ES2843952T3 - Composiciones para tratar el insomnio - Google Patents
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Abstract
Compuesto A para su uso en un método de tratamiento del insomnio, en el que la cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A se administra por vía oral en una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg, en el que dicha única dosis diaria consigue una Cmáx media de desde aproximadamente 3,0 ng/ml hasta aproximadamente 7,2 ng/ml por cada 1 mg de compuesto A tras la administración a sujetos humanos, y en el que dicho compuesto A es (1R,2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida representada mediante la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones para tratar el insomnio
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar el insomnio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores de orexinas son receptores acoplados a proteína G que se encuentran predominantemente en el cerebro. Sus ligandos endógenos, orexina-A y orexina-B, se expresan por las neuronas localizadas en el hipotálamo. La orexina-A es un péptido de 33 aminoácidos; la orexina-B consiste en 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92 573-585). Hay dos subtipos de receptores de orexinas, receptor de orexina 1 (denominado a continuación en el presente documento OX1) y receptor de orexina 2 (denominado a continuación en el presente documento OX2); OX1 se une preferentemente a orexina-A, mientras que OX2 se une tanto a orexina-A como B. Las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas y se ha sugerido que la señalización de orexinas podría desempeñar un papel en un mecanismo de realimentación central para regular el comportamiento de alimentación (Sakurai et al., cita anteriormente). También se ha observado que las orexinas controlan las condiciones de vigilia-sueño (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Las orexinas también pueden desempeñar papeles en cambios cerebrales asociados con la dependencia de opioides y nicotina (S.L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 598-601; C.J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194) y la dependencia de etanol (J.R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203). Se ha sugerido adicionalmente que las orexinas desempeñan un papel en algunas reacciones al estrés (T. Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 270, 318-323). Se ha encontrado que un compuesto tal como (1 R,2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (denominado a continuación en el presente documento compuesto A) son potentes antagonistas de receptores de orexinas y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño tal como insomnio (documento US2012/0095031), así como para otros usos terapéuticos.
La fórmula del compuesto A
En relación con el agente hipnótico, cuando un componente farmacéutico activo (denominado a continuación en el presente documento API) en una formulación farmacéutica que debe tomarse con una dosificación de una vez cada noche es de una dosis demasiado alta, tiene el potencial de provocar somnolencia residual al día siguiente, mientras que la dosis insuficiente individual puede provocar que el paciente se despierte durante el periodo de sueño normal incluso si los pacientes son capaces de quedarse dormidos con el hipnótico. Por tanto, es difícil fijar la dosis apropiada con la consideración del equilibrio sensible entre la facilidad de la aparición de sueño y la evitación de la somnolencia residual, en comparación con la consideración solo del equilibrio entre los efectos secundarios y la eficacia. Además, incluso si se conociesen la dosis de un cierto fármaco para el insomnio, las propiedades fisicoquímicas del API y el perfil farmacocinético (denominado a continuación en el presente documento PK) tras la administración del fármaco, tal información no sería aplicable a otros API para el insomnio, porque se vería afectada probablemente por varios factores, incluyendo el mecanismo de acción, la vía de administración, la tasa de absorción, la propiedad fisicoquímica tal como la solubilidad y la estabilidad en plasma u otros factores de cada API. De hecho, la relación entre la somnolencia residual y las características de los agentes hipnóticos no siempre es consistente (CNS Drugs 2004; 18 (5): 297-328). La relación entre el perfil PK y el efecto de somnolencia, tal como la aparición del sueño o la somnolencia residual, aún se desconocía para el compuesto A.
Existe una necesidad en la técnica de métodos de tratamiento del insomnio más efectivos para conseguir una rápida aparición del sueño, así como el mantenimiento del sueño, por todo el periodo de sueño, pero evitar una somnolencia residual y/o el perjuicio al día siguiente, que comprendan administrar por vía oral una forma de dosificación sólida de un agente hipnótico. Además, existe una necesidad en la técnica de una composición farmacéutica que comprenda un agente hipnótico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del insomnio para conseguir una rápida aparición del sueño, así como el mantenimiento del sueño, por todo el periodo de sueño, pero evitar una somnolencia residual y/o un perjuicio al día siguiente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier contenido que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento hace referencia a compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
Es un objeto de la presente invención proporcionar el compuesto A para su uso en un método de tratamiento del insomnio, en el que la cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A se administra por vía oral en una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg, en el que dicha única dosis diaria consigue una Cmáx media de desde aproximadamente 3,0 ng/ml hasta aproximadamente 7,2 ng/ml por cada 1 mg de compuesto A tras la administración a sujetos humanos.
Es adicionalmente un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación oral para su uso en un método de tratamiento del insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg, en la que dicha única dosis diaria consigue una Cmáx media de desde aproximadamente 3,0 ng/ml hasta aproximadamente 7,2 ng/ml por cada 1 mg de compuesto A tras la administración a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria elegida de 2,5, 4, 5, 8 o 10 mg.
En cierta realización, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 16 ng/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En cierta realización, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 23 ng/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En cierta realización, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 36 ng/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 57 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 95 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 159 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 128 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 284 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 149 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 311 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg, y proporcionando dicha única dosis diaria una concentración de compuesto A plasmática media de aproximadamente 20 ng/ml o menos desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 16 ng/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 23 ng/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 36 ng/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 57 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 95 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 159 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 128 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 284 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 149 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 311 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg, y proporcionando dicha única dosis diaria una concentración de compuesto A plasmática media de aproximadamente 20 ng/ml o menos desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y desde 2,5 mg hasta 10 mg de compuesto A para tratar el insomnio, proporcionando la forma de dosificación una tasa de disolución del 85% o más en medio de disolución (ácido clorhídrico 0,1 mol/l que contiene un 0,5% de polisorbato 80, 900 ml, 37 ± 0,5°C) en el plazo de 30 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas, velocidad de las paletas; 75 rpm) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711> Disolución de la USP37.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y desde 2,5 mg hasta 10 mg de compuesto A para tratar el insomnio, proporcionando la forma de dosificación una tasa de disolución del 85% o más en medio de disolución (ácido clorhídrico 0,1 mol/l, 900 ml, 37 ± 0,5°C) en el plazo de 15 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas, velocidad de las paletas; 50 rpm) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711> Disolución de la USP37.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral tal como se describió anteriormente que comprende lactosa como excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral tal como se describió anteriormente que comprende hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral tal como se describió anteriormente que comprende lactosa e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como excipiente farmacéuticamente aceptable.
La forma de dosificación oral según la presente invención tiene un uso potencial del tratamiento del insomnio con facilidad de aparición de somnolencia, pero la evitación de somnolencia residual y/o el perjuicio al día siguiente. La composición farmacéutica según la presente invención tiene un uso potencial de una dosificación sólida oral para el tratamiento del insomnio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Definiciones
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse de manera más completa, se proporcionan las siguientes definiciones para los propósitos de la divulgación:
El término “cantidad efectiva” significa una cantidad de fármaco de compuesto A que es capaz de conseguir un efecto terapéutico en un sujeto humano que lo necesite.
El término “fármaco de compuesto A” significará (1R, 2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, polimorfo, base libre o cualquier combinación de los mismos.
El término “sujeto humano” significará un voluntario hombre o mujer sano normal y/o cualquier individuo que presente signos y síntomas clínicos de insomnio o cualquier enfermedad o trastorno que provoque insomnio.
El término “insomnio” tal como se usa en el presente documento significará toda la descripción esbozada en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5a edición (2013) (denominado a continuación en el presente documento DSM-V), publicado por la American Psychiatric Association. El DSM-V lista los criterios diagnósticos para el insomnio tal como sigue:
A. Una queja predominante es insatisfacción con la cantidad o calidad del sueño, asociada con uno (o más) de los siguientes síntomas:
1. Dificultad para iniciar el sueño. (En niños, esto puede manifestarse como dificultad para iniciar el sueño sin intervención de un cuidador.)
2. Dificultad para mantener el sueño, caracterizada por despertares frecuentes o problemas para volver a dormirse tras los despertares. (En niños, esto puede manifestarse como dificultad para volver a dormir sin intervención de un cuidador.)
3. Despertar a las primeras horas del día con incapacidad para volver a dormirse.
B. La alteración del sueño provoca angustia clínicamente significativa o perjuicio en el área social, ocupacional, educativa, académica, de comportamiento u otras áreas importantes de funcionamiento.
C. La dificultad para dormir se produce al menos 3 noches por semana
D. La dificultad para dormir está presente durante al menos 3 meses.
E. La dificultad para dormir se produce a pesar de una oportunidad adecuada para dormir.
F. El insomnio no se explica mejor por y no se produce exclusivamente durante el curso de otro trastorno de sueño-vigilia (por ejemplo, narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración, trastorno de sueño-vigilia del ritmo circadiano, una parasomnia).
G. El insomnio no es atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia (por ejemplo, una droga, una medicación).
H. Trastornos mentales y estados médicos coexistentes no explican de manera adecuada la queja predominante de insomnio.
Insomnio significará un trastorno del sueño caracterizado por síntomas que incluyen, sin limitación, dificultad para quedarse dormido, dificultad para seguir durmiendo, vigilia intermitente y/o despertarse demasiado pronto. El término también abarca síntomas durante el día tales como somnolencia, ansiedad, concentración alterada, memoria alterada e irritabilidad. Los tipos de insomnio adecuados para el tratamiento con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, insomnio a corto plazo y crónico. El término “insomnio a corto plazo” se refiere a insomnio que dura de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro semanas. El término “insomnio crónico” se refiere a insomnio que dura al menos un mes o más.
La expresión “bioequivalente” o “bioequivalencia” es un término de la técnica y pretende estar definido según Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 34a edición, que está publicado por el U.S Department of Health and Human Services, y se conoce comúnmente como el “Libro naranja”. La bioequivalencia de una formulación diferente de la misma sustancia farmacológica implica equivalencia con respecto a la tasa y el grado de absorción de fármaco. El grado y la tasa de absorción de la formulación de prueba se compara con una formulación de referencia con el fin de determinar si las dos formulaciones son bioequivalentes. El estudio de bioequivalencia estándar se lleva a cabo de manera cruzada mediante pruebas extensas que incluyen administrar únicas dosis de los fármacos de prueba y de referencia a un número de voluntarios, habitualmente de 12 a 24 adultos normales sanos, y entonces medir los niveles sanguíneos o plasmáticos del fármaco a lo largo del tiempo. Directrices detalladas para establecer la bioequivalencia de una formulación con una formulación de referencia se han publicado por la oficina de la FDA de fármacos genéricos, división de bioequivalencia.
Dos formulaciones cuyos parámetros PK tales como Cmáx, AUC o Tmáx difieren en -20%/+25% o menos se considera generalmente que son “bioequivalentes”. Otro enfoque para la bioequivalencia promedio implica el cálculo de un intervalo de confianza del 90% para la relación de los promedios (medias geométricas de la población) de las medidas para los productos de prueba y de referencia. Para establecer BE, el intervalo de confianza calculado debe caer dentro de habitualmente el 80-125% para la relación de los promedios de producto. Además de este enfoque general, los otros enfoques, incluyendo (1) la transformación logarítmica de datos farmacocinéticos, (2) métodos para evaluar efectos de secuencia y (3) métodos para evaluar datos discrepantes, pueden ser útiles para el establecimiento de bioequivalencia. Por ejemplo, en el (1) anterior el intervalo de confianza debe caer dentro de habitualmente el 80-125% para la diferencia en el valor medio del parámetro PK convertido logarítmico.
