JPH0469383A - 置換チアゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬、殊に血糖低下剤として有用な親規置換
チアゾリジン誘導体及びその塩に関する。

（従来技術） 現在、糖尿病の治療剤として臨床上使用されている合成
血糖低下剤はスルホニウレア剤とビグアナイド剤である
。しかし、ビグアナイド剤は、乳酸アシド−／スを惹起
するので、その適応に制限があり、稀にしか用いられて
℃・な（・。

一方、スルホニルウレア剤は、血糖低下作用が確実で副
作用も非常に少ないが、ときとして低血糖症をひきおこ
すことがあり、使用に当り充分な注意を払う必要があっ
た。

従来より、スルホニルウレア剤に代る血糖低下剤の開発
研究が種々試みられてきたが、そのほとんどは消え、実
用化されるに至ったものはなし・。

近年に至り、末梢組織におけるインスリン感受性を高め
て血糖低下作用を示すインスリン感受性増強剤が、上記
合成血糖低下剤に代りうるものとして注目されている。

しかし、これまでのインスリン感受性増強剤は作用が弱
いかあるいは副作用があるなど末だ満足すべき状態では
なく、より強力で副作用の少なし・薬剤の開発が要望さ
れている。

（課題を解決するための手段） そこで９、本発明者らは１種々の化合物を創製し、スク
リーニングを進めてきた結果、下記−般式（Ｉ）で示さ
れる置換チアゾリジン誘導体がインスリン感受性増強作
用に基づく優れた血糖低下作用を有し臨床目的を達成し
うるものであることを知見して本発明を完成させるに至
った。

（式中の記号は、以下の意味を有する。

Ｒ１：置換又は非置換のアリール基。

Ａ：アルキレン基。

Ｂ：低級アルキレン基。

Ｒ２及びＲ３：水素原子又はハロゲン原子。

Ｙ：酸素原子又はイミノ基。） すなわち９本発明は上記一般式（１）で示される化合物
をその構成とし、その提供を目的とする。

以下に本発明化合物につき詳述する。

Ｒ１が示す「アリール基」としてはフェニル基やナフチ
ル基などの芳香族炭化水素基が挙げられ、この「了り−
ル基」に置換していてもよ℃・置換基としては、低級ア
ルキル基、ンアノ置換低級アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、アミン基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基な↓ どが挙げられる。これらの置船千同−又は異って１乃至
３個芳香環に置換していてもよし・。

ここに「低級アルキル基」としては、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソフロビル基、ブチル基
、イソブチル基、　５ｅｃ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル（アミル）基。

イノヘンｆ　／ｌ／　Ｍ　＋　　ｔｅｒｔ−ペンチル基
、　ネオペンチル基、ヘキ／ル基、イソヘキフル基、１
−メチルペンチルＭ、２−メチルペンチルＬ　　３メチ
ルベノチル基、１．■−ジメチルブチル基。

１．２−ジメチルブチル基、ｌ、３−ジメチルブチル基
、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、　　１
，１．２−　トリメチルプロピル基、１゜２．２−トリ
ノチルブロビル基、１−エチル−１＝メチルプロピル基
、１−エチル−２−メチルプロピル基などの炭素数が１
乃至６個の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げられろ。

「シアン置換低級アルキル基」は、この「低級アルキル
基」の具体的基の任意の水素原子がシアノ基で置換した
基を意味する。また「モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ゝｉ」は、アミン基の水素原子の１個又は２個が上記「
低級アルキル基」の具体的基でモノ置換されたもの及び
同−又は異なる基でジ置換されたものを意味する。

Ｒ２及びＲ３が示すあるいは上記アリール基の置換基と
しての「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子などが挙げられる。

また、Ａが示す「アルキレン基」としてはメチレン基、
エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、１−
メチルエチレン基、２−メチルエチレン基、エチルメチ
レン基、テトラメチレン基、■−メチルトリメチレン基
、２−メチルトリメチレン基、３−メチルトリメチレン
基、１．■−ジメチルエチレン基、１．２−ジメチルエ
チレン基、　　２．２−ジメチルエチレン基、１エチル
エチレン基、２−エチルエチレン基。

プロピルメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレ
ン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチ
レン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカ
メチレン基など直鎖又は分岐状のものが挙げられる。

またＢが示す「低級アルキレン基」としては上記「アル
キレン基」のうち炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状
のものが挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は不斉炭素原子を有しており、その
存在に基づく異性体が存在する。本発明は立体異性体の
単離されたものあるいはその混合物が含まれる。

本発明化合物（Ｉ）は、チアゾリジン環に酸性窒素を有
して（・るので塩基との塩を形成しうる。

本発明には化合物（Ｉ）の塩も含まれるものであり、そ
のような塩としてはナトリウム、カリウム、カルンウム
、マグネシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチ
ルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モノエタ
ノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールア
ミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基ノ との塩、リジン、オルニチンなどのアミン酸との塩など
が挙げられる。

また、Ｒ′がアミノ置換アリール基であるときなど置換
基の種類によっては、酸付加塩を形成する場合もある。

そのような塩としては、塩酸。

臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シーウ酸、マロン
酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスル
ポン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩
やアンモニウム塩が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、その基本骨格や基の特徴を利用
して種々の方法を適用して製造できる。

以下に代表的製法を示す。

なお９本発明化合物の中には９本出願人の別途出願に係
るビスチアゾリジン化合物を製造する際に隅々副生物と
して得られ、その実施例を掲記しているが、下記一般法
を適用して製造することも可能であり、またその方が好
ましい。

第１製法 （Ｉｂ） （反応式中、Ｒ’、Ａ、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有
し。

Ｚｌはハロゲン原子を、Ｒ゛は水素原子又はエステル残
基を意味する） 一般式（Ｉａ）で示される本発明化合物は２式（ＩＩＩ
）で示されるチオ尿素と反応させることにより製造され
る。−散大（Ｉｂ）で示される本発明の２，４−ジオキ
ンチアゾリジン誘導体は化合物（Ｉａ）あるいは化合物
（Ｉａ）の反応液を加水分解することにより製造される
。

ここに２１が示すハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭
素原子、塩素原子などが挙げられ、またＲ５が示すエス
テル残基としては低級アルキル基、ベンジル基などのア
ラルキル基などのエステルを形成しつる基であればよい
。

前段の反応は９通常メタノール、エタノール。

グロパノール、イノプロパツール、メトキシエタノール
、エトキンエタノールなどのアルコール類やジメチルス
ルホキ／ドアジメチルホルムアミドなど反応に不活性な
有機溶媒中に行なわれる。殊に次いで酸性加水分解工程
に反応液をそのまま付すときなどを考慮すればアルコー
ル類が好ましい。

原料化合物の使用量は２等モル反応であるから化合物（
ＩＩ）と（ｍ）とを等モルでよいが９人手が容易な化合
物（ｍ）を過剰モルとしてもよい。

反応温度は９通常加熱下に行なわれ、殊に使用溶媒の還
流温度下に行なうのが有利である。

反応に際し２反応により生成するハロゲン化水素酸をト
ラップする物質例えば酢酸ナトリウムや酢酸カリウムな
どを添加するのが好ましい。

反応時間は、原料化合物の種類や反応条件などを考慮し
て適宜設定される。

反応生成物（Ｉａ）は単離してもよく、あるいは反応液
をそのまま次工程に付すこともできる。

後段の反応は、前段と同様の反応に不活性な溶媒、殊に
アルコール類中で、過剰量の水及び酸。

例えば塩酸や臭化水素酸などの強酸の存在下に。

通常加熱好ましくは加熱還流することにより行なわれる
。

反応時間は原料化合物の種類９反応条件等を考慮して適
宜設定される。

なお、原料化合物（ＩＩ）は、以下のようにして入手す
ることができる。

ＲＪ　　　　、ｚ　１ （ｎ） （反応式中、　　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ａ、　Ｚ’及
びＲ４は前記の意味を有する。） すなわち、アニリン誘導体（■）［このものは。

アニリン化合物として人手しうる場合と、対厄１するニ
トロ化合物を還元して得る場合がある］を。

第１製法と同様の反応に不活性な有機溶媒中、塩酸。

臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸の存
在下に、亜硝酸ナトリウム（■）などのジアゾ化剤を１
０°Ｃ以下の温度で加えてジアゾ化し。

