PT87634B

PT87634B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados n-imidazolilicos de compostos biciclicos apropriadas para o tratamento de nefropatias

Info

Publication number: PT87634B
Application number: PT87634A
Authority: PT
Inventors: Paolo Cozzi; Corrado Ferti; Patricia Salvati; Germano Carganico; Antonio Pillan
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-06-03
Filing date: 1988-06-01
Publication date: 1992-09-30
Also published as: CA1310907C; KR890000088A; FR2616066A1; HU202105B; GB2205240A; DE3818741A1; FR2616066B1; AU608609B2; IT8820833A0; GB2205240B; JPS63310825A; DK298088A; PH24144A; NL8801422A; PT87634A; SE8802066L; DK298088D0; CH675073A5; SE8802066D0; IL86552A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a um processo para a pre paração de derivados N-imidazolílicos de compostos biciclicos;

As patentes de invenção norte americana n*4.510.149 β in glesa N*2.141.705 descrevem derivados N-imidazolílicos que contêm um núcleo de naftaleno, indeno ou cromano e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estes compostos são conhe eidos por possuirem uma acção farmacêutica especialmente como vas_o dilatadores ou inibidores da agregação das plaquetas do sangue.

Além disso conbecem-se estes compostos e os seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por serem úteis no tratamento de enxaqueca, microangiopatia diabética, artrite reumatoide, hiperten são, úlceras pépticas, osteoporose, angina pectoris, artereosclero se e dislipidémias. Sabe-se actualmente que certos compostos, descritos nas patentes de invenção norte-americana e inglesa citadas antes, de fórmula geral 'ϋί^ΡΡ'¹

(a) na qual

7^ representa um grupo de fórmula geral > I •R^ na qual Y representa um atomo de oxigénio ou uma ligação simples ou um grupo -CIL·,- , e o símbolo .-===- representa uma ligação dupla ou simples; ou (b) representa um grupo o símbolo _=—-- representa uma ligação dupla;

um dos símbolos R-g, R₂, R^ ou representa um grupo-CH₂CH ou acilo G₂“4 ^{ou um} S^ruP° ^de f°^rmula geral /^R? «σσψ_χ , -coor₇ ,

Rç

-CH₂-COOR₇ , μ;

I

ÍS'“

F

V r

r μι .1 . «Y fi;..

/ ¹

-CH₂-CON , -CH=C-COORç ou \

CJ

Rr

em que os símbolos R^, R^ e Rg represen tam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os outros representam, cada

-i um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de ha logéneo ou grupo hidroxi, alquilo ou alcoxi ou um grupo de fórmula geral-COORy na qual Ry tem o si gnificado definido antes e um dos símbolos Rg ou Rg re presenta um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg-θ ou fenilo;

-CH=C-CON ou os seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tam bém são úteis para o tratamento de nefropatias em mamíferos como, por exemplo, algumas formas de glomerulonefrite, microalbuminuria em doentes diabéticos ou nefropatias secundárias em lupus eritomatoso sistémico (LBS) e de hiperlipidémias nomeadamente hipercolesterolémias e bipertrigliceridémias subsequentes ao sindroma nefrótico.

Tem sido referido que entre os compostos descritos nas patentes de invenção norte-americana 4.510.149 e inglesa N*2.141.7O5» β 4R’

I somente os que comportam um grupo de formula geral -O-C-COOR na· I

R''

qual R, R' e R’’ representam, cada um, independentemente, um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-g, possuem uma importante capacidade para diminuir o colesterol e ostriglicéridos, para aumentar, para aumentar o colesterol total LDH do soro, hem como para aumentar a proporção entre o colesterol total da^-lipoproteína e da J5-Iipoproteína. Como se sabe, os medicamentos que exi bem esta acção são úteis na prevenção e na terapêutica de arteri osclerose: Glueck C.J., Artery, 2, 1976, p. 196 Day C.E. em Prank-H-Clarke (Ed.) Annual reports in medicinal Chemistry, 15, 184, Capítulo 2-Academic Press, N.Y. 1975. Por conseguinte, é surpreendente o facto dos compostos de fórmula geral (i) prepara dos de acordo com a presente invenção e os seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, serem capazes de diminuirem os níveis plasmáticos elevados quer do colesterol total quer dos triglicéridos em doentes com nefropatia.