El término “tiempo de sueño” se refiere al tiempo que un sujeto pasa durmiendo. El tiempo de sueño puede ser continuo o discontinuo.
“Eficiencia de sueño” se refiere al tiempo de sueño total que un sujeto recibe durante su tiempo en la cama. La eficiencia de sueño se mide mediante la siguiente ecuación: 100*(tiempo de sueño total (TST)/tiempo total en la cama).
La frase “somnolencia residual” se refiere a la sensación subjetiva de somnolencia o sedación de un paciente tras despertarse, habitualmente la mañana siguiente tras la administración del hipnótico la tarde anterior. “El perjuicio al día siguiente” se refiere al comportamiento de un paciente para perjudicar a actividades que requieren estado de alerta, incluyendo conducir, que se produce cuando están despiertos la mañana siguiente, pero los niveles de la medicina para el insomnio en su sangre siguen siendo suficientemente altos. La escala de somnolencia de Karolinska (KSS) es una de varias herramientas usadas para evaluar la somnolencia subjetiva. La KSS se desarrolló originalmente para constituir una escala unidimensional de somnolencia y se validó frente a la actividad electroencefalograma (EEG) alfa y theta, así como la actividad electrooculográfica (EOG) de movimiento de ojos lento (Ákerstedt y Gillberg, 1990). Otras pruebas subjetivas para evaluar la somnolencia residual o el efecto de perjuicio al día siguiente incluyen una escala de somnolencia de Epworth (ESS), una escala de somnolencia de Stanford (SSS) y un inventario de actividad de sueño-vigilia (SWAI). Sus efectos también pueden evaluarse usando una o más de varias pruebas a sujetos humanos por los expertos en la técnica para explorar su memoria, su atención, el procesamiento de información y el rendimiento psicomotor, incluyendo, por ejemplo, una prueba de sustitución de símbolos y dígitos (DSST), una prueba de vigilancia psicomotora (PVT), una prueba de tiempo de reacción de elección (CRT), una prueba de latencia de sueño (SLT), una prueba analógica visual (VAT), una prueba de copiado de símbolos (SCT), una prueba de umbral de fusión de parpadeo crítica (CFF), una prueba de tiempo de reacción simple (visual o auditiva; SRT), una prueba de aprendizaje de palabras (WLT), una prueba de seguimiento crítica (CTT), una prueba de atención dividida (DAT), una prueba de cancelación de dígitos o letras, estadificación del sueño a través de mediciones polisomnográficas (PSG), prueba de tarea de rendimiento continua (CPT), prueba de latencia de sueño múltiple (MSLT), una prueba de procesamiento de información visual rápida (RVIP) y otras.
El término “forma(s) de dosificación” o “forma(s) de dosificación farmacéutica(s)” significará los medios para administrar la sustancia farmacológica (componente farmacéutico activo (API)), o para facilitar la dosificación, administración y entrega de la medicina al paciente y otros mamíferos. Las formas de dosificación se clasifican en
términos de vías de administración y sitios de aplicación, incluyendo, por ejemplo, administración oral, tópica, rectal, vaginal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, oftálmica, nasal, ótica y por inhalación. Alternativamente, las formas de dosificación se clasifican en términos de forma física tal como sólida, semisólida o líquida. Además, las formas de dosificación se subdividen basándose en su forma, funciones y características, incluyendo, sin limitarse a, comprimido, cápsula o inyección tal como se describe en el monográfico de la Farmacopea Japonesa 16a edición (JP16) o el capítulo general <1151> Formas de dosificación farmacéuticas de la Farmacopea Estadounidense-NF (37)(USP37).
Los términos “excipiente” significará un componente normalmente inactivo usado como vehículo (por ejemplo, agua, envuelta de la cápsula, etc.), un diluyente o un componente para constituir una forma de dosificación o composición farmacéutica que comprende un fármaco tal como un agente terapéutico. El término también abarca un componente normalmente inactivo que confiere función cohesiva (es decir, aglutinante), función disgregante (es decir, disgregante), función lubricante (agente lubricante) y/o la otra función (es decir disolvente, tensioactivo, etc.) a la composición.
El término “una media” se refiere a una media geométrica. Los parámetros farmacocinéticos tales como “una Cmáx media” o “una AUC media” se refieren al valor de media geométrica de una Cmáx o una AUC.
La lista de las abreviaturas y definiciones de los términos usados en esta solicitud se presenta a continuación.
AUC: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo
AUC(0-x): área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta x horas tras la dosificación
AUC(0-t): área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable
AUC(0-inf): área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito ANCOVA: análisis de covarianza
CI: intervalo de confianza
Cmáx: concentración de fármaco máxima
Cx: concentración plasmática a x horas tras la dosificación
CV: coeficiente de variación
DSST: prueba de sustitución de símbolos y dígitos
ECG: electrocardiograma
EEG: electroencefalograma
EMG: electromiograma
EOG: electrooculograma
KSS: escala de somnolencia de Karolinska
LC-MS/MS: cromatografía de lípidos-espectrometría de masas/espectrometría de masas
LPS: latencia hasta sueño persistente, duración de tiempo medida desde el apagado de las luces hasta los primeros 30 segundos de registro de PSG (epoch) de 20 epoch consecutivos de no vigilia
LS: mínimo cuadrado
MAD: dosis ascendente múltiple
MTD: dosis tolerada máxima
PD: farmacodinamia
PK: farmacocinética(s)
PSG: polisomnograma, polisomnografía
PVT: prueba de vigilancia psicomotora
REM: movimiento rápido de los ojos
RT: tiempo de reacción
SE: eficiencia de sueño, TST dividido entre el tiempo en la cama (min) multiplicado por 100
SAD: única dosis ascendente
SD: desviación estándar
t1/2: semivida de eliminación terminal
tmáx: tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (pico) tras la administración del fármaco
TST: tiempo de sueño total, duración del movimiento rápido de los ojos (REM) sueño no REM (NREM) durante el tiempo en la cama (TIB)
WASO: vigilia tras la aparición del sueño, duración de la vigilia desde el inicio del sueño persistente (LPS) hasta el encendido de las luces
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Fig. 1 muestra perfiles de disolución de cápsulas de 1 mg y 50 mg de compuesto A
La Fig. 2 muestra perfiles de disolución de comprimidos de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 25 mg de compuesto A
La Fig. 3 muestra perfiles de disolución comparativos entre cápsulas y comprimidos de compuesto A obtenidos en la condición I
II. Descripción de las realizaciones
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto o composición para su uso en un método de tratamiento del insomnio, que comprende administrar por vía oral una única dosis diaria de compuesto A en una cantidad de desde 2,5 mg hasta 10 mg, y en el que dicha única dosis proporciona una fácil aparición del sueño, pero evita una somnolencia residual y/o el perjuicio al día siguiente.
En otra realización, la presente invención para proporcionar un compuesto o composición para su uso en un método de tratamiento del insomnio, comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con de 2,5 mg a 10 mg de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria para conseguir una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 3,0 ng/ml hasta aproximadamente 7,2 ng/ml por cada 1 mg de compuesto A. La administración de la única dosis diaria consigue una AUC(0-24) media de desde aproximadamente 15,9 ng*h/ml hasta aproximadamente 23,8 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A; se consiguen una AUC(0-t) media de desde aproximadamente 19,1 ng*h/ml hasta aproximadamente 51,1 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A; una AUC(0-inf) media de desde aproximadamente 19,8 ng*h/ml hasta aproximadamente 53,1 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A.
Cuando se administra una única dosis diaria de 2,5 mg de compuesto A a un sujeto humano, se consiguen una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 10 ng/ml hasta aproximadamente 18 ng/ml; una AUC(0-24) media de aproximadamente 57 ng*h/ml a aproximadamente 60 ng*h/ml; una AUC(0-t) media de desde aproximadamente 80 ng*h/ml hasta aproximadamente 95 ng*h/ml; una AUC(0-inf) media de desde aproximadamente 80 ng*h/ml hasta aproximadamente 103 ng*h/ml; una t1/2 media de desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 37 horas; y un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de desde aproximadamente 1 hasta 2 horas.
Cuando se administra una única dosis diaria de 5 mg de compuesto A a un sujeto humano, se consiguen una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 19 ng/ml hasta aproximadamente 23 ng/ml; una AUC(0-24) media de desde aproximadamente 95 ng*h/ml hasta aproximadamente 110 ng*h/ml; una AUC(0-t) media de aproximadamente 128 ng*h/ml; una AUC(0-inf) media de aproximadamente 150 ng*h/ml; una t1/2 media de aproximadamente 31 horas; y un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2.
Cuando se administra una única dosis diaria de 10 mg de compuesto A a un sujeto humano, se consiguen una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 30 ng/ml hasta aproximadamente 58 ng/ml,; una AUC(0-24) media de desde aproximadamente 160 ng*h/ml hasta aproximadamente 190 ng*h/ml; una AUC(0-t) media de desde aproximadamente 280 ng*h/ml hasta aproximadamente 510 ng*h/ml; una AUC(0-inf) media de desde aproximadamente 310 ng*h/ml hasta aproximadamente 530 ng*h/ml; una t1/2 media de desde aproximadamente 56 hasta aproximadamente 60 horas; y un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3,25 horas.
En otra realización, cuando se administra una única dosis diaria de 2,5 mg de compuesto A a un sujeto humano, se consigue(n) (1) una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 16 ng/ml; (2) una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 57 ng*h/ml; (3) una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml; (4) una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml; y/o (5) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 1,0 horas.
En otra realización, cuando se administra una única dosis diaria de 5 mg de compuesto A a un sujeto humano, se consigue(n) (1) una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 23 ng/ml; (2) una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 95 ng*h/ml; (3) una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 128 ng*h/ml; (4) una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 149 ng*h/ml; y/o (5) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 1,6 horas.
En otra realización, cuando se administra una única dosis diaria de 10 mg de compuesto A a un sujeto humano, se consigue(n) (1) una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 36 ng/ml; (2) una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 159 ng*h/ml; (3) una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 284 ng*h/ml; (4) una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 311 ng*h/ml; y/o (5) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 1,0 hora.
En ciertas realizaciones, cuando se administra una única dosis diaria de 2,5 mg a lo largo de un periodo de aproximadamente 14 días, se consiguen una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de aproximadamente
15 ng/ml; una AUC(0-24) media de aproximadamente 120 ng*h/ml; una t1/2 media de aproximadamente 44 horas; y un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de aproximadamente 2 horas.
En ciertas realizaciones, cuando se administra una única dosis diaria de 5 mg a lo largo de un periodo de aproximadamente 14 días, se consiguen una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de aproximadamente 24 ng/ml; una AUC(0-24) media de aproximadamente 190 ng*h/ml; una t1/2 media de aproximadamente 46 horas; y un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de aproximadamente 1 hora.
En ciertas realizaciones, cuando se administra una única dosis diaria de 10 mg a lo largo de un periodo de aproximadamente 14 días, se consiguen una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de aproximadamente 47 ng/ml; una AUC(0-24) media de aproximadamente 360 ng*h/ml; una t1/2 media de aproximadamente 55 horas; y un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de aproximadamente 2 horas.
