸钠及其组合。
第8条款.根据第7条款的水性稳定肽组合物,其中所述缓冲剂包括磷酸盐。
第9条款.根据第8条款的水性稳定肽组合物,其中所述磷酸盐缓冲剂的pH在6.0至12.0的范围内。
第10条款。根据前述条款中任一项的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含等渗剂，其选自氯化钠、木糖醇、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸、二甲基砜、聚乙二醇、丙二醇及其组合。
第11条款.根据第10条款的水性稳定肽组合物,其中所述等渗剂是甘露醇或丙二醇。
第12条款.根据前述条款中任一项的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含稳定剂，其选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇、Pluronic F68、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、吐温80、氨基酸(例如、L-组氨酸)和稳定肽、表面活性剂、黄原胶、阿拉伯胶及其组合。
第13条款.根据第12条款的水性稳定肽组合物,其中所述稳定剂是L-组氨酸。
第14条款.根据第12条款的水性稳定肽组合物,其中所述稳定剂是稳定肽，其中所述稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，其中当与胰高血糖素样肽相比时，所述稳定肽包含至少一个序列改变(sequence alternation)。
第15条款.根据前述条款中任一项的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含防腐剂，所述防腐剂选自苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苄醇、氯丁醇和硫柳汞及其组合。
第16条款.根据第15条款的水性稳定肽组合物,其中所述防腐剂是苯酚。
第17条款.一种水性稳定肽组合物，所述组合物包含10mg/mL替度鲁肽、6.87mg/mL七水磷酸氢二钠、1.29mg/mL一水磷酸二氢钠、7.76mg/mL L-组氨酸、30mg/mL甘露醇，和相对于替度鲁肽的4％w/w的稳定肽,所述稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，其中所述稳定肽在C末端具有三个氨基酸截短。
第18条款.一种制备根据第17条款所述的稳定肽组合物的方法，所述方法包括：a)将七水磷酸氢二钠和一水磷酸二氢钠溶于水中，制得溶液A；b)向溶液A中加入稳定肽以制备溶液B；c)在溶液B中加入替度鲁肽，制成溶液C；d)将L-组氨酸和甘露醇溶于水中，得到溶液D；e)组合溶液D和溶液C以制备所述组合溶液；和f)使用HCL(aq)或NaOH(aq)将所述组合溶液的pH调节到6.0和9.0之间。
第19条款.一种水性稳定肽组合物，所述组合物包含6mg/mL利拉鲁肽、1.42mg/mL二水磷酸氢钠、14mg/mL丙二醇、5.5mg/mL苯酚，和相对于利拉鲁肽的2％w/w的稳定肽，所述稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，其中所述稳定肽在氨基酸序列中具有ser 14至D-ser 14的取代。
第20条款.一种制备根据第19条款所述的稳定肽组合物的方法，所述方法包括：a)将二水磷酸氢钠、丙二醇和苯酚溶于水中，制得溶液A；b)将利拉鲁肽溶于水中，制得溶液B；c)将所述稳定肽溶于水中，制得溶液C；d)将溶液A、溶液B和溶液C组合，同时混合以制备组合溶液；和e)使用HCL(aq)或NaOH(aq)将组合溶液的pH调节至8.1和8.2之间。
第21条款.根据第18条款或第20条款的方法,还包括向所述组合溶液中添加水。
第22条款.根据第18条款或第20条款的方法,其中所述胰高血糖素样肽和稳定剂在制备所述稳定肽组合物之前用碱处理，其中所述稳定剂是稳定肽，其中用碱处理包括：将胰高血糖素样肽和稳定肽在碱的水溶液中组合，将所述水溶液搅拌或搅动10分钟至6小时，并冻干包含胰高血糖素样肽、稳定肽和碱的水溶液。
第23条款.根据权第1条款的水性稳定肽组合物,其中所述胰高血糖素样肽和/或所述稳定剂在掺入到所述稳定肽组合物中之前用碱处理。
附图简要说明
图1说明替度鲁肽的结构和氨基酸序列。红色框中的氨基酸被认为通过原纤维形成参与淀粉样蛋白的形成。
图2说明替度鲁肽从α螺旋向β片层的转化，其被假定为淀粉样蛋白形成的主要机制。
图3列出了几个值得注意的肽的氨基酸序列和编号。
图4描绘了一种包含稳定肽的替度鲁肽组合物的ThT测定结果。
图5描述了当用碱处理蛋白质时原纤维种子形成的破坏。
图6描绘了一种组合物的ThT测定结果，其中替度鲁肽在配制前经过碱处理。
图7描述了一种组合物的ThT测定结果，其中泰度鲁肽在不同时间段内用碱处理。
图8说明了利拉鲁肽的结构和氨基酸序列。
图9描绘了几种包含稳定肽的利拉鲁肽溶液的ThT测定结果。
图10描绘了几种包含稳定肽的利拉鲁肽溶液的ThT测定结果。
定义
以下是本说明书中使用的特定术语的详细定义。
当介绍本公开或其实施例的元件时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个元素。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在是对外开放的(inclusive)，并且意味着可存在除了所列出的元素之外的附加元素。
本文使用的术语“胰高血糖素样肽”是指源自前胰高血糖素原基因的同源肽、毒蜥外泌肽及其类似物和衍生物。源自前胰高血糖素原基因的肽是胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)。在吉拉毒蜥中发现的毒蜥外泌肽与GLP-1同源，也发挥促胰岛素作用。毒蜥外泌肽的例子是毒蜥外泌肽-4和毒蜥外泌肽-3。著名的胰高血糖素样肽具有图3和本文所包括的序列表中所示的氨基酸序列。
本文所用的关于肽的术语“类似物”是指修饰的肽，其中肽的一个或多个氨基酸残基已被其他氨基酸残基取代和/或其中一个或多个氨基酸残基已从肽中删除和/或其中一个或多个氨基酸残基已从该肽构象改变和/或其中一个或多个氨基酸残基已被添加至该肽。这种氨基酸残基的添加或缺失可以发生在肽的N端和/或肽的C端。通常使用两个不同且简单的系统来描述类似物：例如Arg34-GLP-1(7-37)或K34R-GLP-1(7-37)表示GLP-1类似物，其中位于第1-6位的氨基酸残基已被删除，并且第34位天然存在的赖氨酸已被精氨酸取代(根据IUPAC-IUB命名法使用的氨基酸的标准单字母缩写)。
本文关于母体肽使用的术语"衍生物"是指化学修饰的母体蛋白或其类似物，其中至少一个取代基不存在于母体蛋白或其类似物中，即共价修饰的母体蛋白。典型的修饰是酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、，酯、聚乙二醇化等。GLP-l(7-37)的衍生物的实例为Arg34、Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六烷酰基)))-GLP-1(7-37)，其指定其中在第1-6位的氨基酸残基已被删除,第26位天然存在的赖氨酸已被用(Nε-(γ-Glu(Nα-十六烷酰基)部分功能化的GLP-1类似物。
本文使用的术语“GLP-1肽”是指GLP-1(7-37)、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物或GLP-1类似物的衍生物。
本文使用的术语“GLP-2肽”是指GLP-2(1-33)、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物。
本文使用的术语“毒蜥外泌肽-4肽”是指毒蜥外泌肽-4(1-39)、毒蜥外泌肽-4类似物、毒蜥外泌肽-4衍生物或毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物。
本文使用的术语“原料产品”或“原料肽产品”是指待用于制造药物组合物的纯化的肽产品。因此，原料产品通常作为来自最终纯化、干燥或调节步骤的产物获得。原料产物产品可以是晶体、沉淀物、溶液或悬浮液。该原料产品在本领域中也称为药物物质。
本文使用的术语“治疗有效量”是指与不治疗相比足以有效治疗患者的剂量。
如本文所用，关于疾病或医学病症的术语“治疗”是指对已经发展疾病、病症或紊乱的患者的管理和护理。治疗的目的是对抗疾病、病症或紊乱。治疗包括施用本文所述的药物组合物以减轻与疾病、医学病症或紊乱相关的一种或多种症状。治疗可以导致所述疾病、医学病症或紊乱的所有症状的减轻或治愈。
关于肽或蛋白质的术语“序列改变”是指氨基酸序列包括截短、缺失、取代或插入中的一种或多种。截短意味着已经从肽或蛋白质的C-末端和/或N-末端去除一个或多个氨基酸。缺失意味着已经从肽或蛋白质中去除一个或多个氨基酸，并且该去除不在C-末端或N-末端(即，它不同于截断)取代是指肽或蛋白质中的一个或多个氨基酸已被另一氨基酸取代。所述置换氨基酸不受限制非限制性实例包括D-氨基酸、β氨基酸、天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。插入是指将一个或多个氨基酸添加到肽或蛋白质的氨基酸序列中。插入可以是沿着包括C-末端或n-末端的序列的任何地方。所述插入的氨基酸不受限制。非限制性实例包括D-氨基酸、β-氨基酸、天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。在一些情况下，肽或蛋白质具有多于一个的序列改变，其中每个改变独立地选自截短、缺失、取代或插入。
具体实施方式
本文包括的示例和实施例仅是说明性的。本领域技术人员将认识到替代的等效实施例也在本文主题的范围内。