Os compostos de formula geral na qual Z representa um grupo geral ; os símbolos Rp R₂, R^ ‘Rr

(l) preferidos são aqueles ou um grupo de fórmula e R^ representam, cada um, um grupo -CH₂OH, acilo C₂-^ ou um grupo de formula geral

XX rr

I ⁷

-CON , -COOR?, -CH₂-COOR?, *5

-5/ ⁷

-CH--CON ² \ gd s ·

I ífar;

y

R_r

-CH=C-COOR«

Rg Ry

I / ou -CH=C-CON \

em que os símbolos Ry, Rp e Rg representam, cada um, independente mentey ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os restantes símbolos representam um átomo de hidrogénio e os símbolos Rçj e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

§.

A; 3

67'

Os compostos seguintes são exemplos de compostos de fórmula geral (I) preferidos:

1.2- dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carboxinaftaleno;

1.2- dihidro-3-(1-imidazolil)-6-etoxicarbonilnaftaleno;

1.2- dihidro-3-(l-imidazolil)-6-hidroximetilnaftaleno;

1.2- dihidro-3-(l-imidazolil)-7-carboxinaftaleno;

1.2- dihidro-3-(1-imidazo1il)-6-(2-carboxivinil)-naftaleno;

1.2- dihidro-3-(1-imidazolil)-6-(2-etoxicarbonilvinil)-naftaleno;

1?

1-6

IS·

κ

Β

7/

l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carboximetilnaftaleno;

1, 2,3,4-tetrabidro-2-(l-imidazolil)-7-carboxinaftaleno;

2-(l-imidazolil)-7-carboxinaftaleno;

2-(l-imidazolil)-6-carboxinaftaleno;

seus. aatfp/ acei^veis, sob o ponto de vista farmacêutico e, quando apropriado, os seus ésteres alquílicos

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos de fórmula geral (I), incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos como por exemplo do ácido nítrico, do ácido clorídrico, do ácido bromídrico, do ácido sulfurico, do ácido perclorico e do ácido fosfónico, ou de ácidos orgânicos como por exemplo do ácido acético, do ácido propiónico, do ácido glicólico, do ácido láctico, do ácido oxálico, do ácido malónico, do ácido málico, do ácido maleico, do ácido tartárico, do ácido cítrjL co, do ácido benzoico, do ácido cinâmico, do ácido mandélico e do ácido salicílico e sais derivados de ácidos inorgânicos como por exemplo sais metálicos alcalinos especialmente de sódio ou de potássio, saisdemetais alcalino-terrosos ou alcalinos especialmente de cálcio ou de magnésio ou de bases orgânicas como por exemplo, alquilaminas, de preferência de trietilamina. Os grupos alcoxi e alquilo podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada.

Um átomo de balogéneo é por exemplo um átomo de fluoro, cio ro ou bromo, de preferência um átomo de cloro ou bromo.

Um grupo alquilo C-p^ ou alquilo C-^-g ó, de preferência, um grupo metilo ou etilo. Um grupo alcoxi θ de preferência um grupo metoxi ou etoxi. Como se afirmou antes, tanto os compos tos de fórmula geral (I) como os compostos especialmente citados antes já foram descritos nas patentes de invenção norte-americana N#4.510.149 e inglesa N«2.141.705. Os detalhes inerentes aos métodos para a sua preparação estão descritos nas patentes de invenção norte-americana e inglesa citadas antes.