En ciertas realizaciones, la presente invención para proporcionar métodos de tratamiento del insomnio comprende administrar por vía oral una forma de dosificación con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria que oscila entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria una concentración de compuesto A plasmática media de desde aproximadamente 1,8 ng/ml hasta aproximadamente 9,0 ng/ml a las 8 horas, o desde aproximadamente 1,5 ng/ml hasta aproximadamente 5,0 ng/ml a las 9 horas, o desde aproximadamente 2,0 ng/ml hasta aproximadamente 8,0 ng/ml a las 10 horas, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis que oscila entre 2,5 mg y aproximadamente 10 mg, y proporcionando dicha única dosis una fácil aparición del sueño, pero evitando somnolencia residual y/o el perjuicio al día siguiente.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 3,0 ng/ml hasta aproximadamente 7,2 ng/ml por cada 1 mg de compuesto A, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 2,5 mg de compuesto A y proporciona una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 10 ng/ml hasta aproximadamente 18 ng/ml tras la administración de una única dosis a un sujeto humano.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 5 mg de compuesto A y proporciona una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 19 ng/ml hasta aproximadamente 23 ng/ml tras la administración de una única dosis a un sujeto humano.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 10 mg de compuesto A y proporciona una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de desde aproximadamente 30 ng/ml hasta aproximadamente 58 ng/ml tras la administración de una única dosis a un sujeto humano.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una AUC(0-24) media de desde aproximadamente 15,9 ng*h/ml hasta aproximadamente 23,8 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 2,5 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-24) media de aproximadamente 57 ng*h/ml hasta aproximadamente 60 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 5 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-24) media de aproximadamente 95 ng*h/ml hasta aproximadamente 110 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 10 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-24) media de aproximadamente 160 ng*h/ml hasta aproximadamente 190 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una AUC(0-t) media de desde aproximadamente 19,1 ng*h/ml hasta aproximadamente 51,1 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 2,5 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-t) media de desde aproximadamente 80 ng*h/ml hasta aproximadamente 95 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 5 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-t) media de aproximadamente 128 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 10 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-t) media de desde aproximadamente 280 ng*h/ml hasta aproximadamente 510 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende desde 2,5 hasta 10 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-inf) media de desde aproximadamente 19,8 ng*h/ml hasta aproximadamente 53,1 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 2,5 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-inf) media de desde aproximadamente 80 ng*h/ml hasta aproximadamente 103 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 5 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-inf) media de aproximadamente 150 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 10 mg de compuesto A y proporciona una AUC(0-inf) media de desde aproximadamente 310 ng*h/ml hasta aproximadamente 530 ng*h/ml, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una concentración de compuesto A plasmática media de aproximadamente 20 ng/ml o menos, desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una concentración de compuesto A plasmática media de aproximadamente 18 ng/ml o menos, desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una concentración de compuesto A plasmática media de aproximadamente 15 ng/ml o menos, desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una concentración de compuesto A plasmática media de aproximadamente 9,0 ng/ml o menos, desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación proporciona una concentración de compuesto A plasmática media de desde aproximadamente 0,4 ng/ml hasta aproximadamente 9,0 ng/ml, desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En realizaciones adicionales, la forma de dosificación comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria que oscila entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis una concentración de compuesto A plasmática media de desde aproximadamente 1,8 ng/ml hasta aproximadamente 9,0 ng/ml a las 8 horas, o desde aproximadamente 1,5 ng/ml hasta aproximadamente 5,0 ng/ml a las 9 horas, o desde aproximadamente 2,0 ng/ml hasta aproximadamente 8,0 ng/ml a las 10 horas, tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 2,5 mg de compuesto A y proporciona una semivida de eliminación (t1/2) de desde aproximadamente 30 hasta 37 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 5 mg de compuesto A y proporciona una semivida de eliminación (t1/2) de aproximadamente 31 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 10 mg de compuesto A y proporciona una semivida de eliminación (t1/2) de desde aproximadamente 56 hasta 60 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 2,5 mg de compuesto A y proporciona un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 5 mg de compuesto A y proporciona un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende 10 mg de compuesto A y proporciona un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3,25 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 2,5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria (1) una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 16 ng/ml; (2) una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 57 ng*h/ml; (3) una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml; (4) una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 80 ng*h/ml; y/o (5) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 1,0 hora.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 5 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria (1) una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 23 ng/ml; (2) una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 95 ng*h/ml; (3) una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 128 ng*h/ml; (4) una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 149 ng*h/ml; y/o (5) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 1,6 horas.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratar el insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad terapéuticamente efectiva una única dosis diaria de 10 mg, y consiguiendo dicha única dosis diaria (1) una concentración plasmática máxima media (Cmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 36 ng/ml; (2) una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 159 ng*h/ml; (3) una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 284 ng*h/ml; (4) una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 311 ng*h/ml; y/o (5) un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 1,0 hora.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y desde 2,5 mg hasta 10 mg de compuesto A para tratar el insomnio, proporcionando la forma de dosificación una tasa de disolución del 85% o más en el plazo de 45 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711 > Disolución de la USP37. El medio de disolución (900 ml, 37 ± 0,5°C) se elige de ácido clorhídrico 0,1 mol/l o ácido clorhídrico 0,1 mol/l que contiene un 0,5% de polisorbato 80. La velocidad de las paletas se elige de 50 rpm o 75 rpm.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y desde 2,5 mg hasta 10 mg de compuesto A para tratar el insomnio, proporcionando la forma de dosificación una tasa de disolución del 85% o más en el plazo de 30 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711 > Disolución de la USP37. El medio de disolución (900 ml, 37 ± 0,5°C) se elige de ácido clorhídrico 0,1 mol/l o ácido clorhídrico 0,1 mol/l que contiene un 0,5% de polisorbato 80. La velocidad de las paletas se elige de 50 rpm o 75 rpm.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y desde 2,5 mg hasta 10 mg de compuesto A para tratar el insomnio, proporcionando la forma de dosificación una tasa de disolución del 85% o más en el plazo de 15 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711 > Disolución de la USP37. El medio de disolución (900 ml, 37 ± 0,5°C) se elige de ácido clorhídrico 0,1 mol/l o ácido clorhídrico 0,1 mol/l que contiene un 0,5% de polisorbato 80. La velocidad de las paletas se elige de 50 rpm o 75 rpm.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y desde 2,5 mg hasta 10 mg de compuesto A para tratar el insomnio, proporcionando la forma de dosificación una tasa de disolución del 85% o más en medio de disolución (pH 1,2, 900 ml, 37 ± 0,5°C) en el plazo de 15 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de
paletas, velocidad de las paletas;50 rpm) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711> Disolución de la USP37.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende lactosa como excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende lactosa e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la presente invención, el compuesto A puede estar en forma de base libre, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, polimorfo o cualquier combinación de los anteriores.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, pero no se limitan a, sales de ácido inorgánico (por ejemplo, un sulfato, un nitrato, un perclorato, un fosfato, un carbonato, un bicarbonato, un hidrofluoruro, un hidrocloruro, un hidrobromuro, un hidroyoduro); carboxilatos orgánicos (por ejemplo, un acetato, un oxalato, un maleato, un tartrato, un fumarato, un citrato); sulfonatos orgánicos (por ejemplo, un metanosulfonato, un trifluorometanosulfonato, un etanosulfonato, un bencenosulfonato, un toluenosulfonato, un alcanforsulfonato); sales de aminoácido (por ejemplo, un aspartato, un glutamato); sales de amina cuaternaria; sales de metales alcalinos (por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio); y sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, una sal de magnesio, una sal de calcio).
Los métodos de tratamiento del insomnio de la presente invención contienen compuesto A en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento del insomnio cuando se administra según las enseñanzas de la presente invención. La cantidad efectiva es una única dosis diaria, que oscila entre 2,5 mg y 10 mg.
Formulaciones
Las formas de dosificación de la presente invención contienen compuesto A en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento del insomnio cuando se administra según las enseñanzas de la presente invención. La dosis unitaria de la cantidad efectiva en una forma de dosificación es de desde 2,5 mg hasta 10 mg, o se elige de 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg o 10 mg. La dosis unitaria no está limitada por el tipo de la forma de dosificación o el número de formas de dosificación para la única dosis.
Una forma de dosificación en la presente invención puede constituir una o más composiciones farmacéuticas que comprenden compuesto A junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término “composición” usado en el presente documento incluye un producto que comprende un componente particular en una cantidad particular y cualquier producto producido directa o indirectamente por la combinación de componentes particulares en cantidades particulares. Un término de este tipo relacionado con la composición farmacéutica pretende incluir un producto que comprende un principio activo y un componente inerte que constituye un portador e incluye cada producto producido directa o indirectamente por la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más componentes o la disociación, otras clases de reacciones o la interacción de uno o más componentes. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención incluye cada composición preparada mezclando el compuesto de la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable. El término “farmacéuticamente aceptable” se usa para querer decir que un portador, un diluyente o un vehículo tiene que ser compatible con otros componentes de una preparación y tiene que ser no tóxico para una persona que lo tome.
Una forma de dosificación según la presente invención es preferiblemente una forma de dosificación sólida oral; además preferiblemente una forma de dosificación oral de liberación inmediata.
La tasa de disolución de compuesto A desde la forma de dosificación está por encima del 85% en el plazo de 45 minutos, preferiblemente en el plazo de 30 minutos, más preferiblemente en el plazo de 15 minutos, desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas, velocidad de las paletas) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711> Disolución de la USP37. El medio de disolución (900 ml, 37 ± 0,5°C) se elige de ácido clorhídrico 0,1 mol/l o ácido clorhídrico 0,1 mol/l que contiene un 0,5% de polisorbato 80. La velocidad de las paletas se elige de 50 rpm o 75 rpm.
El término “liberación inmediata” en esta invención significará un perfil de disolución en el que la tasa de disolución de compuesto A desde la forma de dosificación está por encima del 80%, preferiblemente por encima del 85% en medio de disolución (pH 1,2, 900 ml, 37 ± 0,5°C) en el plazo de 15 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas, velocidad de las paletas; 50 rpm) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la JP16 o <711 > Disolución de la USP37.
Las formas de dosificación sólidas incluyen cápsulas, gránulos, pastillas para chupar, microgránulos, pastillas, polvos, suspensiones, comprimidos, preferiblemente cápsulas, gránulos, microgránulos, pastillas, comprimidos.
La composición farmacéutica de la invención puede prepararse usando técnicas estándar y procesos de fabricación conocidos generalmente en la técnica. Véase, por ejemplo, el monográfico de la Farmacopea Japonesa 16a edición o el capítulo general <1151> Formas de dosificación farmacéuticas de la Farmacopea Estadounidense-NF (37).
La composición farmacéutica puede prepararse para la forma de dosificación sólida de la invención, por ejemplo, se preparan polvos mezclando en seco los componentes. Por ejemplo, el compuesto A, uno o más diluyentes, uno o más excipientes opcionales (por ejemplo, aglutinantes y/o disgregantes, así otros excipientes opcionales adicionales) se mezclan entre sí. Los componentes de la mezcla antes del mezclado, o la propia mezcla, pueden hacerse pasar a través de un tamiz de malla, por ejemplo, un tamiz de malla de 400-700 pm. Un lubricante, que también puede tamizarse, se añade entonces a la mezcla y se continúa con el mezclado hasta que se obtiene una mezcla homogénea como gránulos. La mezcla se comprime entonces para dar comprimidos. Alternativamente puede emplearse una técnica una técnica de granulación en húmedo. Por ejemplo, el agente activo y el/los excipiente(s) se mezclan entre sí, por ejemplo, usando un granulador, y la mezcla en polvo se granula con un volumen pequeño de agua purificada. El gránulo húmedo resultante se seca y se hace pasar a través de un molino para obtener gránulos. Además, se añaden un disgregante y un lubricante a los gránulos molidos y tras el mezclado se comprime la mezcla homogénea resultante para dar comprimidos. Alternativamente, un vehículo tal como envueltas de cápsula se llena con polvos o gránulos para obtener cápsulas. Se apreciará que pueden llevarse a cabo modificaciones de las técnicas de mezclado en seco y granulación en húmedo, incluyendo el orden de adición de los componentes y su tamizado y mezclado antes de la compresión para dar comprimidos, según principios ampliamente conocidos en la técnica.
