DE3818741A1 - N-imidazolylderivate bizyklischer verbindungen, die fuer den medizinischen bereich geeignet sind - Google Patents

N-imidazolylderivate bizyklischer verbindungen, die fuer den medizinischen bereich geeignet sind

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DE3818741A1
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Description

Die Erfindung betrifft N-Imidazolylderivate bizyklischer Verbindungen.
N-Imidazolylderivate mit einem Naphthalin-, Inden- oder Chromankern und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind in US-A-45 10 149 und GB-B-21 41 705 beschrieben. Sie besitzen bekanntlich eine pharmazeutische Wirksamkeit, insbesondere als Vasodilatoren oder Blutplättchen-Aggregationsinhibitoren. Darüber hinaus sind diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bekannt dafür, bei der Behandlung von Migräne, diabetischer Mikroangiopathie, rheumatischer Arthritis, Hypertension, Magengeschwüren, Osteoporosis, Angina pectoris, Arteriosklerose und Dislipidämie geeignet zu sein.
Wir haben nun gefunden, daß bestimmte Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel (I), die in den oben bezeichneten US- und GB-PS beschrieben sind,
wobei
besitzt, wobei Y eine Einfachbindung vervollständigt oder Sauerstoff oder eine -CH₂-Gruppe bedeutet, und das Symbol --- eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt, oder
besitzt, und das Symbol --- eine Doppelbindung darstellt;
einer der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ bedeutet
ist, bei denen jeder der Substituenten R₇, R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist und die anderen werden unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und -COOR₇ gewählt, wobei R₇ wie oben definiert ist, und einer der Substituenten R₅ und R₆ Wasserstoff, und der andere bedeutet Wasserstoff, C1-6- Alkyl oder Phenyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon auch für die Behandlung von Nephropatien bei Säugetieren geeignet sind, wie z. B. einige Formen der Glomerulonephritis, der Mikroalbuminurie bei diabetischen Patienten oder bei Nephropatien als Folge der System-Lupuserithematosus (SLE), und bei Hyperlipidämien, nämlich Hypercholesterolämien und Hypertriglyceridämien, als Folge des nephrotischen Syndroms.
Es muß bemerkt werden, daß unter den durch die US-PS 45 10 149 und die GB-PS 21 41 705 offenbarten Verbindungen nur die mit einer
wobei jeder der Substituenten R, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten, mit einer hohen Wirksamkeit bei der Senkung von Cholesterol und Triglyceriden, bei der Steigerung des Gesamtserum HDL- Cholesterols als auch bei der Steigerung des Verhältnisses zwischen alpha-Lipoprotein und beta-Lipoprotein- Gesamtcholesterol ausgestattet sind.
Bekanntlich sind Drogen mit solchen Wirksamkeiten geeignet für die Vorbeugung und Behandlung von Arterosklerosis: Glueck C. J., Artery, 2, 196 (1976); Day C. E. in Frank-H-Clarke Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 184, Kapitel 2, Academic Press, N. Y. 1978. Deshalb ist die Tatsache überraschend, daß die Verbindungen der Formel (I), gemäß der vorliegenden Erfindung, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon hinsichtlich des Absenkens erhöhter Plasmaniveaus sowohl des Gesamt-Cholesterols als auch der Triglyceride bei Patienten mit Nephropatie wirksam sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen
besitzt; einer der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ ist
in denen jeder der Substituenten R₇, R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, und die anderen stellen Wasserstoff dar, und R₅ und R₆ sind Wasserstoff; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
2-(1-Imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
2-(1-Imidazolyl)-6-carboxynaphthalin.
