TWI516484B - 環丙烷化合物 - Google Patents

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Description

環丙烷化合物 關申請案之交互參照
此專利申請案基於2010年9月22日提出申請之美國臨時申請案第61/385,342號及2010年9月22日提出申請之日本專利申請案第2010-211629號主張優先權，該等申請案的全部內容併入本文中以供參考。
發明領域
本發明關於具有食慾素(orexin)受體拮抗作用之環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類，及其醫藥用途。本發明亦關於一種包含上述化合物作為活性成分的藥學組成物。
 相關技藝描述
食慾素(orexin)-A(OX-A，由33個胺基酸胜肽組成)以及食慾素(orexin)-B(OX-B，由28個胺基酸胜肽組成)，藉由局部位在下視丘之神經元表現的二種腦內神經胜肽形式已被發現(專利文獻5及非專利文獻1)供作G蛋白偶合型受體之內生性配位體，G蛋白偶合型受體主要存在於腦內，亦即食慾素(orexin)受體(專利文獻1-4)。已知此等食慾素(orexin)受體包括二種亞型，亦即作為第1型亞型的OX1受體(OX1)以及作為第2型亞型的OX2受體(OX2)。OX1結合OX-A比結合OX-B更具選擇性，且OX2能夠結合OX-A及OX-B。已發現食慾素刺激大鼠的攝食量，已有人建議食慾素將在控制攝食行為之中樞回饋機制中扮演作為中介者的生理角色(非專利文獻1)。另一方面，已觀察到食慾素控制睡眠-覺醒狀態。因此，食慾素被認為將潛在地導引猝睡症(narcolepsy)，以及失眠症(insomnia)及其他睡眠障礙(非專利文獻2)的新治療法。此外，已有人建議，在關於與類鴉片(narcolepsy)依類性及尼古丁(nicotine)依賴性有關聯的神經可塑性(neural plasticity)之腹側被蓋區(ventral tegmental area)中的食慾素訊息，在活體內扮演一重要角色(非專利文獻3及非專利文獻4)。亦已有人報導，在使用大鼠的實驗中，OX2受體被選擇性地抑制以減輕酒精依賴性(非專利文獻5)。再者，已知此等食慾素訊息與涉及憂鬱(depression)及焦慮(anxiety)症的皮質促激素(corticotropin)釋放因子(CRF)訊息交互作用，且食慾素mRNA的表現因壓力的影響而增加(非專利文獻6)。
食慾素受體被發現於哺乳動物腦中且可具有無數病理學上的關聯性，例如憂鬱症(depression)、煩躁不安(dysphoria)、焦慮症(anxiety)、成癮症(addictions)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、情感性神經官能症(affective neurosis)、憂鬱性神經官能症(depressive neurosis)、焦慮性神經官能症(anxiety neurosis)、低落性情感疾患(dysthymic disorder)、情緒性疾患(mood disorder)、性功能障礙(sexual dysfunction)、性心理性功能障礙(psychosexual dysfunction)、性疾患(sex disorder)、精神分裂症(schizophrenia)、躁狂抑鬱症(manic depression)、妄想症(delirium)、失智症(dementia)、重度心智障礙(severe mental retardation)及例如亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease)及妥瑞症(Tourette syndrome)之異動症(dyskinesias)；以及飲食失調(eating disorders)、睡眠障礙、心血管疾病(cardiovascular diseases)、糖尿病(diabetes)、食慾/味覺疾患(appetite/taste disorders)、嘔吐/噁心(vomiting/nausea)、氣喘(asthma)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、庫欣氏症候群/病(Cushing's syndrome/disease)、嗜鹼粒細胞腺瘤(basophil adenoma)、泌乳素瘤(prolactinoma)、高泌乳素血症(hyperprolactinemia)、腦垂體機能減退症hypopituitarism)、腦垂體腫瘤/腺瘤(hypophysis tumour/adenoma)、下視丘疾病(hypothalamic diseases)、發炎性腸疾病(inflammatory bowel disease)、胃運動障礙(gastric dyskinesia)、胃潰瘍(gastric ulcers)、肥胖性生殖無能性榮養障礙(Froehlich's syndrome)、腦垂體疾病(hypophysis diseases)、下視丘性腺低能症(hypothalamic hypogonadism)、卡爾門氏症(Kallman's syndrome，嗅覺喪失(anosmia)、嗅覺減退(hyposmia)、功能性或精神性停經(functional or psychogenic amenorrhea)、垂體低能症(hypopituitarism)、下視丘甲狀腺低能症(hypothalamic hypothyroidism)、下視丘-腎上腺功能障礙(hypothalamic-adrenal dysfunction)、自發性高泌乳素血症(idiopathic hyperprolactinemia)、生長激素缺乏之下視丘疾病(hypothalamic disorders of growth hormone deficiency)、自發性生長不足(idiopathic growth deficiency)、侏儒症(dwarfism)、巨人症(gigantism)、肢端肥大症(acromegaly)、受打擾的生物性及晝夜節律(disturbed biological and circadian rhythms)、與例如神經科疾病、神經痛及不寧腿症候群(restless leg syndrome)等疾病有關聯的睡眠障礙(sleep disturbances)、心臟及肺臟疾病、急性鬱血性心臟衰竭(acute and congestive heart failure)、低血壓、高血壓、尿滯留(urinary retention)、骨質疏鬆(osteoporosis)、心絞痛(angina pectoris)、心肌梗塞(myocardial infarction)、缺血型或出血型腦中風(ischemic or haemorrhagic stroke)、蜘蛛網膜下腔出血(subarachnoid haemorrhage)、潰瘍(ulcers)、過敏症(allergies)、良性前列腺肥大症(benign prostatic hypertrophy)、慢性腎衰竭(chronic renal failure)、腎疾病(renal disease)、葡萄糖耐受性不良(impaired glucose tolerance)、偏頭痛(migraine)、痛覺過敏(hyperalgesia)、疼痛(pain)、對於例如痛覺過敏(hyperalgesia)、灼熱痛(causalgia)及觸感痛(allodynia)之疼痛的增強或誇大敏感性，以及急性疼痛、燒傷痛、非典型顏面疼痛(atypical facial pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)、背痛、複雜區域疼痛症候群I及II(complex regional pain syndrome I and II)、關節疼痛(arthritic pain)、運動損傷疼痛(sports injury pain)、與例如HIV、化學治療後疼痛(post-chemotherapy pain)之感染有關的疼痛、中風後疼痛(post-stroke pain)、手術後疼痛(post-operative pain)、神經痛(neuralgia)、與例如大腸急躁症候群(irritable bowel syndrome)、偏頭痛(migraine)及心絞痛(angina)之內臟痛(visceral pain)有關聯的病症、例如尿失禁之膀胱失禁(urinary bladder incontinence)、對麻醉劑之耐受性或戒斷麻醉劑、睡眠呼吸中止症(sleep apnea)、猝睡症(narcolepsy)、失眠症(insomnia)、類睡症(parasomnia)，及包括例如去抑制-失智症-帕金森氏症-肌萎縮併發症(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex)之疾病分類實體(nosological entities)之神經退化性疾病(neurodegenerative disorders)、蒼白球腦橋黑體退化癲癇(pallido-ponto-nigral degeneration epilepsy)、癲癇發作(seizure disorder)，以及與一般食慾素(食慾素)系統功能障礙有關的其他疾病。
(2R)-2-{(1S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺(ACT-078573；阿莫倫特(almorext))，一種具有食慾素(orexin)受體拮抗劑功能的化合物，已在臨床上發展成一種用於失眠症(insomnia)的治療藥劑(專利文獻6)。此化合物使大鼠的覺醒降低，其特徵為喚醒及自發運動活力的功能減低，且劑量依賴性地使快速眼動(REM)睡眠時間及非REM睡眠時間都增加，且此合物當投藥至正常人體時，呈現劑量依賴性之睡眠潛伏期(sleep latency)減低、睡眠效能(sleep efficacy)及總睡眠時間之延長(非專利文獻7)。亦有文獻報導，當投藥至患有失眠症的病患時，呈現睡眠效能的改良、睡眠潛伏期的縮短、REM睡眠的增加以及REM睡眠比例的改良(非專利文獻8)。再者，亦有人提及此化合物改良模型大鼠的記憶功能(專利文獻7)，以及此化合物可有效治療創傷後壓力疾患(posttraumatic stress disorder)(專利文獻8)。另一方面，5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基}-1,3-苯并唑(MK-4035；舒非侖(suvorexant)，專利文獻9)，以及具有對抗OX1與OX2之雙重食慾素(orexin)拮抗作用之MK-6096，已在臨床上發展為用於失眠症之藥劑。
相關技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開案第WO1996/34877號
專利文獻2：JP 10-327888 A。
專利文獻3：JP 10-327889 A。
專利文獻4：JP 11-178588 A。
專利文獻5：JP 10-229887 A。
專利文獻6：國際公開案第WO2005/118548號。
專利文獻7：國際公開案第WO2007/105177號。
專利文獻8：國際公開案第WO2009/047723號。
專利文獻9：國際公開案第WO2008/069997號。
非專利文獻
非專利文獻1：Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585。
非專利文獻2：Chemelli R. M.等人，Cell，1999，98，437-451。
非專利文獻3：S. L. Borgland等人，Neuron，2006，49，589-601。
非專利文獻4：C. J. Winrow等人，Neuropharmacology，2010，58，185-194。
非專利文獻5：J. R. Shoblock等人，Psychopharmacology，2011，215，191-203。
非專利文獻6：T. Ida等人，Biochemical and Biophysical Research Communications，2000，270，318-323。
非專利文獻7：F. Jenck et al.，Nature Medicine 2007，13，150-155。
非專利文獻8：G. Dorffner等人，European Neuropsycho-pharmacology，Vol. 20，增補篇，3，2007，S252-S25。
 發明概要
本發明之一目的為提供一種具有食慾素(orexin)受體拮抗作用之環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類，及包含其等之藥學組成物。
本發明關於下述[1]至[19]。
[1]藉由下式(I)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
[式1]
其中A1表示嘧啶基或N-氧化嘧啶基，其各自可任擇地具有選自於取代基組群α之取代基，A2及A3各自獨立地表示選自於組群1之芳基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群α的取代基；或表示選自於組群3之雜環基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基，R1、R2及R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基、或C3-8環烷基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基，X表示氧原子、C1-6伸烷基、式-NR4-，其中R4表示氫原子或C1-6烷基，L表示一鍵結或式-CONH-，其中取代基組群α：氰基、鹵素原子、羥基、氧基、式-NR5R6，其中R5及R6各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基、C1-6烷基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基、C1-6烷氧基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基、C1-6烷羰基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基、C1-6烷基磺醯基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基、選自於組群1之芳基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基、以及選自於組群2之雜芳基，其可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基；取代基組群β：氰基、鹵素原子、羥基、C3-8環烷基、及C1-6烷氧基；組群1：苯基、萘基、薁基(azulenyl group)、蒽基(anthryl group)、及菲基(phenanthryl group)；組群2：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、呋呫基(furazanyl group)、噻二唑基、噁二唑基(oxadiazolyl group)、吡啶基、吡基(pyrazinyl group)、嗒基(pyridazinyl group)、三基(triazinyl group)、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并異二唑基(benzisoxadiazolyl group)、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、及異喹啉基；以及組群3：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、呋呫基、噻二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、三基、2-吡啶酮基(2-pyridonyl)、4-吡啶酮基、嗒酮基(pyridazidonyl group)、嘧啶酮基(pyrimididonyl group)、嘌呤基、蝶啶基(pteridinyl group)、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基(naphthylidyl)、喹喔啉基(quinoxalyl)、噌啉基(cinnolyl)、喹唑啉基(quinazolyl)、酞嗪基(phthalazyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并噻啶基、咪唑并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、氟吡啶基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吡啶并嘧啶基、氧二氫吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、噻吩并喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、異苯并二氫哌喃基、1,3-二噁二氫茚基(1,3-dioxaindanyl)、1,4-二噁四氫萘基(1,4-dioxatetralinyl)，及二氫苯并[1,4]井基。
[2]根據上述[1]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，該化合物係藉由下式(II)表示：
[式2]
其中A1、A2、A3、R1、R2、R3、X及L具有與根據上述[1]者相同的定義。
[3]根據上述[1]或[2]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，該化合物係藉由下式(III)表示：
[式3]
其中：A1表示嘧啶基或N-氧化嘧啶基，其各自由R1a、R1b及R1c取代，A2表示選自於組群1之芳基或選自於組群2之雜芳基，其各自由R2a、R2b、R2c及R2d所取代，A3表示選自於組群1之芳基或選自於組群3之雜環基，其各自由R3a、R3b、R3c及R3d所取代，其中R1a、R1b及R1c各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，其中R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基，以及X、L、組群1、組群2及組群3具有與根據上述[1]者相同的定義。
[4]根據上述[3]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中L表示式-CONH-。
[5]　根據上述[4]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中X表示氧原子。
[6]　一種藉由下式(IV)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
[式4]
其中Q表示-CH-或氮原子，R1a及R1b各自獨立地表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子或羥基，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基或氰基，以及R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基。
[7]一種藉由下式(A)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
[式5]
其中Q表示-CH-或氮原子，當Q表示-CH-，R1a及R1b各自獨立地表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a及R3c各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，以及R3d表示氫原子或氟原子，或當Q表示氮原子，R1a及R1b各自獨立地表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基，或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子或羥基，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或鹵-C1-6烷基，R3c表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，以及R3d表示氫原子。
[8]根據上述[7]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，該化合物係藉由下式(B)表示：
[式6]
其中R1a及R1b各自獨立地表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a及R3c各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，以及R3d表示氫原子或氟原子。
[9]根據上述[7]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，該化合物係藉由下式(C)表示：
[式7]
其中R1a表示C1-6烷基或羥基-C1-6烷基，R1b表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子或羥基，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a表示一選自於氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧基-C1-6烷基之取代基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或鹵-C1-6烷基，R3c表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，以及R3d表示氫原子。
[10]根據上述[9]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1a表示甲基，R1b表示甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，以及R1c表示氫原子。
[11]一種選自於下述化合物之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
(1)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例1)，
(2)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例16)，
(3)(1R,2S)-N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例19)，
(4)(1R,2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例24)，
(5)(1R,2S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例26)，
(6)(1R,2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例32)，
(7)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苯基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例36)，
(8)(1R,2S)-N-[3-(氰基甲基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例39)，
(9)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]環丙烷甲醯胺(實施例43)，
(10)(1R,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例45)，
(11)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例51)，
(12)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例71)，
(13)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例73)，
(14)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例82)，
(15)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例84)，
(16)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例85)，
(17)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例86)，
(18)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例92)，
(19)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-苯基環丙烷甲醯胺(實施例93)，
(20)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例94)，
(21)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例95)，
(22)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例96)，
(23)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例100)，
(24)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例104)，
(25)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例109)，