Como se afirmou antes, os compostos de fórmula geral (i) são úteis no tratamento de nefropatias em mamíferos, especialmen te no homem, como se demonstra por exemplo pelo facto destes com postos terem provado ser activos na redução da proteinúria e dos níveis de creatinina no soro na nefrose induzida pela doxoruhici na em ratos e na redução da proteinúria e aumento da velocidade de filtração glomerular (VFG) na glomerulonefrlte focal espontânea em ratos da estripe Milan Normotensive (EMN).

composto l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carboxi-naftaleno (código interno FCE 2217?), por exemplo, na nefrose induzida pela doxoruhicina, na dose oral de 50 mg/kg b.i.d. durante 7 dias a partir do 215 dia depois da injecção da doxoruhicina, reduziu quer a proteinúria (de 1015_+ 102 a 751+ 49 mg/24h p^0,05) quer os níveis de creatinina no soro (de 1,55 + 0,26 a 0,97 _+ 0,09 rag/dl ρ^Ο,ΟΟΙ). Este efeito foi acompanhado pela inibição signifi cativa dos níveis TxB₂ quer no soro quer na urina: os níveis no

Ε.

E' <

h

ShH.

ih·

-8soro foram reduzidos de 536 _+ 55 ng/ml para 92 _+ ?,3 ng/ml e os níveis na urina de 20,3 +2,5 ng/24 horas para valores inferiores ao limite de detecçao do método. Além do mais, na glomerulo nefrite focal espontânea dos ratos EMN, administrou-se o com posto FCE 22/7? na dose de 50 mg/kg p.o. die + 100 mg/kg/die na agua a partir do primeiro mês de idade e durante toda a vida do animal, comparando com um grupo não tratado. Durante o desenvol vimento da doença os ratos EMN exibiram um aumento da produção de TxA2 (avaliada como níveis de TxB2) em glomçrulos isolados (4,44 _+ 1,2 ng/mg prot. p<0,0l aos ? meses de idade) que foram francamente reduzidos pelo composto FCE 22.17? (2,77 _+ 0,53 ng/mg prot. p</0,0l). Na urina observou-se algo de semelhante.

Nos ratos adultos EMN testemunha observou-se também um aumento progressivo na proteinúria simultaneamente com uma diminuição na VFG: a proteinúria reduzida pelo tratamento cora o composto FCE 22.17? (237 + 30,3 vs 42?,? + 42,3 mg/24h p<0,0l) e a VFG aumentada relativamente aos valores normais (1210 _+ 3? nas testemunhas vs ?16 _+ 45 jil/minuto/g K.W. nos ratos tratados p<0,01).

Avaliação histológica:

Uma microscopia com luz natural, dos rins de ratos EMN testemunhas, de 14 meses de idade, revelou que 27% dos gloméru los apresentavam um aumento na matriz do mesangio e glomeruloesclerose segmentai. Os glomérulos escleróticos exibem uma deposição massiça de material corado com PAS.

f »

-9Uma investigação ultraestrutural de glomérulos não esclerj ticos mostrou que os ratos EMN apresentavam um processo relacionado com a idade; em particular, o espessamento da membrana da base glomerular (MIG) e o aumento na matriz do mesangio pareciam estar estrictamente relacionados com as modificações estruturais das cé lulas epiteliais. Considera-se que o achatamento e a fusão das pro tuberâncias finais, bem como a formação de vesículas e de lisosomas opacos ao microscópio electrónico, conjuntamente com a liberta ção frequente de células da MIC está relacionada com o escoamento massiço de proteínas através do glomérulo. 0 tratamento, por exemplo como o composto FCE 22.17?, reduziu significativamente (p<0,05) o número de glomérulos escleróticos (22%). Mais impressionantes β importantes foram as diferenças ultraestruturais entre animais tra tados e não tratados nos glomérulos não escleróticos: observou-se que a existência de achatamento e fusão de protuberâncias finais é definitivamente inferior nos animais tratados, o que aponta para um efeito significativo do tratamento na prevenção da situação caracte rística de ratos EMN não tratados.

A acção do composto ECE 22.17?, por exemplo, avaliou-se tam bem em um ensaio de ablaçao renal sub-total no rato. Este ensaio apresenta resultados conhecidos na proteinuria, hipertensão e doença progressiva dos rins. Os ratos com um só rim aumentaram a excreção na urina e a produção glomerular de tromboxano (Txl^).

