JP2022508200A - ロフェコキシブの精製形態、製造方法および使用 - Google Patents

ロフェコキシブの精製形態、製造方法および使用 Download PDF

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Abstract

本明細書に開示の主題は、ＴＲＭ－２０１またはＲＸＢ－２０１としても知られているロフェコキシブ、その製造方法、および使用に関する。ある側面において、本明細書で提供される高純度または実質的に純粋なロフェコキシブは、好ましい純度プロファイルを有し、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を含む多くの状態を処置または予防するために投与される医薬組成物中の、活性成分である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月２１日に出願された米国仮出願番号62/770563、表題「HIGHLY PURE ROFECOXIB, METHODS OF MANUFACTURE AND USE」（これの内容はその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する、国際ＰＣＴ出願である。
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの刊行物の全体の開示は、参照により本出願に組み込まれる。
本特許開示は、著作権保護の対象となる資料を含む。著作権所有者は、米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録に記載されている特許文書または特許開示の複製に異議を唱えないが、それ以外の場合は任意のすべての著作権を留保する。
発明の背景
ロフェコキシブは、選択的ＣＯＸ－２阻害剤である非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、安全上の懸念により２００４年に市場から撤退するまで、「VIOXX」というブランド名で販売されていた。「VIOXX」は、市場からの撤退以前に米国において以下の適応症で承認されていた：変形性関節症（ＯＡ）の徴候と症状；成人のリウマチ性関節炎（ＲＡ）の徴候と症状；小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎の徴候と症状；成人における急性疼痛の管理；原発性月経困難症の処置；および、成人における前兆ありまたはなしの片頭痛発作の処置。
疼痛、発熱、および炎症の処置のための新しい薬物に対する、長い間満たされていないニーズが当技術分野では存在する。これは、血友病性関節症およびフォン・ヴィレブランド病などの出血性障害に起因する疾患または状態と併存する、または関連する疼痛に苦しむ対象に関して、特に当てはまる。血友病は、凝固因子をコードする遺伝子の遺伝的または自然発生的な突然変異によって引き起こされる出血性障害である。血友病の最も一般的な形態は、凝固第ＶＩＩＩ因子（血友病Ａ）または第ＩＸ因子（血友病Ｂ）の欠乏の結果である。米国における血友病の患者数（ＰＷＨ）は、２０，０００人と推定されている。
血液誘発性関節疾患は、急性関節疾患に続く可能性があり、血友病に関連しており、関節内出血（関節血症）は、重度の血友病（ベースライン因子（Ｆ）ＶＩＩまたはＦＩＸ活性＜１％）の対象における、すべての重篤な出血事象の９０％を超える。同じ関節で反復する出血は、時間の経過とともに進行性の損傷および血友病性関節症の発症を引き起こす。処置の進歩と専用センターでの包括的なケアの提供にもかかわらず、関節出血と関節症は依然として、ＰＷＨの罹患率の単一の最大原因であり続けている。
血友病性関節症の血液誘発性関節損傷の病因は完全には解明されていないが、それは、変形性関節症などの機械的誘発性関節損傷およびＲＡに関連する炎症過程で生じる変性関節損傷と類似しているようである。
血友病の結果としての関節炎は、成人のＰＷＨにおいて最も一般的な併存疾患であり、対象の４４～５５％が血友病性関節症に苦しんでいると報告している。疼痛／不快感はＰＷＨで最も頻繁に報告される制限であり、ＰＷＨの７５％がこの制限を報告している。ＰＷＨの８９％は、疼痛が過去４週間において日常生活に支障をきたしたと報告し、５０％は絶え間ない疼痛に苦しんでいると報告した。
血友病性関節症は、生活の質への影響に加えて、血友病の処置に関連する費用にも大きな影響を及ぼす。関節血症に関連する急性疼痛および関節炎に関連する慢性疼痛はＰＷＨではほとんど区別がつかないため、疼痛症状に対処するための因子補充の、有意な過剰利用が報告されており、ＰＷＨの５８％が慢性疼痛の処置に因子補充を使用していると報告している。医学的に効果がないことに加えて、因子補充は最も費用のかかる既知の薬物介入の１つであるために、この誤用は重大な経済的影響を及ぼす。
現在、血友病性関節症に関連する疼痛および炎症の管理は、承認された処置法の欠如および既存の適応外選択肢への制限のために困難である。アセトアミノフェンは一般に一次処置として推奨されるが、抗炎症効果はなく、併存する慢性Ｃ型肝炎の割合が高い対象集団での肝有害事象のリスクが高いために、その有用性は限られている。
オピオイドは、血友病性関節症に関連する疼痛の軽減に使用することができるが、これもまた抗炎症効果はほとんどなく、この様式の鎮痛療法の長期使用は、タキフィラキシー、依存、および乱用の可能性につながり得る。さらに、Solomon et al.による２０１０年の観察研究により、一般集団における関節炎を処置するためのオピオイドの長期慢性使用は、非選択的ＮＳＡＩＤ、またはＣＯＸ－２選択的ＮＳＡＩＤの処置用量と超処置用量の組み合わせグループと比較して、（心血管）ＣＶ事象、骨折、入院、およびすべての原因による死亡リスクの増加をもたらすことが実証された。
血小板機能への影響のため、ＮＳＡＩＤ、特にアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）は、ＰＷＨでは推奨されない。さらに、さもなければ些細なＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍形成でさえ、根底にある凝固障害の状況でより重度または長期の出血を引き起こすことが予想され得、ＮＳＡＩＤは、ＰＷＨにおける潰瘍、出血、および穿孔を含む上部消化管（ＵＧＩ）合併症のリスクの増加と関連することが実証されている。したがって、ＰＷＨにおける疼痛を処置するための投薬法に対する、長い間満たされていないニーズが当技術分野には存在する。
フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）は、凝固タンパク質ｖＷＤであるフォン・ヴィレブランド因子の欠陥によって引き起こされる遺伝性障害であり、出血性障害の最も一般的な形態である；米国人口の約１％に影響を与えているが、軽度の症例はしばしば診断されない。一般に軽度で、大量の粘膜出血を特徴とし、より重症形態は、重大な広範囲の内出血に現れる可能性がある。証拠は、ｖＷＤの対象が片頭痛になりやすいことを示唆している。出血を悪化させるリスクのため、ＮＳＡＩＤはｖＷＤの対象の疼痛管理には推奨されない。
全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）を含む若年性特発性関節炎は、子供に影響を与えるいくつかのリウマチ性疾患の１つである。ＳＪＩＡは関節を含む全身に影響を及ぼす。ＳＪＩＡは通常、フレアで発生し、一部の対象はフレアの間に健康な期間がある。病気の経過中のこれらの浮き沈みによって、診断が遅れる可能性がある。ＳＪＩＡは、一般的にフレア中の診断が容易である。ＳＪＩＡの最も一般的な症状は、再発性の発熱と共に、毎日の高体温スパイク、皮膚の発疹、および疼痛を伴う関節のこわばりである。
発明の概要
ある側面において、本明細書に開示の主題は、高純度ロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０７５％未満、約０．０５％未満、約０．０２５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満、または約０．００１％未満の総不純物を含む。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、約０．４０％未満、約０．３０％未満、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の総不純物を含む。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを実質的に含まない。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。
いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを含むか、またはこれを含まない。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含むか、またはこれを含まない。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、疼痛、発熱、または炎症は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、疼痛または炎症は、乾癬性関節炎または線維筋痛症によって引き起こされる。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、疼痛、発熱、または炎症は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、疼痛または炎症は、乾癬性関節炎または線維筋痛症によって引き起こされる。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛または片頭痛を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛または片頭痛を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、対象は２歳以上である。いくつかの態様において、対象は１２歳から７５歳である。いくつかの態様において、対象は、心血管疾患の病歴または現在の症状を有さない。いくつかの態様において、対象は、胃腸出血、潰瘍形成、または穿孔の病歴または現在の症状を有さない。いくつかの態様において、医薬組成物は１日１回投与される。いくつかの態様において、医薬組成物は１日２回以上投与される。いくつかの態様において、状態は、出血性障害によって引き起こされる。いくつかの態様において、出血性障害は、血友病ＡもしくはＢ、Ｃフォン・ヴィレブランド病、または薬物誘発性出血性障害である。いくつかの態様において、状態は、血友病性関節症、若年性特発性関節炎、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛である。
いくつかの態様において、処置は、鎮痛薬の同時投与なしで疼痛を処置するのに有効である。いくつかの態様において、処置は、処置の開始前と比較して、対象に、処置の間の鎮痛薬または救急薬の使用の低減または中止をもたらす。いくつかの態様において、処置は、対象に、処置の間のオピオイド薬の使用の低減または中止をもたらす。
いくつかの態様において、方法はさらに、胃保護剤を投与することを含む。いくつかの態様において、胃保護剤は、医薬組成物と同時投与される。いくつかの態様において、処置は、胃保護剤の投与を含まない。
いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度（Pain Intensity Numerical Rating Scale）においてベースラインから少なくとも１の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも２の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも３の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも４の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも５の低下を達成する。いくつかの態様において、疼痛強度数値評価尺度の低下は、医薬組成物の投与から１、２、３、４、５、６日、１週間、または２週間以内に達成される。
いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、２０ｍｇである。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、２５ｍｇである。
いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、および７０ｍｇを含む群から選択される。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、または０．７０ｍｇ／ｋｇを含む群から選択される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは２０ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
いくつかの態様において、医薬組成物は、高純度ではないロフェコキシブ２５ｍｇを含む医薬組成物の１日１回投与と同等かまたはそれより優れた、疼痛強度数値評価尺度の低減を達成する。いくつかの態様において、状態は、血友病性関節症である。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法を提供し、対象は１２歳以上であり、方法は、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法を提供し、対象は１２歳以上であり、方法は、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法を提供し、対象は１２歳以上であり、方法は、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは２０ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置するための、以下を含む方法が提供される：対象が、心血管疾患の病歴または現在の症状を有するかどうかを判断すること；対象が心血管疾患の病歴または現在の症状を有さないと判断された場合、少なくとも１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に１日１回投与すること、ここで処置により、医薬組成物の対象への最初の投与から１週間以内に、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
いくつかの態様において、医薬組成物は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで処置により、高純度ではないロフェコキシブを含む同量の医薬組成物の投与と比較して、疼痛強度数値評価尺度の大幅な低下が達成される。
いくつかの態様において、疼痛は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、全身型若年性特発性関節炎を含む若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、疼痛は、乾癬性関節炎または線維筋痛症によって引き起こされる。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで処置は、高純度ではないロフェコキシブを含む同量の医薬組成物の投与と比較して、より少ない副作用をもたらす。いくつかの態様において、疼痛、発熱、または炎症は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、疼痛または炎症は、乾癬性関節炎または線維筋痛症によって引き起こされる。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１つ以上の状態によって引き起こされる疼痛、発熱または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体または高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで処置は疼痛、発熱、または炎症の軽減をもたらし、さらにここで処置は、高純度ではないロフェコキシブの投与に関連する効果の軽減をもたらす。
いくつかの態様において、１つ以上の状態は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される。他の態様において、１つ以上の状態は、乾癬性関節炎または線維筋痛症である。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、実質的に純粋なロフェコキシブまたは高純度ロフェコキシブを図１に示すように製造するための、以下のステップを含む方法を提供する：ＴＢＡＢｒ３の存在下での４’－（メチルチオ）アセトフェノン（ＲＳＭ１）の臭素化により、ステージ１で中間体ＲＸＢ－ブロモアセトン生成物を得ること；中間生成物とフェニル酢酸（ＲＳＭ２）を、水酸化ナトリウムの存在下での求核置換反応に関与させて、ステージ２でＲＸＢ－フェニルアセタート生成物を得ること；ステージ２の生成物をイソプロパノール中で結晶化し、濾過可能な結晶を実現すること；ステージ２の生成物を、ジイソプロピルアミンの存在下、ＤＭＳＯ中７０℃で分子内環化すること；４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを、過酸化水素をアセトニトリル中の触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物と共に用いることにより、高純度ロフェコキシブまたは実質的に純粋なロフェコキシブに変換すること；および、ロフェコキシブを、ＤＭＳＯと水の混合物中で再結晶化すること。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含むロフェコキシブを含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、ロフェコキシブのプロドラッグである少なくとも１つの不純物および薬学的に許容し得る担体を有する、高純度または実質的に純粋なロフェコキシブを含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、ロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを実質的に含まないか、または含まない。いくつかの態様において、ロフェコキシブは、０．０２％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、対象の疼痛、発熱、または炎症を処置するための方法を提供し、この方法は、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含む有効量のロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、ここで対象は、重篤な心血管血栓性事象のリスクが低い対象集団内にある。
いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブは、０．０２％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、対象の疼痛、発熱、または炎症を処置し、一方で４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンの投与に関連する１つ以上の副作用を軽減する方法を提供し、この方法は、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含む有効量のロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブは、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、２０ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブを投与することを含む。
いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブを投与することを含む。
いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブの有効量は、１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、０．１０％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、または０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを有する有効量のロフェコキシブ、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、０．１０％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、または０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを有する有効量のロフェコキシブ、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、有効量は１０ｍｇである。いくつかの態様において、有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２５ｍｇである。
本特許出願は、少なくとも１つのカラーの図面を含む。
図１は、ロフェコキシブ製造プロセスＡ１の流れ図を示し、これは、以前から利用可能なロフェコキシブバルク医薬品である４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン；および４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンに見られる１つ以上の不純物の生成を回避する。
図２は、再結晶化ステップ後にロフェコキシブが約９９．９％の純度であり、総不純物が約０．１％以下であることを示す図である。本明細書に記載の主題に従って調製されたロフェコキシブは、化合物識別子ＴＲＭ－２０１またはＲＸＢ－２０１としても知られている。
図３は、１ｍｇ／ｍＬのロフェコキシブ、１．５μｇ／ｍＬの４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、および１．５μｇ／ｍＬの４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む混合物、ならびにブランク溶液の、代表的なクロマトグラムを示す図である。
図４は、アセトニトリル中のロフェコキシブの質量スペクトルを示す図である。
図５Ａ～Ｄは、ロフェコキシブの核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析を示す図である。図５Ａは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの６００ＭＨｚ１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図５Ｂは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの拡大６００ＭＨｚ１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図５Ｃは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの１２５ＭＨｚ１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す。 図５Ｄは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの拡大１２５ＭＨｚ１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す。
図６Ａ～Ｃは、ロフェコキシブの２次元スペクトルを示す図である。図６Ａは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブのＨ－Ｈ ＣＯＺＹ ＮＭＲスペクトルを示す。 図６Ｂは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブのＨＳＱＣ多重度編集ＮＭＲスペクトルを示す。 図６Ｃは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブのＨＭＢＣ ＮＭＲスペクトルを示す。
図７は、減衰全反射（ＡＴＲ）セルを用いて取得した、固体ロフェコキシブの赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルを示す図である。
図８は、ケンブリッジ構造データベースにおけるロフェコキシブの単結晶構造を示す図である。
図９は、ロフェコキシブ参照標準のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、ケンブリッジ構造データベースに報告された結晶構造から計算されたＸＲＰＤパターンと比較して遜色がないことを示す、オーバーレイプロットを示す図である。
図１０Ａ～Ｂは、ロフェコキシブの特徴を示す図である。図１０Ａは、ロフェコキシブの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示す。 図１０Ｂは、ロフェコキシブの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
図１１は、ＤＭＳＯ中のロフェコキシブの溶解度および核形成曲線を示す図である。
図１２は、ＤＭＳＯ中のロフェコキシブの溶解度および核形成曲線を示す図である。
図１３は、二相性条件での４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のＵＨＰＬＣ結果を示す図である。
図１４は、アセトニトリル／スルホラン混合物中での４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のＵＨＰＬＣ結果を示す図である。
図１５Ａ～Ｂは、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のフォローアップを示す図である。図１５Ａは、CHG P059-074についての４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のフォローアップを示す。 図１５Ｂは、CHG P059-078についての４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のフォローアップを示す。
図１６は、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン（ＲＸＢ－ヒドロキシ）不純物の、提案された構造を示す図である。
図１７は、酸化反応の一般的なスキームを示す図である。
図１８は、Ｈ２Ｏ２添加に焦点を当てた図である。
図１９は、合成反応によって達成可能な最高温度を示す図である。
図２０は、生成物への変換を示す図である。
図２１は、酸化反応力を示す図である。
図２２は、反応分類システムを示す図である。
図２３は、in silico変異原性所見の要約を示す図である。
詳細な説明
定義
以下は、本明細書で使用する用語の定義である。本明細書でグループまたは用語に提供される最初の定義は、特に明記しない限り、本明細書全体を通して、個別に、または別のグループの一部としてそのグループまたは用語に適用される。別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用する場合、「ロフェコキシブ」は、活性成分４－［４（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を指す。ロフェコキシブおよびロフェコキシブの製造方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,474,995号に記載されている。本明細書で提供されるロフェコキシブは、ＧＭＰ要件に一致し、これに従って製造され、ヒトでの使用に適している。本明細書に記載のロフェコキシブは、アモルファスまたは結晶形態であり得る。
本明細書に記載の製造プロセスから生じるロフェコキシブの純度は、面積ベースのパーセント（％）として決定され、典型的には、ＨＰＬＣ、ＵＨＰＬＣまたはＵＰＬＣを使用するなどの分析クロマトグラフィーによって定量化される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の製造プロセスから生じる高純度ロフェコキシブは、面積ベースで約０．１０％以下、０．０７５％以下、０．０５０％以下、０．０２５％以下、０．０２０％以下、または０．００１％以下の総不純物を含む。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを本質的に含まないか、または含まない。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、面積ベースで約０．１０％以下、０．０５％以下、０．０２％以下、または０．０１％以下の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、面積ベースで約０．１０％以下、０．０５％以下、０．０２％以下、または０．０１％以下の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。
本明細書で使用する場合、「同時投与（co-administration）」は、両方の薬理学的効果が対象に同時に現れる任意の様式での、２つの薬剤の投与（例えば、同時または連続した）を意味する。併用投与（concomitant administration）は、両方の薬剤が単一の医薬組成物で、同じ剤形で、または同じ投与経路によって投与されることを必要としない。両方の薬剤の効果が同時に現れる必要もない。効果が一定期間重複することのみが必要があり、同一の広がりを持つ必要はない。
本明細書で使用する場合、「本質的に含まない」とは、不純物に関して、面積ベースで約０．１０％未満の不純物を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「含まない」とは、不純物に関して、検出限界未満、すなわち面積ベースで０．０２％未満の量の不純物を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「高純度」とは、活性成分に関して、面積ベースで約０．１０％以下の総不純物を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」とは、不純物に関して、面積ベースで約０．５０％以下の不純物を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」とは、活性成分に関して、面積ベースで約０．５０％以下の総不純物を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「検出限界」とは、不純物に関して、面積ベースで少なくとも０．０２％の不純物を有することを意味する。
本主題の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書で企図される。本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、対象への投与時に、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的変換を受けて、本主題の化合物、またはその塩および／または溶媒和物を生成する化合物を意味する。本主題の化合物の溶媒和物には、例えば水和物が含まれる。
本明細書で使用する場合、「有効量」は、所望の結果を達成または促進するために必要または十分な、任意の量を指す。場合によっては、有効量は治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進または達成するために必要または十分な任意の量である。特定用途の有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の薬剤、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一態様において、対象は、哺乳動物または哺乳動物種である。一態様において、対象はヒトである。他の態様において、対象は非ヒト脊椎動物であり、非ヒト霊長類、実験動物、家畜（livestock）、競走馬、家畜（domesticated animals）、および非家畜を含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、ヒトまたは動物を指す。
「哺乳動物」という用語は、限定はされないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルなどを含む。一態様において、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用する場合、「胃保護剤」には、限定はされないが、制酸剤療法、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体アンタゴニスト、またはミソプロストールが含まれる。
本明細書で使用する場合、「出血性障害」には、限定はされないが、血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠乏症）、血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠乏症）、フォン・ヴィレブランド病、まれな因子欠乏症（Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩを含む）、および薬物誘発性出血性障害が含まれる。