(26)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例111)，
(27)(1R,2S)-2-(3-氰基苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例117)，
(28)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例119)，
(29)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例120)，
(30)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例121)，
(31)(1R,2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例129)，
(32)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例130)，
(33)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例131)，
(34)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例132)，
(35)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例133)，
(36)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例134)，
(37)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例135)，
(38)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例137)，
(39)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例138)，
(40)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例139)，
(41)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例140)，
(42)(1R,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例141)，
(43)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例145)，
(44)(1R,2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例149)，
(45)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例150)，
(46)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例164)，
(47)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例165)，
(48)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例166)，
(49)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例167)，
(50)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例168)，
(51)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例169)，
(52)(1R,2S)-N,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例170)，
(53)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例173)，
(54)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例186)，
(55)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例189)，
(56)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例190)，
(57)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環丙烷甲醯胺(實施例191)，
(58)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例192)，
(59)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例193)，
(60)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例194)，
(61)(1R,2S)-N,2-雙(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例195)，
(62)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例196)，
(63)(1R,2S)-N-(2,5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例197)，
(64)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例198)，
(65)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例199)，
(66)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(實施例201)，
(67)(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例202)，
(68)(1R,2S)-N,2-雙(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例203)，
(69)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例204)，
(70)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例205)，
(71)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例207)，
(72)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例211)，
(73)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例212)，
(74)(1R,2S)-N,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例214)，
(75)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例216)，
(76)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例218)，
(77)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例219)，
(78)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例221)，
(79)(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例225)，
(80)(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例226)，
(81)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例229)，
(82)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例231)，
(83)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例232)，
(84)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環丙烷甲醯胺(實施例233)，
(85)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例234)，
(86)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例235)，
(87)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例236)，
(88)(1R,2S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例239)，
(89)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例240)，
(90)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例241)，
(91)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例242)，
(92)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例243)，
(93)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例244)，
(94)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例245)，
(95)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例246)，
(96)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例247)，
(97)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例248)，
(98)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例256)，
(99)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例266)，
(100)(1R,2S)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例273)，
(101)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例282)，
(102)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-碘苯基)環丙烷甲醯胺(實施例283)，
(103)(1R,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-羥甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例286)，
(104)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例316)，
(105)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例319)，
(106)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例318)，
(107)(1R,2S)-2-{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例320)，
(108)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-羥苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例321)，
(109)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例322)，
(110)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(2-羥甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例323)，
(111)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[5-氟-2-羥苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例324)，
(112)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例326)，
(113)(1R,2S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例41)，(114)(1R,2S)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例293)，
(115)(1R,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例295)，
(116)(1R,2S)-N-(3,4-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例296)，
(117)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]環丙烷甲醯胺(實施例302)，以及
(118)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例327)。
[12]一種選自於下述化合物之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
(1)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例1)，
(11)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例51)，
(14)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例82)，
(21)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例95)，
(31)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例129)，以及
(89)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例240)。
[13]藉由下式表示之(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例82)或其藥學上可接受的鹽類：
[式8]
[14]藉由下式表示之(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例95)或其藥學上可接受的鹽類：
[式9]
[15]藉由下式表示之(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例129)或其藥學上可接受的鹽類：
[式10]
[16]一種藥學組成物，包含根據上述[1]至[15]中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分。
[17]根據上述[16]之藥學組成物，其係用於睡眠障礙之治療，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是有效的。
[18]根據上述[17]之藥學組成物，其中該睡眠障礙為失眠症。
[19]一種用於治療睡眠障礙之方法，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是有效的，該方法包含將根據上述[1]至[15]中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥至有需要的一個體。
[20]根據上述[19]之方法，該睡眠障礙為失眠症。
[21]一種根據上述[1]至[15]中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其係用於作為一藥學組成物之活性成分。
[22]根據上述[21]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中該藥學組成物係用於睡眠障礙之治療，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是有效的。
[23]根據上述[22]之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中該睡眠障礙為失眠症。
[24]一種根據上述[1]至[15]中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽類的用途，其係在製造用於治療睡眠障礙之藥學組成物的用途，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是有效的。
[25]根據上述[24]之用途，其中該睡眠障礙為失眠症。
根據本發明之環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類具有食慾素(orexin)受體拮抗作用。因此環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類具有用於治療睡眠障礙之有用性的潛力，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是有效的，例如失眠症。
 發明之詳細說明
在下文中，將解釋說明使用於本申請案說明書之符號、專門術語及其類似者的意義，且因此本發明被詳細說明。
在本申請案的說明書中，為了方便起見，化合物的結構式可意指特定的異構物。本發明包括由於化合物的結構所產生的所有異構物，例如幾何異構物、以不對稱碳原子為基礎的光學異構物、立體異構物或互變異構物，以及其等之異構混合物。因此，本發明之化合物不受於為方便起見所給與之式的描述，且其可為異構物或混合物。因此，可存在一例子，其中化合物在其分子中具有不對稱碳原子且存在光學活性形式及外消旋形式。然而，本發明不受限於此，而是包括所有例子。再者，可存在有一例子，其中存在多晶態。本發明亦不受限於此，且其包括單晶或其等之混合物。除了無水物之外，亦可包括水合物。此等物質皆包括於本申請案之說明書的申請專利範圍之範疇內。
本發明包括藉由同位素標記式(I)化合物所形成之化合物。此化合物除了一或多個原子被具有不同於一般在自然界發現者之原子量或質量數的原子所取代以外，與式(I)化合物相同。可包含於本發明之化合物中的同位素之實施例包括氫、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘及氯之同位素。特定的實施例包括2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、35S、123I及125I。
本發明之化合物及其藥學上可接受的衍生物(例如一鹽類)，其包括上述之同位素及/或其他同位素，係包含於本申請案之說明書的申請專利範圍的範疇內。本發明之同位素標記化合物，舉例而言，一併入例如3H及/或14C的放射性同位素之化合物，可用於藥劑及/或基質的組織分布分析。因為製備及檢測的容易性，同位素3H及14C被視為是有用的。同位素11C及18F被視為有用於PET(正子放射斷層掃描(positron-emission tomography))及同位素125I被視為有用於SPECT(單光子放射顯微電腦斷層掃描儀(single-photon-emission computed tomography))。所有此等同位素係有用於腦部顯影。利用例如2H之重同位素取代有利於特定形式的治療，例如由於其較高代謝安定性所造成的活體內半生期增加或必要劑量的減少。因此，此一重重同位素被視為在特定情況下是有用的。利用通常使用的同位素標記試取代非同位素標記試劑，本發明之同位素標記的式(I)化合物可藉由施行如下文中所述之配方及/或實施例中揭露的程序來均一地製備。
在本案說明書中，專門術語「鹵素原子」用於意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。其較佳為氟原子或氯原子。
專門術語「C1-6烷基」用於意指含有1至6個碳原子之烷基。較佳之C1-6烷基的實施例包括直鏈或分支烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基及3-甲基戊基。在此等基團中，更佳為甲基、乙基及正丙基。
專門術語「C1-6伸烷基」用於意指含有1至6個碳原子之伸烷基。較佳之C1-6伸烷基的實施例包括直鏈或分支伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸正戊基、伸異戊基及伸新戊基。在此等基團中，更佳為亞甲基、伸乙基及伸正丙基。
專門術語「C1-6烷氧基」用於意指鍵結至上述「C1-6烷基」的氧基。此一C1-6烷氧基的特定實施例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2,3-二甲基-1-丁氧基、3,3-二甲基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3,3-二甲基-2-丁氧基及2,3-二甲基-2-丁氧基，較佳為甲氧基、乙氧基及1-丙氧基。
專門術語「鹵-C1-6烷基」用於意指上述的「C1-6烷基」，其中氫原子被1至5個上述「鹵素原子」所取代。此一鹵-C1-6烷基之特定實施例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氟-2-丙基、4-氟丁基、5-氟戊基及6-氟己基，較佳為氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
專門術語「羥基-C1-6烷基」用於意指上述之「C1-6烷基」，其中氫原子被1至2個羥基所取代。此一羥基-C1-6烷基的特定實施例包括羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基-2-丙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基及6-羥基己基，較佳為羥甲基、1-羥基乙基及2-羥基乙基。
專門術語「C1-6烷氧基-C1-6烷基」用於意指鍵結至上述之「C1-6烷基」的上述之「C1-6烷氧基」。此一C1-6烷氧基-C1-6烷基的特定實施例包括甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基-2-丙基、(1-丙氧基)甲基、(2-丙氧基)甲基、1-(1-丙氧基)乙基、2-(1-丙氧基)乙基、1-(2-丙氧基)乙基、2-(2-丙氧基)乙基、1-(1-丙氧基)丙基、2-(1-丙氧基)丙基、3-(1-丙氧基)丙基、2-(1-丙氧基)-2-丙基、1-(2-丙氧基)丙基、2-(2-丙氧基)丙基、3-(2-丙氧基)丙基及2-(2-丙氧基)-2-丙基，較佳為甲氧基乙基、1-甲氧基乙基及2-甲氧基乙基。
專門術語「C1-6烷羰基」用於意指含有1至6個碳原子之烷基，其中一氫原子被一羰基所取代。較佳C1-6烷羰基之實施例包括乙醯基、丙醯基及丁醯基。
專門術語「C1-6烷基磺醯基」用於意指含有1至6個碳原子之烷基，其中一氫原子被一磺醯基所取代。此一C1-6烷磺醯基的實施例包括甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基、正丁磺醯基、異丁磺醯基、第三丁磺醯基、正戊磺醯基、異戊磺醯基、新戊磺醯基、正己磺醯基及1-甲基丙磺醯基。
專門術語「C3-8環烷基」用於意指含有3至8個碳原子的環烷基。較佳C3-8環烷基之實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
專門術語「芳基」用於意指選自於組群1之芳基。組群1意指苯基、萘基、薁基、蒽基及菲基，較佳為苯基及萘基。
專門術語「雜芳基」用於意指選自於組群2之雜芳基。組群2意指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、呋呫基、噻二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡基、嗒基、三基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基及異喹啉基，較佳為噻吩基及吡啶基。
專門術語「雜環基」用於意指選自於組群3之芳基。組群3意指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、呋呫基、噻二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、三基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嗒酮基、嘧啶酮基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻啶基、咪唑并唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、氟吡啶基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吡啶并嘧啶基、氧二氫吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、噻吩并喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、異苯并二氫哌喃基、1,3-二噁二氫茚基、1,4-二噁四氫萘基及二氫苯并[1,4]井基，較佳為噻唑基、唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基。