对于本文引用的所有数值和范围，它们应当被解释为在数值的约±10％内。因此，例如，如果浓度被引用为2mg/mL，则其应当被解释为是指1.8至2.2mg/mL(包括端值)。
本文公开了稳定肽组合物(也称为药物组合物)、制备所述组合物的方法、以及治疗需要用所述组合物治疗的患者的方法。该组合物包含至少一种胰高血糖素样肽和至少一种稳定剂。在一些方面，稳定剂是稳定肽。在一些方面，稳定肽组合物是水性组合物。在一些方面，组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。例如，在一些实施方案中，组合物还包含缓冲剂、等渗剂、防腐剂和/或稳定剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述胰高血糖素样肽是胰高血糖素、胰高血糖素类似物或其衍生物。
在另一个实施方案中，所述胰高血糖素样肽是胃泌酸调节素。
在另一个实施方案中，所述胰高血糖素样肽是GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物或GLP-1类似物的衍生物。
在另一个实施方案中，所述GLP-1类似物选自Gly8-GLP-1(7-36)-酰胺、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8His22-GLP-1(7-37)、Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37))、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-3)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)及其类似物。在另一个实施方案中，所述GLP-1类似物的衍生物是利拉鲁肽，其具有Arg34、Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)的序列。
用于制备GLP-1、其类似物以及GLP-1衍生物的方法可以在例如WO 99/43706、WO00/55119、WO 00/34331和WO 03/18516中找到。
在另一个实施方案中，胰高血糖素样肽是GLP-1肽，并且药物组合物或其重构组合物具有的胰高血糖素样肽的浓度为0.1mg/mL至50mg/mL、0.1mg/mL至25mg/mL、1mg/mL至25mg/mL、从1mg/mL至10mg/mL或3mg/mL至8mg/mL。在另一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物或GLP-1类似物的衍生物具有的浓度为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL。
在另一个实施方案中，胰高血糖素样肽是GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物。
在另一个实施方案中，GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物具有赖氨酸残基，例如一个赖氨酸，其中亲脂性取代基任选地经由间隔基连接至所述赖氨酸的ε氨基。在另一个实施方案中，GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物是替度鲁肽。
用于制备GLP-2、其类似物以及GLP-2的衍生物的方法可以参见例如，WO 99/43361、WO 00/55119、US 5,789,379、US 5,834,428、US 6,184,201、US2003/0162703和US2006/0105954。
在另一个实施方案中，胰高血糖素样肽是GLP-2肽，并且药物组合物或其重构组合物具有的胰高血糖素样肽浓度为0.1mg/mL至100mg/mL、0.1mg/mL至25mg/mL、1mg/mL至25mg/mL。在另一个实施方案中，GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物具有的浓度为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL。
在另一个实施方案中，胰高血糖素样肽是毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4类似物、毒蜥外泌肽-4的衍生物、或毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物。
在另一个实施方案中，胰高血糖素样肽是毒蜥外泌肽-4。在另一个实施方案中，胰高血糖素样肽是ZP-10([Ser38Lys39]毒蜥外泌肽-4(1-39)LysLysLysLysLys-NH2)。
用于制备毒蜥外泌肽-4、其类似物以及毒蜥外泌肽-4衍生物的方法可以参见例如，WO 99/43708、WO 00/41546和WO 00/55119。
在另一个实施方案中，胰高血糖素样肽是毒蜥外泌肽-4肽，并且药物组合物或其重构组合物具有的胰高血糖素样肽浓度为5μg/mL至10mg/mL、5μg/mL至5mg/mL、5μg/mL至5mg/mL、0.1mg/mL至3mg/mL、或0.2mg/mL至1mg/mL。在一些实施方案中，胰高血糖素样肽为毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4类似物、毒蜥外泌肽-4的衍生物或毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物，其浓度为1mg/mL、2mg/mL,3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL。
适用于药物组合物的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、TRIS、PBS、甘氨酸、N-甘氨酰甘氨酸、柠檬酸钠、碳酸钠、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸和柠檬酸钠，以及其组合。在另一个实施方案中，药物组合物包含Tris缓冲剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含Bicine缓冲剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含磷酸盐缓冲剂。对于磷酸盐缓冲剂，使用任何磷酸盐或盐的组合，使得组合物的pH如本文别处所述。例如，H3PO4、H2PO4 -、HPO4 2-和PO43-中的一种或多种以使得组合物的pH如本文别处所述的量组合。抗衡离子可以是任何药学上可接受的抗衡离子。例子包括但不限于钠、钾、钙和镁。
缓冲剂的浓度根据向患者施用组合物的方式来选择。例如，药学上可接受的缓冲剂当作为用于肠胃外施用的组合物的一部分时，必须具有特定的张力和浓度以便最有效地施用。在所有方面，缓冲剂的浓度应使其安全地施用于人类患者。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约10-3M至约2.0M。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约10-2M至约1.5M。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约10-1M至约1.0M。或者，在一些实施方案中，缓冲剂的每种组分的浓度为0.1至10.0mg/mL之间。在一些实施方案中，缓冲剂的每种组分的浓度在0.5至7.0mg/mL之间。在一些实施方案中，缓冲剂的每种组分的浓度在1.0和7.0mg/mL之间。在一些实施方案中，缓冲剂的每种组分的浓度在1.0和2.0mg/mL之间。在一些实施方案中，缓冲剂的每种组分的浓度在1.25和1.75mg/mL之间。
在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为5.0至10.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为5.5至9.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为6.0至9.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为6.5至8.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为7.0至8.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为7.5至12.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为7.5至11.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为7.5至11.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.1至10.7。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.5至12.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.5至11.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.5至11.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.5至10.7。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.5至10.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为9.0至12.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为9.0至12.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为9.0至11.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为9.0至11.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为9.0至10.7。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为9.0至10.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.5至10.0。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.5至9.6。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为7.5至9.5。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为7.9至8.4。在另一个实施方案中，药物组合物的pH范围为8.1至8.2。