本主題の組成物
ロフェコキシブ（４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンとしても知られている）は、抗炎症、鎮痛、および解熱活性を示す非ステロイド性抗炎症薬である。理論に束縛されることなく、ロフェコキシブの作用機序は、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）の阻害を介したプロスタグランジン合成の阻害によるものと考えられている。さらに、ヒトでの治療濃度において、ロフェコキシブはシクロオキシゲナーゼ－１（ＣＯＸ－１）イソ酵素を阻害しない。ロフェコキシブの化学構造を以下に示す。ロフェコキシブはキラル中心を持たず、分子量は３１４．３５５ｇｍｏＬ－１である。
Figure 2022508200000002
何年も前に市場から撤退し、ヒトでの使用には安全でないと考えられていたにもかかわらず、ロフェコキシブは、驚くべき発見により多くの状態および病気を処置するのに安全であることが示されている。例えば、血友病性関節症およびフォン・ヴィレブランド病を含むがこれらに限定されない、出血性障害から生じる疾患または状態に併存または関連する疼痛に苦しむ対象のための、新しい非オピオイドベースの鎮痛薬に対する、長い間満たされていないニーズがある。
ロフェコキシブが多くの疾患を安全に処置するために使用され得るとの発見に加えて、ロフェコキシブの安全性および有効性プロファイルが、実質的に純粋であるかはもしくは高純度の、または以前に入手可能なロフェコキシブ医薬品に見られる１つ以上の不純物を本質的に含まないかもしくは含まない本明細書に記載のロフェコキシブを含む医薬組成物を投与することによって、増強され得ることが、驚くべきことに発見された。
ロフェコキシブを製造する以前の方法は、一定の不純物を含むロフェコキシブ製剤原料を製造し、それらのいくつかは、以前に入手可能な「VIOXX」製品の２００４年の市場からの撤退を促した安全上の懸念に関連している。理論に束縛されることなく、ロフェコキシブの抱合体塩基の酸化は不純物を導入すると考えられている１つのプロセスであり、対象のシステムに入ると、生体分子、組織、アミノ基の求核性基と反応するのに十分長く残存する可能性がある。したがってこれらの不純物は、何ヶ月にもわたって累積的で危険な低レベルの慢性毒性につながる可能性があると考えられている。このため、短期（１年以内）の研究では、VIOXXの心毒性は容易に観察されなかったと考えられる。ロフェコキシブの酸化に起因すると考えられる不純物には、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンが含まれる。Reddy et al., Facile air oxidation of the conjugate base of rofecoxib (Vioxx), a possible contributor to chronic human toxicity, Tetrahedron Lett 46: 927-929 (2005)を参照されたい。
本明細書に記載の新規の製造プロセスは、驚くべきことに、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを、またはこれらの望ましくない不純物を本質的に含まないかまたは含まないロフェコキシブを、高収率で生成する。本明細書でさらに説明するように、驚くべきことには、この新規の製造プロセスは、有益な治療特性を有するロフェコキシブの１つ以上のプロドラッグを生成することもまた発見された。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、高純度ロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０７５％未満、約０．０５％未満、約０．０２５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満、または約０．００１％未満の総不純物を含む。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、約０．４０％未満、約０．３０％未満、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の総不純物を含む。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを実質的に含まない。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブは、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む。
いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを含むか、またはこれを含まない。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブは、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含むか、またはこれを含まない。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、疼痛、発熱、または炎症は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、疼痛または炎症は、乾癬性関節炎または線維筋痛症によって引き起こされる。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、疼痛、発熱、または炎症は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、１つ以上の状態は、乾癬性関節炎または線維筋痛症である。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛または片頭痛を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛または片頭痛を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、対象は２歳以上である。いくつかの態様において、対象は１２歳以上である。いくつかの態様において、対象は１２歳から７５歳である。いくつかの態様において、対象は、心血管疾患の病歴または現在の症状を有さない。いくつかの態様において、対象は、胃腸出血、潰瘍形成、または穿孔の病歴または現在の症状を有さない。いくつかの態様において、医薬組成物は、１日１回投与される。いくつかの態様において、医薬組成物は、１日２回以上投与される。いくつかの態様において、状態は、出血性障害によって引き起こされる。いくつかの態様において、出血性障害は、血友病ＡもしくはＢ、Ｃフォン・ヴィレブランド病、または薬物誘発性出血性障害である。いくつかの態様において、状態は、血友病性関節症、若年性特発性関節炎、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛である。
いくつかの態様において、処置は、鎮痛剤の同時投与なしで疼痛を処置するのに有効である。いくつかの態様において、処置は、処置の開始前と比較して、対象に、処置の間の鎮痛薬または救急薬の使用の低減または中止をもたらす。いくつかの態様において、処置は、対象に、処置の間のオピオイド薬の使用の低減または中止をもたらす。
いくつかの態様において、この方法はさらに、胃保護剤を投与することを含む。いくつかの態様において、胃保護剤は、医薬組成物と同時投与される。いくつかの態様において、処置は、胃保護剤の投与を含まない。
いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも２の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも３の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも４の低下を達成する。いくつかの態様において、処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも５の低下を達成する。いくつかの態様において、疼痛強度数値評価尺度の低下は、医薬組成物の投与から１、２、３、４、５、６日、１週間、または２週間以内に達成される。
いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は２５ｍｇである。
いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、および７０ｍｇを含む群から選択される。いくつかの態様において、対象に投与されるロフェコキシブの有効量は、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、または０．７０ｍｇ／ｋｇを含む群から選択される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは２０ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
いくつかの態様において、医薬組成物は、高純度ではないロフェコキシブ２５ｍｇを含む医薬組成物の１日１回投与と同等かまたはそれより優れた、疼痛強度数値評価尺度の低減を達成する。いくつかの態様において、状態は、血友病性関節症である。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法を提供し、対象は１２歳以上であり、方法は、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法を提供し、対象は１２歳以上であり、方法は、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法を提供し、対象は１２歳以上であり、方法は、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは２０ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置するための、以下を含む方法が提供される：対象が、心血管疾患の病歴または現在の症状を有するかどうかを判断すること；対象が心血管疾患の病歴または現在の症状を有さないと判断された場合、少なくとも１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に１日１回投与すること、ここで処置により、医薬組成物の対象への最初の投与から１週間以内に、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
いくつかの態様において、医薬組成物は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで処置により、高純度ではないロフェコキシブを含む同量の医薬組成物の投与と比較して、疼痛強度数値評価尺度の大幅な低下が達成される。
いくつかの態様において、疼痛は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、全身型若年性特発性関節炎を含む若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、疼痛は、乾癬性関節炎または線維筋痛症によって引き起こされる。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで処置は、高純度ではないロフェコキシブを含む同量の医薬組成物の投与と比較して、より少ない副作用をもたらす。いくつかの態様において、疼痛、発熱、または炎症は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる。他の態様において、疼痛または炎症は、乾癬性関節炎または線維筋痛症によって引き起こされる。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１つ以上の状態によって引き起こされる疼痛、発熱または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体または高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで処置は疼痛の軽減をもたらし、さらにここで処置は、高純度ではないロフェコキシブの投与に関連する効果の軽減をもたらす。
いくつかの態様において、１つ以上の状態は、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される。他の態様において、１つ以上の状態は、乾癬性関節炎または線維筋痛症である。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、実質的に純粋なロフェコキシブまたは高純度ロフェコキシブを図１に示すように製造するための、以下のステップを含む方法を提供する：ＴＢＡＢｒ３の存在下での４’－（メチルチオ）アセトフェノン（ＲＳＭ１）の臭素化により、ステージ１で中間体ＲＸＢ－ブロモアセトン生成物を得ること；中間生成物とフェニル酢酸（ＲＳＭ２）を、水酸化ナトリウムの存在下での求核置換反応に関与させて、ステージ２でＲＸＢ－フェニルアセタート生成物を得ること；ステージ２の生成物をイソプロパノール中で結晶化し、濾過可能な結晶を実現すること；ステージ２の生成物を、ジイソプロピルアミンの存在下、ＤＭＳＯ中７０℃で分子内環化すること；４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを、過酸化水素をアセトニトリル中の触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物と共に用いることにより、高純度ロフェコキシブまたは実質的に純粋なロフェコキシブに変換すること；および、ロフェコキシブを、ＤＭＳＯと水の混合物中で再結晶化すること。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、約０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含むロフェコキシブを含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、ロフェコキシブのプロドラッグである少なくとも１つの不純物および薬学的に許容し得る担体を有する、高純度または実質的に純粋なロフェコキシブを含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、ロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを実質的に含まないか、または含まない。いくつかの態様において、ロフェコキシブは、０．０２％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、対象の疼痛、発熱、または炎症を処置するための方法を提供し、この方法は、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含む有効量のロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、ここで対象は、重篤な心血管血栓性事象のリスクが低い対象集団内にある。
いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブは、０．０２％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、対象の疼痛、発熱、または炎症を処置し、一方で４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンの投与に関連する１つ以上の副作用を軽減する方法を提供し、この方法は、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含む有効量のロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブは、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、２０ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の高純度ロフェコキシブを投与することを含む。
いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、高純度ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブを投与することを含む。
いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブの有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、実質的に純粋なロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、０．１０％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、または０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを有する有効量のロフェコキシブ、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、０．１０％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、または０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを有する有効量のロフェコキシブ、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、有効量は１０ｍｇである。いくつかの態様において、有効量は１２．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は１７．５ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２０ｍｇである。いくつかの態様において、ロフェコキシブの有効量は２５ｍｇである。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオン、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、および４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンからなる群から選択される１つ以上の不純物を実質的に含まないロフェコキシブまたはその許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオン、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、および４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンからなる群から選択される１つ以上の不純物を本質的に含まないロフェコキシブまたはその許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における１つ以上の状態によって引き起こされる疼痛、発熱、または炎症を処置する方法を提供し、この方法は、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオン、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、および４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンからなる群から選択される１つ以上の不純物を本質的に含まないロフェコキシブまたはその許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
ある側面において、本明細書に開示の主題は、それを必要とする対象における出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオン、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、および４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンからなる群から選択される１つ以上の不純物を本質的に含まないロフェコキシブまたはその許容し得る塩の有効量、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
本明細書に開示の主題は、ＴＲＭ－２０１またはＲＸＢ－２０１としても知られる、好ましい不純物プロファイルを有する実質的に純粋もしくは高純度のロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、ロフェコキシブの製造方法、およびさまざまな状態および疾患を処置または予防するためのロフェコキシブを含む医薬組成物の使用に関する。
一態様において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、すべての不純物に関して、実質的に純粋または高純度である。別の態様において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを実質的に含まないか、本質的に含まないか、または含まない。一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを実質的に含まないか、本質的に含まないか、または含まない。
本明細書に記載されるように、ロフェコキシブは以前、ヒトの使用に対して安全でないと考えられていたが、実質的に純粋または高純度の形態で、以前に入手可能なロフェコキシブバルク医薬品に見出されたものを含む不純物を実質的に含まないか、本質的に含まないか、または含まないように製造することができ、また血友病性関節症などの出血性障害に起因または併存する疾患または状態を含むがこれらに限定されない多くの疾患または状態のための医薬組成物の活性成分として、ヒトに安全に投与することができることが見出されている。一側面において、本明細書に記載の主題は、ロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の安全な投与による、血友病性関節症の新しい処置についての長い間満たされていないニーズに対処する。
別の側面において、本明細書に記載の主題は、ロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の安全な投与による、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）を含む若年性特発性関節炎の処置に関する。さらに別の側面において、本明細書に記載の主題は、ロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の安全な投与による、フォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛の処置に関し、ここで、処置される対象は、フォン・ヴィレブランド因子を通常より５０％低いレベルで発現する。
本明細書に開示の主題には、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないかまたは含まないロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物の投与による、様々な疾患または状態の処置が含まれるが、これに限定はされず、ここで処置は、以前に入手可能なロフェコキシブバルク医薬品と比較して、より大きな有効性、および／または有害事象または重篤な有害事象として報告されたものを含む低減した副作用をもたらし、したがって医薬組成物の安全かつ長期の使用を容易にする。
本明細書に記載の製造プロセスから生じるロフェコキシブの純度は、面積ベースのパーセント（％）として決定され、典型的には、ＨＰＬＣ、ＵＨＰＬＣ、ＵＰＬＣまたは当技術分野の他の分析手段を使用するなどの分析クロマトグラフィーによって定量化される。
ロフェコキシブの製造
ある側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオン（これらは両方とも、以前に入手可能なロフェコキシブバルク医薬品に見られる不純物である）を本質的に含まないかまたは含まないロフェコキシブを生成する様式で、製造される。
一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、図１に示されるプロセスに従って製造され得る。一側面において、プロセスは、２つの出発原料に依存する。一側面において、ロフェコキシブは、４ステップの連続プロセスとそれに続く結晶化ステップおよび微粉化ステップを介して製造される。最初のステップは、ＴＢＡＢｒ３の存在下での４’－（メチルチオ）アセトフェノン（ＳＭ１）の臭素化を含み、中間ステップ１のＲＸＢ－ブロモアセトンの形成がもたらされる。一態様において、４’－（メチルチオ）アセトフェノンをメタノールとジクロロメタンの混合物に溶解し、ジクロロメタンに溶解した三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ３）をそれに加えて、ＲＸＢ－ブロモアセトンを形成する。完了すると、水を加えて反応をクエンチすることができる。次に層を分離し、水層をデカントすることができる。一態様において、ＲＸＢ－ブロモアセトンは単離されない。
一態様において、ステップ１の臭素化反応の後に、ロフェコキシブ製造プロセスのステップ２でのエステル化反応が続く。ステップ２において、フェニル酢酸と水酸化ナトリウムを水に溶解することができる。次に、フェニルアセタートの溶液をステップ１からのＲＸＢ－ブロモアセトン溶液に加えて、ステップ２の生成物であるＲＸＢ－フェニルアセタートを形成することができる。ステップ２では、イソプロパノール中で蒸留と結晶化を行ってもよい。大気圧下で約５５℃で蒸留することにより、溶媒量を減らすことができ、イソプロパノールを混合物に加え、次にそれを約０℃に冷却して、固体のＲＸＢ－フェニルアセタートを得ることができる。種結晶は、冷却プロセス中に添加してもよい。一態様において、ＲＸＢ－フェニルアセタートを、得られたスラリーから約０℃での遠心分離によって単離し、次いで収集した固体をイソプロパノールで洗浄する。得られたフィルターケーキは、約６０℃の真空下で乾燥することができる。
一態様において、図１に示されるロフェコキシブ製造プロセスのステップ３は、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（図１では「ＲＸＢ－フラノン」と呼ぶ）の調製を含む。一態様において、ＲＸＢ－フェニルアセタートをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、約７０℃に加熱する。この溶液に、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）と追加のＤＭＳＯを加えることができ、得られた溶液は反応が完了するまで温度を維持することができる。イソプロパノールを混合物に加えることができ、次にそれを約０℃に冷却して、固体の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（図１では「ＲＸＢ－フラノン」と呼ぶ）を得ることができる。種結晶は、冷却プロセス中に添加してもよい。４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（図１では「ＲＸＢ－フラノン」と呼ぶ）は、得られたスラリーから約０℃で遠心分離することにより単離でき、収集した固形物は次に、イソプロパノールで洗浄できる。一態様において、単離された４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（図１では「ＲＸＢ－フラノン」と呼ぶ）は乾燥されない。
一態様において、プロセスのステップ４は、ロフェコキシブの調製を含む。一態様において、ステップ４はスルホキシド形成を含む。プロセスのステップ４では、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（図１では「ＲＸＢ－フラノン」と呼ぶ）と触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物をアセトニトリルに懸濁し、約６５℃に加熱することができる。この懸濁液に、過酸化水素水溶液を加えることができる。一態様において、得られたスラリーを反応完了まで温度に維持し、その後、周囲温度まで冷却する。亜硫酸ナトリウム水溶液をスラリーに加えて混合することができる。一態様において、粗製ロフェコキシブを、約０℃での遠心分離によってスラリーから単離し、次いで収集した固体を、水およびイソプロパノールで洗浄する。一態様において、単離されたロフェコキシブは乾燥されない。
一態様において、ステップ５は、ロフェコキシブの結晶化を含む。粗製ロフェコキシブをＤＭＳＯに溶解し、約４０℃で濾過することができる。次に、濾液を約５０℃に加熱し、精製水を加えて結晶化を誘導することができる。次に、懸濁液をゆっくりと約２０℃に冷却することができる。得られたスラリーを濾過することができ、収集した固体をＤＭＳＯ－水の混合物、水、およびイソプロパノールで洗浄することができる。一態様において、得られたフィルターケーキを、真空下で約６０℃で乾燥する。一態様において、プロセスのステップ６は、ジェットミルを使用する結晶化ロフェコキシブの微粉化を含む。いくつかの態様において、微粉化後のロフェコキシブのｄ９０粒子サイズは、約１５μｍ未満、１４μｍ未満、１３μｍ未満、１２μｍ未満、１１μｍ未満、１０μｍ未満、９μｍ未満、８μｍ未満、７μｍ未満、６μｍ未満、５μｍ未満、または４μｍ未満である。いくつかの態様において、微粉化後のロフェコキシブのｄ５０粒子サイズは、約８μｍ未満、７μｍ未満、６μｍ未満、５μｍ未満、４μｍ未満、３μｍ未満、２μｍ未満、または１μｍ未満である。いくつかの態様において、微粉化後のロフェコキシブのｄ１０粒子サイズは、約４μｍ未満、３μｍ未満、２μｍ未満、１μｍ未満、０．９μｍ未満、０．８μｍ未満、０．７μｍ未満、０．６μｍ未満、または０．５μｍ未満である。いくつかの態様において、微粉化後のロフェコキシブの粒子サイズ分布は、以下の通りである：ａ）ｄ９０粒子サイズは約１０～１２μｍである；ｂ）ｄ５０の粒子サイズは約３～４μｍである；ｃ）ｄ１０粒子サイズは約０．５～１．０μｍである。
図１に示すプロセスに従って、最終中間体である４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（ＣＡＳ番号162012-30-8）（図２では「ＲＸＢ－フラノン」と呼ぶ）は、例えば酸化剤の使用により、酸化ステップを介してロフェコキシブに変換することができる。一側面において、酸化剤は、アセトニトリル中の触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物を含む過酸化水素である。別の側面において、酸化剤は、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）ではない。酸化反応は、アセトニトリル中の触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物を含む過酸化水素を使用して、ステップ３の硫化物官能基を対応するスルホンに変換することができる。驚くべきことに、反応温度を少なくとも５０℃、好ましくは少なくとも６０℃、より好ましくは６５℃に高めること、ならびに溶媒（アセトニトリル）の量を増やすことにより、不純物の量を減らすことができ、その結果、任意の再結晶化ステップの前に実質的に純粋なロフェコキシブが得られたことが発見された。一側面において、酸化ステップは、任意の再結晶化ステップの前に、少なくとも９９．７％純粋であるロフェコキシブ、すなわち０．３０％未満の不純物を含むロフェコキシブを生成し得る。別の側面において、酸化ステップは、任意の再結晶ステップの前に、０．１５％未満または０．１０％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含むロフェコキシブを生成する。一側面において、酸化ステップは、任意の再結晶ステップの前に、０．１５％未満、０．１０％未満、０．０７５％未満、または０．０５％未満の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（図２において「ＲＸＢ－スルホキシド」と呼ぶ）を含むロフェコキシブを生成する。別の側面において、アセトニトリル中での酸化ステップは、再結晶化の前にいかなる乾燥も必要としないロフェコキシブを生成し得る。
一側面において、酸化生成物は、ＤＭＳＯと水の混合物中で再結晶化され、これにより淡黄色の着色と残留不純物を除去することができ、本明細書に記載の所望の医薬品活性成分、ロフェコキシブを与えることができる。驚くべきことに、ＤＭＳＯを再結晶化ステップの溶媒として使用して、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を再結晶化溶媒として使用した場合と同様の収率を実現しつつ、最終再結晶化ステップでのＤＭＦの使用に関連する安全上の懸念を回避できることが発見された。一側面において、本明細書に記載のロフェコキシブは、検出可能なＤＭＦを含まない。
また驚くべきことに、本明細書に記載の再結晶化のプロセスは、「再結晶手順の適切な制御なしで」存在する可能性のあるロフェコキシブの光環化分解生成物として記載されている６－メチルスルホニルフェナントロ－［９，１０－Ｃ］フラン－１（３Ｈ）－オンを本質的に含まない、または含まないロフェコキシブを生成することも、発見された。Dean PM. Structural Examination of 6-Methylsulfonylphenanthro-[9,10-C]-furan-1(3H)-one - A Rofecoxib Degradation Product. Pharmaceuticals (Basel). 2010;3(2):369-378. Published 2010 Feb 1. doi:10.3390/ph3020369を参照。