En el caso de la producción de comprimidos o gránulos, puede recubrirse con una película a base de agua, por ejemplo, mediante recubrimiento mediante pulverización, si es necesario.
Los ejemplos de diluyentes usados en el presente documento incluyen lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina, etc. Los ejemplos de aglutinantes usados en el presente documento incluyen hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, etc. Los ejemplos de disgregantes usados en el presente documento incluyen hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, etc. Los ejemplos de lubricantes usados en el presente documento incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, etc. Los ejemplos de agentes colorantes usados en el presente documento incluyen óxido de titanio, etc. Los ejemplos de agentes de recubrimiento usados en el presente documento incluyen hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, etc. Sin embargo, ni que decir tiene, los ejemplos de los agentes anteriores no están limitados a los mismos.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención. No deben interpretarse como que limitan las reivindicaciones de ninguna manera. Las dosis comprendidas entre 2,5 mg y 10 mg representan ejemplos según la invención; todas las demás dosis representan ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
Estudio de única dosis (estudio 001)
Este fue un estudio de única dosis, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo y por activo, secuencial. El estudio consistió en dos partes, parte A (sujetos sanos) y parte B (sujetos por lo demás sanos con insomnio primario).
El objetivo primario en este estudio era evaluar la seguridad y tolerabilidad de únicas dosis orales de compuesto A administradas por la mañana a sujetos sanos, y evaluar parámetros farmacodinámicos (PD) seleccionados (por ejemplo, medidas de sueño definidas polisomnográficamente) en cuanto a la respuesta a la dosis en sujetos con insomnio primario tras una única dosificación oral de compuesto A por la tarde aproximadamente 30 minutos antes del periodo de sueño, en comparación con 10 mg de zolpidem y placebo.
El objetivo secundario era evaluar la seguridad y tolerabilidad de únicas dosis orales de compuesto A en sujetos por lo demás sanos con insomnio primario, y evaluar las farmacocinéticas (PK) de compuesto A tras la administración de únicas dosis orales en sujetos sanos y sujetos con insomnio primario.
Ambas partes del estudio tenían dos fases, la fase de prealeatorización y la fase de aleatorización. La fase de prealeatorización duró hasta 21 días y consistía en un periodo de examen (día -21 a día -3) y un periodo de referencia (día -2 a día -1) durante el que se determinó la elegibilidad para el estudio de cada sujeto y se llevaron a cabo evaluaciones de referencia el día -2. En la fase de aleatorización, se aleatorizaron los sujetos para recibir una única dosis oral de o bien compuesto A o bien placebo que correspondía a compuesto A (parte A), y/o zolpidem o placebo que se hizo corresponder con zolpidem (parte B).
Se planeó examinar aproximadamente 160 sujetos sanos y 250 sujetos por lo demás sanos con insomnio primario con el fin de reclutar 64 y 60 sujetos específicamente para la parte A y la parte B, respectivamente. Se examinaron en realidad 160 sujetos sanos y 281 sujetos por lo demás sanos con insomnio primario para reclutar 64 y 58 sujetos en las partes A y B, respectivamente.
Para la parte A, se reclutaron 64 sujetos sanos en cohortes secuencialmente de una manera de escalación de dosis gradual, para recibir o bien compuesto A o bien placebo, y se estratificaron por género. Cada cohorte comprendía seis sujetos tratados con compuesto A y dos tratados con placebo. Todos los fármacos del estudio se administraron como únicas dosis usando una o más cápsulas de compuesto A o cápsulas de placebo que se hicieron corresponder con compuesto A debido a la dosis de prueba. Tras el examen, los sujetos se sometieron a procedimientos de referencia y aleatorización el día -2. A los sujetos se les dosificó el día 1 por la mañana tras un ayuno durante la noche, 1 hora tras el encendido de las luces. Se tomaron muestras de sangre PK en puntos de tiempo especificados previamente y se llevaron a cabo evaluaciones PD. A los sujetos se les administraron evaluaciones el día 1 antes de la dosis y cada 2 horas desde 2 hasta 12 horas tras la dosis, y cada mañana los días 2 a 6.
Estas evaluaciones incluían la escala de somnolencia de Karolinska (KSS), la prueba de sustitución de símbolos y dígitos (DSST) y la prueba de vigilancia psicomotora (PVT) con el fin de evaluar la somnolencia durante el día, el nivel de alerta y la capacidad para concentrarse. Se administraron cuestionarios de tiempo de vigilia tras las evaluaciones PD cada mañana los días 1 a día 6. Se registró el tiempo y la duración de las siestas los días 1 y 2. Se monitorizó la seguridad a lo largo de todo el estudio.
Las dosis para la parte A fueron 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg de compuesto A. La escalación al siguiente nivel de dosis superior no se produjo hasta que: 1) la seguridad, tolerabilidad (incluyendo laboratorio y electrocardiograma [ECG]) y los datos PK disponibles de la cohorte completada en último lugar se revisaron de manera ciega y 2) los datos disponibles respaldaron el aumento a la siguiente dosis.
Para la parte B, se aleatorizaron 58 sujetos por lo demás sanos con insomnio primario entre tres cohortes, y se estratificaron por género. La parte B también incluía un control activo (zolpidem) y placebo correspondiente. En cada cohorte había aproximadamente 12 sujetos en el grupo de compuesto A/placebo que se hizo corresponder con zolpidem, aproximadamente cuatro sujetos en el grupo de zolpidem/placebo que se hizo corresponder con compuesto A y aproximadamente cuatro sujetos en el grupo de placebo que se hizo corresponder con compuesto A/placebo que se hizo corresponder con zolpidem. La dosificación de la parte B se produjo por la tarde, 30 minutos antes del periodo de sueño. La dosis inicial para la parte B era 3 niveles de dosis que se determinó que era segura y se toleraba bien en la parte A. Los niveles de dosis posteriores en la parte B se determinaron basándose en los resultados PD de la primera cohorte en la parte B y resultados PD y de seguridad de al menos 3 cohortes de dosis superior completadas en la parte A. Cada cohorte en la parte B se dividió en al menos dos grupos, estadificándose la dosificación de cada grupo con un mínimo de 2 días.
Tras la visita de examen inicial, se planificó que los sujetos elegibles volvieran a la clínica durante 2 días durante el periodo de examen para llevar a cabo PSG de examen/referencia. Estos dos días se produjeron al menos 3 días tras la visita de examen inicial y en el plazo de una ventana desde el día -7 hasta el día -6 (± 2 días). La primera PSG se usó para examinar apnea del sueño y movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS) y sirvió como primera PSG de referencia. La segunda PSG se usó como segunda PSG de referencia. Se usaron variables de PSG específicas para determinar si los sujetos cumplían los criterios de inclusión de PSG y se usó el promedio de las variables de PSG de estas dos PSG como referencia para esta medida PD. Los sujetos que habían cumplido los criterios de inclusión de PSG volvieron a la clínica el día -1 para procedimientos de referencia adicionales y aleatorización. No se permitió a los sujetos que durmieran la siesta el día 1. La tarde del día 1, tras ayunar un mínimo de 3 horas, se administró el fármaco del estudio 30 minutos antes de la hora de irse a la cama habitual del sujeto (luces apagadas), tal como se calculó a partir del diario de sueño para la primera PSG durante el periodo de examen. Se tomaron muestras de sangre PK en puntos de tiempo especificados previamente y se llevaron a cabo evaluaciones PD. Se registró la PSG el día 1, tras la dosis. Se administraron a los sujetos evaluaciones PD adicionales cada mañana desde el día 1 hasta el día 6. Estas evaluaciones incluían la KSS, DSST y PVT, con el fin de evaluar la somnolencia durante el día, el nivel de alerta y la capacidad para concentrarse. La KSS y DSST se administraron también 5 minutos antes de la dosis y 25 minutos tras la dosis el día 1, justo antes de apagar las luces. Se administraron cuestionarios de tiempo de vigilia tras las evaluaciones PD en el plazo de 15 minutos de encender las luces, del día 1 al día 6. Se registró el tiempo y la duración de las siestas el día 2.
Farmacocinética:
Para los sujetos en la parte A, se tomaron muestras de sangre para la determinación de concentraciones plasmáticas de compuesto A el día 1 antes de la dosis y a 0,25 (15 minutos), 0,5 (30 minutos), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168 y 240 horas tras la administración oral de compuesto A, pero se recogieron hasta 72 horas en las tres primeras cohortes (grupos de 1, 2,5 y 5 mg de compuesto A). Las muestras PK se recogieron preferentemente por medio de un catéter venoso permanente durante las primeras 12 horas y mediante venopunción directa después de esto.
Para los sujetos en la parte B, se obtuvieron muestras de sangre para mediciones de concentraciones plasmáticas de compuesto A mediante venopunción directa el día 1 antes de la dosis y a 0,5, 9, 12, 24, 36, 60, 84, 108, 156 y 228 horas tras la dosis.
Los parámetros PK plasmáticos no compartimentados que se calcularon para el compuesto A (tal como permitieron los datos) incluían, pero no se limitaban a: Cmáx (concentración de fármaco máxima); tmáx (tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (pico) tras la administración del fármaco); AUC(0-24h) (área bajo la curva de concentración x tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo 24 horas); AUC(0-t) (área bajo la curva de concentración x tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración medible); AUC(0-inf) (área bajo la curva de concentración x tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito); t1/2 (semivida de eliminación terminal); CL/F (aclaramiento corporal total aparente del fármaco desde después de la administración extravascular); y V/F (volumen aparente de distribución).
Las concentraciones plasmáticas de compuesto A se midieron usando un ensayo de cromatografía de líquidosespectrometría de masas/espectrometría de masas (LC-MS/MS) validado.
Los parámetros PK de compuesto A para los sujetos en la parte A se resumen en la tabla 1. En la parte B, los perfiles de concentración-tiempo eran aproximadamente similares a sus grupos de dosis correspondientes en la parte A.
Tabla 1 Parámetros PK de compuesto A para los sujetos en la parte A
Farmacodinamia:
Se administraron a los sujetos de la parte A la KSS, DSST y PVT empezando 30 minutos antes de la dosis el día 1, entonces cada 2 horas durante 12 horas tras la dosis y los días 2 a 6 empezando 30 minutos tras el encendido de las luces. Se administraron cuestionarios de tiempo de vigilia las mañanas de los días 1 a 6 tras las evaluaciones PD.
En la parte A, las mediciones de somnolencia (KSS, DSST, PVT) indicaban una relación dosis-respuesta general. La respuesta farmacodinámica en estas medidas era generalmente máxima a las 2 horas tras la dosis, coincidiendo con Cmáx. La duración del efecto se correlacionaba con la dosis, es decir, los efectos eran más largos con dosis mayores.
Se administraron a los sujetos de la parte B la KSS, DSST y PVT en el plazo de 15 minutos tras el encendido de las luces específicamente en ese orden, cada mañana desde el día 1 hasta el día 6, seguido por el cuestionario de tiempo de vigilia. La KSS y DSST se administraron también 5 minutos antes de la dosis y 25 minutos tras la dosis el día 1 (justo antes de apagar las luces).