在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.0的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.1的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.2的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.3的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.4的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.5的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.6的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.7的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.8的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约7.9的pH。在另一个实施方案中，药物组合物具有约8.0的pH。
药物组合物的pH通过使用本文别处所述的缓冲剂来设定。在一些方面，根据需要通过使用药学上可接受的水性酸或碱来调节药物组合物的pH。在一些实施方案中，药学上可接受的水性酸是HCl(aq)。在一些实施方案中，药学上可接受的水性碱是NaOH(aq)。
在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种防腐剂。用于本文组合物中的防腐剂包括但不限于苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苯甲醇、氯代丁醇和硫柳汞及其组合。在一些实施例中，防腐剂是苯酚。
在一些实施方案中，防腐剂在组合物中具有1.0mg/mL至50mg/mL的浓度。在一些实施方案中，所述防腐剂在所述组合物中具有1.0mg/mL至50mg/mL的浓度在一些实施方案中，防腐剂在组合物中具有2.0至40mg/mL的浓度。在一些实施方案中，防腐剂在组合物中的浓度为3.0-30mg/mL。在一些实施方案中，防腐剂在组合物中的浓度为4.0-20mg/mL。在一些实施方案中，防腐剂在组合物中具有5.0至10mg/mL的浓度。在一些实施方案中，防腐剂具有1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL、5mg/mL、5.5mg/mL、6mg/mL、6.5mg/mL、7mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、8.5mg/mL、9mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含一种或多种等渗剂。等渗剂包括但不限于氯化钠、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸、二甲基砜、聚乙二醇、丙二醇及其组合。
在一些实施方案中，等渗剂在组合物中具有1.0mg/mL至50mg/mL的浓度。在一些实施方案中，所述等渗剂在所述组合物中具有2.0至45mg/mL的浓度。在一些实施方案中，等渗剂在组合物中具有5.0至40mg/mL的浓度。在一些实施方案中，所述等渗剂在所述组合物中具有10至35mg/mL的浓度。在一些实施方案中，所述等渗剂在所述组合物中具有15至35mg/mL的浓度。在一些实施方案中，所述等渗剂在所述组合物中具有20mg/mL至35mg/mL的浓度。在一些实施方案中，所述等渗剂在所述组合物中的浓度为3.0-30mg/mL。在一些实施方案中，所述等渗剂在所述组合物中具有4.0至20mg/mL的浓度。在一些实施方案中，等渗剂在组合物中具有5.0至15mg/mL的浓度。在一些实施方式中，所述等渗剂的浓度为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL，21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL，29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/L、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL，37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL。
在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种稳定剂。稳定剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇、Pluronic F68、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、吐温80、氨基酸(例如，L-组氨酸)、稳定肽、表面活性剂、黄原胶、阿拉伯胶及其组合。在一些实施方案中，稳定剂是L-组氨酸。在一些实施方案中，稳定剂是稳定肽。
如本文所用，术语“稳定肽”是指包含两个或更多个氨基酸的多(肽)。所述氨基酸的序列如本文所述。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种稳定肽。在一些方面，稳定肽是包含至少一个序列改变的胰高血糖素样肽。例如，在其中胰高血糖素样肽是GLP-2的实施方案中，天然氨基酸序列可以包含从任一末端的截短或它可以包含取代。胰高血糖素样肽中的任何序列改变都是可接受的，使得与如果未将稳定肽添加到组合物中相比，药物组合物稳定更长时间。在一些实施方案中，除了一个或多个序列改变之外，稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，稳定肽与胰高血糖素样肽相比具有不同的氨基酸序列。
在一些方面，稳定肽是胰高血糖素样肽，其中一个或多个天然存在的氨基酸被相反的立体异构体替代。例如，在胰高血糖素样肽是GLP-1的实施方案中，天然氨基酸(即，L异构体)Ser10被D-Ser10替代。胰高血糖素样肽中的任何单个氨基酸可以被其相反的对映异构体替换，使得与如果未将稳定肽添加到组合物中相比，药物组合物稳定更长时间。在一些实施方案中，稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，除了被D-氨基酸替代的一个或多个L-氨基酸之外。在一些实施方案中，稳定肽与胰高血糖素样肽相比具有不同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，药物组合物包含GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物或GLP-1类似物的衍生物，并且稳定肽包含GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物或包含至少一个序列改变的GLP-1类似物的衍生物。
在一些实施方案中，药物组合物包含GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物或GLP-1类似物的衍生物，并且稳定肽包含GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物或GLP-1类似物的衍生物，其中一个或多个L-氨基酸已被具有相同侧链的D-氨基酸替代。在一些实施方案中，仅一个L-氨基酸被D-氨基酸替代。
在某些实施方案中，胰高血糖素样肽是利拉鲁肽，它与GLP-1的不同之处在于氨基酸序列中第34位的精氨酸和Lys26的侧链上还附加了一个修饰。利拉鲁肽的氨基酸序列见本文其他部分。在某些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，只是一个或多个L-氨基酸被具有相同侧链的D-氨基酸取代。
