CN117769423A - 莱博雷生用于在治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和昼夜节律性睡眠障碍的方法中使用 - Google Patents
莱博雷生用于在治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和昼夜节律性睡眠障碍的方法中使用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请披露了治疗与神经系统变性疾病相关的睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法。
Description
本申请要求2021年7月26日提交的美国临时申请号63/203,512的优先权权益，将其内容通过引用以其全文并入本文。
本申请披露了用于使用莱博雷生(lemborexant)治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的新颖方法和用于在该治疗中使用的组合物。
不规律睡眠觉醒节律紊乱(“ISWRD”)是一种国际上认可且接受的障碍。患ISWRD的受试者表现出的睡眠觉醒模式在诊断上与失眠不同。与失眠障碍不同的是，在ISWRD中，睡眠在一天24小时内是碎片化的。相比之下，患失眠的受试者在夜间睡眠潜伏期增加或睡眠维持减少或两者兼而有之，但日间往往不睡觉。ISWRD是正常昼夜节律或24小时的昼夜睡眠和觉醒模式的紊乱。
ISWRD在多个国际分类系统中被确定且编码为不同的障碍，包括昼夜节律性睡眠障碍，不规律睡眠觉醒类型G47.23(ICD-10)；昼夜节律性睡眠障碍，不规律睡眠觉醒类型307.45-3(DSM-5)；和昼夜节律性睡眠觉醒障碍，不规律睡眠觉醒节律紊乱307.45-3(ICSD-3)。
目前对安全且有效的疗法的医疗需求尚未得到满足，该疗法便于实施，来解决不规律睡眠和觉醒模式，进而可以帮助解决与ISWRD相关的问题行为(例如，日落(sundowning)、不安、激越和/或漫游)和认知困难(例如，记忆力和/或注意力方面的认知困难)。
食欲素神经递质通路直接参与调节昼夜睡眠觉醒节律，其中食欲素促进觉醒。食欲素受体是主要见于脑中的G蛋白偶联受体。它们的内源性配体食欲素A和食欲素B由位于下丘脑的神经元表达。食欲素A是33个氨基酸的肽，食欲素B是28个氨基酸的肽。Sakurai,T.等人,Cell[细胞],1998,92,573-85。食欲素受体有两种亚型：食欲素受体1和食欲素受体2。食欲素受体1优先结合食欲素A，而食欲素受体2结合食欲素A和食欲素B两者。已经观察到食欲素控制觉醒睡眠条件。Chemelli,R.M.等人,Cell[细胞],1999,98,437-51。正在对莱博雷生用于治疗失眠障碍和用于治疗如下受试者的至少一种昼夜节律性睡眠障碍进行研究，这些受试者患有阿尔茨海默病(“AD”)引起的痴呆症和/或相关障碍和/或阿尔茨海默病引起的轻度认知损害。参见例如美国专利申请公开号2012/0095031和美国临时专利申请号62/335,599和62/335,611，这些专利的内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，提供了治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的莱博雷生。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生之前，有需要的受试者是在ISWRD ObsRO问卷日间部分中得分大于或等于46的人。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生之前，受试者在ISWRD ObsRO问卷夜间部分中得分大于或等于8。在一些实施例中，相关的昼夜节律性睡眠障碍选自睡眠中断、睡眠觉醒碎片化和昼夜节律性睡眠障碍。在一些实施例中，ISWRD是由至少一种神经障碍引起的。
在一些实施例中，受试者正在接受ISWRD治疗。在一些实施例中，受试者正在接受治疗，用有效量的莱博雷生来治疗ISWRD。在一些实施例中，受试者正在接受与神经障碍相关的相关昼夜节律性睡眠障碍的治疗。在一些实施例中，受试者正在接受治疗，用有效量的莱博雷生来治疗与神经障碍相关的相关昼夜节律性睡眠障碍。在一些实施例中，受试者经历选自意识错乱、焦虑、激越、踱步、漫游、精神疲惫、身体疲惫和日落的至少一种症状。
在一些实施例中，神经障碍可以包括神经系统变性疾病和/或神经发育疾病。
在一些实施例中，神经系统变性疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)和其他痴呆症、帕金森病(PD)和PD相关障碍、共核蛋白病、朊病毒病、运动神经元病(MND)、亨廷顿病(HD)、脊髓小脑性共济失调(SCA)和脊髓性肌萎缩(SMA)。
随着全球老年人口的增加，神经障碍成为重大且日益严重的公共卫生问题。在与痴呆症相关的许多症状中，睡眠和觉醒紊乱都很常见，并且本身就是导致神经病理学和症状学发展和恶化的风险因素，基于动物模型和人体研究，这些紊乱包括通常统称为痴呆症的行为和精神症状(BPSD)的认知功能和行为紊乱。