專門術語「取代基組群α」用於意指氰基、鹵素原子、羥基、氧基、式-NR6R7，其中R6及R7各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基、可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基之C1-6烷基、可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基之C1-6烷氧基、可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基之C1-6烷羰基、可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基之C1-6烷基磺醯基、可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基之選自於組群1之芳基，以及可任擇地具有1至3個選自於取代基組群β的取代基之選自於組群2之雜芳基。較佳地，「取代基組群α」為氰基、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、二甲胺基、羥甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或氰基甲基。
專門術語「取代基組群β」用於意指氰基、鹵素原子、羥基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基。
本發明之式(I)的環丙烷化合物亦可為藥學上可接受的鹽類。此一藥學上可接受的鹽類之特定實施例包括：無機酸鹽(舉例而言，硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽)；有機羧酸鹽(舉例而言，乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽)；有機磺酸鹽(舉例而言，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽)；胺基酸鹽(舉例而言，天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽)；四級胺鹽；鹼金屬鹽(舉例而言，鈉鹽、鉀鹽)；及鹼土金屬鹽(舉例而言，鎂鹽、鈣鹽)。
本發明之實施例包括藉由下式(IV)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
[式11]
其中Q、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c及R3d具有與根據上述[6]者相同的定義。
本發明之實施例包括藉由下式(A)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
[式12]
其中Q、R1a、R1b、、R1c、R2a、R2b、R2c及R2d具有與根據上述[7]者相同的定義，以及當Q表示-CH-或氮原子，R3a、R3b、R3c及R3b具有與根據上述[7]者相同的定義。
本發明之實施例包括藉由下式(B)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
[式13]
其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c及R3b具有與根據上述[8]者相同的定義。
本發明之實施例包括藉由下式(C)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類：
[式14]
其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c及R3b具有與根據上述[9]者相同的定義。
在本發明之實施例中，較佳為式(IV)之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中Q為-CH-或氮原子，以及當Q為氮原子，-CONH-之-NH-可鍵結至與苯環之Q有關的2、3或4-位置。
在本發明之實施例中，較佳為式(B)之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1a為C1-6烷基；R1b為C1-6烷基、鹵-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R1c為氫原子；R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基；R3a及R3c各自獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基；R3b為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；以及R3d表示氫原子或氟原子。
在本發明之實施例中，較佳為式(C)之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1a為C1-6烷基或羥基-C1-6烷基，R1b為C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R1c為氫原子或羥基；R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基；R3a為選自於氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧基-C1-6烷基的取代基；R3b為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或鹵-C1-6烷基；R3c為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；以及R3d為氫原子。
在本發明之實施例中，特佳為式(C)之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1a為甲基；R1b為甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基；以及R1c為氫原子。
尤其，根據本發明之環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類，較佳地係選自於下述化合物：
(1)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例1)，
(2)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例16)，
(3)(1R,2S)-N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例19)，
(4)(1R,2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例24)，
(5)(1R,2S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例26)，
(6)(1R,2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例32)，
(7)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苯基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例36)，
(8)(1R,2S)-N-[3-(氰基甲基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例39)，
(9)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]環丙烷甲醯胺(實施例43)，
(10)(1R,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例45)，
(11)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例51)，
(12)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例71)，
(13)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例73)，
(14)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例82)，
(15)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例84)，
(16)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例85)，
(17)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例86)，
(18)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例92)，
(19)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-苯基環丙烷甲醯胺(實施例93)，
(20)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例94)，
(21)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例95)，
(22)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例96)，
(23)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例100)，
(24)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例104)，
(25)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例109)，
(26)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例111)，
(27)(1R,2S)-2-(3-氰基苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例117)，
(28)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例119)，
(29)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例120)，
(30)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例121)，
(31)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例129)，
(32)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例130)，
(33)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例131)，
(34)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例132)，
(35)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例133)，
(36)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例134)，
(37)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例135)，
(38)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例137)，
(39)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例138)，
(40)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例139)，
(41)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例140)，
(42)(1R,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例141)，
(43)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例145)，
(44)(1R,2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例149)，
(45)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例150)，
(46)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例164)，
(47)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例165)，
(48)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例166)，
(49)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例167)，
(50)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例168)，
(51)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例169)，
(52)(1R,2S)-N,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例170)，
(53)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例173)，
(54)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例186)，
(55)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例189)，
(56)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例190)，
(57)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環丙烷甲醯胺(實施例191)，
(58)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例192)，
(59)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例193)，
(60)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例194)，
(61)(1R,2S)-N,2-雙(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例195)，
(62)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例196)，
(63)(1R,2S)-N-(2,5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例197)，
(64)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例198)，
(65)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例199)，
(66)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺(實施例201)，
(67)(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例202)，
(68)(1R,2S)-N，2-雙(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例203)，
(69)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例204)，
(70)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例205)，
(71)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例207)，
(72)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例211)，
(73)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例212)，
(74)(1R,2S)-N,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例214)，
(75)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例216)，
(76)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例218)，
(77)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例219)，
(78)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例221)，
(79)(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例225)，
(80)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例226)，
(81)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例229)，
(82)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例231)，
(83)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例232)，
(84)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環丙烷甲醯胺(實施例233)，
(85)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例234)，
(86)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例235)，
(87)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例236)，
(88)(1R,2S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例239)，
(89)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例240)，
(90)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例241)，
(91)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例242)，
(92)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例243)，
(93)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例244)，
(94)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例245)，
(95)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例246)，
(96)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例247)，
(97)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例248)，
(98)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例256)，
(99)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)環丙烷甲醯胺(實施例266)，
(100)(1R,2S)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例273)，
(101)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例282)，
(102)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-碘苯基)環丙烷甲醯胺(實施例283)，
(103)(1R,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-羥甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例286)，
(104)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例316)，
(105)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例319)，
(106)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例318)，
(107)(1R,2S)-2-{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例320)，
(108)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-羥苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例321)，
(109)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例322)，
(110)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(2-羥甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(實施例323)，
(111)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[5-氟-2-羥苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例324)，
(112)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例326)，
(113)(1R,2S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例41)，
(114)(1R,2S)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例293)，
(115)(1R,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例295)，
(116)(1R,2S)-N-(3,4-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例296)，
(117)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]環丙烷甲醯胺(實施例302)，以及
(118)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例327)。
較佳地，環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類係選自於下述化合物：(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例1)，(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(實施例51)，(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例82)，(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例95)，(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例129)，以及(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例240)。