在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了His7被D-His7替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Ala8被D-Ala8替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Glu9被D-Glu9替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了Thr11被D-Thr11替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Phe12被D-Phe12替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了Thr13被D-Thr13替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了Ser14被D-Ser14替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Asp15被D-Asp15替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Val16被D-Val16替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了Ser17被D-Ser17替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了Ser18被D-Ser18替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了Tyr19被D-Tyr19替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Leu20被D-Leu20替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Glu21被D-Glu21替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Gln23被D-Gln23替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Ala24被D-Ala24替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Ala25被D-Ala25替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Lys26被D-Lys26取代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Glu27被D-Glu27替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Phe28被D-Phe28替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Ile29被D-Ile29替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Ala30被D-Ala30替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Trp31被D-Trp31替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Leu32被D-Leu32替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Val33被D-Val33替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Arg34被D-Arg34替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于Arg36被D-Arg36替代。在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于连接至Lys26侧链的Glu被D-Glu替代。
在一些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了有两个天然L-氨基酸取代为D-氨基酸，其中这两个或更多氨基酸取代在利拉鲁肽序列中是连续的(sequential)。在某些实施方案中，稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列，除了有两个L-氨基酸被D-氨基酸取代，其中这两个或更多氨基酸的取代在利拉鲁肽序列中不是连续的。
在一些实施方案中，胰高血糖素样肽是GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物，并且稳定肽包含GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物或包含至少一个序列改变的GLP-2类似物的衍生物。在一些实施方案中，序列改变是截短。在一些实施方案中，序列改变是从C末端的截短。在一些实施方案中，序列改变是从N末端的截短。在一些实施方案中，截短包含来自C末端的1至10个氨基酸。在一些实施方案中，截短包含来自N末端的1至10个氨基酸。
在一些实施方案中，稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，不同的是稳定肽具有原始序列中的一个或多个氨基酸被具有与原始序列中不同侧链的D-氨基酸所替代。在一些实施方案中，肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，除了稳定肽具有原始序列中的仅一个氨基酸被具有与原始序列中不同侧链的D-氨基酸所替代。
在一些实施方案中，胰高血糖素样肽是GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物，并且稳定肽包含GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物或GLP-2类似物的衍生物，其中一个或多个L-氨基酸已被具有相同侧链的D-氨基酸替代。在一些实施方案中，仅一个L-氨基酸被D-氨基酸替代。
在一些实施方案中，胰高血糖素样肽是毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4类似物、毒蜥外泌肽-4的衍生物、或毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物，并且稳定肽包含毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4-4类似物、毒蜥外泌肽-4的衍生物、或毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物，其中一个或多个L-氨基酸已被具有相同侧链的D-氨基酸替代。在一些实施方案中，仅一个L-氨基酸被D-氨基酸替代。
在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从C-末端截短一个氨基酸。在某些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从C-末端截短两个氨基酸。在某些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从C-末端截短三个氨基酸。在某些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从C-末端截短四个氨基酸。在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从C-末端截短5个氨基酸。在某些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从C-末端截短6个氨基酸。
在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从N末端截短一个氨基酸。在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，除了序列改变是从N末端截短两个氨基酸。在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于序列改变是从N末端截短三个氨基酸。在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于序列改变是从N末端截短四个氨基酸。在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于序列改变是从N末端截短五个氨基酸。在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于序列改变是从N末端截短六个氨基酸。
不受特定理论的束缚，图1突出显示了被认为参与原纤维形成的替度鲁肽的几个区域。因此，稳定、修饰或掺入稳定肽中的这些特定区域可以降低原纤维形成的速率，从而增加整个药物组合物的稳定性。或者，将这些区域包含在稳定肽中可以允许它们因原纤维形成而被牺牲，而治疗性胰高血糖素样肽保持稳定。因此，在一些实施方案中，稳定肽是亲本胰高血糖素样肽的C末端和N末端的截短物，使得假定参与原纤维形成的区域得以保留。例如，在替度鲁肽中，稳定肽可包含替度鲁肽的氨基酸11至15、16至19和/或24至31。在一些实施方案中，稳定肽包含这些片段中的两个。在一些实施方案中，稳定肽包含这些片段中的三个。在包含多于一个这些片段的实施方案中，它们可以通过与亲本胰高血糖素样肽相同或不同的肽连接。在包含多于一个这些片段的实施方案中，它们可以直接连接在一起。