10·

Métodos

Neste ensaio utilizaram-se ratos machos C.D. Charles River de 6 semanas de idade. 0 rim esquerdo foi cirurgicamente reduzido para 60% e uma semana mais tarde retirou-se o rim direito. Quatro semanas depois da segunda intervenção, mediu-se a pressão sanguínea e colocaram-se os ratos em gaiolas metabólicas para avaliar a proteinúria medida pelo mótodo de Lowry. Utilizaram-se somente ani mais com uma pressão sanguínea 170 mm Hg e uma excreção de proteínas na urina ^-100 mg/dia. Realizaram-se experiências comparati vas utilizando ratos operados de forma simulada. Também se comparou e estudou in vitro a acção inibidora da síntase TxA₂ no soro e nos glomórulos isolados. Realizou-se a preparação glomerular de acordo com o mótodo previamente descrito e avaliou-se a TxB₉ por RIA.

Ensaiou-se o composto FCE 22175 em concentrações compreendidas entre 4x10 M e 2xlO~~M. Como termo de comparação ensaiou-se, nas mesmas concentrações, o bem conhecido inibidor da tromboxano-sintase, o monohidrato do monocloridrato do ácido (E)-3-/4-(lff-imidazol-l-il-metil)-fenil/-2-propenóico, codificado como OKYO46 e descrito na patente de invenção norte-americana nM.226.575

Resultados:

Nos ratos RRM o composto PCE 22.17? exibiu uma acção supe rior na inibição glomerular em relação à produção de TxB₂ ⁿ⁰ soro: a CI₅₀ foi de 5,2xlO^_11M nos glomérulos e 1,7χ1θ”θΜ no soro.

composto OKYO46 exibiu uma potência ligeiramente superi or na inibição da síntese de TxA₂ ^d° soro: CI^q 6xlO^-1OM, mas uma actividade inferior nos glomérulos quando comparada com o composto PCE 22.17?: (¾ 9xlO^_11M.

Estes resultados indicam que o composto PCE 2217? possui uma selectividade superior para a sintase TxA₂ glomerular quando comparado com o composto OKYO46. Este facto é ainda mais evidente nos ratos testemunha operados de forma simulada, em que o composto PCE 2217? manteve uma acção mais intensa nos glomérulos: CI^₀

-11 -9

7x10 M vs. 1x10 M no soro enquanto o composto OKYO46 perdeu a -9 * -5 sua selectividade: 1x10 nos glomérulos vs, 5x10 M. no soro.

Como se afirmou antes, os compostos de fórmula geral (i) são também úteis no tratamento de hiperlipidémias subsequentes ao sindroma nefrético como é evidenciado pelo facto de que estes compostos provaram ser activos na redução do colesterol, triglicéridos e fosfolípidos em ratos (EMN) isto é da espécie Normotensive Milan e na redução de triglicéridos em ratos tratados com doxorubicina. Por outro lado, a hiperlipidémia é caraoterística do síndroma

12nefrótico: níveis plasmáticos elevados quer do colesterol total quer dos triglicéridos foram relatados em doentes com nefropatia (Appel G.I. et al. , New England J. Med., 512 (24), 1955, p. 1544, e Chopra «J.S. et al. Lancet, 317, 1 Fev. 1971). Esta per turbação metabólica pode ser reproduzida na nefrose induzida pela doxorubicina (Calandra S. et al., Exp. Mol. Patbology, 39» 1953, p. 252).

Por exemplo, nesta experiência e na dose oral de 50 mg/kg b.i.d. durante 7 dias, a partir do 21“ dia apos a infecção de do xorubicina, o composto 1,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carboxinaf fài%no, como o código interno FCE 22175, diminuiu os níveis de triglicéridos no soro de 753 _+ 152 para 451,5 + 54 mg/dl.

Também na glomerulonefrite espontânea de ratos EMN esta perturbação metabólica está presente e o composto FCE 22175 exibiu grande capacidade para melhorar a doença: de facto, nesta ex periência este produto diminuiu o colesterol total de 223 _+ 36 para 130,5 + 12,2 mg/dl, os triglicéridos de 399,6 + 105 para 169,5 _+ 26,1 mg/dl e os fosfolípidos de 335,6 _+ 56 para 197,5 + 21 mg/dl em ratos com 14 meses tratados durante 2 meses.