一側面において、図１に示されるプロセスは、実質的に純粋または高純度である、本明細書に記載のロフェコキシブを生成する。別の側面において、最終中間体から生成されたロフェコキシブは、例えば、ＤＭＳＯおよび水中で再結晶化されて、本明細書に記載されるように、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを生成する。
驚くべきことに、酸化ステップ（ステージ３からステージ４）により、検出限界またはそれ以上の２つの不純物、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンおよび４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのみを含むロフェコキシブが形成されることが見出された。一側面において、酸化ステップは、０．２５％未満、０．２０％未満、０．１５％未満、または０．１０％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンおよび／または４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む、ロフェコキシブの形成をもたらす。一側面において、酸化ステップは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない、またはこれらの不純物のいずれかまたは両方を検出限界未満の量で含む、本明細書で提供されるロフェコキシブの形成をもたらす。結果として、本明細書に記載の製造プロセスは、文献において「慢性的なヒト毒性の一因となり得るもの」として同定された化合物、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンの生成を回避する。Reddy et al., Facile air oxidation of the conjugate base of rofecoxib (Vioxx), a possible contributor to chronic human toxicity, Tetrahedron Lett 46: 927-929 (2005)を参照。
また驚くべきことに、本明細書に記載の製造プロセスは、有益な特性を有する少なくとも１つの不純物、具体的には４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを生成することも発見され、これはロフェコキシブのプロドラッグであり、「ロフェコキシブと比較した場合に、関節炎モデルにおいて、わずかに改善された薬物動態プロファイルおよびより優れた薬理活性を有する」と記載されている。Caturla, Francisco et al., “Racemic and chiral sulfoxides as potential prodrugs of the COX-2 inhibitors Vioxx（登録商標） and Arcoxia（登録商標）,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16:3209-3212 (2006)を参照。
一態様において、出発原料および中間体の潜在的毒性の評価はin silicaで行われる。すべての主要な臓器系および変異原性、皮膚感作をカバーする５１のエンドポイントすべてを用いるルールベースのDEREKソフトウェアを使用して、各化合物を評価することができる。さらに、潜在的な変異原性を予測するために、統計ベースのLeadscope Model Applierを使用して、構造を評価することができる。ＩＣＨ Ｍ７によると、変異原性の全体的な決定には２つの相補的in silica方法を使用するのが適切である。in silicaの評価は、ロフェコキシブの製造プロセスにおける出発原料とすべての中間体の両方が、２つの相補的in silica方法において、変異原性について陰性と予測されることを実証している。したがって、変異原性化合物の特別な管理は、ロフェコキシブの製造に必ずしも採用される必要はない。
一態様において、酢酸は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの優れた溶媒である（＞１０００ｇ／Ｌ）。一態様において、出発原料は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのスパイキングを含み得る。
本明細書に記載の得られたロフェコキシブの純度は、面積ベースのパーセント（％）として決定され、典型的には、ＨＰＬＣ、ＵＨＰＬＣ、ＵＰＬＣまたは当技術分野の他の分析手段を使用するなどの分析クロマトグラフィーによって定量化される。
不純物プロファイル
図１に示すプロセスは、以前から入手可能なロフェコキシブバルク医薬品である４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン；および４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンに見られる、１つ以上の不純物の生成を回避できることが見出された。Ahuja et al., Rofecoxib: an update on physicochemical, pharmaceutical, pharmacodynamic and pharmacokinetic aspects, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2003, 55: 859－894を参照。
Figure 2022508200000003
さらに、ロフェコキシブ製造プロセスの最後の結合形成ステップ（ステップ４）中に発生する可能性のある、２つの潜在的な不純物がある：４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンおよび４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン。４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンはステップ３の生成物であり、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは、部分的に酸化された中間体である。
Figure 2022508200000004
図３は、１ｍｇ／ｍＬのロフェコキシブ、１．５μｇ／ｍＬの４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、および１．５μｇ／ｍＬの４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む混合物、ならびにブランク溶液の、代表的なクロマトグラムを示す。表１は、混合物の構成要素が十分に分解されていることを示す。定量限界は面積ベースで＜０．０５％であり、これは報告のしきい値である。製造中に発生し得るその他の潜在的な不純物は、残留溶媒（アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、およびメタノール）と無機材料である。
表１．ＵＨＰＬＣ純度法の特異性の結果
Figure 2022508200000005
結果として、本明細書に開示される主題の一側面において、医薬組成物に組み込まれるロフェコキシブは、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない可能性がある。
ロフェコキシブの以前の製剤中における既知の不純物を低減または除去することに加えて、図１に示すプロセスは、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを生成できることが見出された。具体的には、上記の再結晶化ステップの後、本明細書に記載のロフェコキシブは、図２に詳述されるように約９９．９％の純度であり、約０．１％以下の総不純物であり得る。図１に示すプロセスは、検出限界を超える量の有益な治療効果を有する少なくとも１つの不純物を含む、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを生成することができる。一態様において、有益な治療効果を有する不純物は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンなどの、ロフェコキシブのプロドラッグである。
本明細書に開示の主題の一側面において、実質的に純粋なロフェコキシブは、約０．４０％未満、０．３０％未満、０．２５％未満、０．２０％未満、または０．１５％未満の総不純物を含む。
別の側面において、本明細書で提供される高純度ロフェコキシブは、約０．０７５％未満、０．０５０％未満、０．０２５％未満、０．０２０％未満、または０．００１％未満の総不純物を含む。
一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、約０．２５％未満、０．２０％未満、０．１５％未満、０．１０％未満、０．０５％未満、０．０２％未満または０．０１％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンおよび／または４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを、不純物として含む。他の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、約０．００１％以上、０．００５％以上、０．０１％以上、０．０２％以上、０．０５％以上、または０．１０％以上の、ただしすべての場合において約０．１５％以下の、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンおよび／または４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを、不純物として含む。
他の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、約０．１０％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを含むか、またはこれを含まない。別の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、約０．１０％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含むか、またはこれを含まない。
一態様において、撹拌懸濁液中の懸濁液を採取および分析することによる代表的なサンプリングは、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの完全な変換に到達できることを示し、ここで、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは検出されない。一態様において、室温に冷却して１ｍＬの反応媒体をサンプリングし、濾過し、ケーキおよび母液を分析すると、ケーキ中に面積ベースで０．０２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの存在が示される。一態様において、室温に冷却して１ｍＬの反応媒体をサンプリングし、２Ｖの水を添加し、濾過してケーキおよび母液を分析すると、ケーキ中に面積ベースで０．０２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンが示される。一態様において、反応媒体を室温に冷却し、２Ｖの水を加え、０℃に冷却し、濾過し、および標準的なケーキ洗浄後に得られた、実験の全生成物の分析は、ケーキ中に面積ベースで０．０２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン含有量を示す。
理論に束縛されることなく、一態様において、粗生成物または最終生成物中の塩基性塩の存在、例えば亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、またはシアン化カリウムなどの存在は、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン不純物の生成に寄与すると考えられる。一態様において、粗製ロフェコキシブの製造における塩基性塩の生成速度の制御、または酸化もしくは再結晶化ステップでの塩基性塩の使用または形成の回避は、再結晶化された化合物のＵＨＰＬＣプロファイルにとって重要である。清澄濾過は、ＵＨＰＬＣ分析中の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンのレベルの増加を回避するのに効率的であり得る。一態様において、塩基性塩、例えば、亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、またはシアン化カリウムのクエンチは、ステップ４の酸化プロセスで抑制される。さらに別の態様において、塩基性塩は、粗生成物または最終生成物から研磨濾過によって除去され得る。さらに別の態様において、不活性雰囲気中で単独で、または塩基性塩クエンチと組み合わせて製造プロセスを実行することは、ＵＨＰＬＣ分析中の、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンのレベルの増加を回避するのに効率的であり得る。いくつかの態様において、不活性雰囲気中で単独で、または塩基性塩クエンチと組み合わせて製造プロセスを実行すると、ＵＨＰＬＣ分析中に、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンのレベルを実質的に含まないロフェコキシブが形成される。いくつかの態様において、粗製ロフェコキシブは、スルホキシド形成によって形成される。いくつかの態様において、粗製ロフェコキシブは、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを懸濁することによって形成され、および触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物は、アセトニトリル中に懸濁される。いくつかの態様において、粗製ロフェコキシブは、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンおよびタングステン酸塩懸濁液を約６５℃に加熱することによって、形成される。いくつかの態様において、粗製ロフェコキシブは、スラリーを反応が完了するまで温度に維持することによって形成され、その後、これは周囲温度に冷却することができる。いくつかの態様において、粗製ロフェコキシブは、亜硫酸ナトリウム水溶液をスラリーに添加することによって形成される。いくつかの態様において、粗製ロフェコキシブは、スラリーから０℃での遠心分離で単離することによって形成される。いくつかの態様において、粗製ロフェコキシブは、収集された固体を水およびイソプロパノールで洗浄することによって得られる。いくつかの態様において、ロフェコキシブは、次のステップによって形成される：ＴＢＡＢｒ３の存在下での４’－（メチルチオ）アセトフェノンの臭素化により、中間体ＲＸＢ－ブロモアセトン生成物を得ること、中間生成物とフェニル酢酸（ＲＳＭ２）を、水酸化ナトリウムの存在下での求核置換反応に関与させて、ＲＸＢ－フェニルアセタート生成物を得ること、生成物をイソプロパノール中で結晶化し、濾過可能な結晶を実現すること、ステージ２の生成物を、ジイソプロピルアミンの存在下、ＤＭＳＯ中７０℃で分子内環化すること、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを、過酸化水素をアセトニトリル中の触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物と共に用いることにより、高純度ロフェコキシブまたは実質的に純粋なロフェコキシブに変換すること、およびロフェコキシブを、ＤＭＳＯと水の混合物中で再結晶化すること。
本明細書に記載の得られたロフェコキシブの純度は、面積ベースのパーセントとして決定され、典型的には、ＨＰＬＣ、ＵＨＰＬＣ、ＵＰＬＣまたは当技術分野の他の分析手段を使用するなどの分析クロマトグラフィーによって、定量化される。
製造プロセスの開発
ロフェコキシブを合成するためのいくつかの経路は、文献および特許文献に記載されている。国際特許出願公開No. WO98/00416を参照、その全体は本明細書に組み込まれる。ロフェコキシブ製造プロセスＡ１の実験室規模の開発からの、いくつかの主要な結果を以下に要約する。
初期の実験室試験のいくつかは、ロフェコキシブ合成の最初のステップに４’－（メチルチオ）アセトフェノンの酸化を含んでいた。このアプローチは、中間体とロフェコキシブ中の不純物レベルの低下のために、最後の結合形成ステップにおける硫化物の酸化の実施を支持して、放棄され得る。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、以前の製造プロセスで使用された。この高沸点クラス２溶媒は、アセトニトリル（低沸点クラス２溶媒）またはＤＭＳＯ（クラス３溶媒）に置き換えることができる。
臭素（Ｂｒ２）のより安全な代替物が望まれ得る。したがって、代替試薬が検討され、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ３）が有用な代替試薬となり得る。
一態様において、使用するＴＢＡＢ３の量は、ジブロモアセトン不純物の形成を防止するために、出発原料である４’－（メチルチオ）アセトフェノンと比較して１当量未満である。
いくつかの態様において、中間体は増感剤および催涙剤であり得るため、ステップ１の生成物であるＲＸＢ－ブロモアセトンは単離されない。
ステップ２でＲＸＢ－フェニルアセタートの結晶化に使用する溶媒系は、不純物レベルを低減し、収率を増加させるために重要である。一態様において、イソプロパノールおよびジクロロメタンを含む溶媒系は、実験室規模で最良の結果を提供する。
ステップ３の環化反応の収率および純度は、溶媒に依存する。一態様において、反応（ＤＭＳＯ）および結晶化（ＤＭＳＯおよびイソプロパノール）に使用する溶媒は、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの純度および収率について、実験室規模で最良の結果を提供する。さらに、乾燥ステップは不要であり得る。
ステップ４（酸化）およびステップ５（結晶化）は高純度ロフェコキシブをもたらすが、一態様において、スケールアップ中に観察される不完全な酸化生成物である４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの量を最小にするために、反応条件の最適化が必要となり得る。
一態様において、実験室規模の開発中、ステップ４の粗製ロフェコキシブおよびステップ５の結晶化ロフェコキシブにおいて、１つの結晶形態のみが観察された。
ロフェコキシブの特徴付け
ロフェコキシブの構造および物理的特性は、分析参照標準、ロットSHD390-187の分光学的および固体状態特徴付けによって確立されている。分子式Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４Ｓおよび構造は、元素分析、高分解能質量分析、核磁気共鳴分光法、ＩＲ分光法、およびＸ線粉末回折法によって確認される。固体状態の特徴付けデータは、無水結晶形を支持している。
一態様において、表２に示す元素分析の結果は、ロフェコキシブの実験式Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４Ｓと一致している。
表２．ロフェコキシブの元素分析
Figure 2022508200000006
一態様において、高分解能質量分析データは、エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード（ＥＳＩ－Ｐｏｓ）モードでのロフェコキシブで得た。アセトニトリル中のロフェコキシブの質量スペクトルを図４に示す。［Ｍ＋Ｈ］＋イオンの正確な質量は３１５．０６８７ダルトンであり、理論的質量である３１５．０６８６ダルトンと０．３ｐｐｍの差がある。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法データも、図５Ａ～Ｄの分析に示されるように、ロフェコキシブの構造を支持する。図５Ａは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの６００ＭＨｚ１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。図５Ｂは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの拡大６００ＭＨｚ１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。図５Ｃは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの１２５ＭＨｚ１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す。図５Ｄは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブの拡大１２５ＭＨｚ１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す。
以下は、ロフェコキシブにおいてＮＭＲ共鳴を割り当てるための、番号付けスキームである。
Figure 2022508200000007
表２にリストされたプロトンおよび炭素共鳴は、２次元（２Ｄ）相関分光法（ＣＯＳＹ）、異種核一量子コヒーレンス（ＨＳＱＣ）、および異種核多量子相関（ＨＭＢＣ）実験から割り当てた。２次元スペクトルを図６Ａ～Ｃに示す。図６Ａは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブのＨ－Ｈ ＣＯＺＹ ＮＭＲスペクトルを示す。図６Ｂは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブのＨＳＱＣ多量子editedＮＭＲスペクトルを示す。図６Ｃは、ＤＭＳＯ－ｄ６中のロフェコキシブのＨＭＢＣ ＮＭＲスペクトルを示す。
一態様において、固体ロフェコキシブの赤外線（ＩＲ）吸光度スペクトルは、減衰全反射（ＡＴＲ）セルを使用して取得し、これを図７に示す。吸光度の分析を表３に示す。ＩＲ分光法の結果は、割り当てられた構造を支持する。
表３．ロフェコキシブの提案されたＩＲ吸光度分析
Figure 2022508200000008
一態様において、ロフェコキシブは単結晶形態（形態Ａ）であり、これは、図８に示すようにケンブリッジ構造データベースに報告された唯一の構造である。Groom C.R., Bruno MP, Lightfoot SC, et al. The Cambridge Structural Database. Acta Cryst. 2016; B72:171-179を参照。図９に示すオーバーレイプロットは、製造されたロフェコキシブ参照標準のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、ケンブリッジ構造データベースに報告された結晶構造から計算されたＸＲＰＤパターンと比べて遜色がないことを示す。
一態様において、本明細書で使用の分析手順は、ロフェコキシブ製剤原料の同一性、アッセイおよび不純物の決定のために、勾配溶出および２９０ｎｍでのＵＶ検出を伴う逆相超高速液体クロマトグラフィーを使用する。分離は、酸修飾された極性移動相をフェニルヘキシルカラムに使用して実施する。アッセイは、外部参照標準を使用して計算する。不純物は面積パーセントとして報告する。同一性は、試料の保持時間を参照標準の保持時間と比較することによって確認する。
ロフェコキシブの物理的特性を表４に提供する。
表４．ロフェコキシブの規格
Figure 2022508200000009
ロフェコキシブの熱特性は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して評価した。一態様において、ロフェコキシブは、３０℃から４００℃に４℃／分の傾斜速度で加熱した。図１０ＡのＤＳＣサーモグラムは、開始温度が２０９℃、ピーク最大値が２０１℃で融解に対応する吸熱事象と、開始温度が３７１℃、ピーク最大値が３８５℃で分解に対応する幅広い発熱事象を示す。融解温度より低い温度で吸熱がないことは、ロフェコキシブの無水結晶構造と一致する。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ロフェコキシブを周囲温度から５００℃まで１０℃／分の傾斜速度で加熱することによって実施した。図１０Ｂに示すＴＧＡデータは、融解前または融解中に重量損失がないことを示す；この結果は、ロフェコキシブの無水結晶構造と一致する。３７０℃を超える温度での重量減少は、ロフェコキシブの分解に対応する。
ロフェコキシブ製剤原料中の残留ＤＭＳＯは、直接注入ガスクロマトグラフィーとＦＩＤ検出を使用して、外部標準に対して定量化する。分離は、ジメチルポリシロキサンカラムとヘリウムキャリアガスを使用して実施する。ロフェコキシブ製剤原料中の残留アセトニトリル、ジクロロメタン、イソプロパノール、およびメタノールは、ヘッドスペースガスクロマトグラフィーとＦＩＤ検出を使用し、外部標準に対して定量化する。分離は、結合ワックスカラムとヘリウムキャリアガスを使用して実施する。
製剤化
ある側面において、本明細書で提供される実質的に純粋または高純度のロフェコキシブは、医薬組成物を生成するための医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物として製剤化することができる。ある側面において、本明細書で提供される実質的に純粋または高純度のロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物は、医薬組成物を生成するために薬学的に許容し得る担体と共に製剤化してもよい。本明細書で提供される実質的に純粋または高純度のロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、賦形剤を含み得、および、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,063,811号に記載されるようにそれ以外でも製剤化され得、これには、限定はされないが、米国特許第6,063,811号の例２、２ａ、２ｂ、および２ｃに指定された製剤を含む。この点での「薬学的に許容し得る塩」という用語は、本明細書に記載の主題の化合物の、比較的非毒性の無機および有機の酸性塩を指す。
いくつかの態様において、本明細書に記載の主題の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含み得、したがって、薬学的に許容し得る塩基と共に薬学的に許容し得る塩を形成することができる。このような場合の用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載の主題の化合物の比較的非毒性の無機および有機の塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製中にin situで調製することができ、または、遊離酸形態の精製化合物を、薬学的に許容し得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、もしくは薬学的に許容し得る有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと、別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。例えば、上記のBerge et al.を参照されたい。
本明細書に記載の主題の製剤には、限定はされないが、経口、経鼻、吸入、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口の投与に適したものが含まれる。製剤は、便利に単位剤形で提示することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって調製することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生成する化合物の量である。一般に、１００％のうちのこの量は、活性成分の約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本明細書に記載の主題の化合物を、担体および任意に１つ以上の副成分と結合させるステップを含む。一般に製剤は、本明細書に記載の主題の化合物を、液体担体または細かく分割された固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に結合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって、調製される。
経口投与に適した本明細書に記載の主題の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、チュアブルゲル（chewable gels）、ピル、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、粉末剤、顆粒剤、または、水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、または香錠として（不活性塩基、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用して）、および／またはうがい薬などとして、それぞれが、本明細書に記載の主題の化合物の所定量を活性成分として含む。本明細書に記載の主題の化合物は、巨丸剤、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。
経口投与のための本明細書に記載の主題の固体剤形（カプセル剤、錠剤、ピル、糖剤、粉末剤、顆粒剤など）において、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、またはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合される：充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、微結晶性セルローススクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、およびデンプングリコレートナトリウムなど；溶解遅延剤（solution retarding agent）、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなど；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物など；および着色剤。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の副成分を用いて作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して、調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、作製することができる。
糖衣錠、カプセル剤、ピル、および顆粒剤などの、本明細書に記載の主題の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形は、任意選択で、コーティングおよびシェルで、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られている他のコーティングで、しるしをつける（score）または調製することができる。それらはまた、例えば、様々な比率のヒドロキシブチルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供し、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを提供するように、製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含み得、そしてそれらが活性成分（単数または複数）のみを、またはこれらを優先的に、胃腸管の特定の部分において任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用できる埋め込み組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１つ以上と共にマイクロカプセル化された形態であることができる。
本明細書に開示の主題の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体投与形態は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソブチルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセタート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルソルビタン、およびそれらの混合物などを含み得る。さらに、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して、化合物を溶解することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、芳香剤、および保存剤などを含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤を、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