特佳地，環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類係選自於下述化合物：藉由下式表示之(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(實施例82)或其藥學上可接受的鹽類：
[式15]
藉由下式表示之(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例95)或其藥學上可接受的鹽類：
[式16]
，以及
藉由下式表示之(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(實施例129)或其藥學上可接受的鹽類：
[式17]
接下來，將描述用於製造本發明之式(I)化合物(在下文中稱為化合物(I)；由其他化學式表示之化合物將以相同方式稱謂)或其藥學上可接受的鹽類的方法。
在式(I)中，當L表示式-CONH-，化合物(I)或其藥學上可接受的鹽類可藉由下述方法製造。
藉由下式(I-1)表示之化合物(I)及其中間產物係例如藉由下述一般製造方法，及將在後文中描述於製造例及實施例的方法來製造。
式(I-1)：
[式18]
其中A1、A2、A3、R1、R2、R3及X具有與上述者相同的定義。
使用於本發明化合物(I)之製造的原料化合物中的「脫離基」無特殊限制，只要其可使用於親核性取代反應即可。此一脫離基之較佳實施例包括鹵素原子、C1-6烷基磺醯氧基，其可經由上述之取代基組群α所取代，以及芳基磺醯氧基，其可經由上述取代基組群α所取代。特定之實施例包括氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基及對-甲苯磺醯氧基。
1.　一般製造方法1：
[式19]
反應圖1
其中R1、R2及R3各自表示氫；Lv表示包括例如鹵素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)之脫離基，以及例如甲磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基之磺醯氧基(其在式中以TfO表示)；以及A1、A2、A3及X具有與上述者相同的意義。
步驟1-1：
本發明之步驟為直接使化合物(1-1)與化合物(1-2)縮合(方法1)，或將化合物(1-1)誘導為酸鹵化物(方法2)、混合酸酐(方法3)、活性酯(方法4)或其類似物，以及接著使所得之產物與化合物(1-2)縮合的步驟，以致能獲得化合物(I-1)。
方法1：
當化合物(1-1)直接與化合物(1-2)縮合時，使用縮合劑。此一縮合反應可在與如同描述於下述刊物中一般使用者相同的條件下進行。已知方法係揭露於例如Rosowsky，A.、Forsch，R. A.、Moran，R. G.、Freisheim，J. H.、J. Med. Chem.，34(1)，227-234(1991)；Brzostwska，M.、Brossi，A.、Flippen-Anderson，J. L.、Heterocycles，32(10)，1968-1972(1991)；Romero，D. L.、Morge，R. A.、Biles，C.、Berrios-Pena，N.、May，P. D.、Palmer，J. R.、Johnson，P. D.、Smith，H. W.、Busso，M.、Tan，C.-K.、Voorman，R. L.、Reusser，F.、Althaus，I. W.、Downey，K. M.、So，A. G.、Resnick，L.、Tarpley，W. G.，Aristoff，P. A.、J. Med. Chem.，37(7)，998-1014(1994)。
化合物(1-1)可為游離形式或一鹽類。
使用於本發明之溶劑無特殊限制，只要其不抑制反應即可。此一溶劑的實施例包括四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯及二甲苯。縮合劑之實施例包括CDI(N,N'-羰基二咪唑)、Bop(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基(三(二甲胺基))鏻六氟磷酸鹽)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、DCC(N,N-二環己基碳二亞胺)、氰基磷酸二乙酯及PyBOP(苯并三唑-1-基氧基叁(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽)。化合物(1-2)之使用量相對於化合物(1-1)為1當量至大幅過量。此外，若有需要的話，例如三乙胺之有機鹼的添加量相對於化合物(1-1)為1當量至大幅過量。
反應時間無特別限制。一般為0.5至48小時，且較佳為0.5至24小時。反應溫度依使用之原料、使用之溶劑等等而定，且因此反應溫度無特別限制。較佳地，反應溫度為冰冷溫度至溶劑迴流溫度。
方法2：(使用酸鹵化合物的合成方法)
在本反應中，化合物(1-1)係根據本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，轉化為對應的酸鹵化物，且接著容許酸鹵化物與化合物(1-2)反應以獲得化合物(I-1)。
使用於反應中的鹼的實施例包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀及二異丙基乙胺。反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為-20℃至室溫。使用於反應的溶劑無特殊限制，只要其未抑制反應且可溶解起始物質至特定程度即可。此一溶劑的較佳實施例包括四氫呋喃、乙醚、甲苯及二氯甲烷。
方法3：(使用酸酐的合成方法)
於化合物(1-1)已被轉化成混合酸酐之後，容許混合酸酐與化合物(1-2)反應，以致能獲得化合物(I-1)。混合酸酐可藉由在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的手段來合成。舉例而言，其可藉由在例如三乙胺之鹼存在下，使化合物(1-1)與例如氯甲酸乙酯之氯甲酸酯反應來合成。此氯甲酸及鹼的使用量相對於化合物(1-1)為1至2當量。反應溫度為-30℃至室溫，以及較佳為-20℃至室溫。
縮合混合酸酐及化合物(1-2)的步驟係例如藉由在例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，使混合酸酐與化合物(1-2)反應來進行。化合物(1-2)的使用量相對於混合酸酐為1當量至大幅過量。反應時間無特別限制。一般為約0.5至48小時，且較佳為0.5至12小時。反應溫度為-20℃至50℃，且較佳為-20℃至室溫。
方法4：(使用活性酯的合成方法)
於化合物(1-1)已被轉化成活性酯之後，容許活性酯與化合物(1-2)反應，以致能獲得化合物(I-1)。獲得活性酯的步驟係例如藉由在例如1,4-二噁烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在例如DCC之縮合劑存在下，藉由使化合物(1-1)與活性酯合成試劑反應來進行。活性酯合成試劑之一實施例為N-羥基丁二醯亞胺。此活性酯合成試劑及縮合劑之使用量相對於化合物(1-1)為1至1.5當量。反應時間無特別限制。一般為0.5至48小時，且較佳為0.5至24小時。
反應溫度為-20℃至-50℃，且較佳為-20℃至室溫。
縮合活性酯及化合物(1-2)之步驟係例如在例如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，使活性酯與化合物(1-2)反應來進行。化合物(1-2)的使用量相對於活性酯為1當量至大幅過量。反應時間無特別限制。一般為0.5至48小時，且較佳為0.5至24小時。反應溫度為-20℃至-50℃，且較佳為-20℃至室溫。
步驟1-2：
本步驟為自化合物(1-2)獲得化合物(1-3)的步驟。
本步驟為藉由描述於上述方法2及方法3的方法，將化合物(1-1)轉化成對應的酸鹵化物或酸酐，且接著使酸鹵化物或酸酐與氨反應，以致能獲得化合物(1-3)的步驟。使用於反應中的氨可為氣體或水溶液。其亦可為氨鹽。化合物(1-3)亦可藉由使六甲基二矽氮烷與酸鹵化物反應且接著添加甲醇於反應產物中，接著進行酸處理來製造(R. Pellegata等人，Synthesis，1985，517)。
再者，化合物(1-3)亦可藉由加熱化合物(1-1)及脲來製造。
步驟1-3：
本步驟為自化合物(1-3)獲得化合物(I-1)的步驟。
此為使用過渡金屬，使化合物(1-3)及化合物(1-4)進行偶合反應，以致能獲得化合物(I-1)的步驟。
在本步驟中，反應可在一般應用於芳基鹵化物或芳基硼酸與酸醯胺之間的偶合反應之條件下進行，其中使用過渡金屬。
使用銅之偶合反應係描述於例如下述的刊物中：Hanhui Xu，Christian Wolf，Chem. Commun，2009，1715；及Suribabu Jammi等人，Synlett. 2009(20)，3323。使用於本反應之銅試劑的形式無特別限制。此一銅試劑之較佳實施例包括碘化亞銅、氧化亞銅及三氟甲磺酸銅(II)。
使用鈀錯合物之偶合反應係描述於例如下述的刊物中：Van den Hoogenband,A等人，Tetrahedron Lett. 2004，45，8535；以及Ghosh，A等人，Org. Lett. 2003，5，2207。使用於本發明之鈀試劑的形式無特別限制。此鈀試劑的較佳實施例包括叄(二亞苄基丙酮)二鈀、氯化鈀及乙酸鈀(II)。使用於本發明之配位體的實施例包括XantPhos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃)、X-Phos(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯)、BINAP(2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘)、DPPF(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)，及叁(第三丁氧基)膦。過渡金屬試劑之使用量相對於原料量為約0.001至0.1當量。在本反應中使用之溶劑的形式無特殊限制，只要其不會抑制反應即可。此溶劑的較佳實施例包括苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈及丙腈。反應溫度無特別限制。一般為冰冷溫度至溶劑迴流溫度，且較佳為例如室溫至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為0.5至48小時，且較佳為0.5至24小時。
一般製造方法2：
[式20]
反應圖2
其中A1、A2、R1、R2、R3及X具有與上述者相同的意義。
一般製造方法2為製造化合物(1-1)之方法，該化合物(1-1)為根據本發明之化合物(I-1)之合成中間產物，該方法使用化合物(2-1)作為原料且涉及[步驟2-1]及[步驟2-2]或[步驟2-3]。
化合物(2-1)可藉由在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法自市面上可取得的產品製造。再者，其亦可藉由應用描述於實施例中之製造例的方法來製造。
步驟2-1：
本步驟為使化合物(2-1)進行氧化反應以獲得化合物(2-2)的步驟。醛化合物可根據在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，自醇化合物獲得。
使用於反應之已知氧化方法的實施例包括斯文(Swern)氧化、科里-金(Corey-Kim)氧化、莫法特(Moffatt)氧化、PCC氧化、PDC氧化、戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化、SO3-吡啶氧化及TEMPO氧化。
使用於反應的溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的實施例包括二甲基亞碸、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷及氯仿。
反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為-78℃至室溫。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
步驟2-2：
本步驟為使化合物(2-3)進行氧化反應以獲得化合物(1-1)的步驟。羧酸化合物可根據在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，自醛化合物獲得。
作為氧化方法，可應用通常使用的氧化方法。舉例而言，可應用描述於實施例中之製造例的方法。
步驟2-3：
本步驟為使化合物(2-1)進行氧化反應以獲得化合物(1-1)的步驟。作為氧化條件，可應用通常使用的條件。舉例而言，氧化可使用TEMPO-雙乙醯基碘苯來進行。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。舉例而言，將二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或其類似物與水混合，且可使用此混合溶劑。
反應溫度無特別限制。一般為0℃至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
再者，可應用描述於實施例中之製造例的方法。
一般製造方法3：
[式23]
反應圖3
其中Lv表示脫離基，例如鹵素原子(氯原子、溴原子、碘原子或其類似物)，磺醯氧基，例如甲磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基，或其類似物；Prt1表示羥基之保護基；以及A1、A2、R1、R2及R3具有與上述者相同的意義。
一般製造方法3為製造化合物(I-1-O)之方法，該化合物(I-1-O)為根據本發明之化合物(I)的合成中間產物，該方法使用化合物(3-1)作為原料且涉及[步驟3-1]及[步驟3-2]。
化合物(I-1-O)亦可根據在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，自市面上可取得的產品製造。再者，其亦可應用描述於實施例中之製造例的方法來製造。
步驟3-1：
本步驟為容許化合物(3-1)直接與化合物(3-3)反應或將化合物(3-1)轉化成化合物(3-2)且接著容許化合物(3-2)與化合物(3-3)反應，以致能獲得化合物(3-4)的步驟。
當化合物(3-1)被容許直接與化合物(3-3)反應時，本反應可在一般使用於光延(Mitsunobu)反應之條件(舉例而言，描述於O. Mitsunobu，Synthesis，1(1981)，D. L. Hughes，Organic Reactions，42，335(1992)等)下進行。
使用例如三苯基膦之膦衍生物及例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯之偶氮二甲酸二酯進行反應。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。舉例而言，可使用四氫呋喃、苯、甲苯或N,N-二甲基甲醯胺。反應溫度無特別限制。一般為冰冷溫度至室溫。
或者，化合物(3-4)可藉由將化合物(3-1)轉化成具有脫離基之化合物(3-2)且接著進行化合物(3-2)與化合物(3-3)之間的親核性取代反應來製造。尤其，例如容許鹼作用在化合物(3-3)上以形成一陰離子，且接著容許陰離子與化合物(3-2)反應，以致能獲得化合物(3-4)。
使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應即可。本反應可藉由在例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸之有機溶劑中，容許適當的鹼以相對於化合物的量為1當量至大幅過量，作用在化合物(3-3)上來進行。使用之鹼的實施例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、甲氧鈉、乙氧鈉及第三丁氧鉀。
反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為冰冷溫度至100℃。
化合物(3-2)可藉由使化合物(3-1)之羥基轉化成脫離基來製造。
此脫離基之實施例包括鹵素原子(氯原子、溴原子或碘原子)，以及例如甲磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基，或三氟甲磺醯氧基之磺醯氧基。
反應可在與一般使用於使羥基轉化成此脫離基之反應者相同的條件下進行(舉例而言，描述於R. K. Crossland及K. L. Servis，Journal of Organic Chemistry，35，3195(1970)，Y. Yoshida，Y. Sakakura，N. Aso，S. Okada，及Y. Tanabe，Tetrahedron，55，2183(1999)之條件)。
舉例而言，當脫離基為鹵素原子，化合物(3-2)可藉由容許化合物(3-1)與亞硫醯氯、亞硫醯溴、三溴化磷或四鹵甲烷三苯基膦反應來製備。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。
此溶劑的較佳實施例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及氯仿。再者，可存在一例子，其中例如產率改良之有利結果可藉由添加鹼來獲得。使用於反應中的鹼無特殊限制，只要其不會抑制反應即可。此鹼之較佳實施例包括碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶及二異丙基乙胺。反應溫度一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為冰冷溫度至溶劑迴流溫度。
當脫離基為磺醯氧基，化合物(3-2)可藉由容許化合物(3-1)與甲磺醯氯、對-甲苯磺醯氯、無水三氟甲磺酸等來製造。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的較佳實施例包括四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿及N,N-二甲基甲醯胺。反應溫度一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為冰冷溫度至室溫。再者，可存在一例子，其中例如產率改良之有利結果可藉由添加鹼來獲得。使用於反應中的鹼無特殊限制，只要其不會抑制反應即可。此鹼之較佳實施例包括碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶及二異丙基乙胺。
步驟3-2：
本步驟為使化合物(3-4)去保護以獲得化合物(I-1-O)的步驟。
當Prt1為第三丁基二甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基，反應可在與一般使用於矽烷基之去保護反應者相同的條件下進行(舉例而言，描述於例如T. W. Green及P. G. M. Wuts，「有機化學中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，第3版，John Wiley & Sons(1999)，第113-148頁)。尤其，在例如四氫呋喃之有機溶液中，容許氟化四正丁基銨作用在化合物(3-4)上，或在乙醇中容許鹽酸作用在化合物(3-4)上，以致能獲得化合物(I-1-O)。使用於本反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應即可。此溶劑的較佳實施例包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醚、乙酸乙酯、四氫呋喃及1,4-二噁烷。再者，可存在一例子，其中例如產率改良之有利結果可藉由添加乙酸來獲得。
當Prt1為苄基，反應可在與一般使用於苄基之去保護反應者相同的條件下進行(舉例而言，描述於例如T. W. Green及P. G. M. Wuts，「有機化學中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，第3版，John Wiley & Sons(1999)，第76-86頁)。尤其，反應可例如在氫氣環境中，在例如乙醇有機溶劑中，藉由催化還原方法，其中鈀-碳、氫氧化鈀-碳或其類似物作為催化劑來進行。
使用於本反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應即可。此溶劑的實施例包括甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃及1,4-二噁烷。反應條件無特殊限制。反應可在標準大氣壓至150大氣壓下，在室溫至溶劑迴流溫度之溫度下進行，且較佳係在標準大氣壓至5大氣壓下，在室溫至60℃之溫度下進行。
一般製造方法4：
[式22]
反應圖4
其中Prt1、A1、A2、R1、R2及R3具有與上述者相同的意義。
一般製造方法4為製造化合物(I-1-C)之方法，該化合物(I-1-C)為根據本發明之化合物(I)的合成中間產物，該方法使用化合物(3-1)作為原料且涉及自[步驟4-1]至[步驟4-4]的4步驟。
化合物(I-1-C)亦可根據在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，自市面上可取得的產品製造。再者，其亦可應用描述於實施例中之製造例的方法來製造。
步驟4-1
本步驟為氧化化合物(3-1)之醇以獲得醛(4-1)之步驟。本反應可在與步驟2-1中者相同的條件下進行。
步驟4-2
本步驟為自醛(4-1)獲得烯烴(4-3)的步驟。本反應可在通常使用的條件下進行。尤其，例如使用化合物(4-2)及自三苯基膦合成的維帝希(Wittig)試劑，且在鹼存在下容許其等與化合物(4-1)反應，以致能獲得化合物(4-3)。
步驟4-3
本步驟為根據催化氫還原作用還原烯烴的步驟。本反應可在通常使用的條件下進行。
步驟4-4
本步驟為使化合物(4-3)去保護以獲得化合物(I-1-C)的步驟。本反應可藉由與步驟3-2相同的方法進行。
5.　一般製造方法5：
[式23]
反應圖5
其中Prt1及A1具有與上述者相同的意義。
一般製造方法5為製造化合物(5-5)之方法，該化合物(5-5)為根據本發明之化合物(I)的合成中間產物，該方法使用化合物(5-1)作為原料且涉及[步驟5-1]至[步驟5-3]。
化合物(5-5)可根據在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，自市面上可取得的產品製造。再者，其亦可應用描述於實施例中之製造例的方法來製造。
步驟5-1
本步驟為使乙腈衍生物(5-1)與表氯醇(5-2)反應以獲得化合物(5-3)的步驟。化合物(5-3)可在通常使用的反應條件下製造(舉例而言，描述於S,Shuto，Bioorganic & Medicinal Chemistry，10(2002)，3829之條件)，或藉由應用描述於實施例中之製造例的方法製造。再者，使用一光學活性表氯醇可獲得化合物(5-3)之光學活性物質。
步驟5-2
本步驟為還原內酯(5-3)以獲得化合物(5-4)的步驟。使用於反應中的還原劑之實施例包括硼氫化鈉、硼氫化鋰及鋁氫化鋰。
使用於本反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的實施例包括四氫呋喃及乙醚。在一些例子中，例如甲醇之醇溶劑係與此溶劑混合。反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為-78℃至室溫。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
步驟5-3
本步驟為保護化合物(5-4)之羥基的步驟。本文中使用之保護基的實施例包括乙醯基、甲氧基甲基、三苯甲基、苄基、第三丁基二苯基矽烷基及三異丙基矽烷基。本反應可與通常使用於將保護基引入羥基者相同的條件下進行(舉例而言，描述於例如T. W. Green及P. G. M. Wuts，「有機化學中的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，第3版，John Wiley & Sons(1999)，第17-245頁)。此外，如同在實施例49的例子中，本反應亦可藉由使用酶之乙醯化作用來進行。
6.一般製造方法6：
[式24]
反應圖6
其中Alk表示C1-6烷基；Hal表示鹵素原子；Prt1表示例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三異丙基矽烷基之矽烷基；Prt2表示除了矽烷基以外的羥基之保護基；以及X、R1、R2、R3、A1及A2具有與上述者相同的意義。
一般製造方法6為製造化合物(a-1)的方法，該化合物(a-1)為根據本發明之化合物(I)的合成中間產物，該方法使用化合物(6-1)作為原料且涉及自[步驟6-1]至[步驟6-10]之10步驟。
步驟6-1
本步驟為保護化合物(6-1)之羥基的步驟。本文中使用之保護基的實施例包括甲氧基甲基、三苯甲基及苄基。此一保護基可在描述於步驟5-3之通常使用的條件下引入。
步驟6-2
本步驟為選擇性地使化合物(6-2)之保護基去保護的步驟。去保護作用可在通常使用的條件下進行。
步驟6-3、6-4
本步驟為藉由與一般製造方法2之步驟2-1及步驟2-2相同的方法，自化合物(6-3)獲得羧酸(6-5)的步驟。
步驟6-5
本步驟為酯化羧酸(6-5)以獲得化合物(6-6)的步驟。酯化作用可在通常使用的條件下進行。
步驟6-6
本步驟為將取代基(R3)引入酯(6-6)之羰基α碳的步驟。本文中使用之鹼的較佳實施例為二異丙胺鋰。作為烷基化劑，使用烷基鹵化物、醛、酮或其類似物。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的實施例包括四氫呋喃及乙醚。反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為-78℃至室溫。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
步驟6-7
本步驟為選擇性地使化合物(6-7)之保護基去保護的步驟。一般而言，在去保護作用的同時，在分子內進行環化成內酯。去保護作用可在通常使用的條件下進行.