睡眠和觉醒紊乱出现在疾病(例如，阿尔茨海默病、其他痴呆症等)病程的早期，并且通常与昼夜节律丧失相关。当痴呆症受试者试图在夜间睡觉时，他们的睡眠维持通常会显著降低，并且可能在一天中的大部分时间里都在睡觉。这种模式被称为睡眠觉醒碎片化，其特征为睡眠觉醒节律的幅度降低，每天的睡眠觉醒模式的可预测性降低。
随着痴呆症的进展，受试者经常表现出行为紊乱，例如激越和夜间漫游。他们经常表现出不安的行为，并且这些行为在近傍晚和傍晚时分可能会加剧，在这种情况下，这些行为被描述为“日落”。睡眠中断也会增加跌倒的风险，部分原因是从睡眠中醒来后迷失方向。研究表明，夜间睡眠最受干扰的受试者在日间会出现更多问题行为，例如不安、激越和漫游。这些行为也会扰乱照护人员的睡眠，是决定将痴呆症受试者送到收容机构的一些决策的潜在原因。
目前对安全且有效的疗法的医疗需求尚未得到满足，该疗法便于实施，来解决患ISWRD的受试者的睡眠觉醒碎片化，进而可以帮助解决与阿尔茨海默病和/或其他神经系统变性障碍所致痴呆症和/或阿尔茨海默病所致轻度认知损害相关的问题行为(例如，日落、不安、激越和/或漫游)和认知困难(例如，记忆力和/或注意力方面的认知困难)，并且也可能有助于减缓发生在AD中的脑退化。睡眠持续时间的增加，尤其是在慢波睡眠和快速眼动睡眠(REM sleep)等特定睡眠阶段的增加，可能会改善认知。这些阶段分别与工作记忆任务和记忆巩固的表现有关。着眼于睡眠也可能改善AD中的行为紊乱。
在一些实施例中，提供了持续治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的莱博雷生。在一些实施例中，有需要的受试者是在ISWRD ObsRO问卷日间部分中得分大于或等于46的人。在一些实施例中，对持续治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法有需要的受试者在ISWRD ObsRO问卷夜间部分中得分大于或等于8。在一些实施例中，相关的昼夜节律性睡眠障碍选自睡眠中断和睡眠觉醒碎片化。在一些实施例中，ISWRD是由至少一种神经发育障碍、至少一种神经系统变性障碍或其组合引起的。
在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者的睡眠效率提高。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者日间嗜睡和/或日间小睡减少。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者的觉醒效率提高。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者的日间警觉性提高。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者的行为紊乱减少。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者的专注力丧失减少。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者对个人护理的承担增加。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者的情绪幸福感上升。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者对休闲活动的参与增多。在一些实施例中，在施用有效量的莱博雷生后，受试者对社交活动和职业活动的参与增多。
在一些实施例中，提供了在与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的治疗中确定治疗益处的方法，该方法包括在治疗不规律睡眠觉醒节律紊乱之前和治疗不规律睡眠觉醒节律紊乱之后至少一天对受试者实施ISWRDObsRO问卷日间部分和/或ISWRD ObsRO问卷夜间部分，并且包括施用有效量的莱博雷生。
在一些实施例中，施用了莱博雷生的受试者在治疗之前在ISWRD ObsRO问卷日间部分中得分小于46。在一些实施例中，施用了莱博雷生的受试者在治疗之后在ISWRD ObsRO问卷日间部分中得分大于或等于46。
在一些实施例中，施用了莱博雷生的受试者在治疗之前在ISWRD ObsRO问卷夜间部分中得分小于8。在一些实施例中，施用了莱博雷生的受试者在治疗之后在ISWRD ObsRO问卷夜间部分中得分大于或等于8。
在一些实施例中，本文所述的方法巩固夜间时间的睡眠。在一些实施例中，本文所述的方法巩固接受治疗受试者的日间时间的觉醒。在一些实施例中，在治疗后，受试者的觉醒效率提高。在一些实施例中，在治疗后，受试者的睡眠效率提高。在一些实施例中，本文所述的方法减少接受治疗受试者的日间嗜睡。在一些实施例中，在治疗后，受试者的日间嗜睡和/或日间小睡减少。在一些实施例中，在治疗后，受试者的日间警觉性提高。在一些实施例中，在治疗后，受试者的一个或多个昼夜节律稳定。在一些实施例中，在治疗后，受试者的一个或多个昼夜节律得以改善。