本明細書に開示の主題の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体と、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と混合することができる。
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本明細書に開示の主題の活性化合物に加えて、賦形剤を、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含み得る。
粉末剤およびスプレー剤は、本明細書に開示の主題の化合物に加えて、賦形剤を、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含むことができる。スプレー剤にはさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤や、ブタンなどの揮発性の非置換炭化水素を含めることができる。
経皮貼付剤は、本明細書に開示の主題の化合物の、身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、医薬品を適切な培地に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、本明細書に開示の主題の医薬品の、皮膚全体へのフラックス（flux）を増加させることもできる。かかるフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉末剤、液剤などもまた、本明細書に開示の主題の範囲内であると考えられる。
非経口投与に適した本明細書に開示の主題の医薬組成物は、本明細書に開示の主題の１つ以上の化合物を、１つ以上の薬学的に許容し得る滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液と；または、使用直前に滅菌された注射可能な溶液もしくは分散液に再構成できる滅菌粉末剤と組み合わせて含み、これには、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、または製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤または増粘剤が含まれ得る。
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましく、これは、水溶性が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された剤形の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。デポ注射の１つの戦略は、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーの使用を含み、ここでビヒクルは、室温で流動性でありかつ体温で固化する。
注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能な製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによって、調製される。
本明細書に開示の主題の化合物が、医薬として対象に投与される場合、それらは、それ自体で、または、例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の活性成分を薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物として、投与することができる。
本明細書に開示の主題の化合物および医薬組成物は、併用療法で使用することができ、すなわち、化合物および医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療法または医療処置と同時に、前に、または後に投与することができる。組み合わせレジメンで使用する治療法（治療法または処置）の特定の組み合わせは、所望の療法および／または処置の適合性、および達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れるであろう。使用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得ることも理解されよう（例えば、本明細書に開示の主題の化合物は、別の抗癌剤と同時に投与され得る）。
本明細書に開示の主題の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容し得る手段によって投与され得る。化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜（livestock）、および家畜（domestic animals））、競走馬、鳥類、トカゲ類、および化合物に耐えることができる他の任意の生物の、関節炎状態を処置するために使用することができる。
本明細書に開示の主題はまた、本明細書に開示の主題の医薬組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含む、医薬パックまたはキットも提供する。任意に、かかる容器に関連付けられるのは、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり、この通知は、ヒト投与に対する製造、使用、または販売について、機関による承認を反映する。
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなど、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存剤、および抗酸化剤もまた、本明細書に記載の医薬組成物中に存在することができる。
一態様において、本明細書に記載の主題の方法に従って有用な医薬組成物は、医薬用途に適した任意の様式で製剤化することができる。
一態様において、本明細書に開示の主題の製剤は、薬学的に許容し得る溶液で投与することができ、これは、薬学的に許容し得る濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および任意に他の治療成分をルーチン的に含み得る。
投与
本明細書に開示の主題のいくつかの側面は、特定の結果を達成するために、有効量の活性剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
治療法で使用するために、有効量の化合物を、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって、対象に投与することができる。本明細書に記載の主題の医薬組成物を「投与すること」は、当業者に知られている任意の手段によって達成可能である。特定の投与経路には、限定はされないが、経口、経皮（例えば、貼付剤を介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内など）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内など）が含まれる。注射は、ボーラスまたは持続注入で行うことができる。
例えば、本明細書に開示の主題による医薬組成物は、静脈内、筋肉内、または他の非経口的手段によって投与することができる。それらはまた、鼻腔内適用、吸入、局所的、経口的、またはインプラントとして投与することができる；直腸または膣での使用も可能である。適切な液体または固体の医薬製剤形態は、例えば、注射または吸入用の水溶液または生理食塩水であり、マイクロカプセル化され、渦巻形内包化され（encochleated）、微細な金粒子上にコーティングされ、リポソームに含有され、噴霧化され、エアロゾル化され、皮膚に移植するためのペレットであり、または鋭利な物体上で乾燥されて引っかき傷により皮膚に取り込まれる。医薬組成物はまた、顆粒剤、粉末剤、錠剤、被覆錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、滴剤、または調製物であって、活性化合物の長期放出を伴い、その調製物中において賦形剤および添加剤および／または助剤、例えば崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味料、甘味料または可溶化剤などが、上記のように慣習的に使用されるものを含む。医薬組成物は、様々な薬物送達システムでの使用に適している。薬物送達のための現在の方法の簡単なレビューについては、Langer R (1990) Science 249:1527-33を参照されたい；これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示の医薬組成物は、用量単位で調製および投与することができる。液体用量単位は、注射または他の非経口投与用のバイアルまたはアンプルである。固形用量単位は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、および坐剤である。対象の処置のために、化合物の活性、投与様式、投与目的（すなわち、予防的または治療的）、障害の性質および重症度、対象の年齢および体重に応じて、異なる用量が必要となり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位またはいくつかのより小さな用量単位の形態での単回投与の両方によって、実施することができる。数日、数週間、または数ヶ月間隔の特定間隔での、反復したおよび複数回の用量の投与もまた、本明細書に記載の主題によって企図される。
本明細書に記載の医薬組成物は、それ自体（ニート）で、または薬学的に許容し得る塩の形態で、投与することができる。医薬に使用する場合、塩は薬学的に許容され得るべきであるが、非薬学的に許容し得る塩は、その薬学的に許容し得る塩を調製するために都合よく使用され得る。かかる塩には、次の酸から調製されたものが含まれるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、かかる塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として、例えばカルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などとして調製することができる。
非経口投与に適した組成物は、好都合には滅菌された水性調製物を含み、これはレシピエントの血液と等張性であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース５％ｗ／ｗ、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無刺激の固定鉱油または非鉱油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用されている。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内などの投与に適した担体製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見出すことができる。
本明細書に開示の主題において有用な化合物は、２つ以上のかかる化合物の混合物として送達することができる。混合物はさらに、１つ以上のアジュバントを、化合物の組み合わせに加えて含むことができる。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然ながら、選択される特定の化合物、対象の年齢および一般的な健康状態、処置される特定の状態、および治療効果に必要な投与量に依存するであろう。本明細書に記載の主題の方法は、一般的に言えば、医学的に許容し得る任意の投与様式、すなわち、臨床的に許容し得ない副作用を引き起こすことなく有効レベルの応答を生成する、任意の様式を使用して実施することができる。投与の好ましい様式は上で議論されている。
組成物は、単位剤形で都合よく提示することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、化合物を、１つ以上の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に組成物は、化合物を液体担体、細かく分割された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に結合させ、次に必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
他の送達システムとしては、持続放出、遅延放出、または徐放性送達システムを含むことができる。かかるシステムは化合物の反復投与を回避することができ、対象および医師の利便性を高める。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。それらには、ポリマーベースシステム、例えばポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などが含まれる。薬物を含有する前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。送達システムには、次のような非ポリマーシステムも含まれる：コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロールを含む脂質、またはモノジグリセリドおよびトリグリセリドなどの中性脂肪；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースのシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤と賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分融合インプラントなど。具体的な例には以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）本明細書に記載の主題の薬剤がマトリックス内の形態で含まれる侵食システムであって、米国特許第4,452,775号、第4,675,189号、および第5,736,152号に記載のようなもの、および（ｂ）活性な構成要素が制御された速度でポリマーから浸透する拡散システムであって、米国特許第3,854,480号、第5,133,974号および第5,407,686号に記載のようなもの。さらに、ポンプベースのハードウェア送達システムを使用することができ、そのいくつかは移植に適合する。
一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、経口、皮下もしくは他の注射、静脈内または非経口を含むがこれらに限定されない様々な様式で投与することができる。薬物が投与される形態（例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、乳濁液）は、それが投与される経路に依存する。一側面において、本明細書に開示の主題は、本明細書で提供される実質的に純粋または高純度のロフェコキシブおよび許容し得る担体を含む医薬組成物を含み、ここで医薬組成物は錠剤の形態であり、提供されるロフェコキシブの量は、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。別の側面において、本明細書に開示の主題は、本明細書に提供される実質的に純粋または高純度のロフェコキシブおよび許容し得る担体を含む医薬組成物を含み、ここで医薬組成物は錠剤の形態であり、提供されるロフェコキシブの量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇである。
別の側面において、本明細書に開示の主題は、本明細書に提供される実質的に純粋または高純度のロフェコキシブおよび許容し得る担体を含む医薬組成物を含み、ここで医薬組成物は錠剤の形態であり、本明細書で提供されるロフェコキシブは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、または０．７０ｍｇ／ｋｇである。
一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、組成物の投与に関連する心血管および／または胃腸のリスクを対象に警告する一連の指示とともに、包装され得る。
本明細書に記載の主題による化合物の、ヒト医学的使用および獣医学的使用の両方のための製剤は、典型的には、かかる化合物を薬学的に許容し得る担体と関連させて含む。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る担体」という句は、限定はされないが、薬学的に許容し得る材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、対象となる医薬品をある器官または体の一部から別の器官または体の一部に移送または輸送することに関与するものを含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害ではないという意味で「許容し得」なければならない。薬学的に許容し得る担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、以下が含まれる：糖類、例えばラクトース、微結晶性セルロース、グルコース、およびスクロース；コーンスターチや馬鈴薯デンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス；油類、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油；ブチレングリコールなどのグリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質。「担体」という用語は、適用を容易にするために活性成分に組み合わされる、天然または合成の有機または無機成分を意味する。医薬組成物の構成要素はまた、所望の医薬効率を実質的に損なう相互作用がないような様式で、本主題の化合物と、および互いに混合することができる。
担体は、本明細書に記載の主題の化合物と適合性であり、レシピエントに有害ではないという意味で「許容し得る」べきである。薬学的に許容し得る担体は、この点に関して、医薬品投与と互換性のあるありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、吸収遅延剤などを含むことを意図している。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当技術分野で知られている。従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるそれらの使用が企図される。補足的な活性化合物（本明細書に開示されるおよび／または当技術分野で知られている主題に従って同定または設計される）もまた、組成物に組み込むことができる。製剤は、投与単位形態で都合よく提示することができ、薬学の分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。一般に、いくつかの製剤は、化合物を液体担体または細かく分割された固体担体、あるいはその両方と結合させ、次に必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。本明細書に開示の主題の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合するように製剤化されるべきである。液剤または懸濁剤には、以下の構成要素を含めることができる：滅菌希釈剤、例えば水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒など；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸など；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など、および等張性を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。
例えば、静脈内製剤および投与方法を含む多種多様な製剤および投与方法を、以下に見出すことができる：S.K. Niazi, ed., Handbook of Pharmaceutical Formulations, Vols. 1-6 [Vo1. 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol. 3 Liquid Products, Vol. 4 Semi-Solid Products, Vol. 5 Over the Counter Products, and Vol. 6 Sterile Products], CRC Press, April 27, 2004。
経口投与に有用な液剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)に記載の製薬分野でよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。経口投与に適した本明細書に記載の主題の製剤は、以下の形態であることができる：個別単位、例えばカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、小袋（sachets）、錠剤、トローチ剤、またはロゼンジなどで、それぞれが所定量の薬物を含むもの：粉末または粒状の組成物；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョン。薬物はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストの形態、または例えばクリームもしくはゲルを含む局所組成物の形態で投与することができる。錠剤は、薬物を任意に１つ以上の副成分と共に圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の薬物を圧縮し、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤で混合することによって、調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末薬物および適切な担体の混合物を成形することによって、作製することができる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口的治療投与の目的で、活性化合物を賦形剤と共に組み込むことができる。うがい薬として使用するために流体担体を使用して調製された経口組成物は、流体担体中の化合物を含み、経口的に適用され、うがいをして、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含むことができる：結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、トラガカントガムまたはゼラチン：賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムアルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテス（Sterotes）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン；またはフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー。
注射可能な使用に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌された注射可能な溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末剤が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM（BASF, Parsippany, NJ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。これらは製造および保管の条件下で安定である必要があり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されている必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持および、界面活性剤の使用によって、維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、多価アルコール例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含めることによって、実現することができる。
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した成分の１つまたは組み合わせを有する適切な溶媒に組み込み、続いてフィルター滅菌することによって調製することができる。一般に分散剤は、活性化合物を、基本的な分散媒体および上に列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末剤の場合、調製方法には真空乾燥および凍結乾燥が含まれ、これにより、活性成分の粉末に加えて、以前に滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加の所望の成分が得られる。
経口組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形態に製剤化することができる。投与単位形態は、処置される対象の単一投与量として適した、物理的に離散した単位を指す；各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本明細書に開示される主題の投与単位形態の規格は、活性化合物の固有の特性および達成されるべき治療効果、ならびにかかる活性化合物を個人の処置のために配合する技術に固有の制限によって決定され、これに直接依存する。さらに、投与は、定期的なボーラス注射によって行うことができ、または外部リザーバー（例えば、静脈内バッグ）からの静脈内、筋肉内もしくは腹腔内投与によってより継続的に行うことができる。
局所用組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などとして製剤化することができる。
使用方法
本明細書に提示のロフェコキシブを含む医薬組成物は、ヒトを含む対象の状態または疾患の、処置または予防に使用することができる。
一側面において、本明細書に開示の主題は、好ましい不純物プロファイルを有するロフェコキシブを含む医薬組成物を対象に投与して、次の１つを含むがこれらに限定されない疾患または状態を、処置または予防することを含む：変形性関節症、リウマチ性関節炎、痛覚消失症、全身型若年性特発性関節炎を含む若年性特発性関節炎、片頭痛または頭痛、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性疼痛、原発性月経困難症、乾癬性関節炎および線維筋痛症。
他の側面において、疾患または状態は、フォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛である。別の側面において、フォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛の処置を受けている対象は、フォン・ヴィレブランド因子を正常よりも約５０％低いレベルで発現する。
一側面において、本明細書に記載の処置は、任意の年齢の対象に投与することができる。別の側面において、対象は２歳以上、または１２歳以上である。別の側面において、対象は１２歳から７５歳までである。
一側面において、対象は、処置の一部として、以下に記載されるすべてまたは特定の研究プロトコルの包含または除外基準について、スクリーニングされる。
別の側面において、対象は、動脈血栓症、心血管血栓性事象、または他の重篤な心血管疾患もしくは事象のリスクが低い対象集団内にあり、例えば、遺伝性出血性障害または血友病もしくはフォン・ヴィレブランド病などの凝固障害を有する対象、または医学的に誘発された出血性障害または凝固障害のある対象である。
一側面において、対象は、心血管疾患の病歴または現在の症状についてスクリーニングされる。一側面において、対象が心血管疾患の病歴または現在の症状を有すると決定された場合、対象に医薬組成物は投与されない。別の側面において、対象が心血管疾患の病歴または現在の症状を有さないと決定される場合、対象は、本明細書にさらに記載の医薬組成物を投与される。さらに別の側面において、対象は、本明細書にさらに記載の医薬組成物の投与後に対象が深刻な心血管血栓性事象を有する可能性を高めるであろう１つ以上の危険因子について、スクリーニングされる。一側面において、対象が、重篤な心血管血栓性事象を有する可能性を高めることなく、本明細書にさらに記載の医薬組成物を安全に投与できると判断された場合、対象には、本明細書にさらに記載の医薬組成物が投与される。
別の側面において、対象は、胃腸出血、潰瘍形成、および穿孔の病歴または現在の症状についてスクリーニングされる。一側面において、対象が胃腸出血、潰瘍形成、および穿孔の病歴または現在の症状を有すると決定された場合、対象は医薬組成物を投与されない。別の側面において、対象が胃腸出血、潰瘍形成、および穿孔の病歴または現在の症状を有さないと決定された場合、対象は、本明細書にさらに記載の医薬組成物を投与される。
対象は、以下に列挙される研究プロトコルの包含または除外基準のいずれかに加えて、心血管疾患または胃腸出血、潰瘍形成、および穿孔の両方の病歴または現在の症状についてスクリーニングされ得る。
本明細書に記載の疾患または状態のいずれかに対して投与されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、実質的に純粋または高純度であり得るか、または本明細書に記載の不純物の１つ以上を本質的に含まないか、または含まない。
別の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する軽度、中等度、または重度の疼痛を有する対象に投与される。疼痛は、臨床的に検証された任意の疼痛評価尺度によって測定することができる。一側面において、疼痛は、疼痛強度数値評価尺度によって測定される。別の側面において、出血性障害である血友病性関節症によって引き起こされる特定の状態に関連する疼痛は、疼痛強度数値評価尺度または関節症疼痛の患者評価（Patient Assessment of Arthropathy Pain）（視覚的アナログ尺度（Visual Analog Scale）；ＶＡＳ）によって測定される。
一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、ＳＪＩＡに関連する疼痛を有する対象に投与される。別の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、フォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を有する対象に投与され、ここで処置を受ける対象は、フォン・ヴィレブランド因子を通常より約５０％低いレベルで発現する。
一側面において、本明細書に開示の主題の処置は、１日あたり、本明細書に提供されるロフェコキシブを約１２．５ｍｇ含む医薬組成物の投与を含む。別の側面において、処置は、１日あたり、本明細書で提供されるロフェコキシブを約２５ｍｇ含む医薬組成物の投与を含む。別の側面において、処置は、１日あたり、本明細書で提供されるロフェコキシブを約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇ含む医薬組成物の投与を含む。処置は、１つ以上の錠剤の形態で１日１回投与することができる。他の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、１日２回以上投与される。
一側面において、処置レジメンは、疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎の安全な処置のために提供される。疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎は、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態に関連し得る。一側面において、処置対象は、あらゆる年齢のヒト患者である。別の側面において、患者は１２歳以上である。
処置レジメンは、本明細書にさらに記載されるように、１日１回、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、または１２．５ｍｇのロフェコキシブを含む医薬組成物の初回（または第１）用量の投与を含み得る。処置レジメンはさらに、初回用量の投与後に対象を評価して、初回用量が疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎の処置に完全に有効、部分的に有効、または有効でなかったかを決定することを含み得る。別の側面において、処置レジメンは、対象がロフェコキシブのより高用量の投与から利益を得ることができるかどうかを決定することを含み得る。評価および決定ステップは、初回用量の単回投与後、または初回用量の複数回投与後（例えば、初回用量の最初の投与の２日後、３日後、１週間後、２週間後、またはそれ以降）に行われ得、および医師、医師の助手、看護師、または他の医療提供者によって実施され得る。一側面において、評価および決定ステップは、対象が報告した結果に基づくことができ、高用量のロフェコキシブの利益を、その高用量に関連する潜在的な安全性リスクと比較した評価を含み得る。例えば、対象が初回用量の投与後に臨床的に意味のある疼痛の軽減を経験する場合、対象は、疼痛を引き起こした出血エピソードの期間中、初回用量を継続すべきであると決定され得る。