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, und, wenn geeignet, die C1-4-Alkylester davon.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten saure Additionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Salpeter-, Salz-, Wasserstoffbrom-, Schwefel-, Perchlor- und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel- und Salicylsäure, und Salze mit anorganischen Basen, z. B. Alkalimetallbasen, insbesondere Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallbasen, insbesondere Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen, z. B. Alkylamin, vorzugsweise Triethylamin. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
Ein Halogenatom ist z. B. Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Eine C1-4- oder C1-6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine C1-4-Akoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen mit der Formel (I) als auch die bevorzugten Verbindungen, die in obigem Abschnitt speziell erwähnt wurden, schon im US-Patent 45 10 149 und der GB-PS 21 41 705 beschrieben. Die Einzelheiten hinsichtlich Verfahren ihrer Herstellung sind in den bezeichneten US- und GB-PS beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) sind, wie oben festgestellt, zur Behandlung von Nephropatien bei Säugetieren, speziell bei Menschen, geeignet, wie dies z. B. durch die Tatsache gezeigt wird, daß sie sich bei der Verringerung der Proteinausscheidung und der Kreatininserumniveaus bei der durch Doxorubicin eingeleiteten Nephrosis bei Ratten und bei der Verringerung der Eiweisausscheidung und der Erhöhung der glomerularen Filtrationsrate (GFR) bei spontaner, fokaler Glomerulonephritis bei den "Milan Normotensiv Strain (MNS)"-Ratten als wirksam erwiesen haben.
Zum Beispiel reduzierte die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin (interner Code FCE 22 178) bei der durch Doxorubicin eingeleiteten Nephrosis bei einer oralen Dosierung von 50 mg/kg b. i. d., die 7 Tage lang, beginnend vom 21. Tag nach der Doxorubicin-Injektion, verabreicht wurde, sowohl die Eiweißausscheidung (von 1018±102 auf 751±49 mg/24 h p<0,05) als auch die Kreatinserumniveaus (von 1,85±0,26 auf 0,97±0,09 mg/dl p<0,001). Dieser Effekt lief parallel mit einer deutlichen Hemmung sowohl des Serum- als auch des Urin TxB₂-Niveaus: Die Serumniveaus wurden von 536±55 ng/ml auf 92±8,3 ng/ml und die Harnniveaus von 20,3±2,5 ng/24 h auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze des Verfahrens reduziert. Darüber hinaus wurde bei spontaner, fokaler Glomerulonephritis bei den MNS-Ratten FCE 22 178 mit einer Dosis von 50 mg/kg p. o./Tag+100 mg/kg in Trinkwasser verabreicht, wobei man mit dem ersten Lebensmonat anfing und diese das ganze Leben des Tieres lang fortsetzte und einen Vergleich mit einer nicht behandelten Gruppe anstellte. Während der Entwicklung der Krankheit zeigten NMS-Ratten eine erhöhte Produktion von TxA2 (gemessen als TxB2-Niveaus) in isolierten Glomeruli (4,44±1,2 ng/mg Protein p<0,01 bei 8 Monaten Lebensalter), die durch FCE 22 178 stark reduziert wurde (2,77±0,53 ng/mg Protein p<0,01). Das gleiche Bild wurde bei Harnstoff beobachtet. Bei ausgewachsenen Kontroll-NMS-Ratten wurde ein starker Anstieg der Eiweisausscheidung parallel zu einer Abhnahme von GFR beobachtet: Die FCE 22 178-Behandlung reduzierte die Eiweißausscheidung (237±30,3 vs 428,8±42,3 mg/24 h p<0,01) und erhöhte GFR auf normale Werte (1210±38 bei Kontrollen vs 816±45 µl/min/g k. w. bei behandelten Ratten p<0,01).
Die histologische Bewertung
Die Lichtmikroskopie der Nieren von 14-monatigen Kontroll-MNS-Ratten enthüllte, daß 27% der Glomeruli einen Anstieg in der mesangialen Matrix und eine segmentäre Glomerulosklerosis zeigen. Die sklerotischen Glomeruli zeigen eine massive Ablagerung von PAS-betroffenem Material.