在一些实施例中，在治疗后，受试者经历认知损害的临床稳定。在一些实施例中，在治疗后，受试者经历神经障碍所致认知损害的临床稳定。在一些实施例中，在治疗后，受试者经历阿尔茨海默病和/或其他神经系统变性障碍所致认知损害的临床改善。在一些实施例中，在治疗后，受试者经历阿尔茨海默病所致认知损害衰退率的临床降低。在一些实施例中，在治疗后，在患有阿尔茨海默病和/或其他神经系统变性障碍所致痴呆症的受试者中，受试者经历临床稳定。在一些实施例中，在治疗后，在患有阿尔茨海默病和/或其他神经系统变性障碍所致痴呆症的受试者中，受试者经历临床改善。在一些实施例中，在治疗后，患有阿尔茨海默病和/或其他神经系统变性障碍所致痴呆症的受试者经历衰退率的临床降低。在一些实施例中，本文所述的方法减少受试者的行为紊乱。
如本文所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。
如本文所用，术语“莱博雷生”是指具有以下结构的化合物：
又称为(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。如本文所用，术语“有效量”意指足以实现预期结果的量，该预期结果包括但不限于对与障碍或病症(例如像，ISWRD和/或阿尔茨海默病)相关的至少一种症状的治疗，如下文所说明的。如下文所讨论的，在一些实施例中，剂型的有效量为0.5mg至100mg莱博雷生。
如本文所用，术语“受试者”意指动物受试者，例如哺乳动物受试者，以及例如人类。如本文所用，受试者可以是任何年龄。在一些实施例中，受试者的年龄可以在小于一岁至大于95岁的范围内。在一些实施例中，受试者的年龄可以在小于一岁至15岁的范围内。在一些实施例中，受试者的年龄可以在10岁至30岁的范围内。在一些实施例中，受试者的年龄可以在25岁至45岁的范围内。在一些实施例中，受试者的年龄可以在40岁至60岁的范围内。在一些实施例中，受试者的年龄可以在55岁至75岁的范围内。在一些实施例中，受试者的年龄可以在70岁至95岁的范围内。在一些实施例中，受试者的年龄可以在60岁至95岁的范围内。
如本文所用，术语“治疗(treatment和treating)”是指用于获得有益或希望的结果的方法，这些结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。
如本文所用，术语“ISWRD”，又称为“不规律睡眠觉醒模式障碍”和“不规律睡眠觉醒节律紊乱”，意指以潜在具有某种睡眠觉醒模式为特征的睡眠周期，然而它可能伴随着如下节律，其中该节律的幅度可能会降低，或者该模式的阶段可能会延迟或提前，或者该模式的时段可能会缩短或延长，或者可能会出现模式的碎片化。
患有ISWRD时，主要睡眠期不那么明确，并且在一些实施例中，在一天24小时期间，睡眠被分割成例如至少三个或四个时段。在一些实施例中，在一天24小时期间，睡眠被分割成例如至少三个时段。在一些实施例中，在一天24小时期间，睡眠被分割成例如至少四个时段。睡眠碎片的数量可能每天都在变化。参见例如，Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders[精神障碍的诊断与统计手册],第五版,2013,394-95。这种障碍是一种昼夜节律性睡眠障碍，且不同于一般的失眠障碍。
在一些实施例中，ISWRD可能是由至少一种神经障碍引起的。在一些实施例中，ISWRD可能是由创伤性脑损伤引起的。参见例如，Viola-Saltzman,M.和Watson,N.F.,Neurol.Clin.[临床神经学],2012,30,1299-1312(描述创伤性脑损伤与不规律睡眠觉醒节律紊乱之间的潜在联系)。在一些实施例中，ISWRD可能是由至少一种神经发育障碍引起的。参见例如，Abbott,S.M.和Zee,P.C.,Sleep Med.Clin.[睡眠医学诊所],2015,10,517-22。在一些实施例中，该至少一种神经发育障碍可以选自快乐木偶综合征、孤独症、精神发育迟缓和唐氏综合征。参见同上。在一些实施例中，该至少一种神经发育障碍可以是快乐木偶综合征。在一些实施例中，该至少一种神经发育障碍可以是孤独症。在一些实施例中，该至少一种神经发育障碍可以是精神发育迟缓。在一些实施例中，该至少一种神经发育障碍可以是唐氏综合征。
在一些实施例中，ISWRD可能是由痴呆症引起的。在一些实施例中，ISWRD可能是由帕金森病引起的。在一些实施例中，ISWRD可能是由阿尔茨海默病所致痴呆症引起的。参见例如，Vitiello,M.V.和Zee,P.C.,Sleep Med.Clin.[睡眠医学诊所],2009,4,213-18。在一些实施例中，ISWRD可能是由相关障碍所致痴呆症引起的。参见例如同上。在一些实施例中，ISWRD可能是由轻度认知损害(例如，创伤性脑损伤)所致痴呆症引起的。参见例如同上。
根据DSM-V，不规律睡眠觉醒类型的昼夜节律性睡眠觉醒障碍被描述为“[a]时间上混乱的睡眠觉醒模式，使得睡眠和觉醒时段的时间可以整个24小时的时段随时出现。”参见例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[精神障碍的诊断与统计手册],第五版,2013,390。
如本文所用，术语“至少一种昼夜节律性睡眠障碍”意指选自睡眠中断、睡眠觉醒碎片化和昼夜节律性睡眠障碍的至少一种病症。