処置レジメンはさらに、初回用量が、疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎の処置に有効でなかった、または部分的にのみ有効であったと決定された場合、または対象が、疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎を処置するためにロフェコキシブのより高い１日用量の恩恵を受けることができた（例えば、より高い用量が対象の疼痛の大幅な軽減を達成する）と判断された場合、１日１回、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇのロフェコキシブを含む医薬組成物の後続（または第２）用量の投与を含み得る。一側面において、初回用量が、対象の疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎の臨床的に意味のある軽減を達成しなかったと決定された場合、後続用量が投与される。別の側面において、後続用量が、有害事象または他の副作用のリスクを増加させることなく処置の有効性を増加させ得ると判断される場合、後続用量が投与される。別の側面において、初回用量が疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎の処置に有効であったと決定される場合、より高い用量は投与されない。別の側面において、より高い用量が対象における有害事象または他の副作用のリスクを増加させると決定される場合、より高い用量は投与されない。別の側面において、より高い用量を投与するリスク（例えば、有害事象または副作用に関して）が利益（例えば、疼痛、炎症、片頭痛および／または関節炎の処置の有効性に関する）を上回ると決定される場合、より高い用量は投与されない。別の側面において、より高い用量を投与しないステップは、対象に、より高い用量の医薬組成物を服用しないように指示することを含む（例えば、１２．５ｍｇの医薬組成物を１日１回より多く服用しない）。
一側面において、処置は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、または０．７０ｍｇ／ｋｇを含む医薬組成物の投与を含む。
一側面において、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態に関連する疼痛を処置するための、本明細書で提供されるロフェコキシブの有効量は、１日１回約１２．５ｍｇであり、別の側面においてこれは、実質的に純粋もしくは高純度ではない約２５ｍｇのロフェコキシブを含むか、または以前に利用可能であったロフェコキシブバルク医薬品に存在する本明細書に記載の不純物の１つ以上を本質的に含まないかもしくは含まない、医薬組成物の使用と比べて、より少ない副作用をもたらすか、または同等もしくはそれ以上の疼痛の軽減をもたらす。一側面において、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態に関連する疼痛を処置するための、本明細書で提供されるロフェコキシブの有効量は、１日１回約１７．５ｍｇであり、別の側面においてこれは、実質的に純粋もしくは高純度ではない約２５ｍｇのロフェコキシブを含むか、または以前に利用可能であったロフェコキシブバルク医薬品に存在する本明細書に記載の不純物の１つ以上を本質的に含まないかもしくは含まない、医薬組成物の使用と比べて、より少ない副作用をもたらすか、または同等もしくはそれ以上の疼痛の軽減をもたらす。一側面において、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態に関連する疼痛を処置するための、本明細書で提供されるロフェコキシブの有効量は、１日１回約２０ｍｇであり、別の側面においてこれは、実質的に純粋もしくは高純度ではない約２５ｍｇのロフェコキシブを含むか、または以前に利用可能であったロフェコキシブバルク医薬品に存在する本明細書に記載の不純物の１つ以上を本質的に含まないかもしくは含まない、医薬組成物の使用と比べて、より少ない副作用をもたらすか、または同等もしくはそれ以上の疼痛の軽減をもたらす。一側面において、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態に関連する疼痛を処置するための、本明細書で提供されるロフェコキシブの有効量は、１日１回、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇである。結果として、対象は、疼痛の軽減を経験するための、より大量の活性成分の投与が不要になり得る。
一側面において、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態に関連する疼痛、全身型若年性特発性関節炎を含む若年性特発性関節炎に関連する疼痛、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を処置するための、本明細書で提供されるロフェコキシブの有効量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、または０．７０ｍｇ／ｋｇである。
一側面において、本明細書に記載の処置は、対象における軽度、中等度、または重度の疼痛を、別の鎮痛薬（pain medication）または鎮痛剤（analgesic）の同時投与なしで処置するのに効果的である。
別の側面において、本明細書に記載の処置は、処置の開始前と比較して、対象に、処置の過程における別の鎮痛薬または鎮痛剤（救急薬を含む）の使用の低減または中止をもたらす。さらに別の側面において、処置は、処置の開始前と比較して、対象に、処置の過程におけるアセトアミノフェンおよび／またはオピオイド薬の使用の低減または中止をもたらす。
一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、出血性障害を有する対象に因子補充療法と同時投与される。別の側面において、本明細書に記載の処置は、出血性障害を有しかつ因子補充療法を投与されているかまたは予防的に受けている対象に、投与される。一側面において、本明細書で提供される１２．５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇのロフェコキシブを含む医薬組成物は、因子補充療法も投与されているかまたは予防的に受けている対象に、１日１回投与される。
一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は毎日投与され、２週、４週、８週、１２週、２４週、５２週、および／または２年以上において決定された場合に、処置の過程で心血管疾患および／または胃腸出血、潰瘍形成、または穿孔のリスクを増加させない。別の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブは、処置の過程において、制酸剤療法、Ｈ２アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、またはミソプロストールを含むがこれらに限定されない胃保護剤の使用または同時投与なしに、投与することができる。
別の側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、必要に応じてのみ、例えば、対象が疼痛強度数値評価尺度に基づき、１を超える疼痛評価の増加または４以上９以下の疼痛評価として説明される疼痛「フレア」を経験する場合に、投与される。さらに別の側面において、本明細書でさらに説明するロフェコキシブを含む医薬組成物は、維持療法としては、予防的には、または長期間使用（例えば、＞１年）のためには、投与されない。一側面において、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物は、必要に応じてのみ、および短期間の使用で、例えば１週間未満、２週間未満、３週間未満、もしくは４週間未満、または疼痛、片頭痛、関節炎、炎症、または他の状態もしくは症状が鎮静または解消するまで、例えば疼痛強度数値評価尺度に基づく疼痛評価に臨床的に有意な改善が見られるまで、投与される。
別の一側面において、対象は、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物による処置の過程で胃保護剤を使用するか、または同時投与され、これは、対象の胃腸出血、潰瘍形成、および穿孔を予防または処置する。別の側面において、対象は、線維筋痛症を処置または予防するための、本明細書で提供されるロフェコキシブを含む医薬組成物による処置の過程で、ファムシクロビルまたはペンシクロビルなどの抗ウイルス療法を使用するか、または同時投与される。
一側面において、本明細書に記載の処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下を達成する。別の側面において、本明細書に記載の処置は、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも２、３、４、または５の低下を達成する。
一側面において、疼痛強度数値評価尺度の低下は、医薬組成物の最初の投与から１、２、３、４、５、または６日、または１週間、または２週間以内に達成される。
一側面において、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを含む医薬組成物の投与による、疾患または状態の処置は、以下の有害事象のうちの１つ以上をもたらさない：上気道感染症、頭痛、悪心、嘔吐、および咳；または以下の重篤な有害事象の１つ以上をもたらさない：出血および低血圧。一側面において、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを含む医薬組成物の投与による、出血障害によって引き起こされる疾患または状態の処置は、関節出血事象の数の増加をもたらさない。別の側面において、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを含む医薬組成物の投与による、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態の処置は、関節出血事象のリスクを増加させない。一側面において、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを含む医薬組成物の投与による、出血性障害によって引き起こされる疾患または状態の処置は、対象における因子使用量の増加をもたらさない。別の側面において、実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを含む医薬組成物の投与による、疾患または状態の処置は、その疾患または状態で使用された場合の以前から市販されている「VIOXX」製品と比較して、副作用（出血、低血圧または重篤な心血管血栓性事象を含むがこれらに限定されない）のリスクの増加をもたらさない。別の側面において、本明細書で提供される実質的に純粋または高純度のロフェコキシブを含む医薬組成物は、その疾患または状態で使用された場合の以前から市販されている「VIOXX」製品と比較して、疾患または状態においてより高い有効性をもたらす（疼痛強度数値評価尺度などの臨床的に検証された測度によって測定される場合）。
別の側面において、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物の投与による、疾患または状態の処置は、次の有害事象：上気道感染症、頭痛、悪心、嘔吐、および咳の１つ以上、または次の重篤な有害事象：出血および低血圧の１つ以上を、もたらさない。別の側面において、本明細書で提供される４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物は、その疾患または状態で使用された場合の以前から市販されている「VIOXX」製品と比較して、副作用（例えば出血、低血圧または重篤な心血管血栓性事象）の低減をもたらす（疼痛強度数値評価尺度などの臨床的に検証された測度によって測定された場合）。本明細書に記載の得られたロフェコキシブの純度は、面積ベースのパーセントとして決定され、典型的には、ＨＰＬＣ、ＵＨＰＬＣ、ＵＰＬＣまたは当技術分野の他の分析手段を使用するなどの分析クロマトグラフィーによって、定量化される。
例
例１－血友病性関節症（ＨＡ）を処置するためのプロトコル
研究目的：本明細書に提供されるロフェコキシブ（試験薬）を含む医薬組成物の有効性を、プラセボと比較して、血友病性関節症の対象において評価する。
二次目的は以下を含む：
・本明細書に提供されるロフェコキシブで処置された対象対プラセボで処置された対象における、睡眠の干渉、対象の全体的印象、および生活の質への、疼痛による影響を評価すること。
・本明細書に提供されるロフェコキシブの安全性および耐用容性を、血友病性関節症の対象において評価すること。
・本明細書に提供されるロフェコキシブの２つの投与レジメンの長期的安全性および有効性を、血友病性関節症の対象において評価すること。
研究エンドポイント：
一次エンドポイント：疼痛強度数値評価尺度［ＰＩ－ＮＲＳ］（１１ポイントの数値尺度であり、０＝疼痛なし、および１０＝想像可能な最大疼痛）を使用して測定された毎日の疼痛スコアの週平均における、ベースラインから第１２週への変化。
二次エンドポイント：疼痛強度数値評価尺度［ＰＩ－ＮＲＳ］を使用して測定された毎日の疼痛スコアの週平均における、ベースラインから第１５月への変化。
第１２週および第１５月の二次エンドポイント：
・毎日の疼痛スコアの週平均に対する３０％および５０％レスポンダー
・毎日の睡眠干渉スコアの週平均における、ベースラインからの変化
・大幅または非常に大幅に改善された対象の割合、Patient Global Impression of Change（ＰＧＩＣ）を使用
・Euroqol（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
・ＳＦ－３６
安全性エンドポイント（二重盲検および非盲検段階の間で別々に）：
・血栓性事象の発生率
・消化管出血事象の発生率
・任意の出血事象の発生率
・有害事象、実験室安全性試験（血液学、凝固、臨床化学）、血圧、脈拍数、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ
・因子の使用
・有害事象のために中止した対象の割合。
その他のエンドポイント：
・有効性欠如のために中止した対象の割合
・１日あたりの平均アセトアミノフェン使用量および、救急薬を使用している対象の割合。
研究デザイン：本明細書に提供されるロフェコキシブの有効性および安全性を、血友病性関節症を有する対象において評価するための、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間研究。適格な対象は、以下を有していなければならない：血友病Ａ、Ｂ（阻害剤の有無にかかわらず、第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子欠乏症）またはフォン・ヴィレブランド病（フォン・ヴィレブランド因子レベル≦３０ＩＵ／ｄＬ）の診断、関節出血の病歴、スクリーニング前の３０日のうち２０日間に１つ以上の関節において慢性症候性疼痛、およびスクリーニングの少なくとも６か月前に血友病性関節症との診断、疼痛または障害の主な源は腰、膝、足首、または肘。
スクリーニングにおいて、前の週の疼痛を１１ポイントＰＩ－ＮＲＳ（０～１０）を使用して評価し、疼痛強度は少なくとも３でなければならない。スクリーニング後、適格基準を満たす対象は、無作為化の少なくとも７日前に進行中のＮＳＡＩＤおよびＣｏｘ－２阻害剤を中止する必要がある。弱いまたは低用量のアヘン剤または他の非ＮＳＡＩＤ鎮痛剤を使用している対象は、研究中、安定した用量でそれらを継続することができる。
対象は、研究処置期間中、過去２４時間にわたる平均疼痛強度を１１ポイントＰＩ ＮＲＳを使用して電子日記に毎日記録する。必要に応じて、救急薬（パラセタモール／アセトアミノフェン）を１日３ｇまで使用できる。救急薬を連続して２日より長く使用する場合、最大投与量は２．５ｇである。２．５ｇ／日の用量で連続して７日より長く救急薬を必要とする対象は、試験薬を中止する必要がある。すべての救急薬の投与量は、電子日記に記録しなければならない。
無作為化の７日前に収集したＰＩ－ＮＲＳの週平均が、ベースラインとして定義される。毎日の疼痛スコアの週平均の増加が少なくとも１．５ポイントで示される疼痛強度のフレアを有し、かつ少なくとも中程度の疼痛強度（週平均ベースライン関節炎疼痛スコア：４以上かつ９以下）を有する対象は、二重盲検処置期間に適格である。
１日目に、適格な対象は１：１：１の比率で無作為化され、本明細書で提供されるロフェコキシブを２５ｍｇＱＤ、本明細書で提供されるロフェコキシブを１２．５ｍｇＱＤ、または対応するプラセボを受け取る。二重盲検処置は１２週間継続される。最初の二重盲検処置期間に続いて、対象は１：１の比率で再度無作為化され、本明細書で提供されるロフェコキシブを２５ｍｇＱＤまたは１２．５ｍｇＱＤで、さらに１２か月間投与される。対象は、研究処置の最後の投与から約１週間後にフォローアップ訪問に参加し、最後の投与から４週間後にフォローアップの電話を受ける。
研究母集団：
包含基準
研究に参加する資格を有して試験薬を受け取るには、候補者は以下の適格基準を満たさなければならない：
１．研究の目的とリスクを理解し、国および地域の対象のプライバシー規制に従って機密の健康情報を使用するための、署名および日付のあるインフォームドコンセントおよび承認を提供する、対象の能力。
２．インフォームドコンセントの時点で、１２歳から７５歳まで。
３．出産の可能性のあるすべての女性およびすべての男性は、研究の間、および研究処置の最後の投与後に、女性の場合は５週間、男性の場合は１４週間、効果的な避妊を実践しなければならない。
４．血友病Ａ、Ｂ（阻害剤の有無にかかわらず第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子欠乏症）、またはフォン・ヴィレブランド病（フォン・ヴィレブランド因子レベル≦３０ＩＵ／ｄＬ）の診断。
５．関節出血の病歴。
６．スクリーニング前の少なくとも６か月間の血友病性関節症の診断と関節出血の病歴、および疼痛または障害の主な源が腰、膝、足首、または肘。
７．スクリーニング前の３０日のうち２０日間に、１つ以上の関節における慢性症候性疼痛。
８．血友病性関節症による関節炎疼痛の、前の週の平均的疼痛強度を尋ねるスクリーニングでの紙ベースの質問に基づき、数値評価尺度で３以上９以下の強度を有する。
９．血友病性関節症による疼痛を管理するために鎮痛剤を服用している場合、対象は、スクリーニング前に最低３０日間安定して鎮痛剤を服用している必要がある。
１０．少なくとも１．５ポイントの毎日の疼痛スコアの週平均の増加によって示される、疼痛強度のフレアを有する。
１１．電子日記ＰＩ－ＮＲＳで、１日の疼痛スコアのベースライン週平均が４以上９以下である；ベースラインは、無作為化の７日前（１日目）として定義される。
除外基準
以下の除外基準のいずれかに該当する場合、候補者は研究エントリーおよび試験薬の受け取りから除外される。
病歴
１．妊娠中または授乳中（女性対象のみ）。
２．ロフェコキシブまたは製剤の他の構成要素に対する、既知の過敏症。
３．アスピリンまたは他のＮＳＡＩＤ服用後の、喘息、蕁麻疹、またはアレルギー型反応の病歴。
４．進行した腎疾患の病歴を有する。
５．過去６か月以内に任意の肝疾患の病歴を有すること、ただし既知のジルベール病を除く。
６．アルコールまたは薬物乱用の病歴を有する。
７．現在、コントロールされていないかまたはコントロールが不十分な高血圧症を有する。
８．狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群、非代償性うっ血性心不全、冠状動脈ステントまたはバイパスなどの主要な心臓虚血症状、事象または介入の病歴を有する。
９．脳血管虚血性事象（ＴＩＡまたは脳卒中）の病歴を有する。脳内または脳外出血の病歴のある対象は、状態が安定している場合に適格となり得る。
１０．間欠性跛行などの主要な血管虚血症状、または血管バイパスもしくは置換手術の病歴を有する。
１１．重大な心血管疾患、胃腸疾患、もしくは腎疾患、または薬物の吸収、分布、代謝、排泄を妨げることが知られているその他の状態の病歴または存在を有する。
１２．バイタルサイン、ＥＣＧ、または臨床検査において臨床的に重大な異常の病歴または存在を有するか、または治験責任医師の意見で、研究手順を妨害したり対象の安全を損なう可能性のある医学的もしくは精神医学的状態を有する。
１３．スクリーニング前６か月以内に、主要な上部消化管事象（上部消化管穿孔、閉塞または主要上部消化管出血）の病歴。
１４．スクリーニング前６か月以内に大うつ病エピソードがあった。
１５．スクリーニング前６か月以内に自殺未遂の病歴を有する。
バイタルおよび実験手順
１．反復測定後のスクリーニング時に、ＢＰが収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上および／または拡張期血圧１００ｍｍＨｇ以上である。
２．スクリーニング時に、Fridericiaの式（ＱＴｃＦ）≧４５０ミリ秒（男性）または≧４７０ミリ秒（女性）を使用して修正したＱＴ間隔を有する［少なくとも５分間隔で１５分以内に実施した３回の測定の平均］。
３．スクリーニング時に、妊娠検査が陽性である（出産の可能性のある女性のみ）。
４．推定クレアチンクリアランス（Cockroft-Gaultの式を使用）＜３０ｍｌ／分。
５．スクリーニング時に、ＡＳＴまたはＡＬＴ≧２×正常上限（ＵＬＮ）を有するか、アルカリホスファターゼまたはビリルビン≧１．５×ＵＬＮを有する。
６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のスクリーニングでの病歴または陽性検査結果。
７．Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体またはＢ型肝炎ウイルス（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］もしくはＢ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］について陽性と定義される）のスクリーニングでの、病歴または陽性検査結果。
８．許可された処方薬の使用により説明される場合を除き、スクリーニング時に、乱用薬物（アンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、コカイン、オピエート、テトラヒドロカンナビノール）について陽性の薬物スクリーニングを有する。
その他のスクリーニング評価
スクリーニング時のＣ－ＳＳＲＳの項目４または５に陽性反応を有する。
一般
１．精神的または法的に無能力である。
２．禁止されている併用療法の制限に関連する制限を遵守できない。
３．ロフェコキシブを用いるこの研究または以前の研究への、以前の登録。
４．介入研究に参加し、スクリーニング前３か月以内に研究処置を受けていた。
５．スクリーニング前の３０日以内に血液または血液製剤を献血。
６．研究要件に準拠不可能。
７．調査員の意見による、対象を登録に不適切とするその他不特定の理由。
投薬
１．リファンピンの併用。
２．無作為化の７日前に、併用ＮＳＡＩＤまたはＣｏｘ－２鎮痛薬の中止に失敗した。
３．救急薬を２．５ｇのアセトアミノフェン／パラセタモールの用量で、無作為化前に５日以上連続して使用した。
ベースライン疼痛スコア
１．無作為化前の処置の最後の７日間に、７回の毎日の疼痛スコアエントリのうち２回以上をミスした。
２．無作為化前の処置の最後の７日間に、１日以上、毎日の疼痛スコアが２以下である。
３．無作為化前の処置の最後の７日間に、毎日の疼痛の最低スコアと最高スコアの差が４以上である。
処置群：
対象は、二重盲検試験薬を１：１：１の比率で受け取るように無作為化される：
・本明細書に提示のロフェコキシブ（２５ｍｇＱＤを経口で）
・本明細書に提示のロフェコキシブ（１２．５ｍｇＱＤを経口で）
・プラセボ（適合する錠剤ＱＤを経口で）
併用薬：
許可された投薬
・ＰＰＩ療法は、すべての研究参加者に胃の保護のために提供される
・安定した低オピオイドまたは他の非ＮＳＡＩＤ鎮痛薬
禁止の投薬
・ＮＳＡＩＤまたはＣｏｘ－２阻害剤
訪問スケジュール：７回の訪問：投薬開始の２８日前までのスクリーニング訪問；ランダム化（１日目）；二重盲検処置の訪問（４、８、１２週目）；非盲検処置訪問（４、６、９、１２か月）および最後の投与から７～１０日後のフォローアップ訪問。さらに、最後の投与から２８日後にフォローアップの電話がある。
処置の中止：対象は、以下の理由のいずれかにより、研究処置を永久に中止しなければならない：
・対象が妊娠する。
・対象が、研究処置を継続することへの同意を撤回する。
・対象が、研究処置の永久的な中止を必要とする医学的緊急事態を経験する。
・対象が、対象の処置割り当ての盲検化を解除する必要がある医学的緊急事態を経験する。
・対象が、プロトコルに従おうとしないか、従うことができない。
・対象が、個々の肝臓の化学的性質、バイタルサインまたはＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ、または有害事象の中止基準を満す。
・医学的理由による治験責任医師の裁量。
有効性評価：
平均の毎日の疼痛についての１１ポイントＰＩ－ＮＲＳ（毎日夕方に評価）［ＰＩ ＮＲＳスコアは電子日記に収集］
・毎日の睡眠障害についての１１ポイントＳ－ＮＲＳスコア（ＤＳＩＳ、毎日朝に評価）［ＳＮＲＳスコアは電子日記に収集］
・ＰＧＩＣ
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
・ＳＦ－３６
安全性評価：
・血栓性事象の発生率
・消化管出血事象の発生率
・有害事象
・実験室の安全性試験（血液学、凝固臨床化学）
・血圧
・脈拍数
・ＥＣＧ
・Ｃ－ＳＳＲＳ
例２－バッチ分析
２つのロフェコキシブバッチ、バッチSHD390-187およびバッチ16P3140F851のバッチ分析を、表５に要約する。個々の不純物が≧０．０５面積％である場合、結果は最も近い０．０１％と報告される。個々の不純物が＜０．０２％（ＬＯＤ）の場合、結果は「検出されず」（ＮＤ）として報告される。個々の不純物が＜０．０５面積％かつ≧０．０２面積％である場合、結果は＜０．０５面積％として記録される。
表５．ロフェコキシブ製剤原料のバッチ分析データ
Figure 2022508200000010
例３－ロフェコキシブの安定性データ
ロフェコキシブ製剤原料（ロット16P3140F851）の安定性データを、表６Ａ～Ｂに提供する。個々の不純物が≧０．０５面積％である場合、結果は最も近い０．０１％と報告される。個々の不純物が＜０．０２％（ＬＯＤ）の場合、結果は「検出されず」（ＮＤ）として報告される。個々の不純物が＜０．０５面積％かつ≧０．０２面積％である場合、結果は＜０．０５面積％として記録される。
表６Ａ．４０℃／７５％ＲＨでのロフェコキシブ製剤原料（ロット16P3140F851）の安定性
Figure 2022508200000011
 表６Ｂ．２５℃／６０％ＲＨでのロフェコキシブ製剤原料（ロット16P3140F851）の安定性
Figure 2022508200000012
 例４－酸化反応
表７．溶媒の反応速度への影響
Figure 2022508200000013
溶媒（ＡＣＮ、ＩＰＡ、水）の酸化反応完了に対する影響、および溶媒の反応速度に対する影響を、表７に示すようにいくつかの試験により検討する。０．２５Ｖの脱イオン水を使用すると、過酸化水素添加の最初から反応を開始できる。最初の試験（VLA P075-176）は、標準プロセス（６５℃）を使用し、０．２５Ｖの純水を添加して実施した。過酸化水素の添加は２時間２０分で達成された。わずかに濁った反応媒体が得られ、懸濁液中の固体の量は非常に少なかった。Ｈ２Ｏ２添加の終わりに４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは全く検出されず、２．５％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのみがこの試験で検出された。６５℃でさらに１時間撹拌した後、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンはＵＨＰＬＣで検出されなかった。
この試験は、種のロフェコキシブへの非常に迅速な変換をもたらした。反応の終わりに、１ＶのＡＣＮを反応物に加えて、反応媒体の完全な可溶化を得ようとした。実際、反応媒体は白い懸濁液としてすぐに不均一になった。これは、反応媒体の過飽和を示す。ロフェコキシブは、アセトニトリルの添加によって生成された摂動により結晶化した。
次に、イソプロパノール含有量の影響を第２の試験（VLA P075-178）で検討した。反応は、ロフェコキシブ種の溶解度に悪影響を与えるはずのＩＰＡなしで実施した。反応媒体は、過酸化水素添加の終わりに、ロフェコキシブを播種する前に、すでに懸濁していた。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンとロフェコキシブの共結晶化により、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの変換率が低くなる可能性があり、ＩＰＣ規格に到達するまでに長い時間がかかる。
最後に、VLA P075-176と比較して、より良好な変換がＨ２Ｏ２添加の終わりに観察された。さらに、Ｈ２Ｏ２添加は最初の試験より迅速に実施された（２時間２０分ではなく２時間）。ＩＰＡなしの場合、酸化条件は３６％ＩＰＡの場合よりも速いことがわかる。これは、反応媒体のわずかに高い濃度に起因する可能性がある。反応媒体の結晶化は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの酸化速度に影響を与えないようである。
試験CHG P059-084は、７ＶのＡＣＮと通常量のＩＰＡで開始された。このより高い希釈は、酸化の開始時には反応媒体の外観に影響を及ぼさないことが明らかにされた。２回の播種をＨ２Ｏ２添加中に行って、添加中に白色懸濁液を得た。反応媒体の外観はVLAP075-178と同様であった。過酸化水素添加完了の４５分後、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは検出されなかった。２Ｖの水をクエンチとして加え、０℃に冷却し、濾過し、ケーキを洗浄した後、得られた固体は０．０２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含んでいた。したがって、反応媒体はわずかに白濁していても、不均一な白い懸濁液であってもよく、ＩＰＣ規格は、過酸化水素の添加完了後のわずか１時間の加熱で達成された。６ＶのＡＣＮによる反応媒体の過飽和は、ロフェコキシブ種のロフェコキシブへの変換には問題ないようである。
例５－プロセス最適化
４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの酸化
プロセス最適化は、以下の酸化プロセスをもたらした。デモバッチは、２４ｇの４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンについて、機械的攪拌（CHG P059-092）を備えたジャケット付き反応器で実施した。このプロセスは、以下の表８に示すように実施した。
表８．酸化プロセス
Figure 2022508200000014
例６－ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）再結晶化の最適化
ロフェコキシブの溶解度および核形成を、次の４つの異なる濃度で測定した：３Ｖ、４Ｖ、５Ｖ、および６Ｖ。図１１に示すように、溶解度曲線は青色で、核形成は赤色で報告される。ロフェコキシブの可溶化に初めに使用されたプロセスは、紫色スポット（４０℃で５．５Ｖ）として報告される。一態様において、生産性の改善を、５０℃（緑色スポット）で加熱しながら濃度を４．５Ｖに増加することによって達成することができる。これらの条件により、ロフェコキシブの良好な可溶化が、核形成温度（少なくとも３０℃）と比較して大きな安全マージンで可能になる。このマージンは、清澄濾過の間の自発的な結晶化を回避するために必要である。余分な量のＤＭＳＯ（＋０．５Ｖ）を、濾過システムのすすぎに使用することができる。
試験VLA P075-180は、大量の灰分（１．５％）を含むロフェコキシブを用いて実施した。これにより、高レベルの４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン不純物が生じた。より高いＤＭＳＯ率（６Ｖ）およびより低い温度（５０℃）を用いて、試験VLA P075-184はロフェコキシブを良好な収率で生成し、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン不純物のパージは十分であった。これらの良好な結果は高い灰分率でも得られたが、これは、試験180と184が同じ出発原料で実施されたからである。試験CHG P059-090は、以下の再結晶化フローシートに記載のプロセスを使用して実施した。生成物は良好な収率で得られ、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージはわずかに少なかった。４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの形成は、使用した清澄濾過により回避された。
試験は、以下の表９Ａ～Ｂに提示される：
表９Ａ．研究試験
Figure 2022508200000015
 表９Ｂ．研究試験（続き）
Figure 2022508200000016
再結晶化フローシートを以下の表１０に示す。
表１０．再結晶化フローシート
Figure 2022508200000017
例７－ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）再結晶化のさらなる最適化
研究の状況
以下のスキーム１は、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のためのプロセスフローシートを示す。
スキーム１
Figure 2022508200000018
最適化は、以下の要因に関して実施した。