A toxicidade dos compostos preparados de acordo com a pre sente invenção é desprezível pelo que estes se podem utilizar se-13 guramente em terapêutica

Trataram-se por via oral murganhas e ratos não alimentados durante 9 horas, com administrações únicas de doses crescentes de compostos preparados de acordo com a presente invenção, acondicionaram-se depois em gaiolas e alimentaram-se normalmente. Avaliou-se a toxicidade aguda orientadora (D/θ) no sétimo dia depois do tratamento e aquela revelou ser superior a 500 mg/kg.

Tendo em vista o seu elevado índice terapêutico, os compos tos de fórmula geral (I) podem utilizar-se com segurança em mediei na.

Os níveis de dosagem apropriados para administrar por via oral a um homem adulto, dos compostos de fórmula geral (I), como por exemplo o l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carhoxi-naftaleno, po dem variar entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg por dose, 1 a 3 vezes por dia, de preferencia entre cerca de 200 mg e cerca de 400 mg por dose 1 a 3 vezes por dia. A dose exacta depende da doença, da idade, do peso, da situação do doente e da via de administração.

Estes compostos podem administrar-se em uma grande varieda de de formas galénicas, por exemplo, por via oral, sob a forma de dhPágeàaS’ o£ comprimidos iSevestídcrs solaiçõe líquidas ou suspensões; por via rectal sob a forma de supositórios, por via parenterica, por exemplo intramuscular; ou por via endovenosa mediante soluções injectáveis ou perfusão.

A presente invenção inclui composições farmacêuticas conten do um composto de fórmula geral (I) em associação com um excipiente

R;

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R

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I i^: ί’·'

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aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que pode ser um veícu lo ou um diluente.

Estas composições farmacêuticas podem preparar-se utilizan do técnicas convencionais e administrar-se sob uma forma galénica apropriada.

Por exemplo, as formas sólidas para administração por via oral podem conter, juntamente com o composto activo, diluentes como por exemplo a lactose, a dextrose, a sacarose, a celulose, o amido de milho ou amido de batata; agentes de lubrificação como por exem pio a sílica, o talco, o ácido esteárico, o estearato de cálcio ou magnésio e/ou polietileno-glicois; agentes de aglutinação como por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetil celulose ou polivinil-pirrolidona; agentes de desagregação como por exemplo, o amido, o ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; agentes corantes alimentares; agen tes edul<j|rantes; agentes mulhantes tais como a lecitina, polissurbatos, laurilsulfatos; e, de um modo geral, substâncias não tóxicas e inactivas sob o ponto de vista farmacêutico, utilizadas em composições farmacêuticas.

Essas composições farmacêuticas podem preparar-se utilizando técnicas convencionais como por exemplo operações de mistura, granulação, compressão ou drageificação.

As dispersões líquidas para administração por via oral podem ser por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. 0 xarope pode conter por exemplo, como veículo, a sacarose ou a sacarose com gli cerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, me tilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinilico. As so luções ou suspensões para injecção por via intramuscular podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glioois, como por exemplo, propileno-glicol e eventualmente uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.

As soluções para injectar por via endovenosa ou para per fundir podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou podem apresentar-se de preferência sob a forma de soluções sa linas isotónicas aquosas e estéreis.

Os supositórios podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo, manteiga de cacau, polietileno-glicol, um éster de um ácido gordo de polioxietileno-sorbitano como agente tensio activo ou a lecitina.

Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção

-lCEXEMPLO 1

Wíi|

Comprimidos pesando cada um 300 mg e contendo 100 mg de substância activa podem preparar-se do seguinte modo:

CQMPQSigSo (para 10.000 comprimidos) l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carboxinaftaleno 1000 g Lactose L420 g Amido de milho 475 g Talco em pó 75 g Estearato de magnésio 30 g mistura-se o l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carboxinaftaleno, a lactose e metade do amido de milho; peneira-se depois a mistura através de um peneiro de 0,5 mm de abertura. Suspendem-se 36 mg de amido de milho em 350 ml de água quente. Utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Secam-se os grânulos e calibram-se <r *

através de um peneiro de 1,4 mm depois do que se adiciona a quanti dade restante de amido, talco e estearato de magnésio, se mistura cuidadosamente e se comprime utilizando punções de 10 mm de diâmetro.