如本文所用，术语“睡眠中断”，又称为“中断睡眠”、“分散睡眠”、“碎片化睡眠”和“分段睡眠”等术语，意指夜间睡眠被一个或多个觉醒时段打断且日间被一个或多个睡眠时段打断的睡眠模式。睡眠中断可以通过例如以下进行评估：入睡后觉醒时间(WASO)、睡眠效率、觉醒持续时间和/或觉醒次数(NAW)和睡眠碎片化指数(SFI)。
如本文所用，术语“日落”意指从黄昏开始并持续整个晚上的迷失方向。
如本文所用，术语“觉醒效率”是指清醒的时间量/不卧床时间，并且包括次数和持续时间或计划的和自发的睡眠发作。
如本文所用，术语“睡眠觉醒碎片化”，又称为“碎片化睡眠和觉醒”，是一种以夜间睡眠时段被一个或多个觉醒时段打断为特征的障碍，并且在持续时间方面可能比在睡眠障碍的任何原因发作之前睡觉的受试者更短。在夜间睡眠时段期间，在任何睡眠阶段，睡眠所花费的时间连续性都比正常情况下要差。日间觉醒伴随着不规律的小睡。
如本文所用，术语“昼夜节律性睡眠障碍”是影响睡眠时间以及其他身体过程的一系列障碍。昼夜节律性睡眠障碍的特征可能是选自以下的至少一种中断或紊乱：
A.主要是由于昼夜节律系统的改变或内源性昼夜节律与个人物理环境或社会或职业时间表所需的睡眠觉醒时间表之间的错位造成的持续或反复的睡眠中断模式；
B.睡眠中断导致过度嗜睡或失眠，或两者兼而有之；以及
C.睡眠紊乱会导致临床上显著的痛苦或社交、职业和其他重要功能领域的损害。
参见例如同上，390-98。
如本文所用，术语“一个或多个昼夜节律的稳定”、“稳定一个或多个昼夜节律”和“稳定昼夜节律”意指与昼夜节律性睡眠障碍相关的一种或多种紊乱和/或中断没有增加。
如本文所用，术语“改善一个或多个昼夜节律”、“一个或多个昼夜节律的改善”和“昼夜节律的改善”意指与昼夜节律性睡眠障碍相关的一种或多种紊乱和/或中断减少。
如本文所用，术语“痴呆症”是指神经认知障碍。参见例如，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders[精神障碍的诊断与统计手册],第五版,2013,602-14；Albert,M.S.等人,Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默病与痴呆症],2011,7,271-72；McKhann,G.M.等人,Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默病与痴呆症],2011,7,265；Dubois,B.等人,Lancet Neurol.[柳叶刀神经病学],2014,13,614-29。
如本文所用，术语“阿尔茨海默病所致轻度认知损害”意指阿尔茨海默病导致的认知能力(例如，记忆力和思维技能)的轻微但明显且可测量的衰退，并且在例如以下中进行了讨论：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[精神障碍的诊断与统计手册],第五版,2013,602-14；Albert,M.S.等人,Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默病与痴呆症],2011,7,271-72；McKhann,G.M.等人,Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默病与痴呆症],2011,7,265；Dubois,B.等人,Lancet Neurol.[柳叶刀神经病学],2014,13,614-29。
如本文所用，术语“阿尔茨海默病所致轻度认知损害的临床稳定”和“阿尔茨海默病和/或其他神经系统变性障碍所致痴呆症的临床稳定”意指选自认知、功能和行为领域的至少一个领域的稳定或无衰退或不显著衰退，包括但不限于情绪、日常生活活动、激越、不安等。
如本文所用，ISWRD中的术语“临床稳定”意指选自睡眠觉醒碎片化、睡眠觉醒和警觉性节律的幅度、每天的睡眠觉醒模式、睡眠效率、觉醒效率等的至少一个领域的稳定或无衰退或不显著衰退。
如本文所用，ISWRD中的术语“临床改善”意指选自睡眠觉醒碎片化、睡眠觉醒和警觉性节律的幅度、每天的睡眠觉醒模式、睡眠效率、觉醒效率等的至少一个领域的改善。
如本文所用，ISWRD中的术语“衰退率的临床降低”意指选自睡眠觉醒碎片化、睡眠觉醒和警觉性节律的幅度、每天的睡眠觉醒模式、睡眠效率、觉醒效率等中至少一个领域的至少一个领域的衰退率的下降。
如本文所用，术语“睡眠时间”是指受试者处于睡眠状态所花费的时间。睡眠时间可以是连续的或不连续的。
如本文所用，术语“睡眠效率”是指受试者卧床期间获得的总睡眠时间。睡眠效率由以下等式估量：睡眠效率＝100％*(总睡眠时间/总卧床时间)。
如本文所用，“日间嗜睡减少”意指日间清醒时间百分比的增加和/或稳定。
如本文所用，“日间小睡减少”意指日间小睡(计划内和计划外)的次数和持续时间的减少。
如本文所用，“日间警觉性的改善”意指警觉性评估的稳定、改善和/或衰退率减慢。
如本文所用，“行为紊乱减少”意指激越和/或行为紊乱的评估的稳定、改善和/或衰退率减慢。