・４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ係数は低い。再結晶化プロセスにより、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの量を半分にすることができる（パージ係数＝２）。不純物除去のこの貧弱な効率は、規格のＡＰＩを得るための、酸化ＩＰＣでの低い規格（４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＜０．２０面積％）の必要性につながる。
・大量の溶剤が使用されている。再結晶化を行うには、７容量のＤＭＳＯと７．５容量の精製水が必要である。合計１４．５容量は、スケールアップ中の生産性の問題となる可能性がある。
最適化作業の最初の部分は、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の可溶化および結晶化に最適な溶媒を見つけるための溶媒スクリーニングに焦点を合わせてきた。次に、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ係数をさまざまな溶媒で調べた。別の不純物、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの形成も検討した。最後に、最適化作業を再結晶化生産性の向上に集中させた。
Dynochemソフトウェアによる溶媒スクリーニング
「初期相溶媒選択：溶解度予測」と呼ばれるツールを使用した。このツールを使用すると、一部の溶媒への溶解度を把握して、広範囲の溶媒への材料の溶解度を予測することができる。溶解度はまた、温度の関数として、および溶媒の組み合わせについても予測可能である。溶解度の予測は溶媒間の類似の構造部分に基づく。したがって、１６の異なる溶媒への溶解度の測定により、最大１０６の溶媒への溶解度の推定が可能になった。以下の表１１は、１４の溶媒で実施されたロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度測定と、アニソールおよびイソプロパノールの予測溶解度を示す。溶解度はＵＨＰＬＣアッセイによって得た。これらの１０６の溶媒のうち、２７は溶媒または貧溶媒として興味深いようであった。ＤＭＦ、ＮＭＰ、およびＤＭＳＯは、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）が最も可溶性である溶媒である（３０℃で＞１００ｇ／Ｌ）。それにもかかわらず、ＩＣＨ Ｑ３Ｃ、ＤＭＦ、およびＮＭＰはＤＭＳＯよりも適しておらず、ＤＭＳＯは依然として最良の選択肢である。したがって、溶媒に関して変更は実施されなかった。
表１１．さまざまな溶媒でのロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度
Figure 2022508200000019
貧溶媒に関して、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）は水に非常に溶けにくい（米国薬局方に関しては不溶性）。これは、貧溶媒に水を加えると急速な結晶化が起こることを意味する。それは劣悪な不純物パージの原因となり得る。溶解度測定のために試験した溶媒の中で、前の段階と同様に、ＩＰＡは良い候補のようである。実際ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）は、水よりもＩＰＡにわずかに溶けやすく、より滑らかな結晶化につながり得る。
再結晶化の主な目的は、単一の同定された不純物の割合を低下させることであるため、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン溶解度を、表１１で同定されたいくつかの可能性のある貧溶媒において測定した。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（CHG P059-038）の参照物は、研究室においてこの研究のために、国際特許出願第WO/2005/120584号（この全体が本明細書に組み込まれる）に従い、８ｇ、９８％の純度で合成した。以下の表１２は、さまざまな貧溶媒候補における４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの溶解度を示す。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンが酢酸に非常に溶けやすいことは、注目に値する。酢酸はロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）を結晶化させる潜在的な貧溶媒であるため（溶解度＝５ｇ／Ｌ）、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）を良好に結晶化させ、一方で溶液中に４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを維持することができる、良い候補のようである。代替的に、アルコールを貧溶媒として使用することができる。
表１２．４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのさまざまな溶媒への溶解度
Figure 2022508200000020
さまざまな貧溶媒を用いた再結晶化試験
最初にイソプロパノールを貧溶媒として、以下の表１３Ａ～Ｂに示すプロセスLMC P045-157に従ってテストした。再結晶収率は低く、６４％に過ぎなかった。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ係数は、水の使用に比べてほとんど変化がない。ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）のＩＰＡへの溶解度が低いことを考えると、低い収率は驚くべきことである。ＩＰＡと水の混合物を貧溶媒としてテストした（LMC P045-165）。この試験では、９３％というはるかに優れた収率が得られたが、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージは約２のままであった。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの酢酸中の非常に高い溶解度は、この溶媒が不純物除去を改善するための良い選択肢であることを示唆している。さらに、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度が低いため、高収率が得られるはずである。LMC P045-076は、水の代わりに酢酸を使用して実施した。この試験では６８％の低収率が得られ、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージがわずかに増加して３になった。このパージ係数は、溶解度データによる予想とはかけ離れている。２つの最終試験を同じプロセスで実施したが、ただし最初に４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンをスパイクして、再結晶化前に約１％および２％の不純物に到達させた。これにより、パージ効率に実際の影響を与えることなく、LMC P045-076と同じ収率が得られた。新しい貧溶媒を用いたこれらの試験は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ効率を大幅に改善するのに役立たなかった。したがって、水を貧溶媒として使用する。
表１３Ａ．さまざまな貧溶媒を用いたロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）再結晶化試験
Figure 2022508200000021
 表１３Ｂ．さまざまな貧溶媒を用いたロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）再結晶化試験（続き）
Figure 2022508200000022
 表１４Ａ．ＤＭＳＯ／水を用いたロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）再結晶化の最適化
Figure 2022508200000023
 表１４Ｂ．ＤＭＳＯ／水を用いたロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）再結晶化の最適化（続き）
Figure 2022508200000024
４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン（ＲＸＢ－ヒドロキシ）不純物の形成の検討
空気中での４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの合成の報告がある。この不純物は、パイロットバッチＦ８０１では検出されなかったが、試験では常に観察される。VLA P075-180試験では、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの割合は、水を加える前に、６０℃で２．６６％に上昇した。以下のスキーム２に示すように、亜硫酸ナトリウムがこの不純物を生成することが疑われる。パイロットでは、研磨濾過により微量の塩が除去されるが、この濾過は実験室での試験では実施されない。さらに、不活性雰囲気は、実験室よりもパイロットでより適切に制御される。
スキーム２．４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン（ＲＸＢ－ヒドロキシ）不純物の形成
Figure 2022508200000025
温度および亜硫酸ナトリウムの両方の、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの割合に対する影響を確認するために、試験を実施した。純粋なロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）（Ｆ８５１）を５．５ＶのＤＭＳＯに溶解し、これにＮａ２ＳＯ３を添加した。３つの量のＮａ２ＳＯ３をテストした：
・０％：濾過後のロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）
・０．５％：パイロットバッチで得られた灰分の結果（粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）Ｆ８０１）
・１．５％：APG P052-110バッチで得られた灰分の結果
試料は、空気雰囲気下で２つの異なる温度にさらされた：
・４０℃：研磨濾過のための現在の加熱温度
・６０℃：生産性向上のためにＤＭＳＯの量を減らした場合、研磨濾過の将来温度になる可能性あり
ＵＨＰＬＣの結果は、以下の表１５に報告される。
表１５．ＲｏＩおよび温度の関数における、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン（ＲＸＢ－ヒドロキシ）のＵＨＰＬＣの割合
Figure 2022508200000026
ＵＨＰＬＣの結果は、再結晶化媒体（５．５ＶのＤＭＳＯ中のロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１））が、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの量が０．１７％までで、４０℃および６０℃で６時間ほぼ安定していることを明確に示す。ただし、亜硫酸ナトリウムの導入は、温度の上昇だけでなく、純度プロファイルにも悪影響を及ぼす。最悪の場合、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの量が最初の９倍になった。粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）における亜硫酸ナトリウムの割合の制御は、再結晶化合物のＵＨＰＬＣプロファイルにとって重要である。この問題を解決するために、最適化された酸化プロセスは亜硫酸ナトリウムによるクエンチなしで設計した。Ｎａ２ＳＯ３の抑制は使用をテストし（酸化CHG P059-092とそれに続く再結晶化CHG P059-098）、上記の表１４Ａ～Ｂに示すように、規格を満たすＡＰＩの提供に成功した。
ＤＭＳＯ／水中での再結晶化の最適化
Ａ．予備試験
ＤＭＳＯおよび水を用いて実施されたすべての再結晶化試験は、表１４Ａ～Ｂに報告されている。３番目の列「４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン」は、粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）中で再結晶化する前の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの量を示す。再結晶化に関与するほとんどの粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）がクリーンであったため、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（CHG P059-038）をスパイクしてパージ効率を評価した。試験LMC P045-186は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ係数を評価するために実施し、現在の再結晶化プロセスではこの不純物の割合は通常よりもはるかに高くなっている（最大１．８％ａ／ａ）。試験R1およびR2は、通常と同じパージ係数（２．４および２．３）を与えた。したがってこの再結晶化プロセスは同じ精製効率を有し、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは０．１０％から１．８％である。その後この研究は、生産性を増加させるために、溶媒の総量を減らすことに焦点を合わせた。VLA P075-180は、現在のプロセスと比較して、少ない量のＤＭＳＯ（－１．５Ｖ）と水（－２．５Ｖ）を用いて実施した。これらの少ない溶媒量で標準的な再結晶化プロセスを実行した後、生成物は８９％の収率で得られ、再び、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ係数は２．３であった。しかし、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の純度（９９．４３％）は、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン（０．４７％）の形成のために、満足のいくものではなかった。この試験は、高レベルのＲｏＩ（APG P052-110、１．５％ＲｏＩ）を含む粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）で開始した。大量のＲＸＢ－ヒドロキシは、Ｎａ２ＳＯ３の存在によって説明された。より高いＤＭＳＯ率（６Ｖ）とより低い温度（５０℃）により、試験VLA P075-184は０℃での濾過後に、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）を良好な収率でもたらし、平均パージの４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンであった。
Ｂ．ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度の検討
溶媒容量を低減する能力を正確に把握するためには、ＤＭＳＯ容量に依存するロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度を適切に知る必要があった。Crystal 16装置のおかげにより、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度および核形成を、４つの異なる濃度：３Ｖ、４Ｖ、５Ｖ、６Ｖで測定した。結果を図１２に示す。溶解度曲線は青色で、および核形成はオレンジ色で報告される。ＲＸＢ－２０１の可溶化に初めに使用されたプロセス、または再結晶化プロセスバッチＦ８５１は、紫色スポット（４０℃で５．５Ｖ）として報告される。生産性を向上させるために、５０℃で加熱しながら、濃度を４．５Ｖに増加することができる（赤色スポット）。これらの条件により、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の良好な可溶化が、核形成温度（少なくとも３０℃）と比較して大きな安全マージンで可能となる。このマージンは、清澄濾過の間の自発的な結晶化を回避するために必要である。余分な量のＤＭＳＯ（＋０．５Ｖ）を濾過システムのすすぎに使用し、合計で５ＶのＤＭＳＯとなる。
Ｃ．再結晶化生産性の最適化
再結晶化試験を、２０ｇの粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）（CHG P059-098）および合計５ＶのＤＭＳＯで開始した。５．５Ｖの水を、結晶化を確実にするために使用し、非常に高い収率（９７％）が満足のいく純度で得られた。それにもかかわらず、再結晶化に用いる粗原料はすでにかなり清浄であった。この場合、低い４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージが観察された（パージ係数＝１．６）。以前から４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ係数は、０．１％～２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む粗原料から開始して、ほぼ一定（パージ係数＝２）であることが実証されている。低いパージ係数は、除去する不純物の量が少ないからなのか（パージの直線性の破れ）、再結晶化条件（溶媒の量と比率）、再現性の問題、または測定値の不確実性によるものなのかは不明である。最後の試験（CHG P059-104）は、高収率を維持しつつパージ効率の改善を試みて、少量の水（３Ｖ）で実行した。収率は高いままであり（９６％）、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ係数は１．８で、これは平均である。４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは、このバッチで低率（０．０５％）で検出される。この試験で使用された粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）は、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化の熱量測定研究から得られた特殊性を有していた。この粗原料には、微量の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンおよび０．２２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンが含まれていた。したがって、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンがこのデモバッチに存在することは、アラートと見なすべきではない。溶媒比（５ＶのＤＭＳＯ／３Ｖの水）が、最も最適化された再結晶化プロセスとして選択された。このプロセスは溶媒消費量が少なく、パージ効率に影響を与えることなく、現在のプロセスと比較してこの再結晶化ステップの生産性を＋４５％向上させる。粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）のわずかな黄色の着色が効率的に除去され、白色の再結晶化ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）固体が得られる。
ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の最適化された再結晶化フローシートを、以下の表１６に示す。
表１６．ＲＸＢ－２０１の再結晶化
Figure 2022508200000027
Dynochemソフトウェアの支援による溶媒スクリーニングでは、良好溶媒として３つの候補のみが、および貧溶媒として６つの候補が強調表示されている。ＤＭＳＯは、再結晶化のための良好溶媒として維持された。イソプロパノールおよび酢酸を貧溶媒として試したが、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのパージ改善は成功しなかった。ＤＭＳＯと水の組み合わせは、粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の再結晶化には依然として最適な選択肢である。最適化により、総量の４５％が削減され、プロセスの生産性に大きな影響を与えている。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの割合は、再結晶化後にほぼ半分になるのみである。
この問題に対処するために、ＩＰＣおよび粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の規格は、以下の表１７のとおりである。
表１７．酸化ＩＰＣ
Figure 2022508200000028
４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの形成も今ではよりよく理解されており、酸化クエンチに使用する亜硫酸ナトリウムの抑制により、大幅に減少するはずである。４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンは、再結晶化中に十分に除去される。
例８ ４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のさらなるプロセス最適化
研究の状況
以下のスキーム３は、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（ＲＸＢ－フラノン）酸化の現在のフローシートを示す。
スキーム３．
Figure 2022508200000029
最適化は、以下の要因に関して実施した。
・酸化はStoesselスケールで５／５に分類され、酸化の開始時に観察される高い熱蓄積現象がある。
・ＩＰＣ規格（４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン≦ＵＨＰＬＣで０．２面積％）に達するまでの加熱時間は、６時間ではなく１４時間であった。この長い反応時間は、反応が遅いか、バッチ組成の代表的なＩＰＣ試料を取得するのが難しいことが原因である可能性がある。この長い加熱時間の後でも、不純物プロファイルは影響を受けなかった。
・大量のＲｏＩ（０．５％、分析＃CQ18-0487）が、単離された粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）中に得られた。この材料は、再結晶化前の清澄化中にフィルターの目詰まりを引き起こした。
不溶性物質の存在は、クエンチ前のその溶解中に困難に遭遇したため、亜硫酸ナトリウムに起因する可能性がある。最適化作業の最初の部分は、酸化プロセス用の溶媒の研究に焦点を当てている。２番目の部分は、プロセスの安全性を向上させるためのエネルギー蓄積の抑制に焦点を当てている。次に、酸化終了時の微量の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（ＲＸＢ－スルホキシド）の変換、およびＩＰＣ試料の調製について検討した。最後に、亜硫酸ナトリウムクエンチの必要性を評価した。
酸化プロセスのための溶媒の研究
スキーム３に示す現在の酸化プロセスにおいて、使用する溶媒はアセトニトリルである。プロセス条件において、６容量のＡＣＮにより、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンが、プロセスの開始時に６５℃で完全に溶解される。過酸化水素の添加が完了して６時間後、反応媒体は不均一になり、懸濁液中に大量の白色固体が存在する。この固体は主にロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）（＞９９％）で構成され、微量の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン（＜１％）が含まれている。これは、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）が、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンよりもＡＣＮへの溶解度が低いことを示す。ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）が結晶化する間、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンが結晶内に積み重なる可能性がある。したがって、ＲＸＢ種のより良い溶解度が研究され、微量の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを完全に酸化できるようになった。再結晶化の改善を目的として、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度を大きな溶媒パネルで測定した。これらの溶解度を測定する前に、いくつかの試験を実施した。以下のスキーム４は、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのＤＣＭ／Ｈ２Ｏ中での酸化を示す。
スキーム４．ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ中の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの酸化
Figure 2022508200000030
この試験（CHG P059-058）において、６ＶのＡＣＮを５ＶのＤＣＭで置き換えた；ＤＣＭは、ロフェコキシブ誘導体などの極性有機分子の優れた溶媒であると予想される。以下の表１８に示すように、５つの条件を検討した。
表１８．ＤＣＭ／Ｈ２Ｏにおける４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化の条件のスクリーニング
Figure 2022508200000031
試験ＡおよびＢにより、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン中の残留ＩＰＡが反応速度に及ぼす影響を調べることができた。試験Ｃ、Ｄ、およびＥでは、相間移動触媒である塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）を使用して、有機層と水層の混合を改善した。すべての試験は室温で実施した。実用性のために、純水中の触媒（Ｎａ２ＷＯ４．２Ｈ２Ｏ）の溶液０．５Ｖを導入した。図１３に酸化試験の結果を示す。
試験Ａは、ＵＨＰＬＣでの４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの非常に低い変換を示す。わずか１０％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンが、室温で３時間の反応後に観察された。４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン中のＩＰＡ含有量の影響が見られ、わずかに向上した変換率が、試験Ｂで得られた（２２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、室温で３時間後）。ＴＢＡＣｌを相間移動触媒として使用すると、劇的な違いが観察された。試験Ｃ、Ｄ、およびＥは、３０分の反応後でも、主生成物としてロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の形成を示す。３つの試験では、反応速度の実際の違いは示されない。酸化中に結晶化が起こり、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）のＤＣＭへの溶解度が低いことが示唆された。ＤＣＭで得られた結果は、変換の欠如と溶解性を考慮すると、ＡＣＮでの現在のプロセスよりも優れているわけではない。以下のスキーム５は、アセトニトリル／スルホランにおける酸化を示す。
スキーム５．アセトニトリル／スルホランにおける酸化
Figure 2022508200000032
以下の試験は、６ＶのＡＣＮを主溶媒として実施した。溶解度への影響を確認するために、スルホラン（１Ｖまたは２Ｖ）を追加で添加した（CHG P059-062）。スルホランは、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）と比べて構造が類似しているために選択した。反応は、以下の表１９に示すように、二相性試験のように事前に水に溶解した触媒を用いて、湿潤４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンで開始した。酸化試験の結果を図１４に示す。
表１９．スルホランによる４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化の条件のスクリーニング
Figure 2022508200000033
二相試験については、純水中の０．５Ｖの触媒溶液（Ｎａ２ＷＯ４．２Ｈ２Ｏ）を導入し、反応媒体に１ｍｏｌ％の触媒をもたらした。次に、０．２５ｅｑのみのＨ２Ｏ２を最初に導入して、位置エネルギーの蓄積を観察した。Ｈ２Ｏ２の最初の滴を混合物に６５℃で加えると、３つの反応媒体で発熱が観察された。ＵＨＰＬＣにより、各試験において５分後に、約３０面積％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの形成が確認された（図１４を参照）。
試験Ａは現在のプロセスと同等である。したがって０．５Ｖの水の添加は、エネルギー蓄積現象を抑制するのに効果的であるように思われる。次に残りの過酸化水素を導入し、反応媒体を６５℃で撹拌下に置いた。Ｈ２Ｏ２添加の３０分後、ＵＨＰＬＣ分析を実施し、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの総変換を示した。しかし、スルホランは４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの変換に悪影響を及ぼし、試験Ｃでは１．４８％、試験Ｂでは０．９８％の中間体が残るが、一方標準プロセス（試験Ａ）ではわずか０．２３％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを示す。希釈効果がこのような変換の欠如の原因である可能性がある：Ｃでは合計８Ｖ、Ａでは合計６Ｖである。スルホランの使用は、ＲＸＢ種の酸化を改善するのにあまり効果的ではないようである。さらに、スルホランはＰＤＥが低く、ＩＣＨ Ｑ３Ｃでの濃度限界は１６０ｐｐｍである。したがってリスク－便益比率はこの溶媒の使用に好ましくない。以下の３つの溶媒は、３０℃で１００ｇ／Ｌを超える溶解度のロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）を提供する：
・ＤＭＳＯ：１０７ｇ／Ｌ
・ＤＭＦ：１３３ｇ／Ｌ
・ＮＭＰ：１４０ｇ／Ｌ
酸化プロセスに対して反応性であるため、ＤＭＳＯは、酸化ステップ用の溶媒として使用することができない。ＤＭＦは、以前は広く使用されていた溶媒であった。この溶媒は、安全上の理由からすべてのステップで置き換えられた。したがってＤＭＦを代替手段と見なすことはできない。最後に、ＮＭＰは、３０℃で最大１４０ｇ／Ｌのロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の溶解度を有する、最良の溶媒であることが明らかになった。しかしながら文献によれば、０℃での金属触媒作用下で過酸化水素による、ＮＭＰのＮ－メチルスクシンイミドへの酸化が言及されている。Dong, J.J., et al, ChemSusChem, 2013, 6, 1－6を参照；これはその全体が本明細書に組み込まれる。６５℃のプロセス条件では、ＮＭＰの使用を、５－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピロリドンとＮ－メチルスクシンイミドの形成の可能性をチェックすることなく想定するのは危険である。最終的にＮＭＰは、酸化プロセスの候補溶媒のリストから削除された。ＡＣＮは、酸化プロセスの溶媒として保持された。図１４の試験Ａは、わずか０．２３％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを過酸化水素添加完了の３０分後に示しているため、水の添加は反応速度にプラスの影響を与えるようである。速度論モデルは、時間経過に伴うＲＸＢ種の進展をよりよく理解するために構築された。現在のプロセスの熱蓄積現象は、反応速度の正確な理解を必要とする。
ＲＸＢ種酸化の速度論モデル
以前の試験は、ＤＣＭおよびスルホランの使用が、より良い変換を得ることを許容しないことを示した。過酸化水素の添加前の触媒の溶解は、蓄積現象を回避した。速度論モデルは、現在のプロセスでの反応媒体で発生する酸化反応をよりよく理解するために構築された。この目標を達成するために、Dynochem（登録商標）ソフトウェアをツール「Simple fed batch reaction」とともに使用した。２つの試験を、表２０に記載のパラメーターを使用し、ＵＨＰＬＣによるフォローアップで実施した。
表２０．速度論モデル構築のために実施した試験
Figure 2022508200000034
妥当な時間での反応のフォローアップを可能にするために、試験CHG P059-074を、触媒量を１００で割った値（０．０１２ｍｏｌ％）で実施した。反応のすべての速度論的パラメーターを達成するために、２番目の試験CHG P059-078を低温（４５℃）で実施した。ＲＸＢ種の反応媒体への溶解度を上げるために、アセトニトリルの量を４倍にした（２８．２Ｖ）。より低い温度とより高い希釈の釣り合いは、触媒量を０．１８ｍｏｌ％に増加することによってもたらした。図１５Ａ～Ｂは、反応媒体中の種の割合を経時的に示す。図１５Ａは、CHG P059-074の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のフォローアップを示す。図１５Ｂは、CHG P059-078の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化のフォローアップを示す。過酸化水素は４つの部分（１０％、２０％、３０％、および４０％）で添加した。各垂直線は、Ｈ２Ｏ２の瞬間的な添加である。試薬の瞬間的な添加は、試薬の添加速度による反応速度の制限を回避するために、必須である。３つの反応が、反応媒体で起こると考えられている：