これに酸化銅（Ｉ）、酸化銅（■）、塩化銅（ｎ）など
の銅触媒の存在下にアクリル酸又はそのエステルと室温
下反応させることによって原料化合物（ｎ）とすること
ができる。

反応終了は窒素ガスの発生の終了で確認する。

なお、このジアゾ化反応の際、ＲＩがアミノ置換アリー
ル基であるアニリン誘導体（ｒＶ）を使用するときは、
後記実施例において明らかなように、ビス体の他、Ｒ１
が・・ロゲン置換アリール基や、シアンメチル置換アリ
ール基である原料化合物（ＩＩ）が副生ずるので、この
原料化合物（ＩＩ）を含む反応液をそのまま第１製法に
付すと、対応する目的物が得られる。

従って、ＲＩがアミノ置換アリール基である目的化合物
を製造するときは、Ｒ１がニトロ置換アリール基である
化合物（ｒＶ）を原料として反応させた後。

そのまま第１製法に付し、その後還元する方法が有利で
ある。

第２製法 （反応式中、　　Ｒ２，Ｒ’、　Ａ及びＹは前記の意味
を有し。

［相］はアリール環を意味する） 本発明化合物中−散大（Ｉａ）で示される化合物は。

前記の通シ、一般式（Ｉｃ）で示されるニトロ化合物を
還元することにより製造できる。

反応は、アルコール類、あるいは酢酸などの反応に関与
しない有機溶媒中、ラネーニッケルやパラジウム炭素な
どを触媒とする接触還元、あるいは亜鉛、鉄などの金属
と塩酸、酢酸などの酸による化学還元を常法に従って適
用することによって行なわれる。

その他の製造法 本発明化合物中、モノ若しくはジ低級アルキルアミンが
置換したアリール基を有する化合物は。

第２製法で得られたアミン置換アリール基を有する化合
物と低級アルキルハライドや低級アルキルスルホネート
とを常法によりＮアルキル化することにより製造できる
。

また９本発明化合物中、２，４−ジオキノチアンリジン
化合物（Ｉｂ）は、対応するアルデヒド又はケトン（Ｖ
ｌ）と、２，４−ジオキノチアゾリジン（■）とを、ピ
ロリジン、ナトリウムアルコラード、酢酸ナトリウムな
どの塩基触媒又は三フッ化ホウ素。

四塩化チタンなどのルイス酸触媒の存在下に脱水縮合さ
せた後、パラジウム炭素などの触媒の存在下に接触水素
化することによっても製造することができる（次式参照
）。

（反応式中、　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ａ及びＢは前記
の意味を有し、Ｒ６は弐Ｂ’−ＣＨ０又はＢ２−Ｃ−Ｒ
７で示される基を、ここにＢ’ｆｄ単結合又は炭素数が
１乃至５個の低級アルキレン基を　Ｂ２は単結合又は炭
素数が１乃至４個の低級アルキレン基を、Ｒ’ｆｌｌ乃
至５個の低級アルキル基を意味する。）このようにして
製造された本発明化合物（Ｉ）は。

遊離のままあるいは塩として単離され、精製される。

単離・精製は、抽圧、結晶化、再結晶、各種カラムクロ
マトグラフィー、特にシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーなど通常の化学操作を適用することにより行なわれ
る。

（発明の効果） 本発明化合物（Ｉ）及びその塩は、インスリン感受性増
強作用に基づく優れた血糖低下作用を有し。

低毒性であり、糖尿病殊に非インスリン依存型真性糖尿
病（■型）や糖尿病の各穫合併症の予防治療剤やインス
リンとの併用薬剤として有用である。

本発明のインスリン感受性増強作用に基づく血糖低下作
用は以下の試験法によって確認されたものである。

血糖低下活性 ４−５Ｗの雄性ＫＫマウスを日本タレアより入手した。

動物は高カロリー食（ＣＭＦ、オリエンタル酵母）で個
別飼育し体重４０ｇ前後のものを用いて試験した。

血糖値の測定は尾静脈より１０μｌの血液を採取し、０
．３３Ｎの過塩素酸１００μｌで除蛋白後、遠心分離を
行い上澄相のグルコースをグルコースオキシダーゼ法を
用いて測定した。血糖が２００　ｍｇ／　ｄｉ以上の動
物６匹を１群として試験に供した。