Además, se realizó una PSG durante el periodo de examen los días -7 y -6 (±2 días), y tras la dosis el día 1. Una PSG diagnóstica de 8 horas consistía en electroencefalograma (EEG), electrooculograma (EOG), electromiograma (EMG), ECG, electrodos en piernas y se realizaron medidas de la función respiratoria (flujo de aire, esfuerzo respiratorio y saturación de oxígeno) empezando al tiempo de irse a la cama habitual del sujeto tal como se determinó a partir del diario de sueño para las 3 noches inmediatamente antes de la primera PSG el día -7 (±2 días). Se usaron variables de PSG de esta noche para examinar la apnea del sueño y PLMS. El día -6 (±2) y tras la dosis el día 1, se realizaron PSG estándar (es decir, sin incluir electrodos en piernas o medidas de la función respiratoria distintas de la saturación de oxígeno). Se usaron variables de PSG especificadas de estas dos PSG llevadas a cabo durante el periodo de examen para determinar si los sujetos cumplían los criterios de inclusión de PSG. El promedio de las variables de
PSG de estas dos PSG llevadas a cabo durante el periodo de examen se usaron como valores de PSG de referencia. Los parámetros PD clave tales como PSG LPS, TST, SE y WASO se habían obtenido de todos los registros de PSG.
Los resultados de polisomnografía indicaron una eficacia preliminar del compuesto A. A las dosis de 2,5 y 10 mg, la LPS se redujo en casi 30 minutos y a 25 mg, la LPS se redujo en aproximadamente 45 minutos en relación con la referencia. A las dosis de 2,5 y 10 mg, la WASO se redujo en aproximadamente 30 minutos y a 25 mg, la WASO se redujo en más de 45 minutos en relación con la referencia. En relación con zolpidem, las dosis de 2,5 y 10 mg de compuesto A mostraron una magnitud de efecto similar sobre LPS y WASO. En relación con la referencia, la SE se mejoró en un 11% para la dosis de 2,5 mg de compuesto A, en un 13% para la dosis de 10 mg y en un 18% para la dosis de 25 mg. Esto en comparación con un cambio desde la referencia en SE del 3% para el tratamiento con placebo y del 13% para zolpidem. Tras una única dosis de 25 mg de compuesto A, la SE se aumentó hasta aproximadamente el 90%. Sin embargo, evaluaciones de PD indicaron que algunos individuos a esta dosis mostraban aumentos desde la referencia en medidas de somnolencia residual al día siguiente.
No hubo efectos al día siguiente clínicamente significativos de ninguna dosis de compuesto A, zolpidem o placebo sobre KSS, DSST o PVT.
Ejemplo 2
Estudio de dosis ascendente múltiple (estudio 002)
Este era un estudio de dosis múltiple, monocéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, secuencial.
El objetivo primario de este estudio era evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinéticas (PK) del compuesto A tras dosis múltiples administradas por vía oral, una vez al día por la tarde durante 14 días en sujetos adultos sanos. Además, el objetivo de este estudio es identificar la dosis tolerada máxima (MTD) o una dosis tolerada suficientemente alta de compuesto A para proporcionar un margen seguro en relación con dosis terapéutica anticipada.
Un total de 48 sujetos adultos sanos (de 18 a 55 años) se reclutaron en 1 de 6 cohortes secuencialmente de una manera de escalación de dosis gradual y se aleatorizaron para recibir o bien compuesto A o bien placebo que se hizo corresponder con compuesto A por la tarde 30 minutos antes del tiempo de irse a la cama habitual, y tras 3 horas de ayuno, durante 14 días. Cada cohorte tenía que comprender 6 sujetos tratados con compuesto A y 2 sujetados tratados con placebo. Se tomaron muestras de sangre para análisis PK en puntos de tiempo especificados previamente y se llevaron a cabo evaluaciones PD.
El estudio tenía dos fases, la fase de prealeatorización y la fase de aleatorización. La fase de prealeatorización duraba hasta 21 días y consistía en un periodo de examen (día -21 a día -3) y un periodo de referencia (día -2 a día -1) durante los que se determinó la elegibilidad para el estudio de cada sujeto y se llevaron a cabo evaluaciones de referencia el día -2. La fase de aleatorización (días 1-28) consistía en 3 periodos: tratamiento (días 1-14) durante el cual los sujetos se aleatorizaron y recibieron dosis orales diarias de o bien compuesto A o bien placebo que se hizo corresponder con compuesto A, seguimiento de pacientes hospitalizados (días 15-19) y seguimiento de pacientes ambulatorios (días 20-28) durante los cuales se llevaron a cabo evaluaciones PK y de seguridad.
A todos los sujetos se les administraron evaluaciones PD, incluyendo la escala de somnolencia de Karolinska (KSS), la prueba de sustitución de símbolos y dígitos (DSST) y la prueba de vigilancia psicomotora (PVT) con el fin de evaluar la somnolencia aguda en el intervalo entre la dosificación y el tiempo de irse a la cama, así como la somnolencia residual al día siguiente y el nivel de alerta y la capacidad para concentrarse. Además, se administró diariamente un cuestionario de tiempo de vigilia con el fin de evaluar la calidad del sueño la noche anterior.
La dosis inicial para este estudio se basó en los resultados en el estudio del ejemplo 1. La escalación hasta el siguiente nivel de dosis más alto no se produjo hasta que la seguridad, la tolerabilidad (incluyendo laboratorio y electrocardiograma [ECG]) y los datos PK disponibles de la cohorte completada en último lugar y si los datos disponibles respaldaron el aumento a la siguiente dosis.
Se tomaron muestras de sangre para la determinación de concentraciones plasmáticas de compuesto A el día 1 antes de la dosis y tras la dosis 0,5 (30 minutos), 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 horas; los días 2 a 13: antes de la dosis; el día 14: antes de la dosis y tras la dosis 0,5 (30 minutos), 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 horas; el día 15: 24 horas tras la dosis del día 14; los días 16 a 19: 36, 60, 84 y 108 horas tras la dosis del día 14; el día 21, 24, 26, 28: tan cerca como fuera posible de 156, 228, 276 y 324 horas tras la dosis del día 14. Las concentraciones plasmáticas de compuesto A se midieron de la misma manera descrita en el ejemplo 1 y se calcularon los parámetros PK plasmáticos no compartimentados anteriores para el compuesto A.
Los efectos PD se evaluaron mediante la evaluación tras la dosis y el funcionamiento al día siguiente en la KSS, DSST y la PVT, y mediante el autoinforme de calidad del sueño en el cuestionario de tiempo de vigilia. La KSS, DSST y PVT se realizaron empezando el día -1 15 minutos antes del tiempo de irse a la cama habitual; los días 1 a 15 en el plazo de 15 minutos tras el tiempo de despertarse habitual, y a 1, 2, 4, 8 y 12 horas tras el tiempo de despertarse habitual,
y los días 1 a 1415 minutos antes de la dosis y 15 minutos tras la dosis. Se empezaron registros Holter de 24 horas 30 minutos antes del tiempo de irse a la cama el día -2 y justo antes de la dosificación el día 14. Extracciones de estos registros se usaron para llevar a cabo análisis de ECG, incluyendo el análisis HPQT. Se administraron cuestionarios de tiempo de vigilia el día 1 al día 19.
La KSS, PVT y DSST se administraron cada día de tratamiento por la tarde antes de la dosis y tras la dosis para evaluar el efecto agudo del compuesto A sobre la somnolencia. Para estos puntos de tiempo, los valores diarios 15 minutos antes de la dosis en la KSS, DSST y PVT sirvieron como referencia para ese valor diario 15 minutos tras la dosis (referencia diaria). La KSS, PVT y DSST se administraron también a lo largo de las horas del día posteriores a cada tarde de dosificación para evaluar el efecto del compuesto A sobre la somnolencia residual al día siguiente. Para estos puntos de tiempo, las evaluaciones tomadas el día 1, 15 minutos y 1, 2, 4, 8 y 12 horas tras el tiempo de despertarse habitual sirvieron como referencia para las evaluaciones tomadas en los tiempos correspondientes tras el tiempo de despertarse habitual el día 2 al día 15 (referencia que se hizo corresponder con el tiempo). Se administraron cuestionarios de tiempo de vigilia el día 1 al día 19 en las horas de la mañana. El valor antes de la dosis el día 1 se usó como referencia. La diferencia entre el placebo y cada dosis de compuesto A en el cambio con respecto a la referencia en cada punto de tiempo se calculó junto con intervalos de confianza (CI) del 95%. La respuestas a la dosis potencial y la tendencia en el tiempo se exploraron tal como permitieron los datos.
Cápsulas de compuesto A y cápsulas de placebo que se hicieron corresponder con compuesto A estaban disponibles en concentraciones de 2,5 mg, 10 mg y 50 mg. Todos los fármacos del estudio se administraron como dosis diarias usando una o más cápsulas de compuesto A o cápsulas de placebo que se hicieron corresponder con compuesto A debido a la dosis de prueba.
Farmacocinética
Los parámetros PK el día 1 y el día 14 se resumen en la tabla 2 y la tabla 3 respectivamente.
Tabla 2 Parámetros PK el día 1
Tabla 3 Parámetros PK el día 14
Basándose en la evaluación gráfica de datos normalizados para la dosis, Cmáx aumentó ligeramente menos que en proporción con la dosis para las evaluaciones tanto del día 1 como del día 14. Basándose en datos normalizados para la dosis, AUC(0-24h) aumentó ligeramente menos que en proporción con la dosis el día 1, pero aumentó en una proporción aproximada a la dosis basándose en las evaluaciones del día 14. La semivida terminal para las dosis de 2,5 y 5 mg era similar, promediando aproximadamente 45 horas. A doses de 10 mg y superiores, la semivida terminal
media era de aproximadamente 55 horas tras el último día de la dosificación del día 14. La acumulación era menor que la predicha mediante la semivida terminal. Basándose en la acumulación, la semivida efectiva osciló entre 16,9 y 24,7 horas para dosis que oscilan entre 2,5 y 25 mg, y fue de 28,0 y 39,3 horas para las dosis de 50 y 75 mg, respectivamente.
Farmacodinamia
Efecto de somnolencia residual al día siguiente: Hubo aumentos relacionados con la dosis tanto en la magnitud como en la duración de la somnolencia residual al día siguiente tal como se midió mediante la KSS, PVT y DSST. En los grupos de dosis de 2,5 mg y 5 mg, no hubo ninguna diferencia significativa con respecto al placebo indicativa de un aumento en los grupos de somnolencia residual al día siguiente en ninguna evaluación en ningún momento en relación con el tiempo de despertarse en cualquier día de tratamiento. Se observaron ligeras diferencias con respecto al placebo en el grupo de dosis de 10 mg en los puntos de tiempo en el plazo de 2 horas tras el tiempo de despertarse en la KSS el día 2 al día 4. En el grupo de dosis de 25 mg, el aumento en la somnolencia residual al día siguiente era más consistente y ligeramente mayor que en el grupo de dosis de 10 mg. El efecto estaba, de nuevo, limitado a puntos de tiempo en el plazo de 2 horas tras el tiempo de despertarse, pero se observó en la KSS y en cierto grado en lapsos de PVT y en el RRT medio de PVT. Las diferencias con respecto al placebo eran lo más consistentes y mayores el día 2 y el día 15, en comparación con todos los demás días de tratamiento. En los grupos de dosis de 50 mg y 75 mg, hubo diferencias consistentes y relativamente grandes con respecto al placebo en todas las evaluaciones de somnolencia. Estas diferencias eran de mayor magnitud en los puntos de tiempo en el plazo de 2 horas tras el tiempo de despertarse, pero todavía se observaban a las 4 horas y 8 horas tras el tiempo de despertarse, particularmente en el RRT medio de PVT. A las 12 horas tras el tiempo de despertarse, no hubo diferencias con respecto al placebo en ninguna medida de somnolencia en ningún grupo de dosis en ningún día. Para los grupos de dosis en los que se observó somnolencia residual al día siguiente (es decir, 10 mg y superior), la somnolencia era relativamente mayor los días 2 a 4 frente a los días 5 a 15. Este patrón de disminución de la somnolencia a lo largo de los días de tratamiento se observó generalmente, a pesar de la acumulación de compuesto A en plasma.