・Ｎａ２ＷＯ４＋Ｈ２Ｏ２→Ｎａ２ＷＯ５＋Ｈ２Ｏ
・４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＋Ｎａ２ＷＯ５→４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＋Ｎａ２ＷＯ４
・４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＋Ｎａ２ＷＯ５→ＲＸＢ－２０１＋Ｎａ２ＷＯ４
モデル（線）と実験ポイント（点）の適合は、満足のいくものであることが見出された。反応速度係数（reaction rate coefficient）と活性化エネルギーを、３つの反応について決定した。
第１の酸化（４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン→４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン：ｋ≒１０Ｌ／ｍｏｌ．ｓ）は、２番目のもの（４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン→ＲＸＢ－２０１：ｋ≒１Ｌ／ｍｏｌ．ｓ）より１０倍速いことが明らかとなった。触媒の再生（Ｎａ２ＷＯ４→Ｎａ２ＷＯ５）の反応速度定数は、ｋ≒８．５Ｌ／ｍｏｌ．ｓである。これらのデータは、２回目の酸化が１０倍遅いため、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンをロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）に完全に変換することの難しさを反映している。しかし、これらの反応速度データは、反応の完了に関して慎重に考慮する必要がある。両方の酸化は、ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の形成に行き過ぎることなく実行された。これは、プロセスの最後にロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）が結晶化するのを防ぐために、意図的に行われた。両方のプロセスは、データ取得全体にわたって完全に溶解するＲＸＢ種を使用して実行したため、モデルが簡略化された。このモデルは、Ｈ２Ｏ２の添加直後に再び酸化の開始を示しており、エネルギー蓄積の大幅な減少を示唆する。両方の試験は、０．５Ｖの水を触媒に加えて実施した。この添加により、ＲＸＢ種が水にほとんど不溶性であるためにＲＸＢ種の酸化媒体への溶解度が低下する。したがって、ＲＸＢの溶解度への影響を最小限に抑えつつ、エネルギー蓄積の抑制に必要な最小限の量を導入するための、水の容量を検討した。酸化プロセス中に起こる反応の速度論的パラメーターを、以下の表２１に示す。
表２１．酸化プロセス中に起こる反応の速度論的パラメーター
Figure 2022508200000035
溶媒の最適化
Ａ．蓄積現象を抑制するための最適な含水量およびＩＰＡ含有量の研究
試験を実施して、触媒を溶解し蓄積現象を抑制するための、反応開始時に導入する水の適切量を評価した。以下の試験を、現在のプロセスを使用して６ＶのＡＣＶ中、乾燥４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン、触媒、ＬｏＤの異なる値を表すＩＰＡの添加、および水の添加により実施した。この試験を開始し、触媒と水を連続して反応媒体に導入した。混合物を６５℃で加熱し、次に０．１２５ｅｑのＨ２Ｏ２を瞬時に加えた。２分間の接触後にＩＰＣを実行して、反応を確認した。以下の表２２に報告されているＩＰＣの結果は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンに関するものである。
表２２．蓄積現象を抑制するための、ＩＰＡおよび含水量のスクリーニング
Figure 2022508200000036
０．２５ＶのＨ２Ｏを使用すると、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンへの最良の変換が、わずか２分後にＵＨＰＬＣで最大１４面積％で可能になることに注意されたい。水の容量を０．１５Ｖに低減すると、反応はとにかく始まったが、変換はほぼ半分になった。すべての試験で、ただしＩＰＡの量が最大かつ水が最小のもの（VLA P075-170）を除き、わずかに濁った反応媒体が示された。これは、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン溶解度へのＩＰＡの正の効果と水の負の効果を示す。それにもかかわらず、高割合のＩＰＡを低割合の水と組み合わせると、高密度の無色の固体、おそらくは不溶性の触媒を含む、異なる懸濁液（VLA P075-170）を生成する。０．２５Ｖの純水は、蓄積効果を回避するのに十分な、触媒の部分的な溶解を可能にすると想定することができる。したがって、この水の容量が選択された。この水量は、蓄積効果の抑制を、平均的なＬｏＤに対する湿潤４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの許容し得る溶解度と組み合わせたものである。精製水の使用は必須である。Ｎａ２ＷＯ４．２Ｈ２Ｏの１２試料を純水に溶解し、１２試料を水道水に溶解して、試験を実施した。２４の試料は、酸化合成中の作業濃度付近で、同じ濃度で調製した。すべての試料は、室温で攪拌した後、迅速に溶解した。数時間後、水道水中の１２の試料は白い沈殿物を示したが、純水中の１２個の試料は透明な溶液のままであった。水道水中のカルシウムカチオン（Ｃａ２ ＋）はＷＯ４ ２－アニオンと結合して、水にほぼ不溶性の塩であるタングステン酸カルシウムＣａＷＯ４を形成する（０．０２ｇ／Ｌ）と考えられている。
Ｂ．酸化反応の完了に対する溶媒の影響に関する研究。
以前の試験は、蓄積現象を抑制するための最良の条件を示している。０．２５Ｖの脱イオン水を使用することで、過酸化水素添加の開始時に反応を開始することができた。これは、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのＩＰＡ含有量の値が異なることで実証された（ＬｏＤ＝３６％または５０％）。反応開始に焦点を合わせた後、以下の表２３に示すように、反応完了に対する溶媒の影響を検討した。
表２３．反応完了における溶媒の影響
Figure 2022508200000037
最初の試験（VLA P075-176）は、標準プロセス（６５℃で）を使用し、０．２５Ｖの純水を添加して実施した。過酸化水素の添加は２時間でなされた。わずかに濁った反応媒体が得られ、懸濁液中の固体の量は非常に少なかった。Ｈ２Ｏ２添加の終わりに４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは検出されず、２．５％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンのみがこの試験で検出された（ＩＰＣ１）。６５℃でさらに１時間撹拌した後、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンはＵＨＰＬＣで検出されなかった（ＩＰＣ２）。ＩＰＣは、不均一な混合物のサンプリングで実施した。種のロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）への変換が非常に速いことを考えると、この試験は非常に満足のいくものである。念のため、水を添加しない現在のプロセスでは、ＩＰＣ規格に達するまでに少なくとも６時間が必要であった。反応の終わりに１ＶのＡＣＮを反応物に加えて、反応媒体の完全な溶解を達成しようとした。実際、反応媒体は即座に白い懸濁液として不均一になった。これは、反応媒体の過飽和を示す。ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）は、アセトニトリルの添加によって生成された摂動で結晶化した。
次に、イソプロパノール含有量の影響を、第２の試験（VLA P075-178）で検討した。反応は、表２２を考慮するとＲＸＢ種の溶解度に悪影響を与えるはずの、ＩＰＡなしで実施した。同じ条件で実施したこの試験では、反応媒体は、過酸化水素添加の終わりにすでに懸濁状態であった。VLA P075-176と比較して、良好な変換がＨ２Ｏ２添加の終了時に観察された。さらに、Ｈ２Ｏ２の添加は、最初の試験よりも速く実行された（２時間２０分ではなく２時間）。ＩＰＡなしの場合は、３６％ＩＰＡよりも酸化条件が速いことがわかる。これは、ＩＰＡがないために反応媒体の濃度がわずかに高いことに起因する可能性がある。反応媒体の結晶化は、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの酸化速度に影響を与えないようである。
その点を確認するために第３の試験を実施した。試験CHG P059-084は、通常量のＩＰＡを使用し７ＶのＡＣＮで開始した。このより高い希釈は、酸化の開始時に反応媒体の外観に影響を及ぼさないことが明らかにされた。Ｈ２Ｏ２添加中に２回の播種を行って、添加中に反応媒体を強制的に懸濁させた。反応媒体の外観はVLA P075-178と同様であった。過酸化水素添加完了の４５分後、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンは検出されなかった。２Ｖの水をクエンチとして加え、０℃に冷却し、濾過し、ケーキを洗浄した後、得られた固体は０．０２％の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含んでいた。この試験は、VLA P075-178で得られた満足のいく結果を確認する。
したがって反応媒体は、わずかに濁っているかまたは不均一な白色懸濁液の両方である可能性があり、ＩＰＣ規格は、過酸化水素の添加完了からわずか１時間の加熱で達成された。６ＶのＡＣＮによる反応媒体の過飽和は、ＲＸＢ種のロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）への変換にとって問題ではないようである。０．２５Ｖの純水の添加は、酸化速度の改善に劇的な影響を及ぼす。ＲＸＢ種の酸化媒体中の過飽和は、ＩＰＣ専用の試料の結晶化につながる。最良の試料調製を確立するための研究を実施した。
ＩＰＣ試料調製の最適化
ＩＰＣは、攪拌反応混合物の直接サンプリングによって実施した。この不均一なサンプリングは代表的に実行するのが困難であった。したがって攪拌懸濁液サンプリングに交換した。懸濁したアリコートを濾過し、固体を分析した。ＲＸＢ種の溶解度が低いため、ケーキ分析の代表性は、特に４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの率に関して、十分であると想定された。この仮定は、この作業で検証された。ＩＰＣ調製の研究は、試験CHG P059-084の間に実施され、以下の表２４に示されている。
表２４．ＩＰＣ試料調製の条件のスクリーニング
Figure 2022508200000038
最初の２つのＩＰＣ（ＩＰＣ１およびＩＰＣ２）は、代表的サンプリング（攪拌懸濁液の試料を採取）で実施した。ＩＰＣ２は完全な変換を示した：４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＝ｎ．ｄ．。ＩＰＣ３ａは、約１ｍＬの反応媒体をサンプリングし、室温まで冷却して濾過した。ケーキと母液を分析した。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＝ケーキ中０．０２％。ＩＰＣ３ｂは、約１ｍＬの反応媒体をサンプリングし、室温まで冷却し、約２Ｖの水を加えて濾過して実施した。ケーキと母液を分析した。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＝ケーキ中０．０２％。実験の全生成物は、反応媒体を室温に冷却し、２Ｖの水を加え、０℃に冷却し、濾過し、標準的なケーキ洗浄の後に得た。４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン＝ケーキ中０．０２％。
これらの試験は、ＩＰＣ３ａおよびＩＰＣ３ｂ技術が、試験CHG P059-084の単離された化合物と同一の、４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの割合の結果を与えることを明らかにする。すべてのＲＸＢ誘導体を考慮すると、ＩＰＣ３ａ手法が最も近い結果をもたらす。表２４には別の不純物、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オン（ＲＸＢ－ヒドロキシ）と呼ばれるものが報告されている。その提案された構造を図１６に示す。この不純物は、ＲＲＴ０．６３で検出される。分解前テスト中に実行されたＬＣＭＳ分析は、［ＲＸＢ－２０１＋１６］と同等の質量を示した。このヒドロキシル化は、特に酸素を用いて文献に報告されている。D.A. Nicoll-Griffith et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2683およびE.J. Corey et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 927を参照、これらはその全体が本明細書に組み込まれる。この不純物は常に、酸化プロセス中に窒素フローが使用されなかったロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）試料で観察される。４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンの割合は、粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）、バッチＦ８０１でわずか０．０３％であった。この低い割合は、使用された窒素雰囲気によって説明できる。
亜硫酸ナトリウムクエンチの抑制
スキーム３に示す現在の合成プロセスにおいて、亜硫酸ナトリウムは、反応媒体に添加された過剰の過酸化水素をクエンチするための水溶液として使用される。粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）Ｆ８０１は、以前、０．５％の強熱残分と共に得られた。この材料は、再結晶化前の清澄化中にフィルターの目詰まりを引き起こしたと考えられている。再結晶化プロセス中の灰分の影響も検討した。亜硫酸ナトリウムクエンチの抑制が想定され、使用テストが行われた。このクエンチは、２Ｖの純水の添加に置き換えられた（CHG P059-092）。この試験は多くの利点を示した：
・Ｎａ２ＳＯ３を使用せず、より良い収率が得られた：８６％の代わりに９２％。
・粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）ＵＨＰＬＣプロファイルに影響がなかった。
・再結晶化の実施時、熱濾過中に粒子が懸濁状態にならない（CHG P059-098）。
いくつかの検証を実施して、過酸化水素除去の実現可能性を確認した：
・１０日後に２０℃で、粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）母液（過剰過酸化水素が豊富）と接触したステンレス鋼３１６Ｌの腐食がない（CHG P059-084）。
・粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）を乾燥させる必要がない。
・粗製および再結晶化ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）（CHG P059-098）の両方でストリップ過酸化物テストが陰性。粗製洗浄は、ケーキ洗浄中の過酸化物の痕跡を除去するのに十分効率的なようである。
・過酸化水素に対する単離された粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）の安定性は、非常に満足のいくものである。未洗浄の粗製ロフェコキシブ（ＲＸＢ－２０１）を室温で１７日間保存した。ＵＨＰＬＣプロファイルの変化は観察されなかった（CHG P059-104）。
これらすべての利点を考慮して、亜硫酸ナトリウムクエンチを２Ｖの純水の添加に置き換えることを決定した。
４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンの最適化された酸化のフローシート。
スキーム６は、４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化の最適化フローシートを示す。
スキーム６．４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化の最適化フローシート
Figure 2022508200000039
熱量測定研究
スキーム６に示すこの最適化プロセスを、熱量測定研究に供した。熱研究は、Algochem ARLA FDリアクター装置で、４０ｇの４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンについて実施した。４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化に焦点を当てた熱量測定の結果を、以下の表２５にまとめる。
表２５．最適化プロセスによる４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン酸化の熱量測定データ
Figure 2022508200000040
反応エンタルピーは、ΔＨｒ＝－１８７ｋＪ／ｋｇ、Ｃｐ＝２．３Ｊ／ｇ／℃で測定した。これにより、断熱条件下での潜在的温度上昇ΔＴａｄ＝８２℃がもたらされる。反応の発熱特性はすでに知られていたが、新しいプロセスの主な改善点は蓄積の最大値であり、２０％の過酸化水素を添加した後に６％と測定された。この蓄積は、前のプロセスと比較して３で除算されている。したがって発熱は、過酸化水素の添加によって十分に制御される。すべての熱量測定パラメータを考慮した後、反応ランクはStoessel Scaleにより、５を超えてクラス４である。
この最適化作業は、プロセスの開始時に０．２５Ｖの純水添加の実施をもたらした。この水の添加により、熱蓄積現象は劇的に減少した。さらに、この添加は、ＲＸＢ種の酸化に非常に良い影響を与えることが明らかになった。ＩＰＣ規格は、過酸化水素添加の完了から６時間ではなく、１時間または２時間後に到達されるようになった。ＩＰＣ結果の再現性を高めるために、ＩＰＣ調製の新しい手法もテストした。速度論モデルは、酸化の進展のより良い理解を可能にした。酸化は過酸化水素添加の開始から始まり、最初の酸化は２番目の酸化より１０倍速い。この亜硫酸ナトリウムクエンチの除去は、これがもたらすすべての利点を確認した後に検証される。
熱研究レポート
反応スキームは、以下のスキーム７に示される：
スキーム７．反応スキーム
Figure 2022508200000041
原材料を表２６に示す。
表２６．原材料
Figure 2022508200000042
熱量測定テストのフローシートを以下のスキーム８に示す。
スキーム８．
Figure 2022508200000043
熱量測定データを以下の表２７に示す。
表２７．熱量測定データ
Figure 2022508200000044
熱安定性データを以下の表２８に示す（ＤＳＣ）。
表２８．熱安定性
Figure 2022508200000045
Ｈ２Ｏ２の添加は発熱性であり、エネルギー放出はＨ２Ｏ２の添加率によって適切に制御される（最大の熱蓄積は約２０％の添加後に６％である）。反応混合物は均質で、容易に攪拌可能である。ＤＳＣにおいて、Ｈ２Ｏ２は重要な発熱を４７℃（－９８１Ｊ／ｇ）から示す。アセトニトリル／Ｈ２Ｏ２の混合物は２７２℃（－４９２Ｊ／ｇ）から不安定である。添加前後の反応混合物はより安定しており、非常に少ない発熱が２８４℃で開始する。通常の合成条件下では、セミバッチプロセスは安全である。ＭＳＴＲは７０℃であり、ＴＤ２４が１４４℃と計算できる。分解を引き起こすリスクは低いが、添加率を適切に制御し反応を正しくトリガーして、Ｈ２Ｏ２の蓄積を避ける必要がある。
表２９．追加のデータ
Figure 2022508200000046
主反応のエネルギーにより、質量温度を１４６℃に上昇させることができる。この温度において、トリガーされる可能性のある分解はＨ２Ｏ２分解であり、Ｈ２Ｏ２の余分なエネルギー９８１Ｊ／ｇを与える。Ｈ２Ｏ２の半分が分解し、残りの半分が反応に使用されると考えると、断熱温度上昇は２４℃、最終温度は１７０℃となる。反応混合物の分解は開始されるべきではない。密閉容器を使用すると、圧力が９ｂａｒに達する可能性がある。コンデンサーなしで開放容器を使用すると、沸点に達する。全エネルギーは、７２ｇすなわちアセトニトリルの初期量の３８％を気化させる可能性がある。反応力は、８２℃で１ＳＯＷ／ｋｇと見積もることができる。蒸発速度は約２３０ｍ３のＡＣＮ／ｈで計算される。洪水のリスクがありそうである。プロセスの安全性は、Ｈ２Ｏ２添加の温度と時間の関係に依存する。追加のデータを表２９に示す。
図１７は、酸化反応の一般的なスキームを示す。図１８は、Ｈ２Ｏ２の添加に焦点を当てたものである。図１９は、合成反応により達成可能な最高温度を示す（ＴＳＲ）。図２０は、反応生成物への変換を示す。図２１に酸化反応力を示す。
表３０は、反応の分類に使用した値を示す。反応の分類も図２２に示されている。
表３０．反応の分類に使用した値
Figure 2022508200000047
例９－ロフェコキシブ（ＴＲＭ－２０１）関連不純物のコンピュータによる変異原性分析
緒言
本明細書に記載の主題はまた、ロフェコキシブ（ＴＲＭ－２０１）の不純物の潜在的変異原性の評価に関する。評価は、いくつかの異なるin silicoソフトウェアプログラムで構造を試験し、次に専門家によるin silicoデータのレビューにより、実施される。
過去数年にわたり、毒性を予測するためのin silico（コンピュータ）ツールの使用は著しく増加し、現在、製薬業界だけでなく、化学および化粧品の分野でも確立されている。これは特に、潜在的な遺伝毒性不純物の分野および、医薬品規制調和国際会議（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）（ＩＣＨ）Ｍ７ガイドラインの２０１５年の最終決定に反映されており、これは、in silicoツールの、in vitroまたはin vivo試験を実施するための最初の代用物としての使用をサポートする、最初の規制文書である（ICH M7_Step 5、2015）。Ｍ７ガイダンスの目的は、変異原性リスクのある不純物の同定および特徴付けを支援し、さまざまなクラス（クラス１～５）の化合物の管理戦略を概説して、対象に対する潜在的発がんリスクを限定することである。ＩＣＨ Ｍ７によると、「２つの相補的な定量的構造活性相関［（Ｑ）ＳＡＲ］方法論（専門家ルールベースの、および統計的な）からの構造アラートの不在は、不純物に変異原性の懸念がなく、それ以上の試験は推奨されないと結論付けるのに十分である（図２３のクラス５）」。
毒性予測のためのin silicoソフトウェアプログラムは、毒物学の分野における予測力を高めるために、生物学と化学を、モデリングと計算科学とに組み合わせた。DEREK Nexus（Lhasa, Ltd.）、Leadscope Expert Alerts（Leadscope, Inc.）およびGT_Expert（Multicase, Inc.）などの知識ベースのエキスパートシステムを採用するin silico技術は、構造ルールの存在に基づく。毒性データおよびメカニズムに基づく専門知識を用いて、構造内の毒性の可能性に関するルールを作成し、適用可能なすべてのルールからの情報を使用して全体的な予測を行う。ルールは通常、試験化学物質と照合される１つ以上の下部構造としてエンコードされる。予測アラートが一致すると、予測が行われる。これらのルールは多くの場合、任意の陽性予測の基本メカニズムを示している。Model Applier（Leadscope, Inc.）、Case Ultra（Multicase, Inc.）およびEPA T.E.S.T.（US EPA）などの統計ベースのシステムは多くの場合、定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）モデルと呼ばれ、これらは、さまざまな毒性エンドポイントを化学構造に基づいて予測するために使用される。これらのモデルは過去の実験データ（トレーニングセット）から構築され、ここで、化学物質の下部構造と分子特性（記述子）が化学物質のリストから生成される。統計ベースの数学モデルは、これらの記述子を使用して構築され、標的の毒物学的影響を予測する。
ＩＣＨ Ｍ７ガイダンスにおいて懸念される主要なエンドポイントは、ＤＮＡ反応性の変異原性であり、エイムス細菌変異原性試験がこのエンドポイントの好ましい試験である。構造ベースのin silico評価は、エイムス試験の結果と比較した場合、変異原と非変異原を一般的に高い一致度で区別する優れた能力を有する（Sutter et al, 2013）。非変異原性の遺伝毒性物質は、典型的には閾値メカニズムを持ち、通常、一般に不純物として存在するレベルにおいて対象に発がんリスクをもたらさない（EMEA Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities, 2006）。
材料および方法
現在のＩＣＨ Ｍ７ガイドライン（ICH M7(R1)、2018）は、特定の薬物不純物が変異原性ではないと認定するためには、２つの相補的in silico方法論を使用すべきであると述べている。ＩＣＨ Ｍ７ガイダンスを満たすために、このレポートには、ルールベースのシステム（DEREK Nexus）と統計ベースのシステム（Leadscope Model Applier）を使用したin silico分析が含まれている。各in silicoソフトウェアプログラムからの予測データをレビューして、任意の陽性または陰性予測の関連性に関する追加の裏付けとなる証拠を提供し、矛盾する結果の根底にある理由を解明した。Dobo et al. (2012)は、in silico法を使用して陰性結果を予測するための、業界全体で９４％の陰性予測値を示し、専門家によるレビューも実施した場合、この値は９９％に高まった。データのレビューに続き、全体的な変異原性の予測が行われた（陽性または陰性）。
推奨される制御アクションについては、結果を用いて、１～５の構造の分類を、Muller et al. (2006)により最初に開発されたＩＣＨ Ｍ７制御戦略に従って行った。たとえば、不純物に構造アラートがないことが判明した場合、または変異原性の欠如を示すのに十分なデータがあると結論付けられたアラートがある場合、不純物はクラス５（非変異原性）として扱うことができる。不純物にアラートがあるが、アラートが非変異原性の親と同じである場合、またはアラートを科学的に却下できる場合も、非変異原性と見なすことができる（クラス４）。不純物が、潜在的な変異原性を除外できないアラート構造を有する場合、不純物はクラス３と見なされ、投与期間に基づき、毒性学的懸念の一般的なしきい値（ＴＴＣ）の値１．５μｇ／日または調整されたＴＴＣ以下に制御する必要がある。
in silicoソフトウェア－DEREK Nexus
DEREKは、知識およびルールベースの予測毒性学ソフトウェアプログラムであり、エンドポイントリスクの定性的推定を行う。知識ベースシステムはコンピュータプログラムであり、毒物学の専門知識ルールを含み、通常は実験データが利用できない場合に、ルールを適用して化学物質の毒性について予測を行う。リスクの定性的推定は、確率の降順で、「確実（certain）」、「可能性あり（probable）」、「妥当（plausible）」、「曖昧（equivocal）」、「疑わしい（doubted）」、「可能性が低い（improbable）」、「不可能（impossible）」、または「不活性（inactive）」に分類される。
DEREK Nexusは、細菌のin vitro変異原性について陰性（不活性）予測を提供するための、専門家由来の機能を含む。Lhasaエイムスリファレンスセットは、さまざまなデータセット（NTP、FDA CFSAN、ISSSTY、Kirkland、Bursi、Benchmark、Acid Halide Data、Member Data等）で構成され、９，９００の化合物と１３２の変異原性アラートで構成される（Lhasa Knowledge Suite, Nexus 2.2 Release Notes）。
非アラート化合物は、未分類および誤分類の特徴を識別するために評価される。分子内の誤分類の特徴は、Lhasaリファレンスセットの非アラート変異原に由来する。Lhasaリファレンスセットにない分子内の特徴は、未分類とされる。分子内のすべての特徴がリファレンスセットから正確に分類された化合物に見出されるような化合物の場合、陰性予測（不活性）が表示される。誤分類または未分類の特徴を持つ化合物の予測は依然として陰性であり、これらの特徴は、専門家による予測の評価を可能にするために強調表示される。陰性の予測性は、誤分類または未分類の特徴がない化合物について、エイムス試験に匹敵して高い（８６～９４％）と報告されている。
DEREK分析を、変異原性エンドポイントを具体的に使用して実施した。
in silicoソフトウェア－CASE Ultra
CASE Ultra（CASE）ソフトウェアは、化学物質の構造とその活性との間の関係を特定の生物学的アッセイにおいて明らかにするように設計された、統計ベース（GT1_BMutモデル）およびルールベース（GT_Expert）のシステムである。これは、「非同族」データベース、すなわち、従来の定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）タイプの手法では通常は処理できない、構造的に関連のない分子で構成されるデータベースを、処理するように設計されている。そのため、その主な目標は、活性分子を不活性分子から区別する構造的実体を見つけることであり、その成功は、化学構造と活性の間に実際に関係が存在するという作業仮説の妥当性に依存する。上に示したように、プログラムは、いくつかの可能な部分構造単位から独自の記述子を選択し、分子記述子の辞書を人間の介入なしで作成する。選択された記述子は、活性化（biophore）または不活性化(biophobe）のいずれかとして特徴付けられる。このプログラムでは他のいくつかの要因、例えば分子量、オクタノール／水のＬｏｇＰ、水溶性、リピンスキーの法則５、および腸管吸収なども考慮される。すべてのアラートの寄与が考慮され、スケーリングされたアラートの重みと回帰係数が、最終的な全体的確率の計算に使用される。不明なフラグメント、陽性（活性化）および不活性化アラートがプログラムで強調表示され、全体的な陽性確率も提供される。分子の一部であると容易に認識されるアラートを選択するCASE Ultraの機能は、この方法の主な利点である。確かに、CASE Ultraによる分子に埋め込まれた構造構成要素の同定は、人間の知性が代謝または受容体結合の可能な構造部位に関して利用可能な、足がかりを提供する。モジュールは、米国ＦＤＡとMulticase, Incの共同作業によって開発された。データベース（バージョン３．０）には、１３，５１４個の固有の構造（陽性６９８２個、陰性６５３２個）が含まれている。
Konsoliratorは、専門家によるレビューを実行する人々を支援するための有用な補強証拠を生成する、知識駆動型アルゴリズムである。これは、専門家によるレビューおよびin silico予測の規制当局への提出に必要とされる、補強証拠を生成する。複数の統計および専門家のルールモデルからテスト結果を取得し、化学物質の大規模なデータベースでクエリを実行することにより、アラートを再評価する。KonsolidatorはCASE Ultraバージョン1.6.0.0で導入され、現在、細菌の変異原性モデルのみをサポートしている。
Model Applier
Leadscope（登録商標）FDA Model Applier（ＬＳＭＡ）は、（Ｑ）ＳＡＲモデルを使用して化学物質の潜在的毒性の定量的予測確率を提供する、統計ベースのシステムである。すべてのModel Applier（Ｑ）ＳＡＲは、Informatics and Computational Safety Analysis Staff（ＩＣＳＡＳ）により、ＦＤＡにおいて構築された。モデルトレーニングセットの準備に使用された証拠の重みの方法論とデータのソースの完全なドキュメントは、ＩＣＳＡＳグループによって公開されている（Matthews et al., 2008）。
ＬＳＭＡ評価は、ＩＣＨ Ｍ７設定を使用するドメイン分析で実施された。このアプリケーションの設定では、０．４未満の予測確率を陰性と指定し、０．６以上の確率を陽性と指定する。予測が「不確定」を示す場合、確率はこれらのカットオフの間にある。このレポートの分析目的では、予測確率スコアが０．６１～０．７９以上は中程度の陽性と見なされ、０．８０～１．０以上は強い陽性と見なされる。
Bacterial Mutモデルは、２０１８ソフトウェアの新機能である。これは、SAR Genetoxデータベース、Bacterial Mutationアラートリファレンスセット、および既存のFDA RCAモデル（Salmonella Mut and E Coli - TA 102 A-T Mut)）からのデータを組み込んで、全体的なパフォーマンスを向上させるために構築された。トレーニングセットには、９１０９のトレーニング化合物（陽性４７１０／陰性３７５２）が含まれている。モデル（バージョン１．０）に対するパフォーマンス計量は、それ自身に対してテストし交差検証した場合に、次のとおりである。
Figure 2022508200000048
すべての構造について、Model Applier分析は特に変異原性エンドポイントを使用して実施した。
EPA T.E.S.T.