步驟6-8
本步驟為在醇溶劑中使化合物(6-8)與亞硫醯鹵化物反應，以致能獲得鹵化酯(6-9)的步驟。使用於反應中的亞硫醯鹵化物較佳為亞硫醯溴。作為溶劑，較佳為甲醇或乙醇。反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為-78℃至室溫。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至48小時。
步驟6-9
本步驟為獲得化合物(6-10)作為化合物(6-9)及化合物(3-3)間親核性取代反應之結果的步驟。反應條件可與自一般製造方法3由化合物(3-2)製造化合物(3-4)之方法者相同。
步驟6-10
本步驟為獲得化合物(a-1)作為化合物(6-10)之酯水解的的結果。作為反應條件，可使用例如氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。再者，視需要使用例如甲醇或乙醇的有機溶劑。反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為室溫至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時。
一般製造方法7：
一般製造方法7為製造化合物(7-2)之方法，該化合物(7-2)為根據本發明之化合物(I)的合成中間產物，該方法使用化合物(7-1)作為原料且涉及[步驟7-1]。化合物(7-1)可根據在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法，自市面上可取得的產品製造。再者，其亦可應用描述於實施例中之製造例的方法來製造。
[式25]
步驟7-1
本步驟為獲得化合物(7-2)之步驟，其涉及重氮化合物(7-1)之分子內環化作用。反應可在通常使用的條件下進行以自重氮化合物產生碳烯、反應可藉由例如描述於Doyle,M. P，Organic Letters，2008，2(8)，1145-1147；以及Chen,C.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008，18，3328-3332中的方法進行。
一般合成方法8：
[式26]
一般製造方法8為經由[步驟8-1]、[步驟8-2]及[步驟8-3]，自化合物(8-1)製造化合物(8-4)的方法。化合物(8-1)可由市面可取得的產品，藉由在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法來製造。
步驟8-1
本步驟為藉由應用一般製造方法3中自化合物(3-2)製造化合物(3-4)的方法，自化合物(8-1)製造化合物(8-2)的步驟。
步驟8-2
本步驟為藉由維帝希(Wittig)反應或霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯(Horner-Wadworth-Emmons)反應，自酮(8-2)獲得烯烴(8-3)的步驟。本反應可在通常使用的條件下進行.
步驟8-3
本步驟為藉由烯烴(8-3)之環丙烷化作用獲得化合物(8-4)的步驟。此環丙烷化作用可例如藉由西蒙-史密斯(Simmons-Smith)反應，或在重氮化合物與例如乙酸銠之金屬催化劑組合的條件下進行。
一般製造方法9：
[式27]
步驟9-1
本步驟為藉由化合物(4-1)之還原胺化作用製造化合物(9-1)的步驟。作為反應條件，可應用還原胺化作用的通常條件。還原劑的實施例包括硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉。
使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的實施例包括四氫呋喃及DMF。在一些例子中，例如乙酸之酸可與此溶劑混合。反應溫度無特別限制。一般為-78℃至溶劑迴流溫度，且較佳為0℃至室溫。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
步驟9--2
本步驟為藉由化合物(9-1)之還原胺化作用製造化合物(9-2)的步驟。反應條件係與應用於步驟9-1中者相同。
步驟9-3
本步驟為根據描述於步驟3-2、步驟2-1、步驟2-2及一般製造方法1中之方法，自化合物(9-2)製造化合物(9-3)的步驟。
一般製造方法10：
[式28]
步驟10-1
本步驟為在鹼存在下，使化合物(3-2)與藉由醯胺或胺甲酸酯保護之胺(10-1)反應，以致能製造化合物(10-2)的步驟。本文中使用之鹼的較佳實施例包括氫化鈉、碳酸銫及氫氧化鈉。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的實施例包括四氫呋喃、乙腈及DMF。反應溫度無特別限制。一般為0℃至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。此外，保護基Prt3之較佳實施例包括：例如三氟乙醯基之醯胺保護基；以及例如胺甲酸第三丁酯之胺甲酸酯保護基。
步驟10-2
本步驟為根據步驟9-3之方法自化合物(10-2)製造化合物(10-3)的步驟。
步驟10-3
本步驟為藉由化合物(10-3)之去保護作用製造化合物(10-4)的步驟。去保護作用可在通常使用的條件下進行。
一般製造方法11
[式29]
步驟11-1
本步驟為在描述於一般製造方法1的條件下，自化合物(1-1)或化合物(1-3)合成芳醯胺(11-2)的步驟。
步驟11-2
本步驟為使用鹼，藉由分子內環化作用，自化合物(11-2)合成縮合嘧啶酮衍生物(11-3)的步驟。本文中使用的鹼之較佳實施例包括第三丁氧鉀、氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀及乙氧鈉。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的實施例包括四氫呋喃、1,4-二噁烷、DMF、MMP、乙腈、乙醇及2-丙醇。反應溫度無特別限制。一般為0℃至溶劑迴流溫度，且較佳為室溫至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
步驟11-3
本步驟為在描述於一般製造方法1的條件下，自化合物(1-1)或化合物(1-3)合成芳醯胺(11-4)的步驟。
步驟11-4
本步驟為使用鹼，藉由分子內環化作用，自化合物(11-4)合成縮合吡啶酮衍生物(11-5)的步驟。本文中使用的鹼之較佳實施例包括第三丁氧鉀、氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀及乙氧鈉。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。此溶劑的實施例包括四氫呋喃、1,4-二噁烷、DMF、NMP、乙腈、乙醇及2-丙醇。反應溫度無特別限制。一般為0℃至溶劑迴流溫度，且較佳為室溫至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
一般製造方法12：
[式30]
步驟12-1
本步驟為在描述於一般製造方法1的條件下，自化合物(1-1)或化合物(1-3)合成芳醯胺(12-1)的步驟。
步驟12-2
本步驟為使用酸，藉由分子內環化作用，自化合物(12-1)合成縮合咪唑衍生物(12-2)的步驟。本文中使用的鹼之較佳實施例包括乙酸、三氟乙酸、鹽酸及對-甲苯磺酸。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。舉例而言，使用乙酸作為溶劑。溶劑的其他實施例包括四氫呋喃、1,4-二噁烷、DMF、NMP、乙腈、乙醇及2-丙醇。反應溫度無特別限制。一般為0℃至溶劑迴流溫度，且較佳為室溫至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
一般製造方法13：
[式31]
步驟13-1
本步驟為自化合物(1-1)合成醯肼(13-1)的步驟。作為本文中使用的合成條件，可應用一般已知的方法。舉例而言，使單保護的聯胺及化合物(1-1)進行醯胺縮合作用，以及接著進行去保護作用，以致能合成上述的化合物。可藉由描述於步驟(1-1)之方法進行醯胺化作用。聯胺之保護基無特別限制。此保護基之實施例包括第三丁氧基羰基、苄氧基羰基及三氟乙醯基。
步驟13-2
本步驟為使化合物(13-1)與亞胺鹽衍生物反應以合成三唑衍生物(13-2)的步驟。反應可在中性條件下，或藉由添加酸或鹼來進行。作為本文中使用的酸，適當者為乙酸、鹽酸或其類似物。作為本文中使用的鹼，適當者為咪唑、三乙胺、碳酸鉀或其類似物。使用於反應之溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且溶解起始物質至一特定程度即可。舉例而言，使用乙酸作為溶劑。溶劑的其他實施例包括四氫呋喃、1,4-二噁烷、DMF、NMP、乙腈、乙醇及2-丙醇。反應溫度無特別限制。一般為0℃至溶劑迴流溫度，且較佳為室溫至溶劑迴流溫度。反應時間無特別限制。一般為5分鐘至48小時，且較佳為5分鐘至24小時。
若有需要，所獲得之本發明的式(I)化合物可根據普通方法加工成藥學上可接受的鹽類。此一藥學上可接受的鹽類可藉由在有機化學領域通常使用的適當組合方法製造。尤其，例如使本發明化合物之游離形式溶液經過利用酸溶液之中和滴定法處理。此外，若有需要，使本發明之式(I)化合物經過已知的溶劑化物形成反應處理，以致能轉化成溶劑化物。
此等方法為用於製造化合物(I)之方法的典型實施例。在製造化合物(I)方法中，原料化合物或各種不同的試劑可形成鹽或水合物，且依起始材料、所使用之溶劑及其類似物而定，其等全部不相同，且無特別限制，只要其等不抑制反應即可。依起始材料、試劑及其類似物而定，所使用之溶劑亦不同且不用說，該溶劑無特殊限制，只要其不會抑制反應且能夠溶解起始物質至特定程度即可。當化合物(I)係以游離形式獲得，其可根據普通方法轉化成可藉由化合物(I)形成之上述鹽的狀態。同理，當化合物(I)係以化合物(I)之鹽的形式獲得，其可根據普通方法轉化成化合物(I)的游離形式。再者，由化合物(I)獲得之各種不同的異構物(舉例而言，幾何異構物、以不對稱碳原子為基礎的光學異構物、旋轉異構物及立體異構物)可使用普通分離手段純化及分離，舉例而言，再結晶、非對掌性鹽法、酶分割法(enzymatic resolution method)及各種不同的層析技術(舉例而言，薄層層析法、管柱層析法及氣相層析法)。
使用於本申請案中的專門術語「組成物」包括一包含特定量之特定成分的產物，且藉由組合特定量之特定成分直接或間接導致的任何產物。關於藥學組成物之專門術語意欲包括包含活性成分及構成載體之惰性成分的產物，且包括藉由任何二種以上成分的組合、複合及聚集或藉由一種以上成分的解離、其他種類的反應或交互作用之直接或間接導致的每種產物。因此，本發明之藥學組成物包括藉由混合本發明化合物與一藥學上可接受之載體所製備的每一組成物。專門術語「藥學上可接受的」用於意指必須可與製劑的其他成分相容且必須對使用者無毒性的載體、稀釋劑或載劑。
因為本發明化合物結合食慾素受體OX1R及/或OX2R的能力，對於食慾素1受體及/或食慾素2受體的拮抗作用絕大部分呈現200nM或以下的IC50值，以及較佳為呈現100nM或以下之IC50值的化合物。一環丙烷化合物被視為是更佳者，其中結合食慾素2受體(IC50值)的能力為10nM或以下。
根據本發明之環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物具有食慾素受體拮抗作用。因此，根據本發明之環丙烷化合物或其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物具有作為睡眠障礙治療劑的適用性，其中食慾素受體拮抗作用對該睡眠障礙是有效的。食慾素受體拮抗作用是有效用之睡眠障礙的實施例包括失眠症。
本發明中之環丙烷化合物，其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物用於根據普通方法配製一製劑。較佳劑型之實施例包括口服製劑(錠劑、顆粒、粒劑、粉劑、膠囊、糖漿等等)，注射劑(用於靜脈投藥、用於肌內投藥、用於皮下投藥、用於腹膜內投藥等等)，或局部用產品(透皮吸收物(軟膏、黏性皮膚貼布等等)、點眼液、鼻用製劑、栓劑等等]。
在製造口服固態製劑的例子中，舉例而言，本發明之環丙烷化合物、其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物，若有需要的話，係與賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等等混合，且接著根據普通方法，將所得混合物加工成粉劑、微細粒劑、錠劑、膜衣錠劑、膠囊等等。在錠劑或粒劑之製造的例子中，若有需要的話，可利用膜塗覆。
本文中使用之賦形劑的例子包括乳糖、玉米澱粉及結晶性纖維素等等。本文中使用之黏結劑的實施例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等等。本文中使用之崩解劑的實施例包括羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉等等。本文中使用之潤滑劑的實施例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等等。本文中使用之著色劑的實施例包括氧化鈦等等。本文中使用之塗膜劑的實施例包括羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素等等。然而，毋庸贅述，上述試劑的實施例不限於此。
例如錠劑、膠囊、粒劑或粉劑之上述固態製劑可包含本發明中環丙烷化合物、其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物作為活性成分，其量一般為0.001重量%至99.5重量%，且較佳為0.001重量%至90重量%。