前述昼夜节律性睡眠障碍和质量的主观和客观确定，例如活动记录，在本领域中是已知的。在一些实施例中，至少一种昼夜节律性睡眠障碍通过如下主观估量值来确定，例如像询问受试者、保持睡眠日记记录或通过关于恢复性和不受干扰的睡眠如何的标准化问卷的评估(例如，匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index)(Buysse等人,Psychiatry Research[精神病学研究],1989,28,193-213))。在一些实施例中，至少一种昼夜节律性睡眠障碍通过如下观察受试者来确定，例如像观察受试者入睡所花费的时间、受试者夜间觉醒的次数、受试者的激越如何(例如，身体或语言的激越)、受试者的行为攻击性如何、受试者觉醒后的迷失方向程度如何等。在一些实施例中，使用多导睡眠图来确定至少一种昼夜节律性睡眠障碍。多导睡眠图是对睡眠期间多个电生理参数的监测，且通常包括EEG活动、眼电活动和肌电活动的测量，以及其他测量。这些结果以及观察结果不仅可以衡量睡眠潜伏期(入睡所需的时间量)，还可以衡量睡眠连续性(睡眠和觉醒的总体平衡，或者处于睡眠状态所花费时间的百分比或者睡眠开始后觉醒所花费的时间量)，这些可以作为睡眠质量的指标。也可以使用活动记录测量技术。活动记录是使用佩戴在身上(通常是非惯用手腕)的设备对受试者运动活动的客观测量。
本披露的剂型含有治疗有效量的莱博雷生，将其根据本披露的教导施用时用于治疗例如ISWRD。剂型中有效量的单位剂量为0.5mg至100mg、2mg至75mg、2mg至70mg、2mg至65mg、2mg至60mg、2mg至55mg、2mg至50mg、2mg至45mg、2mg至40mg、2mg至35mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、1mg至15mg、2mg至15mg，或选自2mg、2.5mg、4mg、5mg、8mg、10mg、或15mg。单位剂量不受剂型类型或单次剂量的剂型数量限制。在一些实施例中，单位剂量可以是2.5mg。在一些实施例中，单位剂量可以是5mg。在一些实施例中，单位剂量可以是10mg。在一些实施例中，单位剂量可以是15mg。
在一些实施例中，本披露的剂型可以构成一种或多种药物组合物，该一种或多种药物组合物包含莱博雷生以及药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，本文所用的术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。与药物组合物相关的此类术语旨在包括包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，并包括由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或由一种或多种成分的解离、其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的每种产品。因此，本披露的药物组合物包括通过将本披露的化合物与药学上可接受的载体混合而制备的每种组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂、赋形剂或媒介物与配制品的其他组分相容并且对受试者无毒。
本披露的固体剂型包括胶囊剂、颗粒剂、锭剂、微丸、丸剂、粉剂、混悬剂和片剂。
本披露的药物组合物可以使用本领域通常已知的标准技术和制造工艺来制备。参见例如，日本药典专著,第16版；和美国药典-NF的药物剂型,第1151章。
在一些实施例中，药物组合物包含莱博雷生。在一些实施例中，药物组合物进一步包含选自药学上可接受的载体、药学上可接受的媒介物和药学上可接受的赋形剂的至少一种额外组分。
在一些实施例中，药物组合物中的至少一种额外组分的选择取决于药物组合物的预期施用途径。药物组合物可使用的合适施用途径的非限制性实例包括经肠胃外、经口服、经吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道和经植入的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、脑池内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内的注射或输注技术。在一些实施例中，施用方式选自静脉内、口服、皮下和肌内施用。本披露的组合物的无菌可注射形式可以是例如水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域已知的技术使用本领域已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇溶液)中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可以采用的媒介物和溶剂的非限制性实例包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油可以用作溶剂和/或悬浮介质。
为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，即像天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液剂或混悬剂也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液剂和混悬剂)的类似分散剂。其他通常使用的表面活性剂(例如吐温(Tween)、司盘(Span))和在药学上可接受的固体、液体、和/或其他剂型的制造中通常使用的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制目的。