Ninguno de los puntos en el cuestionario de tiempo de vigilia indicó un patrón sistemático de cambios en el sueño durante la noche en ningún grupo de dosis o el grupo de placebo, con la excepción de la que la escala de calidad del sueño mostró una tendencia para más sujetos en los grupos tanto de placebo como de compuesto A a notificar sueño “sin descanso” o “apenas con descanso” el día 2 y especialmente el día 15, en relación con otros días.
Farmacocinética-farmacodinamia
Para el análisis exploratorio de PK-PD de la somnolencia residual al día siguiente, las concentraciones plasmáticas de compuesto A derivadas del modelo PK de la población a las 8, 9 y 10 horas tras la administración la tarde del día 1 se relacionaron con un cambio con respecto a la referencia en la KSS, lapsos de PVT y DSST 15 minutos, 1 hora y 2 horas tras el tiempo de despertarse la mañana del día 2, respectivamente. En todos los puntos de tiempo, se observó que tanto KSS como los lapsos de PVT aumentaron más con respecto a la referencia con concentraciones de compuesto A crecientes. Las concentraciones por debajo de 30 ng/ml (que se producen a dosis por debajo de 25 mg) tras 9-10 horas tras la dosis, que corresponden a las 1-2 horas tras despertarse por la mañana, se asociaron con un cambio mínimo o ninguno con respecto a la referencia en la KSS, lapsos de PVT o DSST.
Ejemplo 3
Estudio cruzado de biodisponibilidad relativa de la formulación de comprimido frente a la de cápsula (estudio 005)
Se llevó a cabo un estudio cruzado, monocéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar, en sujetos adultos sanos, la biodisponibilidad de únicas dosis orales sólidas de compuesto A en formulación de comprimido en relación con únicas dosis orales de compuesto A en formulación de cápsula a 2,5, 10 y 25 mg. Otro objetivo del estudio era evaluar la seguridad y tolerabilidad de las formulaciones de comprimido de compuesto A a 2,5, 10 y 25 mg en sujetos adultos sanos. Aproximadamente 36 sujetos se asignaron aleatoriamente a una de tres cohortes (aproximadamente 12 sujetos por cohorte) y recibieron tanto una única dosis de compuesto A como formulación de cápsula y una única dosis de compuesto A como formulación de comprimido, en una secuencia aleatoria, en una relación 1:1. Las dosis eran de 2,5 mg, 10 mg y 25 mg.
El estudio tenía dos fases: prealeatorización y aleatorización. La fase de prealeatorización duró hasta 21 días e incluía un periodo de examen y un periodo de referencia A, durante los que se estableció la elegibilidad y se produjeron evaluaciones de referencia antes de la dosificación de la primera formulación. La fase de aleatorización consistía en dos periodos de tratamiento (A y B), separados por un periodo de referencia B. El primer día del periodo de tratamiento A, los sujetos recibieron una única dosis oral de la primera formulación. Tras la primera dosis de formulación, se obtuvieron evaluaciones farmacocinéticas (PK) y de seguridad a lo largo del todo el periodo de tratamiento A, y los sujetos completaron un lavado de 20 días. Antes de la dosificación de la segunda formulación, los sujetos completaron evaluaciones del periodo de referencia B. Los sujetos pasaron entonces al periodo de tratamiento B y recibieron una única dosis oral de la segunda formulación. Se obtuvieron evaluaciones farmacocinéticas y de seguridad a lo largo del todo el periodo de tratamiento B.
Se tomaron muestras de sangre para la determinación de concentraciones plasmáticas de compuesto A en los siguientes tiempos: periodo de tratamiento A (día 1 a día 15): antes y después de la dosificación a 0,5 (30 minutos), 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 240 y 336 horas; periodo de tratamiento B (día 22 a día 36): antes y después de la dosificación a 0,5 (30 minutos), 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 240 y 336 horas.
Las concentraciones plasmáticas de compuesto A se midieron usando en ensayo de cromatografía de líquidosespectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) validado.
Se usaron métodos no compartimentados para calcular los siguientes parámetros PK plasmáticos para el compuesto A: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 8 horas tras la dosificación (AUC(0-8)), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 72 horas tras la dosificación (AUC(0-72)), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC(0-t)), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta infinito en el tiempo (AUC(0-inf)), concentración de fármaco plasmática observada máxima (Cmáx), semivida de eliminación terminal (t1/2), tiempo de retardo de absorción (tret) y time hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (pico) tras la administración del fármaco (tmáx). Los parámetros PK primarios fueron AUC(0-inf) y Cmáx. Los parámetros PK individuales de compuesto A se presentaron en los listados de datos por formulación (comprimido o cápsula) y dosis (2,5, 10 o 25 mg). Los parámetros PK excepto tmáx y tret se resumen por formulación y dosis usando estadística descriptiva: número de sujetos, media, DE, coeficiente de variación, media geométrica, mediana, mínimo y máximo. Los parámetros tmáx y tret se resumen por formulación y dosis usando la siguiente estadística descriptiva: mediana, mínimo, máximo y el intervalo de confianza (CI) del 90% de la mediana de la estimación puntual. Los parámetros PK transformados mediante log natural (ln) para el compuesto A (AUC(0-inf), Cmáx, AUC(0-8), AUC(0-72) y AUC(0-t)) se compararon por separado por dosis con un modelo de efectos mixtos con secuencia, periodo de tratamiento y formulación como efectos fijos y sujetos anidados en el plazo de secuencia como efecto aleatorio. La relación de las medias de mínimos cuadrados (LS) geométricas (formulación de comprimido como formulación de prueba/cápsula como referencia) y el CI del 90% correspondiente se calcularon mediante la exponenciación de la diferencia de medias de LS y el CI del 90% correspondiente.
Los parámetros PK del compuesto A se resumen en la tabla 4.
Tabla 4 Parámetros PK del compuesto A (comprimido frente a cápsula)
Las diferencias entre formulaciones (tratamiento A [comprimido] en comparación con tratamiento B [cápsula]) en AUC(0-8), AUC(0-72), AUC(0-t) y AUC(0-inf) por todos los niveles de dosis eran cada una menor del 13%. Las diferencias entre las formulaciones de comprimido y cápsula en Cmáx por todos los niveles de dosis eran cada una menor del 16%. La mediana de la tmáx se observó a de 1 a 1,5 horas tras la administración de las formulaciones tanto de comprimido como de cápsula por todos los niveles de dosis. Una tendencia de un retardo de 30 minutos en la mediana de la tmáx para la formulación de cápsula (tratamiento B) en comparación con la formulación de comprimido (tratamiento A) se observó a dosis superiores. No se observó ningún retardo de absorción en ninguna formulación a ningún nivel de dosis.
En global, los resultados indican que tanto la tasa como el grado de absorción de compuesto A tras la administración del comprimido eran comparables con la cápsula de referencia para todas las concentraciones sometidas a prueba. La variabilidad en los parámetros PK derivados era también similar para los tratamientos de comprimido en comparación con los de cápsula. Estos resultados respaldan la conclusión de que la biodisponibilidad relativa del comprimido a concentraciones de 2,5, 10 y 25 mg es similar a concentraciones correspondientes de la cápsula. Por tanto, la transición clínica a la formulación de comprimido puede hacerse sin ajuste de dosis en relación con la cápsula.
Ejemplo 4 (estudio 201)
Este era un estudio de dosis-respuesta, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de diseño adaptativo, en sujetos con insomnio. Los sujetos se aleatorizaron a 1 de 6 dosis de compuesto A (1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg y 25 mg) o placebo.
Los objetivos primarios del estudio eran:
1. Identificar una dosis o dosis de compuesto A que maximicen la eficacia y minimicen la somnolencia residual al día siguiente en sujetos con insomnio crónico al principio del tratamiento comparando el efecto de 6 dosis de compuesto A con placebo usando una función de utilidad compuesta que incorpora un cambio con respecto a la referencia en la eficiencia del sueño (SE) y un cambio con respecto a la referencia en la escala de somnolencia de Karolinska (KSS) 1 hora tras el tiempo de despertarse por la mañana tras la dosificación el día 2 y el día 3.
2. Comparar el efecto de 6 dosis de compuesto A con placebo sobre la KSS 1 hora tras el tiempo de despertarse por la mañana el día 15 y el día 16 en sujetos con insomnio crónico, con el fin de confirmar que la dosis o las dosis que maximizan la eficacia y minimizan la somnolencia residual al día siguiente al principio del tratamiento no están asociadas con niveles inaceptables para el tratamiento de somnolencia residual al día siguiente al final del tratamiento.
Los objetivos adicionales del estudio eran evaluar:
1. La eficacia al principio del tratamiento:
Global: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la SE media en la referencia hasta la SE media tras la dosificación el día 1 y el día 2
Inducción del sueño: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la latencia media hasta sueño persistente (LPS) en la referencia hasta la LPS media tras la dosificación el día 1 y el día 2
Mantenimiento del sueño: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la vigilia media tras la aparición del sueño (WASO) en la referencia hasta la WASO media tras la dosificación el día 1 y el día 2
2. La eficacia al final del tratamiento: Global: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la SE media en la referencia hasta la SE media tras la dosificación el día 14 y el día 15
Inducción del sueño: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la LPS media en la referencia hasta la LPS media tras la dosificación el día 14 y el día 15
Mantenimiento del sueño: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la WASO media en la referencia hasta la WASO media tras la dosificación el día 14 y el día 15
3. Habituación potencial de la eficacia desde el principio hasta el final del tratamiento:
Global: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la SE media en la referencia hasta la SE media tras la dosificación el día 1 y el día 2 frente al cambio desde la SE media en la referencia hasta la SE media tras la dosificación el día 14 y el día 15
Inducción del sueño: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la LPS media en la referencia hasta la LPS media tras la dosificación el día 1 y el día 2 frente al cambio desde la LPS media en la referencia hasta la LPS media tras la dosificación el día 14 y el día 15
Mantenimiento del sueño: Comparar cada nivel de dosis de compuesto A con placebo en el cambio desde la WASO media en la referencia hasta la WASO media tras la dosificación el día 1 y el día 2 frente al cambio desde la WASO media en la referencia hasta la WASO media tras la dosificación el día 14 y el día 15
Se examinaron un total de 616 sujetos, y 291 de estos sujetos se aleatorizaron para el estudio; 56 para placebo, 32 para 1 mg, 27 para 2,5 mg, 38 para 5 mg, 32 para 10 mg, 56 para 15 mg y 50 para 25 mg. 291 sujetos estaban contenidos en el conjunto de análisis completo, conjunto de análisis de seguridad y conjunto de análisis PD. Había
222 sujetos en los grupos de dosis activa (aproximadamente igual por todas las dosis, del 90 al 100%) y 51 (91,1%) en el grupo de placebo que completó el régimen de tratamiento planeado.