在製造注射劑(用於靜脈投藥、用於肌內投藥、用於皮下投藥、用於腹膜內投藥等等)的例子中，舉例而言，若有需要，可將pH調整劑、緩衝劑、懸浮劑、助溶劑、抗氧化劑、防腐劑(防腐劑)、張力劑等等添加入本發明中環丙烷化合物、其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物中，且接著根據普通方法將所得混合物加工成注射劑。此外，此注射劑可被製備成供使用時溶解的經冷凍乾燥製劑。
本文中使用之pH調整劑及緩衝劑的實施例包括有機酸或無機酸及/或其鹽類。本文中使用之懸浮劑的實施例包括甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羧甲基纖維鈉等等。本文中使用之助溶劑的實施例包括聚山梨醇酯80、聚乙烯山梨醇酐單月桂酸酯等等。本文中使用之抗氧化劑的實施例包括α-生育酚等等。本文中使用之防腐劑的實施例包括對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸乙酯等等。本文中使用之張力劑的實施例包括葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇等等。然而，毋庸贅述，上述試劑的實施例未受限於此。
此注射液可包含活性成分，其量一般為0.000001重量%至99.5重量%，以及較佳為0.000001重量%至90重量%。
在製造局部產品的例子中，舉例而言，本發明中環丙烷化合物、其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物係與基底材料混合，且若有需要的話，添加例如防腐劑、安定劑、pH調整劑、抗氧化劑、著色劑等等的上述佐劑，以及接著根據普通方法，將所得混合物加工成透皮吸收物(軟膏、黏性皮膚貼布等等)、點眼液、鼻用製劑、栓劑等等。
作為本文中使用之基底材料，可使用一般用於藥品、準藥品、化粧品及其他產品之不同原料形式。此基底材料的實施例包括動物油或植物油、礦物油、酯油、蠟、乳化劑、高級醇、脂肪酸、矽油、界面活性劑、磷脂質、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物、純化水等等。
此外部製劑可包含活性成分，其量一般為0.000001重量%至99.5重量%by，以及較佳為0.000001重量%至90重量%。
根據本發明之環丙烷化合物、其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物的劑量依照症狀程度、年齡、性別、體重、投藥路徑/鹽形式、疾病的特定形式及其類似狀況而有所不同。一般而言，在口服投藥的例子中，根據本發明之環丙烷化合物、其藥學上可接受的鹽類或其溶劑化物的投藥劑量為每個成人每天約30 μg至10 g，較佳為100 μg至5 g，且更佳為100 μg至1 g。在經由注射投藥的例子中，其投藥劑量為每個成人每天約30 μg至1 g，較佳為100 μg至500 mg，且更佳為100 μg至300 mg。在此二例子中，其被投藥一次或區分成數次投藥。
本發明之化合物可用於作為捕捉生理活性低分子量化合物之標記蛋白質的化學探針。換言之，根據描述於J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51，No. 5，2003，第492-498頁；WO2007/139149等之方法，藉由將標記基團、鏈接劑或其類似物引入對於化合物活性表現為必須之結構部分以外的部分，本發明之化合物可轉化成親合力層析探針、光親合探針或其類似物。
用於此化學探針之標記基團、鏈接劑或其類似基團的實施例包括描述於下述基團(1)至(5)的基團。
(1)蛋白質標記基團，例如光親合探針標記基團(舉例而言，苯甲醯基、二苯基酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二氮雜環丙烷基、烯酮基、重氮基及硝基)，以及化學親合基(舉例而言，α碳原子被鹵素原子取代之酮基、胺甲醯基、酯基、烷硫基、例如之麥克受體(Michael acceptor)，α,β-不飽和酮或酯及環氧乙烷基)，
(2)可切斷的鏈接劑，例如-S-S-、-O-Si-O-、單醣(葡萄糖基、半乳糖基等等)或雙醣(乳糖等等)，以及可藉由酶反應被切斷的寡肽鏈接劑，
(3)釣取標籤基團(Fishing tag groups)，例如生物素及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼(bora)-s-二環戊二烯并苯3-基)丙醯基，
(4)放射性標記基團，例如125I、32P、3H及14C；螢光標記基團，例如螢光黃(fluorescein)、玫瑰紅(rhodamine)、丹磺醯基(dansyl)、傘形花內酯(umbelliferone)、7-硝呋呫基(furazanyl group)，以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼(bora)-s-二環戊二烯并苯3-基)丙醯基；化學螢光基團，例如螢光素(lumiferin)及發光胺(luminol)；以及可檢測標記，包括例如鑭系金屬離子及鐳離子之重金屬離子，或(5)得以結合至固態載體的基團，例如玻璃珠、玻璃床、微量滴定盤、洋菜糖珠、洋菜糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、耐綸珠及耐綸床。
根據上述刊物或其類似物，藉由將選自於上述基團(1)至(5)之標記基團或其類似物引入本發明化合物所製備之探針，可用於作為識別標記蛋白質的化學探針，該標記蛋白質可用於藥物發現之新穎目標的研究。
在下文中，本發明將在下述實施例、製造例及試驗例中更詳細地描述。然而，此等實施例非意欲限制本發明的範圍。再者，使用於實施例中的縮寫為在本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常使用的縮寫。數個縮寫係如下：
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
TFA：三氟乙酸
HATU：O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
LC-MS：液相層析-質譜法
Pd2DBA3：叄(二亞苄基丙酮)二鈀
LDA：二異丙基醯胺鋰
NaHMDS：六甲基二矽胺化鈉
TEMPO：(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
HOBt：1-羥基苯并三唑
WBC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮，在質子核磁共振光譜中的化學位移係記錄為相對於四甲基矽烷的δ單位(ppm)。偶合係數係記錄為赫(Hz)。關於圖案，s：單峰，d：雙峰，t：三重峰，q：四重峰，以及br：寬。
在下述實施例及製造例中，專門術語「室溫」一般意指約10℃至約35℃。除非另外指明，符號「%」意指重量百分比。
製造例1 2-甲氧基-4-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 1-5)之合成
[式32]
(1)2-氯-5-甲氧基-4-甲基嘧啶(Prep 1-1)
將2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(10 g)溶解於THF(100 ml)中且同時冷卻，接著將乙醯基丙酮酸鐵(III)(1.97 g)、氯化甲基鎂(3.0 M：22.4 ml)添加至溶液中。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，將乙醯基丙酮酸鐵(III)(1.97 g)及氯化甲基鎂(3.0 M：22.4 ml)再添加至反應溶液中2次。接著，將1 N鹽酸水溶液添加至反應混合物，以及接著將乙醚添加至反應溶液中以進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(6.6 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.46(s，3H)，3.92(s，3H)，8.06(s，1H)。
(2) 2-氯-4-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 1-2)
將化合物Prep 1-1(6.6 g)之二氯甲烷溶液(50 ml)逐滴添加至三溴化硼之二氯甲烷溶液(1.0 M: 100 ml)中，以及將所得混合物在室溫下攪拌4天。接著，將甲醇添加至反應混合物，且接著將5 N氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液以進行中和。在約pH 2至3的pH值下，使用氯仿及乙酸乙酯相繼進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。將乙醚添加至所得殘餘物中予以固化，且藉由過濾收集固化產物並接著乾燥，以致能獲得標題化合物。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：2.32(s，3H)，8.09(s，1H)，10.61(s，1H)。
(3) 5-苄氧基2-氯-4-甲基嘧啶(Prep 1-3)
將氫化鈉(60%油狀分散液；66.2 mg)添加至化合物Prep 1-2(200 mg)之THF溶液(4.0 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，將溴甲苯(197 μl)添加至反應溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，將DMF(2.0 ml)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物攪拌4小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，且利用乙醚進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(317 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.51(s，3H)，5.15(s，2H)，7.37-7.40(m，5H)，8.10(s，1H)。
(4)5-苄氧基2-甲氧基-4-甲基嘧啶(Prep 1-4)
將甲氧鈉(143 mg)添加至Prep 1-3(310 mg)之DMF溶液(4.0 ml)中，且接著將所得混合物在70℃下攪拌2小時。接著，冷卻反應混合物，接著於其中添加1 N鹽酸水溶液，且利用乙醚進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(220 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.44(s，3H)，3.93(s，1H)，5.07(s，2H)，7.35-7.41(m，5H)，7.99(s，1H)。
(5)2-甲氧基-4-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 1-5)
將氫氧化鈀添加至化合物Prep 1-4(220 mg)之甲醇溶液(8.0 ml)，且接著將所得混合物在氫氣環境中攪拌2.5小時。接著，利用矽藻土過濾反應混合物，且且接著在減壓下濃縮所得的濾液，以致能獲得標題粗化合物(130 mg)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：2.26(s，3H)，3.77(s，1H)，7.95(s，1H)。
製造例2 2-乙基-4-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 2-2)之合成
[式33]
(1)5-苄氧基2-乙基-4-甲基嘧啶(Prep 2-1)
將碳酸鉀(1.4 g)、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)(二氯甲烷錯合物)(276 mg)添加至化合物Prep 1-3(793 mg)之THF溶液(10 ml)中，且接著將二乙鋅(1 M: 3.72 ml)添加於其中。將所得混合物在65℃下攪拌隔夜。接著，將水添加至反應混合物，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(400 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.32(t，J=8.0 Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.86(d，J=8.0 Hz，1H)，2.90(d，J=7.6 Hz，1H)，5.13(s，2H)，7.33-7.43(m，5H)，8.16(s，1H)。
(2) 2-乙基-4-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 2-2)
將氫氧化鈀添加至化合物Prep 2-1(220 mg)之甲醇溶液(8.0 ml)中，且接著將所得混合物在氫氣環境中攪拌2.5小時。接著，利用矽藻土過濾反應混合物，且接著在減壓下濃縮所得的濾液，以致能獲得標題粗化合物(130 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.30(t，J=8.0 Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.83(d，J=8.0 Hz，1H)，2.88(d，J=8.0 Hz，1H)，8.04(s，1H).