对于口服施用，莱博雷生能以可接受的口服剂型提供，包括但不限于胶囊剂、片剂、口服崩解片剂、喷剂和其他易于吞咽的口服配制品。在一些实施例中，莱博雷生以片剂或胶囊剂的形式提供。在一些实施例中，莱博雷生以可压碎片剂的形式提供。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要用于口服使用的水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
在一些实施例中，本文披露的方法包括向受试者口服施用包含莱博雷生的剂型。在一些实施例中，本文披露的方法包括向受试者口服施用包含5mg莱博雷生的剂型。在一些实施例中，本文披露的方法包括向受试者口服施用包含10mg莱博雷生的剂型。
在一些实施例中，本文披露的方法包括在临睡前(其中在计划的觉醒时间之前剩余至少7小时)向受试者口服施用包含2.5mg至15mg莱博雷生的剂型，每晚不超过一次，其中基于临床响应和耐受性，剂量可以增加至15mg，例如增加至5mg或10mg的莱博雷生或等效剂量的其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文披露的方法包括在临睡前(其中在计划的觉醒时间之前剩余至少7小时)不超过每晚一次向受试者口服施用包含5mg至10mg莱博雷生的剂型，其中基于临床响应和耐受性，剂量可以增加至15mg的莱博雷生或等效剂量的其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文披露的方法包括在临睡前(其中在计划的觉醒时间之前剩余至少7小时)不超过每晚一次向受试者口服施用包含5mg莱博雷生的剂型，其中基于临床响应和耐受性，剂量可以增加至10mg的莱博雷生或等效剂量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，基于临床响应和耐受性，5mg剂量可以增加至10mg或15mg的莱博雷生或等效剂量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，基于临床响应和耐受性，10mg剂量可以增加至15mg的莱博雷生或等效剂量的其药学上可接受的盐。为了使本文所述的披露内容可以得到更完全的理解，列出以下实例。应理解的是，这些实例仅是出于说明目的，而不应当被解释为以任何方式限制本披露。
实例
实例1
莱博雷生的推荐剂量为5mg，在临睡前服用，每晚不超过一次，其中在计划的觉醒时间之前剩余至少7小时。基于临床响应和耐受性，剂量可增加至10mg。
实例2.患ISWRD的受试者的治疗
可以邀请受试者回答以下问卷，这些受试者是年龄在60至90岁之间的男性和女性，他们主诉在夜间睡眠中断或多次觉醒，且白天频繁入睡。
在体检期间，临床医生将对受试者确诊ISWRD和/或相关的昼夜节律性睡眠障碍进行验证。这通过以下来实现：除了评估受试者的心电图、临床实验室测试、生命体征、身高和体重外，还可通过受试者参与医学、精神病学和睡眠史评估以及简易智能精神状态检查量表(“MMSE”)。
临床医生将确定受试者当前是否正在服用任何药物(例如莱博雷生)、用于治疗ISWRD以符合治疗条件的任何其他药物、或针对任何其他小病或疾病的任何其他药物。
临床医生将就以下问卷对受试者和/或受试者的助手/护士展开问询，并确定莱博雷生方案是否合适或是否需要对受试者的莱博雷生剂量进行改变(例如增加或减少)。
问卷分为日间部分和夜间部分。每个部分中的问题都是多选项型问题。照护人员从多选项答案列表中为每个问题选择最合适的回答。对于每个答案，根据问题的类型，受试者会获得1到5的分数。
问卷
夜间问题
问题1：你观察到他/她在夜间醒了多少次？
多选项答案：
€昨晚我没能观察到他/她
€从未
€一次
€2-3次
€4-6次
€7次或更多次
替代性回答选项：
€昨晚我没能观察到他/她
€0-25(反复不定(roller))
问题2：你观察到他/她在夜间离床多少次？
多选项答案：
€昨晚我没能观察到他/她
€从未
€一次
€2-3次
€4-6次
€7次或更多次
替代性回答选项：
€昨晚我没能观察到他/她
€0-25(反复不定)
问题3：你观察到他/她在夜间漫游多少次？漫游可以是在家里四处游荡，也可以是漫无目的地去一个房间
多选项答案：
€昨晚我没能观察到他/她
€从未
€一次
€2-3次
€4-6次
€7次或更多次
替代性问题：你有无观察到他/她在夜间漫游？漫游可以是在家里四处游荡，也可以是漫无目的地去一个房间。
€昨晚我没能观察到他/她
€没有，他/她昨晚未漫游
€有，他/她昨晚确实漫游了
问题4：你有多少次观察到他/她在夜间不愿继续睡觉？例如，开始看电视、看书、无目的地坐在另一个房间。
多选项答案：
€昨晚我没能观察到他/她
€从未
€一次
€2-3次
€4-6次
€7次或更多次
日间问题
问题5：你观察到他/她在日间小睡或“打盹”多少次？
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€从未
€一次
€2-3次
€4-6次
€7次或更多次
替代性回答选项：
€今天我没能观察到他/她