在一些实施方案中，稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，不同之处在于稳定肽的序列改变包括原始序列中的一个或多个氨基酸被具有与原始序列中相同或不同侧链的D-氨基酸替代。在某些实施方案中，稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，不同之处在于稳定肽具有原始序列中的仅一个氨基酸被具有与原始序列不同侧链的D-氨基酸替代。在某些实施方案中，稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，不同之处在于稳定肽具有在原始序列中仅一个氨基酸被具有与原始序列中相同侧链的D-氨基酸替代。
在一些实施方式中，稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，除了序列改变包括天然L-氨基酸的至少两个取代为D-氨基酸。D-氨基酸可以具有与原始L-氨基酸相同的侧链，或者可以具有不同的侧链。如果D-氨基酸的侧链与原始L-氨基酸的侧链不同，则所述侧链不限于仅天然存在的氨基酸。两个或更多个取代在肽序列中可以是连续的，或者它们可以被序列中的一个或多个肽分开。
在一些实施方案中，稳定肽具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，不同之处在于它包含来自N-末端的截短和/或来自C-末端的截短。
稳定肽的浓度基于所提供的稳定水平。在一些实施方案中，稳定肽的浓度是相对于胰高血糖素样肽达至5％w/w的非零量。在一些实施方案中，稳定肽的浓度是相对于胰高血糖素样肽达至4％w/w的非零量。在一些实施方案中，稳定肽的浓度是相对于胰高血糖素样肽达至3％w/w的非零量。在一些实施方案中，稳定肽的浓度是相对于胰高血糖素样肽达至2％w/w的非零量。在一些实施方案中，稳定肽的浓度相对于胰高血糖素样肽为0.01至5.0％w/w。在一些实施方案中，稳定肽的浓度相对于胰高血糖素样肽为0.25至4.5％w/w。在一些实施方案中，稳定肽的浓度相对于胰高血糖素样肽为0.5至4.0％w/w。在一些实施方案中，稳定肽相对于胰高血糖素样肽的浓度为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.2％w/w、约2.4％w/w、约2.6％w/w、约2.8％w/w、约3.0％w/w、约3.2％w/w，约3.4％w/w、约3.6％w/w、约3.8％w/w、约4.0％w/w、约4.2％w/w、约4.4％w/w、约4.6％w/w、约4.8％w/w、约5.0％w/w。
在一些实施方案中，组合物包含一种稳定肽。在一些实施方案中，组合物包含至少两种稳定肽。在一些实施方案中，组合物包含两种稳定肽。在具有两种或更多种稳定肽的实施方案中，每一种的序列改变将不同。相对于胰高血糖素样肽，两种或更多种稳定肽的组合量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.2％w/w、约2.4％w/w、约2.6％w/w、约2.8％w/w、约3.0％w/w、约3.2％w/w、约3.4％w/w、约3.6％w/w、约3.8％w/w、约4.0％w/w。约4.2％w/w、约4.4％w/w、约4.6％w/w、约4.8％w/w、约5.0％w/w。
胰高血糖素样肽可以通过本领域已知的任何方法生产。实例包括但不限于肽合成，例如使用t-Boc或FMOC化学或本领域已知的其它技术合成固相肽。胰高血糖素样肽也可以通过这样的方法生产，该方法包括培养宿主细胞，所述宿主细胞含有编码所述肽的DNA序列，并且能够在允许其表达的条件下在合适的营养培养基中表达所述肽，之后将其从培养物中分离出来。
在一些实施方案中，因为稳定肽含有至少一个D-氨基酸，稳定肽是通过肽合成产生的，例如使用t-Boc或Fmoc化学或其它成熟的技术合成固相肽。在一些实施方案中，稳定肽是使用所有L-氨基酸制备的，然后经受使得一个或多个L-氨基酸外消旋化以形成具有一个或多个D-氨基酸的稳定肽的条件。
在一些实施方案中，在稳定肽的肽合成过程中，将一个或多个氨基酸作为与对肽链中该位置特异的L-氨基酸具有相同侧链的D-氨基酸添加到生长肽链中。在某些实施方案中，稳定肽与胰高血糖素样肽结合。在某些实施方案中，胰高血糖素样肽和稳定肽在同一固相合成的工艺中同时制备。
在某些实施方案中，在稳定肽的肽合成过程中，如果序列改变是N末端的截断，可以对一小部分生长肽链进行末端封闭(endcapped)，以防止进一步伸长，同时延长肽链的剩余部分。或者，如果序列改变是C末端的截断，则可以在几个氨基酸已经连接后，将少量新树脂添加到生长序列中。在某些实施方案中，稳定肽与胰高血糖素样肽结合。无论是哪种方案，最终分离出来的组合物都包含胰高血糖素样肽和稳定肽二者。
不受特定理论的束缚，如图5所示，认为原纤维形成始于“种子”的初始形成，“种子”充当胰高血糖素样蛋白解折叠和重折叠成原纤维的锚定点，其以类似于小分子重结晶过程中成核的方式。种子形成的破坏和/或胰高血糖素样蛋白中存在的种子的减少可以降低原纤维形成的速率，从而稳定组合物。它还可能增加原纤维开始形成之前的滞后时间。因此，用碱处理胰高血糖素样蛋白以破坏种子形成和/或减少存在的种子数量应当延长胰高血糖素样蛋白的稳定性。
因此，在一些实施方案中，在掺入药物组合物之前用碱处理胰高血糖素样蛋白。用碱处理胰高血糖素样蛋白包括将胰高血糖素样蛋白和碱的水溶液搅拌或以其他方式搅动预定的时间段。在一些实施方案中，处理还包括在将胰高血糖素样蛋白与碱搅拌后冻干水溶液，从而产生稳定的胰高血糖素样蛋白。这种稳定的胰高血糖素样蛋白可以用于本文别处描述的任何方法和组合物中。在一些实施方案中，将稳定肽添加至胰高血糖素样蛋白中并与碱一起搅拌。在一些实施方案中，胰高血糖素样蛋白和稳定肽被冻干，从而产生稳定的蛋白质和肽混合物。该混合物可以用于本文别处描述的任何方法和组合物中。
在一些实施方案中，碱选自由氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、胺及其组合组成的组。对于无机碱，抗衡离子可以是任何药学上可接受的抗衡离子。例如，在一些实施方案中，抗衡离子选自由铵、钠、钾、钙、镁和锂组成的组。更具体地，在一些实施方案中，碱是氢氧化铵。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钙。在一些实施方案中，碱是氢氧化镁。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施例中，碱是碳酸铵。在一些实施方案中，碱是碳酸镁。在一些实施方案中，碱是磷酸钠。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。在一些实施方案中，碱是磷酸铵。在一些实施方案中，碱是磷酸镁。
在一些实施方案中，在将胰高血糖素样蛋白掺入药物组合物中之前，使用任何药学上可接受的碱将胰高血糖素样蛋白用碱处理，其中将pH调节至大于7.0。在一些实施方案中，pH在7.1与13.0之间。在一些实施方案中，pH在7.5与12.5之间。在一些实施方案中，pH在8.0与12.0之间。在一些实施方案中，将pH调节至约7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5或13.0。
在一些实施方案中，碱的浓度为约0.01M至约5.0M。在一些实施方案中，碱的浓度为约0.02M至4.0M。在一些实施方案中，碱的浓度为约0.03M至3.0M。在一些实施方案中，碱的浓度为约0.05M至2.0M。在一些实施方案中，碱的浓度为约0.1M至1.5M。碱的浓度为约0.1M至1.0M。在一些实施例中，碱的浓度为约0.01M、约0.05M、约0.1M、约0.5M、约1.0M或约2.0M。
在一些实施方案中，用碱处理胰高血糖素样蛋白包括将所述蛋白质在碱的水溶液中搅拌10分钟至6小时。在一些实施方案中，处理持续30分钟至4小时。在一些实施方案中，处理进行45分钟至3小时。在一些实施方案中，处理进行60分钟至2小时。在一些实施方案中，处理进行30分钟。在一些实施方案中，处理进行60分钟。在一些实施方案中，处理进行90分钟。在一些实施方案中，处理进行2小时。在一些实施方案中，处理进行2.5小时。在一些实施方案中，处理进行3小时。在一些实施方案中，处理进行5小时。
在一些实施方案中，在用碱处理期间，胰高血糖素样蛋白具有1mg/mL至25mg/mL的浓度。在一些实施方案中，在用碱处理期间，胰高血糖素样蛋白具有2mg/mL至20mg/mL的浓度。在一些实施方案中，在用碱处理期间，胰高血糖素样蛋白具有3mg/mL至15mg/mL的浓度。在一些实施方案中，在用碱处理期间，胰高血糖素样蛋白具有4mg/mL至10mg/mL的浓度。在一些实施方案中，在用碱处理期间，胰高血糖素样蛋白具有5mg/mL至10mg/mL的浓度。在一些实施方案中，用碱处理期间，胰高血糖素样蛋白的浓度为约1mg/mL、约2mg/mL、3mg/mL、约4mg/mL、5mg/mL、约6mg/mL、7mg/mL、约8mg/mL、9mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL或约25mg/mL。
根据实施例中的ThT测定测量的滞后时间是原纤维开始形成之前的时间段。与具有较短滞后时间的组合物相比，具有较长滞后时间的组合物通常稳定较长时间。因此，原纤维形成的滞后时间的增加对于组合物是有利的。在一些实施方案中，根据本文描述的方法制备的药物组合物与除了没有使用稳定肽或稳定处理来制备组合物之外的相同药物组合物相比具有更长的滞后时间。在一些实施方案中，滞后时间至少长25％。在一些实施方案中，滞后时间至少长50％。在一些实施方案中，滞后时间至少长75％。在一些实施例中，滞后时间至少长100％。在一些实施方案中，滞后时间至少长150％。在一些实施例中，滞后时间至少长200％。