薬剤は０．５％メチルセルロースに懸濁し４日間毎日経
口投与を行なった。憤剤投与前および５日目に尾静脈よ
り血液を採取し上記の方法により血糖を測定した。

血糖低下活性は薬剤投与前に対する低下率で表わし、有
意の限界値ｐ＝０．０５として統計学的に評価した。

※　　＝Ｐ（０，０５ ※※　＝Ｐ（０，０１ ※※※＝ｐ（ｏ、ｏｏｔ その結果２本発明化合物は１０〜３０１Ｑｇ／ｋｇの範
囲で効果が認められた。

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の１種又は２
種以上を有効成分として含有する製剤は。

通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤
を用いて調製される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。

製剤は、従来のスルホニルウレア剤などの合成血糖低下
剤と同様、インスリン注射などの煩雑さを避けるために
９錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤など
の経口投与製剤とするのが有利であるが、注射剤、坐剤
、貼付剤（口腔内を含む）や経鼻剤などの非経口投与製
剤とすることも可能である。

本発明化合物の臨床的投与量は、適応される患者の症状
２体重９午令や性別等を考慮して適宜設定されるか９通
常成人１日当り経口投与で１０〜２．ｏｏｏｍｇであり
、これを１回であるいは２〜数回に分けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

なお２本発明原料化合物中には新規な物質も含まれてお
り、その製法を参考例に示す。

また、原料化合物の製法及び本発明化合物の製法を一連
で処理したものについては実施例に合せて記載する。

１．５〜ジ；ロモペンタン４６ｇ（０，２モル）、４ニ
トロフェノール５５．６ｇ　（０，４モル）、炭ｉｔカ
リウム６０ｇをジメチルホルムアミド５００ｍ１中６０
〜７０℃にて８時間攪拌した。反応終了後、水３００ｍ
１を加え晶出した結晶をＰ取、メタノールにて洗浄しテ
１．５−ビス（ｐ−ニトロフェノキシ）ヘンタン７０ｇ
を得た。

参考例１゜ 実施例 １．５−　ヒス（ｐ−ニトロフェノキン）ペンタン３４
６ｇ　（０１モル）を酢酸ｌｔ中、う不−ニノケル１０
ｍ１を触媒と１−で用いて接触水素化し２酢酸を留去し
た。残渣をメタノール２１に溶解し、濃塩酸２００ｍ１
を加えた後、０°Ｃに冷却した。かきまぜながら。

亜硝酸す）　ｌ）ラム１３．８ｇ　（０，２モル）の飽
和水溶液を１０°Ｃ以下で滴下した。反応終了後、アク
リル酸メチル３００　ｇを加え、酸化銅（Ｉ）　ｌｏｇ
を徐々に加え。

１夜室温に放置した。窒素ガス発生の終了を確認した後
、減圧にて乾固した。残渣を水１ｔエーテル２ｔに溶か
し、エーテル層を分取し、無水硫酸マグ坏ノウムで乾燥
後、エーテルを留去した。残渣をエタノール２００ｍ１
に浴かし、チオ尿素１５．２　ｇ（０，２モル）、酢酸
ナトリウム１６．５ｇ　（０，２モル）を加えて、１４
０℃の油浴上１５時間加熱攪拌した後。

４Ｎ−塩酸１００ｍ１を加えて、更に１４０’Ｃの油浴
上１５時間加熱攪拌した。減圧下にエタノールを留去し
、水５００ｍ１．酢酸エチル５００ｍ１を加えて酢酸エ
チル層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後。

酢酸エチルを留去した。残渣を７リカゲル力ラムクロマ
トグラフィーに付しく溶離液：２％のメタノールを含ん
だクロロホルム）、　　Ｒｆ＝０．５６の溶出分を集め
　５−［ｐ−［［５−（ｐ−クロロフェノキシ）ペンチ
ルコオキシ］ベンジル］　−２，４−ジオキソチアゾリ
ジン（化合物Ａ）２．８ｇを得た。