€0-25(反复不定)
问题6：他/她在不应该睡的地方入睡的程度如何？例如，在候诊室、用餐时、车内
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€有点多
€相当多
€非常多
€极多
替代性问题：你是否观察到他/她在不应该睡的地方入睡？例如，在候诊室、用餐时、车内。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€不，他/她没有表现出不适当的嗜睡或在他/她不应该睡的地方入睡
€是，他/她确实表现出不适当的嗜睡或在他/她不应该睡的地方入睡
替代性问题：他/她今天的睡眠中断性如何？
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€有点多
€相当多
€非常多
€极多
问题7：他/她看似困倦或疲倦的程度如何？例如，打哈欠、双眼没精神、声音变化、说话变慢、双眼充血。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€轻微
€中等
€非常
€极其
替代性问题：
你有无观察到他/她出现困倦或疲倦体征？例如，打哈欠、双眼没精神、声音变化、说话变慢、双眼充血。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€没有，他/她今天未出现疲倦体征
€有，他/她今天确实出现疲倦体征
替代性问题：你有多少次观察到他/她出现困倦或疲倦体征？例如，打哈欠、双眼没精神、声音变化、说话变慢、双眼充血。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€从未
€一次
€2-3次
€4-6次
€7次或更多次
问题8：他/她看似因过于困倦或疲倦而丧失专注力的程度如何？例如，在院内或房子周围的活动中途忘记、不时休息或休息时间过长、过早停下来休息、没有完整地完成一项活动、对话间离开。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€轻微
€中等
€非常
€极其
替代性问题：你有无观察到他/她因过于困倦或疲倦而丧失专注力？例如，在院内或房子周围的活动中途忘记、不时休息或休息时间过长、过早停下来休息、没有完整地完成一项活动、对话间离开。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€没有，他/她没有因疲倦而停止活动
€有，他/她确实因疲倦而不得不停止活动
问题9：嗜睡对他/她承担个人护理活动的干扰程度如何？例如，过于疲倦而无法洗澡、过于疲倦而无法更衣
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€有点多
€相当多
€非常多
€极多
替代性问题：你有无观察到他/她因嗜睡而无法承担个人护理活动？例如，过于疲倦而无法洗澡、过于疲倦而无法更衣
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€没有，他/她今天没有因疲倦而受到个人护理影响
€有，他/她今天确实因疲倦而受到个人护理影响
问题10：他/她看似过于困倦或疲倦而无法进行休闲活动的程度如何？例如，过于疲倦而无法看完一个电视节目、过于疲倦而无法完成一个游戏、过于疲倦而无法完成一项爱好活动。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€有点多
€相当多
€非常多
€极多
替代性问题：你有无观察到他/她过于困倦或疲倦而无法进行休闲活动？例如，过于疲倦而无法看完一个电视节目、过于疲倦而无法完成一个游戏、过于疲倦而无法完成一项爱好活动。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€没有，他/她没有因疲倦而停止活动
€有，他/她确实因疲倦而不得不停止活动
问题11：他/她看似因过于困倦或疲倦而推迟活动的程度如何？例如，整理床铺时间推迟、清理衣服或厨房的时间推迟
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€有点多
€相当多
€非常多
€极多
替代性问题：你有无观察到他/她因过于困倦或疲倦而推迟活动？例如，整理床铺时间推迟、清理衣服或厨房的时间推迟。
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€没有，他/她没有因过于疲倦而推迟活动
€有，他/她确实因过于疲倦而推迟活动
问题12：他/她因过于困倦而改变计划的程度如何？例如，改变社交活动或约会
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€有点多
€相当多
€非常多
€极多
问题13：他/她在多大程度上用语言表达出或看似在避免某项活动以便他/她可以睡觉？例如，避免与人电话交谈或面对面交谈、不参与游戏或散步等休闲活动
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€一点也不
€有点多
€相当多
€非常多
€极多
替代性问题：你有无观察到他/她用语言表达出或看似在避免某项活动以便他/她可以睡觉？例如，避免与人电话交谈或面对面交谈、不参与游戏或散步等休闲活动