製造例3 4-乙基-2-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 3-3)之合成
[式34]
(1)2-氯-4-乙基-5-甲氧基嘧啶(Prep 3-1)
將2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5 g)溶解於THF(50 ml)中，且同時冷卻，將乙醯基丙酮酸鐵(III)(985 mg)及接著將氯化乙基鎂(0.91 M：36.9 ml)添加至溶液中。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，將乙醯基丙酮酸鐵(III)(985 mg)及氯化甲基鎂(0.91 M: 36.9 ml)再添加至反應溶液中2次。將1 N鹽酸水溶液添加至反應混合物，且利用乙醚進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(1 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.25(t，J=8.0 Hz，1H)，2.78(d，J=7.6 Hz，1H)，2.82(d，J=8.0 Hz，1H)，3.92(s，3H)，8.06(s，1H)。
(2) 4-乙基-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(Prep 3-2)
將三甲基鋁(2.0 M：6.95 ml)及肆(三苯基膦)鈀(0)(335 mg)添加至化合物Prep 3-1(1.0 g)之THF溶液(15.0 ml)中，且接著將所得混合物在70℃下攪拌2天。接著，將反應溶液逐滴添加至冰水中，且接著藉由添加1 N鹽酸，使其轉化成中性至弱酸性範圍。接下來，利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(736 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.24(t，J=7.6 Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.76(d，J=7.6 Hz，1H)，2.80(d，J=7.6 Hz，1H)，3.89(s，1H)，8.10(s，1H)。
(3) 4-乙基-2-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 3-3)
將三溴化硼(1.0 M，118 ml)逐滴添加至化合物Prep 3-2(5.12 g)之二氯甲烷溶液(69.6 ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌4天。接著，將氨/甲醇添加至反應溶液中，接著驟冷。過濾已轉化成中性至弱酸性範圍的反應溶液，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化所得的殘餘物(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇)，以致能獲得標題化合物(4.0 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.13(t，J=8.0 Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.61(d，J=8.0 Hz，1H)，2.65(d，J=7.6 Hz，1H)，8.04(s，1H)，9.85(s，1H)。
製造例4 2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(Prep 4-2)之合成
[式35]
(1) 5-甲氧基-2,4-二甲基嘧啶(Prep 4-1)
將2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.3 g)溶解於THF(51.3 ml)，且接著將肆(三苯基膦)鈀(1.71 g)及三甲基鋁(2.0 M：51.8 ml)添加至溶液中。將所得混合物的溫度加熱至75℃，且接著將所得混合物攪拌隔夜。接著，將1當量之三甲基鋁添加至反應溶液中，且接著將所得混合物攪拌6小時。接著，將飽和氯化銨水溶液逐滴添加至在冰上冷卻的反應溶液，且利用氯仿進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(4.2 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.42(s，3H)，2.63(s，3H)，3.88(s，3H)，8.08(s，1H).
(2) 2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(Prep 4-2)
將化合物Prep 4-1(15.5 g)之二氯甲烷溶液(100.0 ml)逐滴添加至三溴化硼(1.0 M，400.0 ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4天，且接著利用甲醇使反應溶液驟冷。過濾已轉化成中性至弱酸性範圍的反應溶液，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯至乙醇)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(10.1 g)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(s，3H)，2.41(s，3H)，8.02(s，1H)。
製造例5 6-氟-5-甲氧基甲基吡啶-3-胺(Prep 5-3)之合成
[式36]
(1)二第三丁基(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-醯亞胺二碳酸酯(Prep 5-1)
將二第三丁基碳酸酯(2.59 g)及催化量之4-二甲胺基吡啶(0.01 g)添加至5-胺基-2-氟-3-甲吡啶(0.5 g)之THF溶液(10 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌67小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水沖洗所得萃取物，且接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(氯仿)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.14 g)。
(2)二第三丁基[6-氟-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-醯亞胺二碳酸酯(Prep 5-2)
將化合物Prep 5-1(500 mg)及N-溴丁二醯亞胺(272 mg)溶解於四氯甲烷(5 ml)，以及接著將2,2'-偶氮雙(硝酸異丁酯)(25.1 mg)添加至溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌5小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水沖洗所得萃取物，且接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，且接著將殘餘物溶解於甲醇(5 ml)。接著，將甲氧鈉(413 mg)添加至溶液中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。接著，利用水沖洗所得萃取物，且接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以及藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=20：1至2：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物。
(3) 6-氟-5-甲氧基甲基吡啶-3-胺(Prep 5-3)
將三氟乙酸(1 ml)添加至化合物Prep 5-2之二氯甲烷溶液(5 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且接著利用二氯甲烷萃取混合物。利用水沖洗所得萃取物，且接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以致能獲得目標化合物(60 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.43(s，3H)，4.43(s，3H)，7.20(ddt，J=8.0，2.4，0.8 Hz，1H)，7.53(t，J=2.4，Hz，1H)。
製造例6 4-甲氧基甲基吡啶-2-胺(Prep 6-3)之合成
[式37]
(1)　二第三丁基(4-甲基吡啶-2-基)醯亞胺二碳酸酯(Prep 6-1)
將二第三丁基碳酸酯(4.04 g)、4-二甲胺基吡啶(226 mg)及三乙胺(5.17 ml)添加至2-胺基-4-甲基吡啶(1.0 g)之二氯甲烷溶液(50 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌72小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.7 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.45(s，18H)，2.37(s，3H)，7.03(dd，J=0.8，5.2 Hz，1H)，7.05(d，J=0.8H，1H)，8.34(d，J=5.2 Hz，1H).MS[M+H]+=309
(2)　第三丁基(4-甲氧基甲基吡啶-2-基)胺甲酸酯(Prep 6-2)
將過氧化苯甲醯(23.6 mg)添加至化合物Prep 6-1(300 mg)及N-溴丁二醯亞胺(173 mg)四氯甲烷溶液(10 ml)，且接著將所得混合物加熱至迴流1小時。接著，將2,2'-偶氮雙(硝酸異丁酯)(16.0 mg)添加至反應溶液中，且進一步將所得混合物加熱至迴流5小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫，且接著利用矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得對應的溴甲苯。
將甲氧鈉(25%甲醇溶液：1 ml)添加至所獲得之溴化物之甲醇溶液(3 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌19小時。接著，在減壓下蒸餾去除反應溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=4：1至3：2)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(62 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.53(s，9H)，3.42(s，3H)，4.46(s，2H)，6.96-6.97(m，1H)，7.91(brs，1H)，8.24-8.25(m，1H)。MS[M+H]+=239
(3) 4-甲氧基甲基吡啶-2-胺(Prep 6-3)
將三氟乙酸(1 ml)添加至化合物Prep 6-2(62 mg)之二氯甲烷溶液(3 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著，將5 N氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，以致能獲得目標化合物(35 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.41(s，3H)，4.37(s，2H)，4.66(brs，2H)，6.51(s，1H)，6.59(d，J=5.6 Hz，1H)，7.99(d，J=5.6 Hz，1H)。
製造例7 4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(Prep 7-4)之合成
[式38]
(1)　二第三丁基[4-(二溴甲基)吡啶-2-基]醯亞胺二碳酸酯(Prep 7-1)
將2,2'-偶氮雙(硝酸異丁酯)(74.7 mg)添加至化合物Prep 6-1(1.4 g)及N-溴丁二醯亞胺(807 mg)之四氯甲烷溶液(47 ml)，且接著將所得混合物加熱至迴流4小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫，且接著利用矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(210 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.46(s，18H)，6.54(s，1H)，7.36(dd，J=1.6，5.2 Hz，1H)，7.45(d，J=1.6Hz，1H)，8.48(d，J=5.2 Hz，1H).MS[M+H]+=467
(2)　二第三丁基(4-甲醯基吡啶-2-基)醯亞胺二碳酸酯(Prep 7-2)
將二甲基亞碸(500 μl)及亞硝酸銀(692 mg)添加至化合物Prep 7-1(210 mg)之甲苯溶液(5 ml)，且接著在60℃攪拌所得混合物2小時。將反應溶液的溫度加熱至80℃，且進一步攪拌反應溶液19小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫，且接著利用矽膠過濾。在減壓下濃縮濾液，以致能獲得標題化合物(100 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.47(s，18H)，7.61(dd，J=1.2，5.2 Hz，1H)，7.74(d，J=1.2H，1H)，8.70(d，J=5.2 Hz，1H)，10.08(s，1H)。
(3)　二第三丁基(4-二氟甲基吡啶-2-基)醯亞胺二碳酸酯(Prep 7-3)
在0℃下，將三氟化二乙胺基硫酸酯(122 μl)添加至化合物Prep 7-2(100 mg)之二氯甲烷溶液(3 ml)。將反應溶液的溫度回溫至室溫，且接著攪拌反應溶液3.5小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(78 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.46(s，18H)，6.65(t，J=55.6 Hz，1H)，7.32(d，J=5.2 Hz，1H)，7.43(s，1H)，8.58(d，J=5.2 Hz，1H)。MS[2M+Na]+=711
(4) 4-二氟甲基吡啶-2-胺(Prep 7-4)
將三氟乙酸(0.5 ml)添加至化合物Prep 7-3(78 mg)之二氯甲烷溶液(2 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著，將5 N氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用氯仿萃取所得混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，以致能獲得目標化合物(30 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：4.61(brs，2H)，6.51(t，J=56.0 Hz，1H)，6.60(brs，1H)，6.74-6.76(m，1H)，8.17(d，J=5.2 Hz，1H)。
製造例8 5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-胺(Prep 8-3)之合成
[式39]
(1)　二第三丁基(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)醯亞胺二碳酸酯(Prep 8-1)
將二第三丁基碳酸酯(1.73 g)、4-二甲胺基吡啶(242 mg)及三乙胺(1.66 ml)添加至2-胺基-5-氟-4-甲基吡啶(500 mg)之二氯甲烷溶液(50 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌6天。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(737 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45(S，18H)，2.32-2.33(m，3H)，7.08(brd，J=5.6 Hz，1H)，8.23(d，J=1.2 Hz，1H)。MS[2M+Na]+=675
(2)　第三丁基(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)胺甲酸酯(Prep 8-2)
將2,2'-偶氮雙(硝酸異丁酯)(158 mg)添加至化合物Prep 8-1(630 mg)及N-溴丁二醯亞胺(377 mg)之四氯甲烷溶液(20 ml)中，且接著將所得混合物加熱至迴流11小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫，且接著利用矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得對應的溴化物。
將甲氧鈉(104 mg)添加至所得之溴化物之甲醇溶液(10 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(180 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.53(s，9H)，3.46(s，3H)，4.52(brs，2H)，7.21(brs，1H)，8.02-8.03(m，2H)。MS[M-tBu+H]+=201
(3)　5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-胺(Prep 8-3)
將三氟乙酸(2 ml)添加至化合物Prep 8-2(180 mg)之二氯甲烷溶液(6 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌17小時。接著，將5 N氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用氯仿萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，以致能獲得目標化合物(90 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.45(s，3H)，4.32(brs，2H)，4.47(s，2H)，6.58(d，J=4.8 Hz，1H)，7.86(d，J=1.6 Hz，1H)。MS[M+H]+=157
製造例9 5-氟-4-甲氧基吡啶-2-胺(Prep 9-3)之合成
[式40]
(1)2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶(Prep 9-1)
將正丁基鋰(2.64 M正己烷溶液：10.4 ml)之THF溶液(20 ml)冷卻至-78℃，且接著將2-氯-5-氟吡啶(3.0 g)及N,N-二異丙基胺(4.49 ml)之THF溶液(20 ml)逐滴添加至溶液中。在與上述相同的溫度下攪拌所得混合物2小時。接著，將硼酸三甲酯(4.74 g)之THF溶液(10 ml)添加至反應溶液中，且使溫度回溫至室溫，接著攪拌1.5小時。接著，將反應溶液冷卻至0℃，且於其中添加乙酸(3.92 ml)，接著攪拌20分鐘。接著，將過氧化氫(30%水溶液；7.05 ml)添加至反應溶液中，且再次使溫度回溫至室溫，接著攪拌15小時。接著，使反應溶液冷卻至0℃，且接著於其中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，接著攪拌2小時。接著，將5 N鹽酸添加至反應溶液中，利用乙酸乙酯及利用氯仿萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥組合的有機層並接著過濾。在減壓下濃縮溶劑，以致能獲得對應的醇。
將碘甲烷(4.18 ml)添加至所獲得之醇及碳酸銀(16.4 g)之氯仿溶液(100 ml)中。接著將所得混合物之溫度加熱至40℃，且接著攪拌混合物4小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫，且接著利用矽藻土-矽膠過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.9 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.95(s，3H)，6.91(d，J=6.0 Hz，1H)，8.11(d，J=2.4 Hz，1H)。MS[M+H]+=162
(2)　第三丁基(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸酯(Prep 9-2)