次に、Ｒｆ＝０．４３の溶出分を集めて、５−［ｐ［［
５−（ｐ−シアノメチルフェノキシ）ペンチル］オキシ
］ベンジル］　−２，４−ジオキソチアゾリジン（化合
物Ｂ）Ｉｇを得た。

なお、　　Ｒｆ　＝　０．１１の溶出分を集めてビス体
８ｇを得た。

化合物Ａ 理化学的性状 Ｒｆ　＝　０．５６ 融点　９２〜３℃　メタノール 元素分析値　（Ｃ２，Ｈ２２Ｎｏ４ＳＣＩとして）Ｃ（
％）　　Ｈ（％）　Ｎ（％）　Ｓ（％）ＣＩ（％）理論
値　６００７　５．２８　３３４　７．６４　８．４４
実験値　６０，１４　５，４４　３，１４　７．５６　
８．３３質量分析値（ｍＨｚ）　：　４１８（Ｍ　１）
、土ヒｔ、 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標
準）δ：　１．４〜１．９　　（６Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２
（ＣＨ，）３−ＣＨ２−）３．３０（ＩＨ，ｄｄ、◇Ｘ
Ｃ理−） ３．８−４．０５　（４Ｈ，ｍ、　−０−ＣＨ２−）４
．８４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　−ＣＨ−）６．７〜８．３
４　（８Ｈ，ｍ、フェニル）１１．９２　（ｌ　Ｈ，ｂ
ｒ、　ＮＨ）化合物Ｂ 理化学的性状 Ｒｆ　＝　０．４３ 樹脂状 質量分析値（ｍＨｚ）　：　４２３　（Ｍ−１）止を 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’；ｗ２２５６
ｃｍ−’（Ｃ＝Ｎ）核磁気共鳴スペクトル（ａ６−ＤＭ
ＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ：　１．４〜１．８５（６Ｈ
，ｍ、　−ＣＨ，（ＣＨｚ）ｓ　　ＣｆＴｖ　　）３．
０６（ＩＨ，ｄｄ、　＠１町） ３．９４　（２Ｈ，ｓ、　Ｎ　＝　Ｃ−ＣＨ２−）３．
９〜４．０５　（４Ｈ，ｍ、　−０−ＣＨ２−）４．８
８（ＩＨ，ｄｄ、　−ＣＨ−） ６．８５〜７．３４　（８Ｈ，ｍ、フェニル）１２．０
　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ、　ＮＨ）実施例　２ １．１０−ヒス（ｐ−二トロフエノキシ）デカンを原料
とした他は、実施例１と同様に処理して以下の化合物を
得た。

化合物Ｃ Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）
理論値　６３，７２　６，５８　２，８６　６．５４実
験値　６３，９８　６，６３　２，７１　６．５５質量
分析値（ｍＨｚ）　：　４８８　（Ｍ−１）Ｎ司口 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．　ＴＭＳ内部標準
）δ：　１．３〜１．９　　（１６Ｈ，ｍ、　−ＣＨ，
、（ＣＨ２）８　　ＣＨ２）５−［ｐ−［［１０−（ｐ
−クロロフェノキシ）デシル］オキシ］ベンジル］　−
２，４−ジオキソチアンリジン 原料化合物：　１，１０−ビス（ｐ−ニトロフェノキシ
）デカン理化学的性状 Ｒｆ＝０．４２ 樹脂状 元素分析値　（Ｃ２６Ｈ３２Ｎｏ４Ｓ　Ｃ１トＬ　”（
）６．８〜７．３　　（８Ｈ，ｍ、フェニル）８．２　
　（ＩＨ，ｂｒ、　ＮＨ） 特許出願人　山之内製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は、以下の意味を有する。 Ｒ＾１：置換又は非置換のアリール基。 Ａ：アルキレン基。 Ｂ：低級アルキレン基。 Ｒ＾２及びＲ＾３：水素原子又はハロゲン原子。 Ｙ：酸素原子又はイミノ基。） で示される置換チアゾリジン誘導体又はその塩。