本文还公开了稳定的原料蛋白质组合物，该组合物包含胰高血糖素样蛋白和稳定肽，其中胰高血糖素样蛋白和稳定肽已经用碱处理。胰高血糖素样蛋白和稳定肽如本文别处所述。如本文别处所述进行碱处理。所述原料稳定的蛋白质组合物可以用于本文别处公开的任何组合物和方法中。在一些实施方案中，胰高血糖素样蛋白是替度鲁肽。在一些实施方案中，稳定肽是替度鲁肽的[1-30]片段。在一些实施方案中，碱是氢氧化铵。在一些实施方案中，胰高血糖素样蛋白是利拉鲁肽。在一些实施方案中，稳定肽包含以其D-异构体的单个氨基酸取代。
本文公开的药物组合物可以使用任何适当的途径施用于需要其治疗的患者。例如，可以将组合物口服或肠胃外施用给所述患者。肠胃外施用的类型包括但不限于注射、输注和植入。注射或输注的典型类型包括但不限于静脉内、骨内、肌内、皮下、硬膜外和皮内。在一些实施方案中，组合物皮下施用。在一些实施方案中，静脉内施用组合物。
施用至需要治疗的患者的药物组合物的量基于所述患者的具体需要并由监督所述治疗的医疗专业人员确定。由于药物组合物可以制备成不同的浓度，因此施用至有需要的患者的组合物的剂量基于胰高血糖素样肽的量。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约0.1至约15mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约0.1至约15mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约0.6至约12mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约0.6mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约1.2mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约1.8mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约2.4mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约3.0mg胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约3.5mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约4.0mg胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约4.5mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约5.0mg胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约5.5mg的胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受一定剂量的药物组合物，使得所述患者接受约6.0mg胰高血糖素样肽。在一些实施方案中，患者接受治疗有效量的药物组合物。
可以由医疗专业人员向患者施用药物组合物，或者患者(或所述患者的护理者)可以施用药物组合物。
对于本文公开的任何方法，药物组合物如本文其他地方所描述。本文公开的任何组合物可以与本文的任何方法一起使用。
固相肽合成是本领域已知的。氨基酸通过酸侧的连接基团和胺侧的保护基团连接至固相颗粒。保护基团被去除，以便第二个氨基酸(通过其酸基团)可以与原始酸上的胺基团偶联。第二个(以及随后的)酸最初也受到保护，因此一般顺序是脱保护、偶联和重复，直到完成所需的肽，然后将完成的肽从固相树脂上裂解下来。
本文还公开了一种制备水性稳定肽组合物的方法，该方法包括将缓冲剂溶于水制成溶液A；将稳定肽溶于溶液A制成溶液B；将胰高血糖素样肽溶于溶液B制成溶液C；将等渗剂溶于水制成溶液D；将溶液C和溶液D组合制成组合溶液；根据需要使用药学上可接受的水性酸或药学上可接受的水性碱将组合溶液的pH调节至6.0到9.0之间；任选地，向组合溶液中加水。组合溶液时要混合，以确保成分的均匀和有效组合。
在组合溶液的制备中，各成分的组合顺序可以变化。例如，胰高血糖素样肽可以在添加稳定肽之前或之后溶解在缓冲剂中。
在一些实施方案中，该方法还包括过滤组合溶液。在一些实施方案中，过滤步骤包括使用至少一个亚微米过滤器。在一些实施方案中，将过滤溶液分配到一个或多个药学上可接受的容器中。在某些情况下，组合溶液被冻干以形成干燥固体，其可以储存至少几个月。在一些实施方案中，冻干固体可稳定储存达至30个月。在一些实施方案中，配发、包装和/或施用给有需要的患者之前通过添加水来重构。
在一个非限制性实例中，将过滤溶液或重构溶液分配到预填充注射器中。在又一非限制性实例中，将过滤溶液或重构溶液分配至具有隔膜盖(septum cap)的标准无菌小瓶中。在又一个非限制性示例中，将过滤溶液或重构溶液分配到笔装置的筒组件中。在又一个非限制性实例中，将干燥的冻干固体包装在小瓶中，在施用于患者之前通过添加预定量的无菌水来重构该小瓶。
本文还公开了用于制备稳定肽组合物的方法。该组合物包含胰高血糖素样肽和稳定肽。在一些实施方案中，胰高血糖素样肽和稳定肽具有相同的氨基酸序列，除了稳定肽包含作为截短的序列改变。
在一些实施方案中，包含胰高血糖素样肽和稳定肽的稳定的肽组合物使用固相肽合成来制备，其中胰高血糖素样肽和稳定肽在同一过程中作为混合物同时制备。例如，如果稳定肽中的序列改变是肽链N末端的截短，则在准备下一个偶联步骤中氮被脱保护之后，0.1％至5.0％的未保护部分可以被封端(例如，乙酰化)以防止额外的偶联，从而阻止链的伸长。然后用剩余的未封端的肽链恢复偶联和链伸长。
在一些实施方案中，当将胰高血糖素样肽和稳定肽制备为混合物时，本文公开了制备水性稳定肽组合物的方法，该方法包括将缓冲剂溶解在水中以制备溶液A；将稳定肽和胰高血糖素样肽混合物溶解在溶液A中，制成溶液C；将等渗剂溶解于水中，制成溶液D；将溶液C和溶液D组合，同时混合以制备组合溶液；根据需要使用药学上可接受的水性酸或药学上可接受的水性碱将组合溶液的pH调节至6.0至9.0之间；并任选地向组合溶液中添加水。
在一些实施方案中，该方法还包括过滤组合溶液。在一些实施方案中，过滤步骤包括使用至少一个亚微米过滤器。在一些实施方案中，将过滤溶液分配到一个或多个药学上可接受的容器中。在一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到预填充注射器中。在又一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到具有隔膜盖的标准无菌小瓶中。在另一个非限制性示例中，将过滤溶液分配到笔装置的筒组件中。
本文还公开了一种制造稳定肽组合物的方法，该组合物包含胰高血糖素样肽和稳定肽。在某些实施方案中，胰高血糖素样肽和稳定肽都分别使用传统固相技术制备。在完成两者的制备并分别纯化后，将稳定肽添加到胰高血糖素样肽中。然后干燥组合后的肽。在某些方面，它们会被冷冻干燥。胰高血糖素样肽与稳定肽的比率如本文其他部分所述。稳定肽如本文其它部分所述。
在另一个方面，本文公开了一种制备水性稳定肽组合物的方法，该方法包括将缓冲剂、等渗剂和防腐剂溶于水中制成溶液A；将胰高血糖素样肽溶于水中制成溶液B；将稳定肽溶于水中制成溶液C；将溶液A、溶液B和溶液C组合，同时混合制成组合溶液；根据需要使用药学上可接受的水性酸或药学上可接受的水性碱将组合溶液的pH调节至6.0至12.0之间；并任选地向组合溶液中加水。
在一些实施方案中，该方法还包括过滤组合溶液。在一些实施方案中，过滤步骤包括使用至少一个亚微米过滤器。在一些实施方案中，将过滤溶液分配到一个或多个药学上可接受的容器中。在一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到预填充注射器中。在又一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到具有隔膜盖的标准无菌小瓶中。在另一个非限制性示例中，将过滤溶液分配到笔装置的筒组件中。
在一些实施方案中，本文公开了一种制备水性稳定肽组合物的方法，该方法包括将缓冲剂、等渗剂和防腐剂溶解在水中以制备溶液A；将胰高血糖素样肽溶解于水中，制成溶液B；将稳定肽溶解于水中，制成溶液C；将溶液A和溶液B组合，制成中间溶液；根据需要使用药学上可接受的水性酸或药学上可接受的水性碱将中间溶液的pH调节至6.0至12.0之间；将溶液C添加到中间溶液中，制成组合溶液；并任选地向组合溶液中添加水。在一些实施方案中，在将溶液C添加至中间溶液之前将pH调节至6.0至12.0之间。在一些实施方案中，在将溶液C添加至中间溶液后，将pH调节至6.0至12.0之间。
在一些实施方案中，该方法还包括过滤组合溶液。在一些实施方案中，过滤步骤包括使用至少一个亚微米过滤器。在一些实施方案中，将过滤溶液分配到一个或多个药学上可接受的容器中。在一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到预填充注射器中。在又一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到具有隔膜盖的标准无菌小瓶中。在另一个非限制性示例中，将过滤溶液分配到笔装置的筒组件中。
在一些实施方案中，本文公开了一种制备水性稳定肽组合物的方法，该方法包括将缓冲剂、等渗剂和防腐剂溶解在水中以制备溶液A；将活性剂加入溶液A中，制成中间液；根据需要使用药学上可接受的水性酸或药学上可接受水性的碱将中间溶液的pH调节至6.0至12.0之间；将稳定肽加入到中间溶液中，制成组合溶液；并任选地向组合溶液中添加水。在一些实施方案中，在将稳定肽添加到中间溶液中之前，将溶液的pH调节至6.0至12.0之间。在一些实施方案中，在将稳定肽添加到中间溶液中之后，将溶液的pH调节至6.0至12.0之间。