EXEMPLO 2:

Injecção intramuscular

Uma composição farmacêutica injectável pode preparar-se dissolvendo-se 100 mg de sal sódicode 1,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-carhoxinaftaleno em água esterilizada ou 1 a 2 ml de uma solução de cloreto de sódio normal e estéril.

EXEMPLO 5: cápsulas (100 mg)

l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-car'boxinaftaleno	100	mg
Lactose	24?	mg
Amido de milho	50	mg
Estearato de magnésio	2	mg

Total

400 mg

Acondiciona-se a mistura em cápsulas de gelatina dura de duas peças.

EXEMPLO 4:

Supositórios (100 mg) l,2-dibidro-5-(l-imidazolil)-6-carboxinaftaleno 0,10 g Lecitina 0,14 g Manteiga de cacau 1,76 g

Total 2,00 g

Claims

1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento nos mamíferos, de nefropatias como, por exemplo, glomerulonefrite ou situações subsequentes como, por exemplo, hiperlipidémias, hipercolesterolémias, hipertrigliceridêmias ou ainda para o tratamento de albuminúria nos doentes diabéticos ou de nefropatias subsequentes ao lupus eritematoso, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, compreendida entre 100 e 800 mg de um composto de fórmula geral na qual (a) Z na qual Y representa um átomo de oxigénio ou

-20c..

(b) uma ligação simples ou um grupo - CH^^- t e o smbolo ---- representa uma ligação dupla ou simples; ou

J . J

Z representa um grupo e

-X o símbolo ---- representa uma ligação dupla;

um dos símbolos R^, R^, Rg e R^ representa um grupo -CH₂0H ou aoilo ^C2_4 ^{ou um} 9^ruPO óe fórmula geral -CON

Z*7

-COOR_?, -CH₂-COOR_?,

-CH₂-C0N,

CH = C-COORg ou *9

-CH=C-C0N' .R‘R, em gue um dos símbolos R^, Rg e Rç representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^ ^e °^s outros representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, alquilo C·^ ou alcoxi C^ ₄ ou um grupo de fórmula geral -COOR? na qual R^ tem o significado definido antes e um dos símbolos Rg ou Rg representa um ãtomo de hidrogénio e o outro representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₆ ou fenilo;

ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo e/ou diluente aceitável em farmácia.

ί

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, um comy posto de fórmula geral I, citada antes, na qual Z representa um grupo de fórmula ou um grupo de fórmula geral na qual R^ e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénioj um dos símbolos R^, R₇, R^ e R^ representa um qrupo ✓ ^R7

- CH,OH ou acilo C₂_^ ou um grupo de fórmula geral - CON^ ,

E f? *'

-COOR-,, -CH^-COOR-, -CH_-COK^X , -CH=C-COOR_D/ z / ζ χ o ^R8

Rr

I Q j *7 ou -CH - C - CON em que um dos símbolos R^, R_Q e R^

Ηθ representa, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os outros representam, cada um, um átomo de hidroqênio.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, o 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-carboxinaftaleno.

4, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, citada antes, escolhido entre

1.2- dihidro-3-(1-imidazolil)-6-etoxicarbonilnaftaleno?

1.2- dihidro-3-(1-imidazolil)-6-hidroximetilnaftaleno;

1.2- dihidro-3- (1-imidazolil) -7-carboxinaftaleno;

1.2- dihidro-3-(1-imidazolil)-6-(2-carboxivinil)-naftaleno?

1.2- dihidro-3- (1-imidazolil) -6- (2-etoxicarbonilvinil) -naftaleno;

1.2- dihidro-3- (1-imidazolil) -6-carboximetilnaftaleno;

1,2,3,4-tetrahidro-2- (1-imidazolil) -7-carboxinaf taleno;

2-(1-imidazolil)-7-carboxinaftaleno; e

2-(1-imidazolil)-6-carboxinaftaleno,