多选项答案：
€今天我没能观察到他/她
€没有，他/她没有避免活动以便他/她可以睡觉
€有，他/她确实避免活动以便他/她可以睡觉
问题14：你观察到他/她今天在多大程度上因为困倦而对他/她的情绪产生任何影响？
多选项答案：
问题15：他/她的行为或情绪是否在近傍晚和傍晚时分开始变得更糟？
多选项答案：
€否
€是(如果是，则继续回答以下问题)
问题16：他/她的行为或情绪在近傍晚和傍晚时分变糟的程度如何？
多选项答案：
/>
Claims (25)
1.一种治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法，该方法包括向受试者施用莱博雷生，该受试者在ISWRD ObsRO问卷日间部分中得分大于或等于46。
2.一种治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法，该方法包括向受试者施用莱博雷生，该受试者在ISWRD ObsRO问卷夜间部分中得分大于或等于8。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该受试者经历选自意识错乱、焦虑、激越、踱步、漫游、精神疲惫、身体疲惫和日落的至少一种症状。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该不规律睡眠觉醒节律紊乱是由至少一种神经发育障碍、至少一种神经系统变性障碍或其组合引起的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该受试者除患有不规律睡眠觉醒节律紊乱之外还患有至少一种昼夜节律性睡眠障碍。
6.一种持续治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法，该方法包括向受试者施用莱博雷生，该受试者在该ISWRD ObsRO问卷日间部分中得分大于或等于46。
7.一种持续治疗与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的方法，该方法包括向受试者施用莱博雷生，该受试者在该ISWRD ObsRO问卷夜间部分中得分大于或等于8。
8.如权利要求6至7中任一项所述的方法，其中该受试者的睡眠效率提高。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中该受试者的日间嗜睡和/或日间小睡减少。
10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中该受试者的觉醒效率提高。
11.如权利要求6至10中任一项所述的方法，其中该受试者的日间警觉性提高。
12.如权利要求6至11中任一项所述的方法，其中该受试者的行为紊乱减少。
13.如权利要求6至12中任一项所述的方法，其中该受试者的专注力丧失减少。
14.如权利要求6至13中任一项所述的方法，其中该受试者对个人护理的承担增加。
15.如权利要求6至14中任一项所述的方法，其中该受试者的情绪幸福感上升。
16.如权利要求6至15中任一项所述的方法，其中该受试者对休闲活动的参与增多。
17.一种在与神经系统变性疾病相关的不规律睡眠觉醒节律紊乱和相关昼夜节律性睡眠障碍的治疗中确定治疗益处的方法，该方法包括在治疗不规律睡眠觉醒节律紊乱之前和治疗不规律睡眠觉醒节律紊乱之后至少一天对受试者实施ISWRD ObsRO问卷日间部分和/或ISWRD ObsRO问卷夜间部分。
18.如权利要求17所述的方法，其中对该受试者的治疗包括施用莱博雷生。
19.如权利要求17至18中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗之后在该ISWRDObsRO问卷日间部分中得分小于46。
20.如权利要求17至19中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗之前在该ISWRDObsRO问卷日间部分中得分大于或等于46。
21.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗之后在该ISWRDObsRO问卷夜间部分中得分小于8。
22.如权利要求17至21中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗之前在该ISWRDObsRO问卷夜间部分中得分大于或等于8。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中每晚一次在临睡前向该受试者施用5mg或10mg莱博雷生。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中每晚一次在临睡前向该受试者施用5mg或10mg莱博雷生，其中在计划的觉醒时间之前剩余至少7小时。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中每晚一次向该受试者施用5mg莱博雷生。
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