Die ultrastrukturelle Untersuchung der nicht-sklerotischen Glomeruli zeigte, daß ein in bezug zum Alter stehender Prozeß in den MNS-Ratten stattfindet; insbesondere die Dicke der glomerularen Grundmembran und der Anstieg in der mesangialen Matrix scheinen eng mit strukturellen Veränderungen der epithelialen Zellen verbunden zu sein. Das Abflachen und das Verschmelzen der Grundprozesse, als auch die Bildung von Blasen und von elektronendichten Lysosomen, zusammen mit der häufigen Ablösung der Zelle von der glomuleralen Grundmatrix wird im Zusammenhang mit dem massiven Fehlen von Proteinen durch den Glomerulus gesehen. Die Behandlung z. B. mit der Verbindung FCE 22 178 reduzierte deutlich (p<0,05) die Zahl der sklerotischen Glomeruli (22%). Eindrucksvoller und relevanter waren die ultrastrukturellen Unterschiede zwischen behandelten und nicht-behandelten Tieren bei den nicht-sklerotischen Glomeruli: Es wurde gefunden, daß die Gesamtheit des Abflachens und Verschmelzens der Grundprozesse deutlich niedriger bei den behandelten Tieren liegt, und dies weist auf eine bedeutende Wirksamkeit der Behandlung bei der Verhinderung des für unbehandelte MNS-Ratten typischen Gesamtbildes hin.
Die Wirksamkeit der Verbindung FCE 22 178 wurde auch in dem Modell der subtotalen Nierenablation in der Ratte bewertet. Dieses Modell resultiert bekannterweise in einer Eiweißausscheidung, Hypertension und einer progressiven Nierenkrankheit. Ratten mit einer Restniere besitzen eine gesteigerte Ausscheidung von Urin und eine erhöhte glomerulare Produktion von Thromboxan B₂ (TxB₂).
Verfahren
"Charles River C. D."-Ratten männlichen Geschlechtes mit einem Alter von 6 Wochen wurden für dieses Experiment verwendet. Die linke Niere wurde chirurgisch um 60% verkleinert und eine Woche später wurde die rechte Niere entfernt. Vier Wochen nach der zweiten Operation wurde der Blutdruck gemessen, und die Ratten wurden in metabolischen Käfigen für die Bewertung der Eiweißausscheidung, die nach dem Verfahren von Lowry gemessen wurde, untergebracht. Nur die Tiere mit einem Blutdruck 100 mmHg und einer urinären Eiweißausscheidung mg/Tag wurden verwendet. Vergleichende Experimente wurden mit nur zum Schein operierten Ratten durchgeführt. Auch wurde die in vitro TxA₂-Synthase, die die Wirksamkeit in Serum und in isolierten Glomeruli hemmt, untersucht und verglichen. Die glomerulare Herstellung wurde gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren durchgeführt, und TxB₂ wurde mit RIA gemessen.
Die Verbindung FCE 22 178 wurde in Konzentrationen, die von 4 × 10-12M bis 2 × 10-8M reichen, untersucht. Zu Vergleichszwecken wurde der gut bekannte Thromboxansynthasen-Inhibitor (E)-3-[4-(1H-Imidazol-1- ylmethyl)-phenyl]-2-acrylsäuremonohydrochloridmonohydrat, codiert als OKYO46 und offenbart in US-PS 42 26 878, in den gleichen Konzentrationen getestet.
Ergebnisse
Die Verbindung FCE 22 178 zeigte eine größere Wirkung bei der Hemmung der glomerularen als der Serum-TxB₂-Produktion in Ratten mit einer Restniere: Der Wert IC₅₀ war 3,2 × 10-11M in den glomeruli und 1,7 × 10-9M im Serum.
Die Verbindung OKYO46 zeigte eine geringfügig größere Wirkung bei der Hemmung der Serum-TxA₂-Synthese: IC₅₀ war 6 × 10-10M, aber eine niedrigere Wirkung auf die Glomeruli im Vergleich zur Verbindung FCE 22 178: IC₅₀ war 9 × 10-11M.