在一些实施方案中，该方法还包括过滤组合溶液。在一些实施方案中，过滤步骤包括使用至少一个亚微米过滤器。在一些实施方案中，将过滤溶液分配到一个或多个药学上可接受的容器中。在一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到预填充注射器中。在又一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到具有隔膜盖的标准无菌小瓶中。在另一个非限制性示例中，将过滤后的溶液分配到笔装置的筒组件中。
本文还公开了用于制备稳定肽组合物的方法。该组合物包含胰高血糖素样肽和稳定肽。在一些实施方案中，胰高血糖素样肽和稳定肽具有相同的氨基酸序列，除了稳定肽中的一个或多个氨基酸是D-氨基酸而不是L-氨基酸。
在一些实施方案中，包含胰高血糖素样肽和稳定肽的稳定肽组合物使用固相肽合成来制备，其中胰高血糖素样肽和稳定肽在同一过程中作为混合物同时制备。在固相合成过程中，生长肽中的一种或多种氨基酸作为L-氨基酸和D-氨基酸的混合物而不是作为纯L-氨基酸添加。L-氨基酸与D-氨基酸的比率使得与不含稳定肽的溶液相比，最终的肽组合物在水溶液中稳定。在一些实施方案中，L-氨基酸与D-氨基酸的比率为97:3至99.9:0.1w/w。在一些实施方案中，L-氨基酸与D-氨基酸的比率是98:2w/w。在一些实施方案中，L-氨基酸与D-氨基酸的比率是99:1w/w。在一些实施方案中，D-氨基酸占L-氨基酸与D-氨基酸的混合物的达至约5重量％。
在一些实施方案中，当胰高血糖素样肽和稳定肽制备为混合物时，本文公开了制备水性稳定肽组合物的方法，该方法包括将缓冲剂、等渗剂和防腐剂溶解在水中以制备溶液A；将胰高血糖素样肽和稳定肽溶解于水中，制成溶液B；将溶液A和溶液B组合，同时混合以制备组合溶液；根据需要使用药学上可接受的水性酸或药学上可接受的水性碱将组合溶液的pH调节至6.0至12.0之间；并任选地向组合溶液中添加水。
在一些实施方案中，该方法还包括过滤组合溶液。在一些实施方案中，过滤步骤包括使用至少一个亚微米过滤器。在一些实施方案中，将过滤溶液分配到一个或多个药学上可接受的容器中。在一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到预填充注射器中。在又一个非限制性实例中，将过滤溶液分配到具有隔膜盖的标准无菌小瓶中。在另一个非限制性示例中，将过滤溶液分配到笔装置的筒组件中。
本文还公开了一种制造稳定肽组合物的方法，该组合物包含胰高血糖素样肽和稳定肽。在某些实施方案中，胰高血糖素样肽和稳定肽分别使用传统固相技术制备。在完成两者的制备并分别纯化后，将稳定肽添加到胰高血糖素样肽中。然后干燥组合的肽。在某些方面，它们会被冷冻干燥。胰高血糖素样肽与稳定肽的比率如本文其他部分所述。稳定肽如本文其它部分所述。
本文还公开了制备包含胰高血糖素样肽和稳定肽的稳定肽组合物的方法。在一些实施方案中，使用传统固相技术制备胰高血糖素样肽。胰高血糖素样肽从树脂上裂解后，在溶液中搅拌肽，并调节pH，使得胰高血糖素样肽中的一种或多种氨基酸外消旋，从而形成胰高血糖素样肽和稳定肽的混合物。混合物经过受控纯化，然后干燥，优选冷冻干燥。使用使得稳定肽如本文其他地方所述形成的条件进行外消旋化。胰高血糖素样肽与稳定肽的比率如本文别处所述。在一些实施方案中，稳定肽和胰高血糖素样肽在纯化过程中一起分离，从而产生包含胰高血糖素样肽和稳定肽的混合物。在一些实施方案中，稳定肽和胰高血糖素样肽在纯化过程中彼此分离，其中每一者彼此分开分离。在一些实施方案中，进行纯化使得胰高血糖素样肽的浓度与其在外消旋化之前在组合物中的浓度相比得到增强。在一些实施方案中，进行纯化使得稳定肽的浓度与外消旋化之前其在组合物中的浓度相比得到增强。在任何实施方案中，胰高血糖素样肽和稳定肽可以如本文所述的任何方法和组合物中所述使用。
作为示例而非限制，如果外消旋化程序导致胰高血糖素样肽与稳定肽的比率为95:5，则以三种可能的选项之一控制纯化。在一个实施方案中，控制纯化使得两种肽的最终比率仍然是95:5。在另一个实施方案中，控制纯化使得两种肽中的每一种都以完全纯的形式与另一种肽分开。在另一个实施方案中，控制纯化使得胰高血糖素样肽相对于稳定肽的浓度增加，导致最终比率为99:1。将控制最终比率，使得胰高血糖素样肽与稳定肽的比率如本文别处所述。在任何实施方案中，胰高血糖素样肽和稳定肽可以用于本文别处描述的任何方法和组合物中。
该书面描述使用示例来公开本文的发明，以使本领域的任何技术人员能够实践本发明，包括制备和使用任何组合物以及执行任何并入的方法。本文公开的任何方面或实施方案可以与本领域技术人员将理解的任何其他方面或实施方案组合使用。如果其他示例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构元素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质差异的等效结构元素，则其他示例旨在落入权利要求的范围内。
示例和程序
硫黄素T(ThT)颤动测定：原理和示例
肽的低物理稳定性可能会导致淀粉样纤维的形成，在样品中观察到的淀粉样纤维是有序的线状大分子结构，最终形成凝胶。传统的测量方法是对样品进行目测。然而，这种测量方法非常主观，而且取决于观察者。因此，小分子指示剂探针的应用更具优势。硫黄素T(ThT)就是这样的一种探针，在与原纤维结合时具有明显的荧光特征[Naiki等人，(1989年)，Anal.177,244-249；LeVine(1999)Methods.Enzymol.，309，274-284]、
原纤维形成的时间进程可以通过具有以下表达式的S形曲线来描述[Nielsen等人，(2001)生物化学，40，6036-6046]:
方程(1)
其中F是时间t处的ThT荧光，并且t0是达到最大荧光的50％所需的时间。描述原纤维形成的两个重要参数是通过t0-2τ计算的滞后时间和表观速率常数kapp＝l/τ。
肽的部分折叠中间体的形成被认为是原纤化的一般启动机制。这些中间体中的极少数成核形成模板，进一步的中间体可在模板上组装，进行原纤化。滞后时间相当于核临界质量形成的时间间隔，而表观速率常数则是原纤维本身形成的速率。
替度鲁肽组合物的样品制备
将ThT在磷酸盐缓冲盐水中的50pM溶液的99.9μL和11.1μL的样品等分试样置于96孔微量滴定板中。通常，每个样品的五个复制品(对应于一种测试条件)被放置在一列孔中。该板用密封带(Corning)密封。将小瓶的Gattex和Revestive在0.54mL无菌水中重构。由此获得的溶液用于如上所述的ThT测定。
孵育和荧光测量
稳定肽组合物(替度鲁肽和稳定肽)在96孔板中的PBS中在25℃下孵育；无需摇动，ThT荧光发射的测量在Enspire 2300读板器(Perkin Elmer)中完成。使用通过440nm滤光片的激发和通过482nm滤光片的发射测量来完成荧光测量。
在20小时内每60分钟测量一次板。
数据处理
将测量点以Microsoft Excel格式保存以用于进一步处理和曲线绘制。在没有原纤维的情况下，ThT的背景发射可以忽略不计。数据点通常是五个样本的平均值。仅在同一实验中获得的数据(即同一板上的样品)显示在同一图表中，以确保一次测定的各个样品之间的颤动的相对测量，而不是不同测定之间的比较
原纤化程度表示为不同时间点的ThT荧光，计算为五个样品的平均值。
用稳定肽稳定的替度鲁肽组合物
根据本文描述的方法制备0.1L批次的稳定的替度鲁肽组合物。将65mL的泰度鲁肽、稳定肽(泰度鲁肽片段[1-30](相对于泰度鲁肽为3wt％或4wt％))、七水磷酸氢二钠和一水磷酸二氢钠的水溶液混合，直至所有试剂溶解(溶液A)。将30mLL-组氨酸、甘露醇和水的溶液混合直至所有试剂溶解(溶液B)。将溶液A和B在搅拌下缓慢组合。根据需要使用HCl(aq)或NaOH(aq)将溶液的pH调节至7.4±0.1。使用额外的水将该批次的最终体积调节至0.1L，以获得七水磷酸氢二钠(6.868mg/mL)、一水磷酸二氢钠(1.288mg/mL)、甘露醇(30mg/mL)、L--组氨酸(7.76mg/mL)、替度鲁肽(10mg/mL)和稳定肽(0.3或0.4mg/mL)的浓度。将整个溶液通过0.2μm过滤器过滤。最终溶液用于ThT测定。
在图4中，制备并测试了在N末端具有三个氨基酸截短的稳定肽，其在其他方面具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列。不含稳定肽的和替度鲁肽用于比较和对照。
碱稳定的替度鲁肽
在掺入药物组合物之前，根据以下程序用碱处理来稳定替度鲁肽。将蛋白质溶解在0.1M氢氧化铵中并静置一小时或两小时。然后以3.5w/w％的浓度添加稳定肽片段[1-30]。然后将混合物冻干。然后将冻干的组合物掺入药物组合物中，如先前示例中所述。
在图6和7中，显示了ThT测定的结果，比较了三种不同的制剂：碱+片段[1-30]稳定的、片段[1-30]稳定的和不稳定的。与对照样品相比，用碱处理1小时(图6)或2小时(图7)的两个样品对于原纤维形成更加稳定，表现出显着增加的滞后时间。
利拉鲁肽组合物的样品制备
将50μM的ThT磷酸盐缓冲盐水溶液的200μL和22.2μL样品等分试样置于96孔微量滴定板中。通常，每个样品的六个复制品(对应于一种测试条件)被放置在一列孔中。该板用密封带(Corning)密封。
孵育和荧光测量
稳定肽组合物(利拉鲁肽和1wt％的稳定肽)在96孔板中的PBS中在37℃下孵育；在Enspire 2300读板器(Perkin Elmer)中进行摇动和ThT荧光发射测量。在所有提供的数据中，轨道振动调整为600rpm，振幅为1mm。使用通过440nm滤光片的激发和通过482nm滤光片的发射测量来完成荧光测量。
在95小时内每60分钟测量一次板。在每次测量之间，按照所述摇动并加热板。
数据处理
将测量点以Microsoft Excel格式保存以用于进一步处理和曲线绘制。在没有原纤维的情况下，ThT的背景发射可以忽略不计。数据点通常是六个样本的平均值。仅在同一实验中获得的数据(即同一板上的样品)才会呈现在同一图表中，以确保一次测定的各个样品之间的颤动的相对测量，而不是不同测定之间的比较。