El estudio tenía 2 fases: prealeatorización y aleatorización. La fase de prealeatorización duró hasta 21 días y consistía en un periodo de examen (días -21 a -2) y un periodo de referencia (día -1). Tras el periodo de referencia, todos los sujetos elegibles se aleatorizaron de manera doble ciego para recibir compuesto A o placebo durante 15 noches durante el periodo de tratamiento (días 1 a 15). Todos los sujetos recibieron entonces placebo de una manera ciega simple, durante 2 noches (días 16 a 17) durante el periodo de evaluación de insomnio de rebote (días 16 a 18). Los sujetos no recibieron fármaco del estudio durante el periodo de seguimiento (días 19 a 30). Todos los sujetos vinieron a la clínica para procedimientos de examen. Durante el periodo de examen, los sujetos completaron el diario de sueño cada día. Se midió el sueño polisomnográfico durante el periodo de examen en 2 noches consecutivas entre el día -9 y el día -3. Los polisomnogramas (PSG) de 8 horas se iniciaron en la mediana del tiempo de irse a la cama habitual calculada a partir de las respuestas en el diario de sueño, que se completaron durante 7 días antes de la primera noche de PSG. Estos registros sirvieron tanto como PSG de examen de elegibilidad como PSG de referencia. Los sujetos podían abandonar la clínica entre las noches de PSG de examen/de referencia.
Todos los sujetos volvieron a la clínica el día -1 para procedimientos de periodo de referencia. Permanecieron en la clínica hasta el día 3. Las evaluaciones matutinas el día 1 proporcionaron los valores de referencia para la KSS, la prueba de sustitución de símbolos y dígitos (DSST) y el índice de tiempo de reacción (RTI). Las evaluaciones 6 horas tras el tiempo de despertarse proporcionaron los valores de referencia para la batería de funciones al despertar (WFB) y el perfil de resumen de estados de ánimo (POMS-B). Los sujetos se aleatorizaron entonces para recibir 1 de 6 dosis de compuesto A o placebo durante los 15 días siguientes. Los fármacos del estudio eran comprimidos que contenían placebo que se hizo corresponder con compuesto A o compuesto A de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg y que debían ingerirse 30 minutos antes de la mediana de tiempo de irse a la cama habitual calculada a partir de sus respuestas del diario de sueño durante el periodo de examen. Un PSG de 8 horas, empezando en el mismo tiempo de irse a la cama que el usado para las noches de PSG de examen y de referencia, se registró las primeras 2 noches de tratamiento (días 1 y 2). Se continuó completando el diario de sueño cada día en la clínica, y se llevaron a cabo evaluaciones de la gravedad del insomnio (ISI), efectos residuales al día siguiente (KSS, DSST y RTI) mientras los sujetos estaban en la clínica. En días del estudio especificados, se evaluaron las concentraciones plasmáticas de compuesto A mientras los sujetos estaban en la clínica por la mañana tras despertarse y en el punto mínimo justo antes de la dosificación.
Los sujetos continuaron tomando compuesto A o placebo 30 minutos antes de su tiempo de irse a la cama anticipado, autoseleccionado, y continuaron completando el diario de sueño cada día mientras estaban en casa durante el periodo de tratamiento. El día 14 del periodo de tratamiento, los sujetos volvieron a la clínica. Permanecieron en la clínica durante 4 noches y los días intermedios hasta el día 18. Se registraron PSG de ocho horas cada noche en la clínica, para empezar en la mediana del tiempo de irse a la cama habitual calculada a partir de las respuestas en el diario de sueño completado los días 3 a 13. Se continuó completando el diario de sueño cada día en la clínica, y la ISI, KSS, DSST, RTI se administraron en puntos de tiempo especificados previamente durante las horas del día.
Tras terminar el periodo de tratamiento, todos los sujetos recibieron placebo de una manera ciega simple en las 2 noches finales que pasaron en la clínica (días 16 y 17). En estas 2 noches, se registraron PSG de 8 horas empezando en el mismo tiempo de irse a la cama que los días 14 y 15 para evaluar el insomnio de rebote (periodo de evaluación de insomnio de rebote).
Durante el periodo de tratamiento, se obtuvieron muestras de sangre para concentraciones plasmáticas de compuesto A en el plazo de 30 minutos antes de la dosis cada noche (excepto el día 1) en la clínica y en el plazo de 1 hora del tiempo de despertar por la mañana tras cada noche pasada en la clínica. Las concentraciones plasmáticas de compuesto A se midieron usando un ensayo de cromatografía de líquidos-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) validado.
La KSS se usó para medir los efectos residuales al día siguiente en puntos de tiempo especificados previamente. En esta prueba, los sujetos clasificaron su somnolencia usando la KSS, una escala anclada verbalmente de 9 puntos. Las categorías y puntuaciones oscilan desde “extremadamente alerta” (puntuación = 1), “alerta” (3), “ni alerta ni somnoliento” (5), “somnoliento, pero sin dificultad para permanecer despierto” (7) hasta “extremadamente somnoliento-luchando contra el sueño” (9). El parámetro de desenlace clave para la KSS era la puntuación de 1 a 9.
Todas las pruebas estadísticas se basaron en el nivel de significación del 5%, excepto para los métodos bayesianos usados para el punto final primario. Los detalles de los análisis y métodos estadísticos se especificaron en el plan de análisis estadístico (SAP) y el cuerpo del informe de estudio clínico.
El conjunto de análisis de seguridad era el grupo de sujetos que recibieron al menos 1 dosis de fármaco del estudio y tenían al menos 1 evaluación de seguridad tras la dosis. El conjunto de análisis completo (FAS) era el grupo de sujetos aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis de fármaco del estudio y tenían al menos 1 medición de eficacia primaria tras la dosis. El conjunto de análisis PK era el grupo de sujetos aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis de compuesto A y tenían al menos 1 concentración de compuesto A cuantificable. El conjunto de análisis PD era el grupo
de sujetos que tenían datos PD suficientes para derivar al menos 1 parámetro PD. El conjunto de análisis PK/PD era el grupo de sujetos aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis de compuesto A o placebo, y tenían al menos 1 concentración cuantificable de concentración de compuesto A (sujetos activos) y al menos 1 evaluación PD tras la dosis.
Una diferencia con respecto al placebo de al menos el 6% en el cambio desde la referencia de la SE media el día 1 y el día 2 se consideró la diferencia clínicamente significativa mínima (CSD).
Cada dosis se evaluó para la somnolencia residual al día siguiente usando la KSS. Una diferencia media de cambio desde la referencia en KSS 1 hora tras el tiempo de despertarse el día 2 y el día 3 de menos que 4 unidades se incorporó a la función de utilidad. Una dosis de compuesto A se consideró que tenía una KSS aceptable el día 15 y el día 16 si la diferencia media de cambio desde la referencia en KSS 1 hora tras el tiempo de despertarse el día 15 y el día 16 a esta dosis en relación con placebo era menor de 4 unidades. Operativamente, la KSS aceptable para el día 15 y el día 16 se definió como que el límite inferior de un intervalo de confianza (CI) del 90% era menor de 4 unidades (de la diferencia media de cambio desde la referencia en KSS 1 hora tras el tiempo de despertarse a esta dosis en relación con placebo).
Función de utilidad: La utilidad a una dosis era una función tanto de SE como de KSS, construida especificando el componente unidimensional para cada punto final y combinándolos entonces de manera multiplicativa. Una utilidad suficiente se definió como una Pr(utilidad>1).
Dosis de utilidad máxima (dUmáx): La dosis que produjo la puntuación de utilidad máxima, es decir, la mejor combinación de eficacia y somnolencia residual evaluada mediante la utilidad anterior.
El conjunto de análisis PK/PD se usó para evaluar relaciones entre concentraciones de compuesto A y parámetros PD seleccionados. Las relaciones entre la exposición a compuesto A y puntos finales PD seleccionados (por ejemplo, KSS, DSST, RTI) se exploraron gráficamente y podían seguirse mediante el modelado PK/PD de la población. La relación entre concentraciones plasmáticas de compuesto A antes de la dosis (punto mínimo) y en el plazo de 1 hora tras el tiempo de despertarse por la mañana, y parámetros PD seleccionados se analizó usando Nonmem versión 7.2 o posterior.
Resultados
Las estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en SE se presentan en la tabla 5. Todo el compuesto Todas las dosis eran estadísticamente significativas frente al placebo para el cambio desde la referencia de la media de los días 1/2. Las dosis de compuesto A de 2,5 mg y superiores eran estadísticamente significativas frente a placebo para el cambio desde la referencia de la media de los días 14/15. No hubo evidencia estadística de un aumento o una disminución en SE para el cambio desde la referencia de la media de los días 1/2 en comparación con los días 14/15, indicando ninguna pérdida de efecto de tratamiento.
En la tabla 5, “referencia” se definió como la media de la PSG de examen 1 y 2, en el plazo de -9 a -3 días de aleatorización. “Dif. medias de LS” se refiere a las diferencias entre las medias de LS de placebo y cada dosis de compuesto A, “CI del 95%” significa el CI del 95% de Dif. medias de LS. El “valor p” se analizó usando análisis de covarianza (ANCOVA) con la referencia como covariable.
Tabla 5 Estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en SE (%)
Las estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en KSS 1 hora tras el tiempo de despertarse se presentan en la tabla 6. Las diferencias de medias de LS entre el placebo y de 1 mg a 15 mg de compuesto A no eran estadísticamente significativas en la media de los días 2/3. Solo la diferencia de medias de LS entre el placebo y 25 mg de compuesto A era estadísticamente significativa en la media de los días 2/3 (diferencia de medias de LS 0,47; P = 0,0393), indicando que los sujetos se clasificaban a sí mismos pero que los sujetos con placebo. Este resultado era similar para la media de los días 15/16 1 hora tras el tiempo de despertarse. Las evaluaciones 2 horas tras el tiempo de despertarse para ambas medias de los días 2/3 mostró significación estadística para 15 mg y 25 mg de compuesto A, mientras que la media de los días 15/16 era estadísticamente significativa para 25 mg de compuesto A. No se vieron diferencias estadísticamente significativas en los puntos de tiempo 15 min tras el tiempo de despertarse.
En la tabla 6, “referencia” se definió como el valor que se hizo corresponder con el tiempo el día 1. “Dif. medias de LS” se refiere a las diferencias entre las medias de LS de Placebo y cada dosis de compuesto A, “CI del 95%” significa CI del 95% de Dif. medias de LS. El “valor p” se analizó usando análisis de covarianza (ANCOVA) con la referencia como covariable.
Tabla 6 Estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en KSS, 1 hora tras el tiempo de despertarse
Las estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en LPS se presentan en la tabla 7. Como resultado de una distribución no normal, los datos se transformaron logarítmicamente y se analizaron usando ANCOVA tal como se especificó previamente. La relación de la media geométrica entre el placebo y 1 mg de compuesto A no era estadísticamente significativa para el cambio desde la referencia de la media de los días 1/2. Las relaciones de la media geométrica entre el placebo y todos los demás compuestos A activos mostró evidencia de significación estadística para el cambio desde la referencia de la media de los días 1/2. Se mostraron resultados similares para el cambio desde la referencia de la media de los días 14/15. 10 mg de compuesto A mostraron una diferencia estadística de cambio desde la referencia de la media de los días 1/2 en comparación con los días 14/15, mostrando una mejora adicional en LPS a lo largo del tiempo. En todas las demás dosis excepto 10 mg de compuesto A, no hubo otra evidencia estadística de un aumento o una disminución en LPS para el cambio desde la referencia de la media de los días 1/2 en comparación con los días 14/15.