ＥＰＡ毒性推定ソフトウェアツール（TEST）は、ユーザが様々なＱＳＡＲ方法論を使用して容易に毒性を推定することを可能にするために、環境保護庁によって開発された。TESTは複数の予測手法（階層、ＦＤＡ、単一モデル、グループ貢献、最近傍、コンセンサス、およびランダムフォレスト）を提供するため、予測される毒性に大きな信頼を置くことができる。いくつかのエンドポイントが評価に利用できる；ただし、この評価ではエイムス変異原性エンドポイントのみを使用した。コンセンサス法から予測される毒性は、TESTソフトウェアに組み込まれているすべての異なるＱＳＡＲ法から予測される毒性の平均を表す。コンセンサス法は、エイムス試験で最高の予測精度（一致）と予測範囲を達成し、これが現在の評価に使用された方法であった。TESTでは、０．５０以上の予測値は陽性と見なされる。分析目的で、０．６１～０．７９以上の予測確率スコアは中程度の陽性と見なされ、０．８０～１．０以上は強い陽性と見なされる。
分子記述子（構造の物理的特性）は、Javaで書かれたコンピュータコードを使用して計算した。分子計算の基礎は、化学開発キット（Steinbeck et al., 2003）であった。記述子の値は、ＭＤＬ ＱＳＡＲ、Dragon、およびMolconn-zを使用して検証した。記述子の値は一般的によく一致していた（水素結合アクセプターの数などの、記述子についての記述子定義のわずかな違いは別として）。最終的なデータセットは、Hansen et al. (2009)によって編集されたデータセットに基づく５７４３の化学物質で構成されている。
ロフェコキシブ（ＴＲＭ－２０１）
NDA 21,042(1999)およびVIOXX（登録商標）（ロフェコキシブ錠剤および経口懸濁液）（2016）の薬物ラベルによる：
ロフェコキシブ（L-748,731）は、一連の遺伝毒性試験でテストされ、変異原性または染色体異常誘発性でないとされた。L-748,731は、サルモネラ菌（Salmonella typhimurium）（ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ９７ａ）および大腸菌（ＷＰ２、ＷＰ２ｕｖｒＡ、ＷＰ２ｕｖｒＡ、ｐＫＭ１０１）の変異原性について、外因性代謝活性化システム（Ｓ９）の存在下および非存在下で、６０００μｇ／プレートまでのテストで陰性であった。L-748,731は、チャイニーズハムスター肺細胞の変異に関するin vitroアッセイにおいて、Ｓ－９を使用した場合と使用しない場合にテストしたすべての濃度で陰性であった。ＣＨＯ細胞を使用して実施した染色体異常研究において、Ｓ－９を使用した場合の２５～１２５μＭまたはＳ－９の活性化を使用しない場合の２５～１００μＭで、異常細胞の割合に有意な増加はなかった。
ロフェコキシブはまた、マウスまたはラットにおいて、それぞれ最大６０ｍｇ／ｋｇおよび８ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、発癌性ではなかった。
評価された構造
Figure 2022508200000049
 結果
１．Ａ－ＲＳＭ１－００
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＲＳＭ１－００は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＲＳＭ１－００は、Bacterial Mutモデルで０．３９９の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴のほとんどはモデルでカバーされ、いくつかの類似体が予測を支持することが示された。
２．Ａ－ＲＳＭ１－０１
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＲＳＭ１－０１は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＲＳＭ１－０１についての予測は行われなかったが、これは、予測値が０．４７２で、ソフトウェアによる信頼性の高い予測ができないグレーゾーンにあるためである。しかし、非変異原性の１，２－ビス（フェニルチオ）エタン（ＬＳ－１４９１）は、７９％の類似性でトレーニングセットの類似体として示されている。Model Applierでの予測が不確定だったため、Ａ－ＲＳＭ１－０１はCase Ultraを用いた評価も行った。GT1_BMutモデルでは２２．９％の計算確率で陰性と予測された；アラートは識別されなかった。
３．Ａ－ＲＳＭ１－０２
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＲＳＭ１－０２は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＲＳＭ１－０２の予測は行われなかったが、これは、予測値が０．４で、ソフトウェアによる信頼性の高い予測ができないグレーゾーンにあるためである。Model Applierでの予測が不確定だったため、Ａ－ＲＳＭ１－０２はCase Ultraを用いた評価も行った。GT1_BMutモデルでは、計算確率が４８．３％で不確定と予測され、これは４０～６０％のグレーゾーン内である。１つの陽性アラートが特定されが、類似体が陰性であり、すべての陽性類似体にＡ－ＲＳＭ１－０２に存在しない反応性基が含まれていたため、該アラートはソフトウェアによって却下された。識別されたアラート／特徴のすべてが変異原性活性とは無関係であることが判明したため、Konsolidatorの全体的な結果のコールは陰性であった。
統計ベースの予測のさらなる信頼性のために、Ａ－ＲＳＭ１－０２をTESTを使用して分析し、０．０９の予測値で変異原性について陰性と予測された。外部セットおよびトレーニングセットの類似体からの類似係数は０．８０と高く、非変異原性CASRN 123-09-1（ｐ－クロロフェニルメチルスルフィド）を含む関連する類似体が、予測を支持することが示された（Leber et al., 1993）。
Figure 2022508200000050
４．Ａ－ＲＳＭ２－００
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＲＳＭ２－００は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＲＳＭ２－００は、Bacterial Mutモデルで０．０７２の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴はモデルでカバーされ、７２％の類似性を持つＬＳ－７５３６（α－ナフチル酢酸）を含む関連する類似体が、予測を支持することが示された。
Figure 2022508200000051
５．Ａ－ＲＳＭ２－０１
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＲＳＭ２－０１は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＲＳＭ２－０１は、Bacterial Mutモデルで０．１４５の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴はモデルでカバーされ、Ａ－ＲＳＭ２－０１はLeadscopeデータベースでＬＳ－８１７（フェニルアセトニトリル）と完全に一致し、これは変異原性について実験的に陰性であった。
６．Ａ－ＲＳＭ２－０２
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＲＳＭ２－０２は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＲＳＭ２－０２は、Bacterial Mutモデルで０．１７０の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴はモデルでカバーされ、いくつかの類似体が予測を支持することが示された。
７．Ａ－ＣＲＭ１－００
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＣＲＭ１－００は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。Ｂｒ［ＩＩＩ］塩の特徴は、未分類の特徴と見なされた。未分類の特徴とは、Lhasaエイムス試験リファレンスセットに見出せず、Derekにおける（細菌のin vitro）変異原性についてのいかなる構造アラートまたは例とも一致しないものである。これは、細菌のin vitro（エイムス）変異原性試験では不活性と予測される。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＣＲＭ１－００は、Bacterial Mutモデルで０．０５５の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴はモデルでカバーされ、非変異原性ＬＳ－１９０５３０（臭化テトラプロピルアンモニウム；CASRN 1941-30-6）を含む関連する類似体が、予測を支持することが示された。
８．Ａ－ＳＴＧ１－００
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ１－００は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。臭化アルキルが含まれているが、DEREKの０２７アラートには、一次アルファハロケトンについての１つを含む、いくつかの除外基準が含まれている。研究によると、一部の臭化フェナシルはＤＭＳＯ溶媒により酸化され得て変異原性フェニルグリオキサールを生成し、これはアセトンを溶媒として使用した場合には観察されない陽性反応を引き起こす（Azuma, et al., 1997）。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ１－００は、Bacterial Mutモデルで０．７７０の確率スコアで陽性と予測された。陽性の予測は、主に臭化アルキルの特徴によるものであった。ハロゲン化アルキルの特徴を持ついくつかの類似体が予測を支持することが示されたが、６２％の類似性を持つ類似体ＬＳ－１８８０８７（２－ブロモアセトフェノン）が示され、これは変異原性について実験的に陰性であり、また類似体ＬＳ－３９４４６７（２－ブロモ－１－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１－エタノン）が５４％の類似性を有し、変異原性について実験的に陽性であった。
Figure 2022508200000052
統計ベースの予測の信頼性をさらに高めるために、Ａ－ＳＴＧ１－００をTESTを使用して分析し、これは変異原性について陰性と予測され、予測値は０．４０であった。外部セットとトレーニングセットの類似体からの類似係数は０．６６と高く、関連するハロゲン化アルキル類似体が、予測を支持することが示された。
９．Ａ－ＳＴＧ１－０１
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ１－０１は、gem－ジハライド（以下に灰色で強調表示されているアラーティングファーマコフォア（alerting pharmacophore））に一致したアラート３２６により、DEREKにおける「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について妥当と予測された。このクラスの化合物は、代謝活性化の存在下と非存在下の両方で、エイムス試験で変異原性があることが示され、不飽和炭素原子に対してアルファである末端gem－ジハライド、gem－ジブロミド、およびgem－混合ジハライドについて（例えばα，α－ジクロロトルエン）、一般に活性が実証されている（Zeiger, et al., 1992）。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ１－０１は、Bacterial Mutモデルで０．８７０の確率スコアで陽性と予測された。陽性の予測は主に二臭化アルキルの特徴によるものであり、臭化アルキルの特徴を持ついくつかの類似体が、予測を支持することが示された。ジハライドではないが、２－ブロモアセトフェノン（ＬＳ－１８８０８７）は類似体として示され、変異原性については実験的に陰性であった。
gem－ジハライドがその変異原性効果を発揮するメカニズムは明らかではないが、それらは本質的に求電子種であるため、これらの化合物とＤＮＡとの直接反応を伴う可能性が高い。所与のgem－ジハライドの反応性は、反応中心を取り巻く立体的および電子的環境、および官能基を形成するハロゲン原子の性質を含む多くの要因に依存し、ジクロロ化合物はジブロモ化合物よりも反応性が低い。
Figure 2022508200000053
１０．Ａ－ＳＴＧ２－００
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ２－００は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ２－００は、Bacterial Mutモデルで０．２３５の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴はモデルでカバーされ、関連する類似体が予測を支持することが示された。
１１．Ａ－ＳＴＧ２－０１
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ２－０１は、アルキル化剤（以下に灰色で強調表示されているアラーティングファーマコフォア）に一致したアラート０２７により、DEREKにおける「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について妥当と予測された。０２７アラートは、官能基を持つ炭素が一級または二級アルキル炭素原子であるアルキル化剤を対象とし、硫黄に直接結合したヒドロキシル基を欠くスルフィン酸アルキル、スルホン酸アルキルおよび硫酸アルキルを含む。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ２－０１は、Bacterial Mutモデルで０．７３９の確率スコアで陽性と予測された。陽性の予測は主に臭化アルキルの特徴によるものであり、臭化アルキルの特徴を持ついくつかの類似体が、予測を支持することが示された。
ハロゲン化アルキルは、ＤＮＡを直接アルキル化することができる求電子種である。塩化メチルなどの短鎖塩化アルキルは、変異原性があることが知られている（Andrews et al., 1976）。
Figure 2022508200000054
１２．Ａ－ＳＴＧ３－００
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ３－００は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ３－００の予測は行われなかったが、これは、予測値が０．４８８で、ソフトウェアによる信頼性の高い予測ができないグレーゾーンにあるためである。ただしロフェコキシブは、トレーニングセットにおいて類似体として示され、５９％の類似性である。
Model Applierでの予測が不確定だったため、Ａ－ＳＴＧ３－００はCase Ultraを用いた評価も行った。GT1_BMutモデルでは、計算確率が１７．８％で陰性と予測された；２つのアラートと１つの不活性化の特徴が識別された。類似体の大部分が陰性であり、陽性の類似体にはＡ－ＳＴＧ３－００に存在しない反応性基が含まれていたため、すべてのアラートはソフトウェアによって却下された。ロフェコキシブもデータベースにおいて類似体として示され、９０．４％の類似性であった。
１３．Ａ－ＳＴＧ３－０１
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ３－０１は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model ApplierにおいてＡ－ＳＴＧ３－０１の予測は行われなかったが、これは、予測値が０．４８６でグレーゾーンにあったためである。ただし、ロフェコキシブはトレーニングセットにおいて類似体として示され、４３％の類似性である。
Model Applierでの予測が不確定だったため、Ａ－ＳＴＧ３－０１はCase Ultraを用いた評価も行った。GT1_BMutモデルでは、４２．４％の計算確率で不確定と予測された；２つのアラートが識別された。類似体の大部分が陰性であり、陽性の類似体にはＡ－ＳＴＧ３－００に存在しない反応性基が含まれていたため、すべてのアラートはソフトウェアにより却下された。ロフェコキシブもデータベースにおいて類似体として示され、５０％の類似性であった。Konsolidatorが示唆した結果は陰性のコールであるが、これは、アラート／特徴が変異原性活性と無関係であることが判明したためである。
１４．Ａ－ＳＴＧ４－０１
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ４－０１は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ４－０１は、Bacterial Mutモデルで０．３５３の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴のほとんどはモデルでカバーされており、非変異原性ロフェコキシブを含む関連する類似体が、予測を支持することが示された。
１５．Ａ－ＳＴＧ４－０２
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ４－０２は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ４－０２は、Bacterial Mutモデルで０．１６２の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴はモデルでカバーされ、非変異原性ロフェコキシブを含む関連する類似体が、予測を支持することが示された。
１６．Ａ－ＳＴＧ４－０３
ルールベースのDEREKにおいて、Ａ－ＳＴＧ４－０３は「変異原性in vitro細菌（サルモネラ菌および大腸菌）」について不活性（陰性）と予測され、誤分類または未分類の特徴はなかった。
統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて、Ａ－ＳＴＧ４－０１は、Bacterial Mutモデルで０．１８２の確率スコアで陰性と予測された。構造の主な特徴はモデルでカバーされ、非変異原性ロフェコキシブを含む関連する類似体が、予測を支持することが示された。
全体的なコンピュータによる毒性評価の強調は、潜在的なＤＮＡ反応性変異原性に置かれた。in silicoの結果と全体的な変異原性予測の概要を、以下の図２３に示す。
結論
ＩＣＨ Ｍ７基準に従って、ＴＲＭ－２０１の不純物の潜在的変異原性をin silicoで少なくとも２つの相補的なソフトウェアプログラムにおいて評価し、その後専門家によるデータのレビューを行った。個々のモデルの結果と全体的な変異原性予測を図２３に示す。
Ａ－ＲＳＭ１－００、Ａ－ＣＲＭ１－００、Ａ－ＲＳＭ２－００、Ａ－ＲＳＭ２－０２、およびＡ－ＳＴＧ２－００は、ルールベースのDEREKおよび統計ベースのModel Applierにおいて明確に陰性と予測された。アラートは特定されず、関連する類似体は予測を支持することが示された。したがってＩＣＨ Ｍ７によれば、それらは非変異原性（クラス５）と見なすことができる。
Ａ－ＲＳＭ１－０１は、ルールベースのDEREKおよび統計ベースのCase Ultraにおいて明確に陰性と予測された。アラートは特定されず、関連する類似体は予測を支持することが示された。したがってＩＣＨ Ｍ７によれば、非変異原性（クラス５）と見なすことができる。
Ａ－ＲＳＭ１－０２は、ルールベースのDEREKおいて変異原性について陰性と予測され、統計ベースの方法においては、Model ApplierおよびCase Ultraの両方で不確定と考えられたが、TESTでは陰性と予測された。関連する類似体は予測を支持することが示された。陰性の予測および構造的アラートの欠如は、Ａ－ＲＳＭ１－０２が非変異原性であることを示唆する。したがって、これはクラス５の不純物と考えられる。
Ａ－ＲＳＭ２－０１は、ルールベースのDEREKおよび統計ベースのLeadscope Model Applierにおいて明確に陰性と予測された。これはLeadscopeデータベースにおいて完全に一致し、変異原性データは陰性であった。したがってクラス５の不純物と考えられる。
Ａ－ＳＴＧ１－００は、臭化アルキルの特徴に対するアラートのために、ルールベースのDEREKでは陰性、統計ベースのModel Applierでは陽性と予測された。ハロゲン化アルキルの特徴はDEREKではアラートされなかったが、これは、エイムス試験で使用したＤＭＳＯにより酸化されて偽陽性の結果をもたらす可能性のある臭化フェナシルが、除外されているためである。Ａ－ＳＴＧ１－００の場合、硫黄は二重結合特性を持つ能力があるため電子吸引性であり、この構造の反応性の低下を支持する。Ａ－ＳＴＧ１－００は、統計ベースのTESTでも陰性と予測された。したがって証拠は、Ａ－ＳＴＧ１－００が非変異原性（クラス４）であることを示唆している。
Ａ－ＳＴＧ１－０１は、二臭化アルキルの特徴に対するアラートのために、ルールベースのDEREKおよび統計ベースのModel Applierにおいて陽性と予測された。gem－ジハライドがその変異原性効果を発揮するメカニズムは明らかではないが、これらの種に固有の求電子性のために、ＤＮＡとの直接的な相互作用が関係している可能性がある。特定のgem－ジハライドの実際の反応性は多くの要因に依存し、Ａ－ＳＴＧ１－０１が立体障害の点であまり余裕がなく、通常はジクロロの特徴より反応性の高い二臭化物の特徴を含むことを考慮すると、Ａ－ＳＴＧ１－０１は、エイムス試験（クラス３）で試験されるまでは、変異原性の可能性があると考えられる。
Ａ－ＳＴＧ２－０１は、臭化アルキルの特徴に対するアラートにより、ルールベースのDEREKおよび統計ベースのLeadscope Model Applierで陽性と予測された。ハロゲン化アルキルは、ＤＮＡを直接アルキル化できる求電子種であり、２つの相補的in silicoシステムで陽性の予測が行われているため、Ａ－ＳＴＧ２－０１は潜在的に変異原性（クラス３）と考えられる。
Ａ－ＳＴＧ３－００は、ルールベースのDEREKおよび統計ベースのCase Ultraにおいて、変異原性について陰性と予測された。Model Applierでは予測は行われなかったが、非変異原性のロフェコキシブが、近い類似体として示された。Ａ－ＳＴＧ３－００は２つの相補的in silicoシステムで陰性と予測されたため、非変異原性（クラス５）と考えられる。
Ａ－ＳＴＧ３－０１は、フラン環上のヒドロキシル基の存在によってのみＡ－ＳＴＧ３－００（上記）とは異なり、したがって予測は類似していた。Ａ－ＳＴＧ３－０１は、ルールベースのDEREKで変異原性について陰性と予測され、統計ベースの方法では、ModelApplierとCaseUltraの両方で不確定と考えられた。統計モデルでは予測は行われなかったが、非変異原性のロフェコキシブが近い類似体として示された。陰性の予測および非変異原性の親化合物との類似性は、Ａ－ＳＴＧ３－０１が非変異原性であることを示唆している。したがって、これはクラス５の不純物と考えられる。
Ａ－ＳＴＧ４－０１、Ａ－ＳＴＧ４－０２、およびＡ－ＳＴＧ４－０３は、ルールベースのDEREKおよび統計ベースのModel Applierにおいて、明確に陰性と予測された。アラートは特定されず、ロフェコキシブを含む関連する類似体が、予測を支持することが示された。これらの構造は、非変異原性の親化合物であるロフェコキシブと構造的に非常に類似している。したがって、ＩＣＨ Ｍ７によれば、それらは非変異原性（クラス５）と考えることができる。
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均等物
本明細書に記載の主題は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって前述の態様は、本明細書に記載の主題に限定するのではなく、すべての点で例示的であると見なされるべきである。したがって、本明細書に記載の主題の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、請求項の意味および均等の範囲内にあるすべての変更は、その中に含まれることが意図されている。

Claims (98)

  1. 高純度ロフェコキシブまたはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  2. 高純度ロフェコキシブが、約０．１０％未満、約０．０７５％未満、約０．０５％未満、約０．０２５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満、または０．００１％未満の総不純物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 高純度ロフェコキシブが、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを本質的に含まないか、または含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 高純度ロフェコキシブが、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 高純度ロフェコキシブが、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  7. 実質的に純粋なロフェコキシブが、約０．４０％未満、約０．３０％未満、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の総不純物を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 実質的に純粋なロフェコキシブが、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを実質的に含まない、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 実質的に純粋なロフェコキシブが、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 実質的に純粋なロフェコキシブが、約０．２５％未満、約０．２０％未満、または約０．１５％未満の４－［４－（メチルスルフィニル）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  11. 高純度ロフェコキシブが、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを含むか、またはこれを含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 高純度ロフェコキシブが、約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含むか、またはこれを含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法であって、有効量の高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
  14. 疼痛、発熱、または炎症が、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる、請求項１３に記載の方法。
  15. それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法であって、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
  16. 疼痛、発熱、または炎症が、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる、請求項１５に記載の方法。
  17. それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛または片頭痛を処置する方法であって、有効量の高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
  18. それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛または片頭痛を処置する方法であって、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
  19. 対象が、１２歳から７５歳である、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 対象が、心血管疾患の病歴または現在の症状を有さない、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 対象が、胃腸出血、潰瘍形成、または穿孔の病歴または現在の症状を有さない、請求項１３～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 医薬組成物が１日１回投与される、請求項１３～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 医薬組成物が１日２回以上投与される、請求項１３～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 状態が出血性障害によって引き起こされる、請求項１７～１８のいずれか一項に記載の方法。
  25. 出血性障害が、血友病ＡもしくはＢ、Ｃフォン・ヴィレブランド病、または薬物誘発性出血性障害である、請求項２４に記載の方法。
  26. 状態が、血友病性関節症、若年性特発性関節炎、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛である、請求項１７～１８のいずれか一項に記載の方法。
  27. 処置が、鎮痛薬の同時投与なしで疼痛を処置するのに有効である、請求項１３～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 処置が、処置の開始前と比較して、対象に、処置の間の鎮痛薬または救急薬の使用の低減または中止をもたらす、請求項１３～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 処置が、対象に、処置の間のオピオイド薬の使用の低減または中止をもたらす、請求項１３～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 方法がさらに、胃保護剤を投与することを含む、請求項１３～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 胃保護剤が、医薬組成物と同時投与される、請求項１３～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 処置が、胃保護剤の投与を含まない、請求項１３～２９のいずれか一項に記載の方法。
  33. 処置が、疼痛強度数値評価尺度（Pain Intensity Numerical Rating Scale）においてベースラインから少なくとも１の低下を達成する、請求項１３～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 処置が、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも２の低下を達成する、請求項１３～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 処置が、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも３の低下を達成する、請求項１３～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 処置が、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも４の低下を達成する、請求項１３～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 処置が、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも５の低下を達成する、請求項１３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 疼痛強度数値評価尺度の低下が、医薬組成物の投与から１、２、３、４、５、６日、１週間、または２週間以内に達成される、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 対象に投与されるロフェコキシブの有効量が、１２．５ｍｇである、請求項１３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 対象に投与されるロフェコキシブの有効量が、１７．５ｍｇである、請求項１３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. 対象に投与されるロフェコキシブの有効量が、２０ｍｇである、請求項１３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  42. 対象に投与されるロフェコキシブの有効量が、２５ｍｇである、請求項１３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  43. 対象に投与されるロフェコキシブの有効量が、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、および７０ｍｇを含む群から選択される、請求項１３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  44. 対象に投与されるロフェコキシブの有効量が、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、または０．７０ｍｇ／ｋｇを含む群から選択される、請求項１３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  45. それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法であって、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される、前記方法。
  46. それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法であって、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される、前記方法。
  47. それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置する方法であって、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは２０ｍｇの高純度ロフェコキシブを唯一の活性成分として含む医薬組成物を、１日１回対象に投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される、前記方法。
  48. 医薬組成物が、高純度ではないロフェコキシブ２５ｍｇを含む医薬組成物の１日１回投与と同等かまたはそれより優れた、疼痛強度数値評価尺度の低減を達成する、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 状態が、血友病性関節症である、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法であって、対象が１２歳以上であり、方法が、１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される、前記方法。
  51. それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法であって、対象が１２歳以上であり、方法が、１７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは１７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される、前記方法。
  52. それを必要とする対象における、血友病性関節症に関連する疼痛を処置する方法であって、対象が１２歳以上であり、方法が、２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたは２０ｍｇの高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を、１日１回投与することを含み、ここで処置により、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される、前記方法。
  53. それを必要とする対象における、出血性障害によって引き起こされる状態に関連する疼痛を処置するための、以下を含む方法：
    対象が、心血管疾患の病歴または現在の症状を有するかどうかを判断すること；
    対象が心血管疾患の病歴または現在の症状を有さないと判断された場合、少なくとも１２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に１日１回投与すること、
    ここで処置により、医薬組成物の対象への最初の投与から１週間以内に、疼痛強度数値評価尺度においてベースラインから少なくとも１の低下が達成される。
  54. 医薬組成物が、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブを含む、請求項５３に記載の方法。
  55. それを必要とする対象の疼痛を処置する方法であって、有効量の高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで処置により、高純度ではないロフェコキシブを含む同量の医薬組成物の投与と比較して、疼痛強度数値評価尺度の大幅な低下が達成される、前記方法。
  56. 疼痛が、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、全身型若年性特発性関節炎を含む若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる、請求項５５に記載の方法。
  57. それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法であって、有効量の高純度ロフェコキシブを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ここで処置は、高純度ではないロフェコキシブを含む同量の医薬組成物の投与と比較して、より少ない副作用をもたらす、前記方法。
  58. 疼痛、発熱、または炎症が、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、若年性特発性関節炎、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される１つ以上の状態によって引き起こされる、請求項５７に記載の方法。
  59. １つ以上の状態によって引き起こされる疼痛、発熱または炎症を処置する方法であって、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体または高純度ロフェコキシブおよび薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで処置は疼痛の軽減をもたらし、さらにここで処置は、高純度ではないロフェコキシブの投与に関連する効果の軽減をもたらす、前記方法。
  60. １つ以上の状態が、血友病性関節症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、小関節型または多関節型若年性リウマチ性関節炎（ＪＲＡ）、急性疼痛、原発性月経困難症、片頭痛発作、またはフォン・ヴィレブランド病関連の片頭痛を含む群から選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. 実質的に純粋なロフェコキシブまたは高純度ロフェコキシブを図１に示すように製造するための、以下のステップを含む方法：
    ＴＢＡＢｒ３の存在下での４’－（メチルチオ）アセトフェノン（ＲＳＭ１）の臭素化により、ステージ１で中間体ＲＸＢ－ブロモアセトン生成物を得ること；
    中間生成物とフェニル酢酸（ＲＳＭ２）を、水酸化ナトリウムの存在下での求核置換反応に関与させて、ステージ２でＲＸＢ－フェニルアセタート生成物を得ること；
    ステージ２の生成物をイソプロパノール中で結晶化し、濾過可能な結晶を実現すること；
    ステージ２の生成物を、ジイソプロピルアミンの存在下、ＤＭＳＯ中７０℃で分子内環化すること；
    ４－［４－（メチルチオ）フェニル］－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノンを、過酸化水素をアセトニトリル中の触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物と共に用いることにより、高純度ロフェコキシブまたは実質的に純粋なロフェコキシブに変換すること；および
    ロフェコキシブを、ＤＭＳＯと水の混合物中で再結晶化すること。
  62. 約０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含むロフェコキシブを含む、医薬組成物。
  63. ロフェコキシブのプロドラッグである少なくとも１つの不純物および薬学的に許容し得る担体を有する高純度または実質的に純粋なロフェコキシブを含む、医薬組成物。
  64. ロフェコキシブが、４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを実質的に含まないか、または含まない、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. ロフェコキシブが、０．０２％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンおよび／または４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む、請求項６３に記載の医薬組成物。
  66. 対象の疼痛、発熱、または炎症を処置するための方法であって、０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含む有効量のロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、ここで対象は、重篤な心血管血栓性事象のリスクが低い対象集団内にある、前記方法。
  67. ロフェコキシブの有効量が１２．５ｍｇである、請求項６６に記載の方法。
  68. ロフェコキシブの有効量が１７．５ｍｇである、請求項６６に記載の方法。
  69. ロフェコキシブの有効量が２０ｍｇである、請求項６６に記載の方法。
  70. ロフェコキシブが、約０．０２％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む、請求項６６～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 対象の疼痛、発熱、または炎症を処置し、一方で４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンの投与に関連する１つ以上の副作用を軽減する方法であって、約０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンおよび薬学的に許容し得る担体を含む有効量のロフェコキシブを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
  72. ロフェコキシブの有効量が１２．５ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
  73. ロフェコキシブの有効量が１７．５ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
  74. ロフェコキシブの有効量が２０ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
  75. ロフェコキシブが、約０．０５％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを含む、請求項７１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. １２．５ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  77. １７．５ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  78. ２０ｍｇの高純度ロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  79. １２．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  80. １７．５ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  81. ２０ｍｇの実質的に純粋なロフェコキシブまたはその許容し得る塩および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  82. それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法であって、有効量の高純度ロフェコキシブを投与することを含む、前記方法。
  83. 高純度ロフェコキシブの有効量が１２．５ｍｇである、請求項８２に記載の方法。
  84. 高純度ロフェコキシブの有効量が１７．５ｍｇである、請求項８２に記載の方法。
  85. 高純度ロフェコキシブの有効量が２０ｍｇである、請求項８２に記載の方法。
  86. それを必要とする対象の疼痛、発熱、または炎症を処置する方法であって、有効量の実質的に純粋なロフェコキシブを投与することを含む、前記方法。
  87. 実質的に純粋なロフェコキシブの有効量が１２．５ｍｇである、請求項８６に記載の方法。
  88. 実質的に純粋なロフェコキシブの有効量が１７．５ｍｇである、請求項８６に記載の方法。
  89. 実質的に純粋なロフェコキシブの有効量が２０ｍｇである、請求項８６に記載の方法。
  90. 約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－２，５－フランジオンを有する有効量のロフェコキシブ、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  91. ロフェコキシブの有効量が１７．５ｍｇである、請求項９０に記載の医薬組成物。
  92. ロフェコキシブの有効量が２０ｍｇである、請求項９０に記載の医薬組成物。
  93. 約０．１０％未満、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェニル－５－ヒドロキシフラン－２－オンを有する有効量のロフェコキシブ、および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
  94. ロフェコキシブの有効量が１０ｍｇである、請求項９３に記載の医薬組成物。
  95. ロフェコキシブの有効量が１２．５ｍｇである、請求項９３に記載の医薬組成物。
  96. ロフェコキシブの有効量が１７．５ｍｇである、請求項９３に記載の医薬組成物。
  97. ロフェコキシブの有効量が２０ｍｇである、請求項９３に記載の医薬組成物。
  98. ロフェコキシブの有効量が２５ｍｇである、請求項９３に記載の医薬組成物。
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