原纤化程度表示为不同时间点的ThT荧光，计算为六个样品的平均值。
稳定的利拉鲁肽组合物
制备0.1L批次的稳定的利拉鲁肽组合物。将60mL磷酸二氢钠、丙二醇和苯酚的水溶液混合直至所有试剂溶解(溶液A)。将30mL利拉鲁肽和水的溶液混合直至溶解(溶液B)。将3mL稳定肽(具有Ser14至D-Ser14取代的利拉鲁肽氨基酸序列)(相对于利拉鲁肽1wt％)在水中混合直至溶解(溶液C)。将溶液A、B和C缓慢组合并混合。根据需要使用HCl(aq)或NaOH(aq)将溶液的pH调节至8.1-8.2。使用额外的水将该批次的最终体积调节至0.1L，以获得磷酸二氢钠(1.42mg/mL)、丙二醇(14mg/mL)、苯酚(5.5mg/mL)、利拉鲁肽(6mg/mL)和稳定肽(0.06mg/mL)的浓度。将整个溶液通过0.5μm过滤器过滤，然后通过0.2μm过滤器过滤。然后将最终溶液包装或用于ThT测定。
使用相同的程序，制备多个批次，每个批次具有不同的稳定肽，并通过ThT测定测试它们的稳定性。图9和10说明了几种不同的稳定肽的结果。每个稳定肽具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列(利拉鲁肽氨基酸序列参见图3)，除了用D-氨基酸单次取代L-氨基酸之外。下表说明了取代的氨基酸位置及其相对于利拉鲁肽的重量百分比。“二聚体”是通过将利拉鲁肽暴露于紫外线22小时而制备的利拉鲁肽二聚体。使用不含稳定肽的Victoza和利拉鲁肽进行比较和对照。
| 序列位置 | ID | 氨基酸 | 重量％ |
| 7 | SP M | His | 1％ |
| 13 | SP L | Thr | 1％ |
| 14 | SP F | Ser | 1％/2％ |
| 15 | SP N | Asp | 1％ |
| 17 | SP G | Ser | 1％ |
| 18 | SP H | Ser | 1％ |
| 30 | SP J | Ala | 1％ |
| N/A | 二聚体 | N/A | 1％ |
序列表
<110> 迈兰爱尔兰有限公司
N·西瓦达斯(Sivadas, Neeraj)
M·菲茨杰拉德(Fitzgerald, Michael)
C·唐斯(Downes, Claire)
<120> 药物肽组合物及其制备方法
<130> 不适用
<160> 8
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 2
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
1 5 10 15
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
20 25 30
Val Lys Gly Arg Gly
35
<210> 3
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 6
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Lys Asn Asn Ile Ala
35
<210> 7
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰高血糖素样肽
<400> 7
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 8
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰高血糖素样肽
<400> 8
His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
Claims (23)
1.一种水性稳定肽组合物，所述组合物包含：
胰高血糖素样肽，和
稳定剂。
2.根据权利要求1所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自胰高血糖素、胰高血糖素类似物、胰高血糖素衍生物、胃泌酸调节肽、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物和GLP-1类似物的衍生物、GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物、GLP-2类似物的衍生物、毒蜥外泌肽-4、毒蜥外泌肽-4类似物、毒蜥外泌肽-4的衍生物和毒蜥外泌肽-4类似物的衍生物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2的衍生物和GLP-2类似物的衍生物。
4.根据权利要求3所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽是替度鲁肽。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1的衍生物和GLP-1类似物的衍生物。
6.根据权利要求5所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽是利拉鲁肽。
7.根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中水性稳定肽组合物进一步包含缓冲剂，其选自由以下组成的组：磷酸盐、TRIS、PBS、甘氨酸、N-甘氨酰甘氨酸、乙酸钠、碳酸钠、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、柠檬酸钠及其组合。
8.根据权利要求7所述的水性稳定肽组合物，其中所述缓冲剂包括磷酸盐。
9.根据权利要求8所述的水性稳定肽组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂的pH在6.0至12.0的范围内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含选自氯化钠、木糖醇、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸、二甲基砜、聚乙二醇、丙二醇及其组合的等渗剂。
11.根据权利要求10所述的水性稳定肽组合物，其中所述等渗剂是甘露醇或丙二醇。
12.根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含选自下述的稳定剂：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇聚乙二醇、Pluronic F68、生育酚、聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、吐温80、氨基酸(例如、L-组氨酸)和稳定肽、表面活性剂、黄原胶、阿拉伯胶及其组合。
13.根据权利要求12所述的水性稳定肽组合物，其中所述稳定剂是L-组氨酸。
14.根据权利要求12所述的水性稳定肽组合物，其中所述稳定剂是稳定肽，其中所述稳定肽具有与胰高血糖素样肽相同的氨基酸序列，其中当与胰高血糖素样肽相比时，所述稳定肽包含至少一个序列改变。
15.根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含防腐剂，所述防腐剂选自苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苄醇、氯丁醇和硫柳汞、及其组合。
16.根据权利要求15所述的水性稳定肽组合物，其中所述防腐剂是苯酚。
17.一种水性稳定肽组合物，所述组合物包含：
10mg/mL替度鲁肽，
6.87mg/mL七水磷酸氢二钠，
1.29mg/mL一水磷酸二氢钠，
7.76mg/mL L-组氨酸，
30mg/mL甘露醇，和
相对于替度鲁肽为4％w/w的稳定肽，其具有与替度鲁肽相同的氨基酸序列，其中所述稳定肽在C末端具有三个氨基酸截短。
18.一种制备根据权利要求17所述的稳定肽组合物的方法，所述方法包括：
a)将七水磷酸氢二钠和一水磷酸二氢钠溶于水中，制得溶液A；
b)向溶液A中加入稳定肽以制备溶液B；
c)在溶液B中加入是替度鲁肽，制成溶液C；
d)将L-组氨酸和甘露醇溶于水中，得到溶液D；
e)组合溶液D和溶液C以制备组合溶液；和
f)使用HCL(aq)或NaOH(aq)将所述组合溶液的pH调节到6.0和9.0之间。
19.一种水性稳定肽组合物，所述组合物包含:
6mg/mL利拉鲁肽，
1.42mg/mL二水磷酸氢钠，
14mg/mL丙二醇，
5.5mg/mL苯酚，和
相对于利拉鲁肽2％ww的具有与利拉鲁肽相同的氨基酸序列的稳定肽，其中所述稳定肽在氨基酸序列中具有ser14至D-ser14的取代。
20.一种制备根据权利要求19所述的稳定肽组合物的方法，所述方法包括：
a)将二水磷酸氢钠、丙二醇和苯酚溶于水中，制得溶液A；
b)将利拉鲁肽溶于水中，制得溶液B；
c)将所述稳定肽溶于水中，制得溶液C；
d)将溶液A、溶液B和溶液C组合，同时混合以制备组合溶液；和
e)使用HCL(aq)或NaOH(aq)将组合溶液的pH调节至8.1和8.2之间。
21.根据权利要求18或权利要求20所述的方法，还包括向所述组合溶液中添加水。
22.根据权利要求18或权利要求20所述的方法，其中在制备所述稳定肽组合物之前用碱处理所述胰高血糖素样肽和稳定剂，
其中稳定剂是稳定肽，
其中用碱处理包括：
将胰高血糖素样肽和稳定肽组合在碱的水溶液中，
搅拌或搅动水溶液10分钟至6小时，并
冻干包含胰高血糖素样肽、稳定肽和碱的水溶液。
23.根据权利要求1所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽和/或所述稳定剂在掺入到所述稳定肽组合物中之前用碱处理。
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