Diese Ergebnisse zeigen an, daß die Verbindung FCE 22 178 eine größere Selektivität hinsichtlich der glomerularen TxA₂-Synthase im Vergleich zur Verbindung OKYO46 besitzt. Diese Tatsache wird sogar noch deutlicher bei der Kontrolle der zum Schein operierten Ratten, wo die Verbindung FCE 22 178 eine größere Wirkung in den Glomeruli behielt: IC₅₀=7 × 10-11M gegenüber 1 × 10-9M im Serum, wohingegen die Verbindung OKYO46 ihre Selektivität verlor: IC₅₀= 1 × 10-9M in den Glomeruli gegenübert 5 × 10-5M im Serum.
Die Verbindungen der Formel (I) sind, wie oben festgestellt, auch für die Behandlung von Hyperlipidämien als Folge des nephrotischen Syndroms geeignet, wie z. B. durch die Tatsache gezeigt wird, daß sie sich bei der Reduktion von Cholesterol, Triglyceriden und Phospholipiden in ausgewachsenen "Milan Normotensive Strain (MNS)"-Ratten und bei der Senkung von Triglyceriden in mit Doxorubicin behandelten Ratten als wirksam erwiesen. Andererseits ist eine Hyperlipidämie charakteristisches Merkmal des nephrotischen Syndroms: Über erhöhte Plasmaniveaus sowohl des Gesamtcholesterols als auch der Triglyceride wurde bei Patienten mit Nephropatie berichtet (Appel G. B. et al, New England, J. Med. 312, 24, 1544, 1985 und Chopra J. S. et al, Lancet Februar 1, 317, 1971). Diese metabolische Störung kann bei durch Doxorubicin eingeleiteten Nephrosis reproduziert werden (Calandra S. et al, Exp. Mol. Pathology 39, 282, 1983).
Zum Beispiel verringerte die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, interner Code FCE 22 178, bei diesem Modell mit einer oralen Dosis von 50 mg/kg b. i. d., die 7 Tage lang, ausgehend vom 21. Tag nach der Doxorubicin-Injektion, verabreicht wurde, die Triglyceridserumniveaus von 783±152 auf 481±84 mg/dl.
Auch bei der spontanen Glomerulonephritis von MNS-Ratten ist diese metabolische Störung vorhanden und FCE 22 178 war sehr wirksam bei der Verbesserung dieser Krankheit: Bei diesem Modell senkte das Produkt bei Ratten, die 14 Monate alt sind und zwei Monate lang behandelt wurden, das Gesamtcholesterol von 223±36 auf 130,5±12,2 mg/dl, die Triglyceride von 399,6±105 auf 169,3±26,1 mg/dl und die Phospholipide von 338,6±56 auf 197,8±21 mg/dl.
Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist vernachlässigbar, weshalb sie sicher bei der Therapie eingesetzt werden können. Mäuse und Ratten, denen 9 Stunden lang die Nahrung entzogen wurde, wurden oral mit einzelnen Verabreichungen mit steigender Dosis der Verbindungen der Erfindung behandelt, dann untergebracht und normal gefüttert. Die den Orientierungssinn betreffende akute Toxizität (LD₅₀) wurde am 7. Tag nach der Behandlung bestimmt und war höher als 800 mg/kg.
In Anbetracht ihres hohen therapeutischen Index können die Verbindungen der Formel (I) sicher im medizinischen Bereich eingesetzt werden.
Das Dosierungsniveau, das bei erwachsenen Menschen für eine orale Verabreichung der Verbindungen der Formel (I), z. B. 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, geeignet ist, kann von ungefähr 100 mg bis zu ungefähr 800 mg pro Dosis und 1 bis 3mal pro Tag variieren, vorzugsweise zwischen 200 mg und ungefähr 400 mg pro Dosis und 1 bis 3mal pro Tag. Die genaue Dosierung hängt von der Krankheit, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsform ab.