En la tabla 7, “referencia” se definió como la media de las PSG de examen 1 y 2, en el plazo de -9 a -3 días de aleatorización. El “valor p” se analizó usando análisis de covarianza (ANCOVA) con la referencia como covariable.
Tabla 7 Estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en LPS (min)
Las estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en WASO se presentan en la tabla 8. Todas las dosis de compuesto A de 10 mg y superiores eran estadísticamente significativas frente al placebo para el cambio desde la referencia de la media de los días 1/2. Las dosis de 15 mg de compuesto A y superiores eran estadísticamente significativas frente al placebo para el cambio desde la referencia de la media de los días 14/15. No hubo evidencia estadística de un aumento o una disminución en WASO entre el cambio desde la referencia de la media de los días 1/2 en comparación con los días 14/15.
En la tabla 8, “referencia” se definió como la media de las PSG de examen 1 y 2, en el plazo de -9 a -3 días de aleatorización. “Dif. medias de LS” se refiere a las diferencias entre las medias de LS de Placebo y cada dosis de compuesto A, “CI del 95%” significa CI del 95% de Dif. medias de LS. El “valor p” se analizó usando análisis de covarianza (ANCOVA) con la referencia como covariable.
Tabla 8 Estadísticas de resumen para el cambio desde la referencia en WASO (min)
La PK de compuesto A se describió de la mejor manera mediante un modelo de 2 compartimentos con eliminación del compartimento central. La aclaración aparente de compuesto A era independiente de la dosis y el tiempo, indicando linealidad en PK. Las medidas de los efectos PD de compuesto A incluían KSS, RTI, Ds ST, la WFB (RTI, procesamiento visual rápido [RVP] y rango espacial [SSP]), POMS, niveles de melatonina y la DLMO. Debido a la alta variabilidad y la distribución no normal en el cambio desde la referencia de LPS, no era posible modelar de manera fiable la relación de concentración-respuesta entre los parámetros PK del compuesto A y LPS. No obstante, concentraciones plasmáticas de compuesto A superiores se asociaron con disminuciones mayores en LPS, hasta aproximadamente 10 ng/ml. Este hallazgo era consistente con los resultados de eficacia, en los que LPS disminuía a dosis de 2,5 mg y superiores. Por encima de esta concentración, la relación parecía alcanzar una asíntota, sugiriendo que no había un beneficio adicional aparente de concentraciones de compuesto A superiores en cuanto a la aparición del sueño. Cuando se modelaron, los datos de WASO se describían de la mejor manera mediante relaciones logarítmicas-lineales con la concentración observada máxima (Cmáx). La relación de exposición-respuesta para WASO mostró una relación logarítmica-lineal con Cmáx, de modo que concentraciones de compuesto A superiores a Cmáx se asociaron con disminuciones mayores en WASO. Análisis PK/PD para evaluaciones de somnolencia residual al día siguiente (KSS, DSST y RTI) no mostraron ninguna relación aparente con concentraciones plasmáticas de compuesto A que se hicieron corresponder con el tiempo. Sin embargo, los sujetos cuyas concentraciones plasmáticas de compuesto A eran mayores de 20 ng/ml 1 hora tras despertarse tenían aumentos ligeramente mayores en la KSS y una incidencia mayor de AE de somnolencia. Se predice que esta concentración se consigue mediante la mayoría de los sujetos que reciben dosis mayores de 10 mg.
Ejemplo 5 (Formulación)
Las cápsulas usadas para el ejemplo 1,2 y 3 consistían en cápsulas de hipromelosa de tamaño 2 que contenían 1 mg, 2,5 mg, 10 mg o 50 mg en cada caso de sustancia farmacológica de compuesto A. Las cápsulas de 25 mg de compuesto A que consistían en cápsulas de hipromelosa de tamaño 2 que contenían 25 mg de sustancia farmacológica de compuesto A también se preparan solo para la evaluación de la disolución. El placebo consiste en cápsulas de hipromelosa de tamaño 2 que contienen 10 mg de celulosa microcristalina.
Los componentes y las composiciones de comprimidos usados para los ejemplos 3 y 4 se muestran en la tabla 9.
Tabla 9 Componentes y composiciones de comprimidos de compuesto A
Se usó un método de granulación en húmedo convencional para la fabricación para los comprimidos recubiertos con película de compuesto A. Los comprimidos recubiertos con película de compuesto A se fabricaron a través de mezclado, granulación en húmedo, secado, tamizado, lubricación, formación de comprimidos y proceso de recubrimiento con película. Se mezclaron compuesto A, lactosa monohidratada e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución usando un mezclador. La mezcla se granuló en húmedo usando el mezclador añadiendo gradualmente una cantidad apropiada de la disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa. Los gránulos húmedos se secaron usando un secador. Los gránulos secados se hacen pasar a través de un tamiz de 1,0 mm usando un molino de tamizado. Se pesaron hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio dependiendo de la producción de gránulos. Los gránulos, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio se lubrican conjuntamente en un mezclador. Los gránulos lubricados equivalentes a un comprimido se comprimieron para dar comprimidos biconvexos usando una prensa de comprimidos. Los comprimidos de núcleo se recubrieron usando una máquina de recubrimiento pulverizando la suspensión acuosa de Opadry RED.
Ejemplo de prueba
La prueba de disolución para las cápsulas y los comprimidos de compuesto A preparados en el ejemplo 5 se ejecutó usando el aparato 2 (aparato de paletas) según la JP 6.10, la USP <711> y la Farmacopea Europea 2.9.3. las cápsulas y comprimidos se sometieron a prueba en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 mol/l que contiene un 0,5% de polisorbato 80 a la velocidad de rotación de paletas de 75 rpm (condición I). Además, los comprimidos se sometieron a prueba en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 mol/l a la velocidad de rotación de paletas de 50 rpm (condición II). Se usó una plomada de alambre helicoidal en las pruebas para las cápsulas. Se extrajeron alícuotas de medios a través de un filtro (tamaño de poro: 0,45 gm) en el punto de tiempo prescrito para hacer disoluciones de muestra. Las disoluciones estándar se prepararon para tener concentraciones de compuesto A correspondientes a las de las disoluciones de muestra al nivel de concentración nominal. La cantidad de compuesto A liberada se determinó cromatográficamente en comparación con la disolución estándar. Las condiciones de disolución y las condiciones de HPLC se proporcionan en la tabla 10. Se llevaron a cabo pruebas en 6 cápsulas/comprimidos y se indicó su valor promedio en cada caso. Los perfiles de disolución de cápsulas de 1 mg y 50 mg de compuesto A obtenidos en la condición I se presentan en la Fig. 1 y la tabla 11. Los perfiles de disolución de comprimidos de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 25 mg de compuesto A obtenidos en la condición II se presentan en la Fig. 2 y la tabla 12. Los perfiles de disolución comparativos entre cápsulas y comprimidos de compuesto A obtenidos en la condición I se presentan en la Fig. 3 y la tabla 13. La diferencia entre cápsulas y comprimidos se observó en los perfiles de disolución, que estaba provocada por el tiempo de retardo para la disgregación de las cápsulas.
Tabla 10 Condiciones de disolución y condiciones de HPLC
Tabla 11 Tasas de disolución de cápsulas de 1 mg y 50 mg de compuesto A obtenidas en la condición I
Tabla 12 Tasas de disolución de comprimidos de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 25 mg
de compuesto A obtenidos en la condición II
Tabla 13 Tasas de disolución de cápsulas y comprimidos de compuesto A obtenidos en la condición I
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1 Compuesto A para su uso en un método de tratamiento del insomnio, en el que la cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A se administra por vía oral en una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg, en el que dicha única dosis diaria consigue una Cmáx media de desde aproximadamente 3,0 ng/ml hasta aproximadamente 7,2 ng/ml por cada 1 mg de compuesto A tras la administración a sujetos humanos, y en el que dicho compuesto A es (1 R,2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida representada mediante la siguiente fórmula:
- 2.- Una forma de dosificación oral para su uso en un método de tratamiento del insomnio que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto A y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria que oscila entre 2,5 mg y 10 mg, en la que dicha única dosis diaria consigue una Cmáx media de desde aproximadamente 3,0 ng/ml hasta aproximadamente 7,2 ng/ml por cada 1 mg de compuesto A tras la administración a sujetos humanos, y dicho compuesto A es (1 R,2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida representada mediante la siguiente fórmula:
- 3. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 5 mg, y en la que dicha única dosis de 5 mg consigue una Cmáx media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 23 ng/ml, o dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 10 mg, y en la que dicha única dosis diaria de 10 mg consigue una Cmáx media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 36 ng/ml.
- 4. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria para conseguir una AUC(0-24) media de desde aproximadamente 15,9 ng*h/ml hasta aproximadamente 23,8 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A.
- 5. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 5 mg, y en la que dicha única dosis diaria de 5 mg consigue una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 95 ng*h/ml, o dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 10 mg, y en la que dicha única dosis diaria de 10 mg consigue una AUC(0-24) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 159 ng*h/ml.
- 6. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria para conseguir una AUC(0-t) media de desde aproximadamente 19,1 ng*h/ml hasta aproximadamente 51,1 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A.
- 7. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 5 mg, y en la que dicha única dosis diaria de 5 mg consigue una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 128 ng*h/ml o dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 10 mg, y en la que dicha única dosis diaria de 10 mg consigue una AUC(0-t) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 284 ng*h/ml.
- 8. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria para conseguir una AUC(0-inf) media de desde aproximadamente 19,8 ng*h/ml hasta aproximadamente 53,1 ng*h/ml por cada 1 mg de compuesto A.
- 9. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 5 mg, y en la que dicha única dosis diaria de 5 mg consigue una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 149 ng*h/ml o dicha cantidad terapéuticamente efectiva es una única dosis diaria de 10 mg, y en la que dicha única dosis diaria de 10 mg consigue una AUC(0-inf) media dentro del intervalo de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 125% de 311 ng*h/ml.
- 10. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha dosis diaria proporciona una concentración de compuesto A plasmática media de aproximadamente 20 ng/ml o menos desde 8 hasta 10 horas tras la administración de una única dosis a sujetos humanos.
- 11. - La forma de dosificación según la reivindicación 2, en la que dicha forma de dosificación proporciona una tasa de disolución del 85% o más en medio de disolución (ácido clorhídrico 0,1 mol/l que contiene un 0,5% de polisorbato 80, 900 ml, 37 ± 0,5°C) en el plazo de 30 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas, velocidad de las paletas; 75 rpm) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la Farmacopea Japonesa 16 o [711] Disolución de la Farmacopea Estadounidense 37.
- 12. - La forma de dosificación según la reivindicación 2, en la que dicha forma de dosificación proporciona una tasa de disolución del 85% o más en medio de disolución (ácido clorhídrico 0,1 mol/l, 900 ml, 37 ± 0,5°C) en el plazo de 15 minutos desde el inicio del estudio de disolución usando el aparato 2 (aparato de paletas, velocidad de las paletas; 50 rpm) según el procedimiento para una forma de dosificación de liberación inmediata en la prueba de disolución 6.10 de la Farmacopea Japonesa 16 o [711] Disolución de la Farmacopea Estadounidense 37.
- 13. - La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que dicha forma de dosificación comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lactosa e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como excipiente farmacéuticamente aceptable.
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