Die Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Zucker oder mit einem Film überzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Zöpfchen; parenteral, z. B. intramuskulär; oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.
Die Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formel (I) im Zusammenhang mit einem pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger, der ein Träger oder ein Streckmittel sein kann, umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können gewöhnlich gemäß üblicher Verfahren hergestellt werden und können in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht werden.
Zum Beispiel können die festen, oralen Formen zusammen mit der Wirkkomponente Streckmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Mais- oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Trennmittel, z. B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolate; Aufschäumungsmischungen; Farbstoffe; Süßstoffe, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden, enthalten. Die besagten pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerüberzugsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Der Sirup kann als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Dextrin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen zur intramuskulären Injektion können zusammen mit der Wirkkomponente einen pharmazeutisch verträglichen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge an Lidokainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie liegen vorzugsweise in Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen vor.
Die Zäpfchen können zusammen mit der Wirkkomponente einen pharmazeutisch verträglichen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Netzmittel auf Basis des Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureesters oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1
Tabletten, die jeweils 300 mg wiegen und 100 mg des Wirkstoffes enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzungen (für 10 000 Tabletten):
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin1000 g Lactose1420 g Maisstärke 475 g Talkpulver  75 g Magnesiumstearat  30 g
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit einer Öffnungsweite von 0,5 mm getrieben. Maisstärke (36 mg) wird in warmem Wasser (350 ml) suspendiert. Die daraus resultierende Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körner werden getrocknet, auf einem Sieb mit der Siebweite 1,4 mm zerkleinert, und dann wird die verbliebene Menge an Stärke, Talk und Magnesium hinzugegeben, sorgfältig vermischt und zu Tabletten verarbeitet, wobei man Stanzwerkzeuge mit 10 mm Durchmesser verwendet.
Beispiel 2 (intramuskuläre Injektion
Eine injizierbare, pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden, indem man 100 mg des Natriumsalzes von 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin in sterilem Wasser oder in steriler, normaler Salzlösung (1 bis 2 ml) löst.
Beispiel 3 (Kapseln - 100 mg)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin100 mg Lactose248 mg Maisstärke 50 mg Magnesiumstearat  2 mg Gesamt400 mg
Einkapseln in zweigeteilte, harte Gelatinekapseln.
Beispiel 4 (Zäpfchen - 100 mg)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin0,10 g Lecithin0,14 g Kakaobutter1,76 g Gesamt2,00 g

Claims (10)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wobei erlangt, wobei Y eine Einfachbindung vervollständigt oder Sauerstoff oder eine -CH₂-Gruppe bedeutet, und das Symbol --- eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt, oder erlangt, und das Symbol --- eine Doppelbindung darstellt;
einer der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ bedeutet in denen jeder der Substituenten R₇, R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, und die anderen werden unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und -COOR₇ ausgewählt, wobei R₇ wie oben definiert ist, und einer der Substituenten R₅ und R₆ ist Wasserstoff und der andere stellt Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl dar; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Nephropatien bei Säugetieren angewendet wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (I) erlangt; einer der Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ ist in denen jeder der Substituenten R₇, R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, und die anderen stellen Wasserstoff dar, und R₅ und R₆ bedeuten Wasserstoff.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6- carboxynaphthalin ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt wird aus: 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)- naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
2-(1-Imidazolyl)-7-carboxynaphthalin; und
2-(1-Imidazolyl)-6-carboxynaphthalin.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Glomerulonephritis bei Menschen dient.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Mikroalbuminurie bei diabetischen Patienten eingesetzt wird.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Nephropatien als Folge von Lupus erithematosus bei Menschen eingesetzt wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Hyperlipidämie als Folge des nephrotischen Syndroms eingesetzt wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterolämie als Folge des nephrotischen Syndroms dient.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Hypertriglyceridämie als Folge des nephrotischen Syndroms verwendet wird.
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