化合物Prep 9-1(1.0 g)、胺甲酸第三丁酯(870 mg)，xantphos(1.07 g)、三聚磷酸鉀(1.97 g)及Pd2DBA3(567mg)之1,4-二噁烷溶液(50 ml)之溫度加熱至100℃。接下來，接著將溶液攪拌3.5小時。接著將反應溶液冷卻至室溫，且接著利用矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(470 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.53(s，9H)，3.97(s，3H)，7.51(brs，1H)，7.69(d，J=6.4 Hz，1H)，7.96(d，J=3.2 Hz，1H)。MS[M+H]+=243
(3) 5-氟-4-甲氧基吡啶-2-胺(Prep 9-3)
將三氟乙酸(1 ml)添加至化合物Prep 9-2(200 mg)之二氯甲烷溶液(2 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。接著，將5 N氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，以致能獲得目標化合物(110 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.87(s，3H)，4.27(brs，2H)，6.06(d，J=5.6 Hz，1H)，7.80(d，J=3.2 Hz，1H)。
製造例10 3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(Prep 10)之合成
[式41]
(1)(3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(Prep 10)
將碳酸鉀(7.13 g)及氯二氟乙酸(1.75 ml)添加至3-溴-5-羥基吡啶(3.0 g)之DMF溶液(40 ml)中。將所得混合物的溫度加熱至100℃，且接著攪拌混合物24小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙醚萃取所得混合物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層，且接著在硫酸鎂上過濾，接著進行過濾。在減壓下濃縮溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正己烷：乙醚)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(670 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：6.56(t，J=72.0 Hz，1H)，7.67-7.68(m，1H)，8.43(d，J=2.4 Hz，1H)，8.56(d，J=2.0 Hz，1H)。MS[M+H]+=224
製造例11 4-甲氧基甲基-2-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 11-3)之合成
[式42]
(1) 5-苄氧基2,4-二甲基嘧啶(Prep 11-1)
將Prep 4-2(5.0 g)之THF溶液(80 ml)冷卻至0℃，且接著將第三丁氧鉀(5.43 g)添加至溶液中。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。接著，在與上述者相同的溫度下將溴甲苯(5.73 ml)添加至反應溶液，且接著使混合物的溫度回溫至室溫，接著攪拌20小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，以及藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(6.0 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.48(s，3H)，2.62(s，3H)，5.13(s，2H)，7.33-7.42(m，5H)，8.13(s，1H)。MS[M+H]+=215
(2) 5-苄氧基4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶(Prep 11-2)
將化合物Prep 11-1(13 g)之氯仿溶液(200 ml)冷卻至0℃，且接著於其中緩慢地逐滴添加溴(3.11 ml)。將反應溶液的溫度回溫至室溫，且接著攪拌溶液18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用氯仿萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得對應的溴化物。
甲氧鈉(2.56 g)添加至所獲得之溴化物之甲醇溶液(180 ml)中，且接著將所得混合物加熱至迴流21小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著將乙酸乙酯及水添加至濃縮物中。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(9.0 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.70(s，3H)，3.52(s，3H)，4.63(s，2H)，5.16(s，2H)，7.34-7.41(m，5H)，8.24(s，1H)。MS[M+H]+=245
(3) 4-甲氧基甲基-2-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 11-3)
將10%鈀-碳(900 mg)添加至化合物Prep 11-2(8.8 g)之乙酸乙酯溶液(300 ml)中，且接著在室溫下將所得混合物在氫氣環境中攪拌2小時。接著，利用矽藻土過濾反應溶液，且在減壓下濃縮濾液，以致能獲得標題化合物(5.3 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.61(s，3H)，3.56(s，3H)，4.79(s，2H)，7.90(brs，1H)，8.25(s，1H)。
製造例12 4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 12-2)之合成
[式43]
(1)　5-苄氧基4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基嘧啶(Prep 12-1)
將化合物Prep 11-1(1.66 g)溶解於THF(130 ml)，且接著將所得溶液冷卻至0℃。將1 N LDA之THF溶液(8.5 ml)逐滴添加至溶液中，且接著將所得混合物攪拌30分鐘。接著，將氯甲基甲醚(0.88 ml)添加至反應溶液中。進一步將所得混合物在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應溶液中，利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水沖洗所得萃取物，且接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(0.65 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.63(s，3H)，3.11(t，J=7.2 Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.79(t，J=7.2 Hz，2H)，5.13(s，2H)，7.33-7.42(m，5H)，8.16(s，1H)。
(2)4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-5-羥基嘧啶(Prep 12-2)
將化合物Prep 12-1(0.65 g)溶解於乙酸乙酯(9 ml)中，且接著將所得溶液冷卻至0℃。接著，將5%鈀-碳(0.31 g)添加至溶液中，接著進行氫取代。接下來，將所得產物在室溫下攪拌2小時。接著，過濾反應溶液，以及接著在減壓下蒸餾去除溶劑。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(0.36 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.61(s，3H)，3.09(t，J=5.6 Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.80(t，J=5.6 Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.39(brs，1H)。
製造例13 (1R,2s)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 13-7)之合成
[式44]
(1)(1S,5R)-1-苯基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(Prep 13-1)
將苯基乙腈(20 g)溶解於THF(500 ml)中，且接著在冰-鹽浴冷卻下，將NaHMDS(323 ml，1.06 M)逐滴添加至溶液。將所得混合物攪拌2小時，且接著將R-(-)-表氯醇(15.8 g)逐滴添加至反應溶液(3小時，0℃)中。將所得混合物攪拌2小時(其中內部溫度維持約0℃)，且接著在室溫下攪拌隔夜。接著，在冰上冷卻反應溶液，且於其中逐滴添加少量的水。在減壓下濃縮反應溶液，且接著，將乙醇(200 ml)及1 N氫氧化鉀水溶液(200 ml)添加至殘餘物。將所得混合物加熱至迴流達8小時。接著，使反應溶液之溫度回復到室溫，且接著將濃鹽酸添加至溶液中，以致於將pH值調整至pH<2。接著，在0℃下攪拌混合物2小時。接著，將反應溶液在室溫下攪拌1小時。接下來，在減壓下濃縮反應溶液，以及將乙酸乙酯及水添加至濃縮物以進行液體分離。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層。在硫酸鎂上乾燥所得有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(24.7 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.37(t，J=4.8 Hz，1H)，1.65(dd，J=7.8，4.4 Hz，1H)，2.54-2.58(m，1H)，4.30(d，J=9.2 Hz，1H)，4.47(dd，J=9.4，4.4 Hz，1H)，7.25-7.45(m，5H)。
(2)(1S,2R)-1-苯基環丙烷-1,2-二甲醇(Prep 13-2)
在0℃下，將硼氫化鈉(10.7 g)添加至化合物Prep 13-1(24.7 g)之THF-甲醇溶液(200 ml-100 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在冰上冷卻之下，將水添加至反應溶液中，且在減壓下濃縮所得混合物並利用乙酸乙酯萃取。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層且接著在硫酸鎂上過濾。在減壓下濃縮溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(20.5 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.78(t，J=5.2 Hz，1H)，1.87(dd，J=8.6，5.2，1H)，1.60-1.76(m，1H)，3.42(t，J=11.6，1H)，3.57(dd，J=9.4，4.4 Hz，1H)，4.14-4.28(m，2H)7.22-7.44(m，5H)。
(3)(1S,2R)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基甲基)-1-苯基環丙基甲醇(Prep 13-3)
將化合物Prep 13-2(10 g)及咪唑(4.01 g)溶解於DMF(90 ml)中，且將所得混合物冷卻至-15℃。接著，將第三丁基二苯基氯矽烷之DMF溶液(20 ml)逐滴添加至反應溶液(約30分鐘；不溶性物質幾乎在滴入完成後同時沉澱)。於混合物已攪拌1小時之後，將甲醇添加至反應溶液中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，將水添加至有機層，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用飽和氯化銨水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗所得之萃取物，且接著在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(10.5 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.71(t，J=5.6 Hz，1H)，1.04(dd，J=9.6，5.2 Hz，1H)，1.50-1.58(m，1H)，3.50(dd，J=12.4，1.6 Hz，1H)，3.53(dd，J=11.6，1.6 Hz，1H)，3.71(dd，J=12.4，1.6 Hz，1H)，4.10(t，J=12.0 Hz，1H)，4.20(dd，J=12.0，5.6 Hz，1H)，7.21-7.46(m，10H).7.7-7.76(m，5H)。
(4) 5-[(1S,2R)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基甲基)-1-苯基環丙基甲氧基]-2,4-二甲基嘧啶(Prep 13-4)
在0℃下，將二異丙基偶氮二甲酸酯(1.13 ml)逐滴添加至製造例4中獲得之化合物Prep 13-3(1.50 g)、三苯基膦(1.42 g)及2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(0.58 g)之THF溶液(15 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1天。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.76 g)。MS[M+Na]+=545。
(5)[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙基]甲醇(Prep 13-5)
在室溫下，將氟化四丁基銨(1 M THF溶液：4.24 ml)逐滴添加至化合物Prep 13-4(1.76 g)之THF溶液(21 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌17小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著藉由NH-矽膠管柱層析(正庚烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(0.98 g)。MS[M+H]+=285。
(6)[(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基]環丙基甲醛(Prep 13-6)
將草醯氯(593 μl)之二氯甲烷溶液(10 ml)冷卻至-78℃，且將二甲基亞碸(981 μl)之二氯甲烷溶液(2 ml)逐滴添加至所得溶液中。於15分鐘後，在-78℃下，將化合物Prep 13-5(981 mg)之二氯甲烷溶液(3 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌75分鐘。接著，將三乙胺(3.83 ml)添加至反應溶液中，且使所得混合物的溫度升高至0℃。將水及飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液，且接著利用二氯甲烷萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(753.4 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.69(dd，J=4.8 Hz，8.0 Hz，1H)，1.97(dd，J=5.2 Hz，6.0 Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.50-2.53(m，1H)，2.59(s，3H)，4.19(d，J=10.0 Hz，1H)，4.45(d，J=9.6 Hz，1H)，7.25-7.52(m，5H)，7.94(s，1H)，9.86(d，J=3.6 Hz，1H)。
(7) (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 13-7)
在室溫下，將2-甲基-2-丁烯(2.25 ml)，無水磷酸二氫鈉(318 mg)及亞氯酸鈉(482 mg)添加至化合物13-6之丙酮-水溶液(12 ml)，且接著將所得混合物攪拌100分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：1至氯仿：甲醇=10：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(639 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.57(dd，J=4.8 Hz，8.0 Hz，1H)，1.75(t，J=4.8 Hz，1H)，2.27(dd，J=5.6 Hz，8.0 Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.56(s，3H)，4.45(d，J=9.6 Hz，1H)，4.50(d，J=9.2 Hz，1H)，7.26-7.52(m，5H)，8.16(s，1H)。
製造例14 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷羧酸(Prep 14-6)之合成
[式45]
(1) (1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(Prep 14-1)
將3-氟苯基乙腈(70 g)溶解於THF(500 ml)，且接著在冰-鹽浴中冷卻下，將NaHMDS(1000 ml，1.06 M)逐滴添加至溶液中。將所得混合物攪拌1小時，且接著將R-(-)-表氯醇(40.6 ml)逐滴添加至反應溶液(約10分鐘，內部溫度＜10℃)。所得混合物攪拌2小時(其中內部溫度維持約0℃)，且接著在室溫下攪拌14小時。接著，在冰上冷卻反應溶液，且於其中逐滴添加少量的水。在減壓下濃縮反應溶液，且接著，將乙醇(700 ml)及1 N之氫氧化鉀水溶液(1000 ml)添加至殘餘物。將所得混合物加熱至迴流達5小時。接著，使反應溶液的溫度回溫至室溫，且接著將5 N之鹽酸(400 ml)添加至溶液中。在60℃下攪拌所得混合物1小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且將乙酸乙酯及水添加至濃縮物以進行液體分離。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(84.9 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.41(t，J=5.2 Hz，1H)，1.64(dd，J=8.0，5.2 Hz，1H)，2.56-2.63(m，1H)，4.30(d，J=9.2 Hz，1H)，4.47(dd，J=9.2，4.8 Hz，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)。
(2)(1S,2R)-1-(3-氟苯基)環丙烷-1,2-二甲醇(Prep 14-2)
在0℃下，將硼氫化鈉(25 g)添加至化合物Prep 14-1(72.7 g)之THF-甲醇溶液(440 ml-220 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌65小時。在冰上冷卻下，將水及5 N鹽酸添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，且接著在硫酸鎂上過濾。在減壓下濃縮溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(72.7 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.80(t，J=5.0 Hz，1H)，1.10(dd，J=8.6，5.0 Hz，1H)，1.62-1.71(m，1H)，3.41(t，J=11.4 Hz，1H)，3.58(d，J=12.0 Hz，1H)，4.12-4.25(m，2H)，6.90-6.96(m，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)7.24-7.32(m，1H)。
(3){(1S,2R)-[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)-1-(3-氟苯基)環丙基]}甲醇(Prep 14-3)
將化合物Prep 14-2(42.4 g)及三乙胺(33.0 ml)溶解於二氯甲烷(216 ml)中，且接著將所得混合物冷卻至-20℃。接著，將氯化第三丁基二苯基矽烷(56.3 ml)逐滴添加至反應溶液(約30分鐘；不溶性物質幾乎在滴入完成後同時沉澱)。於混合物已攪拌1小時之後，將反應溶液在室溫下再攪拌20小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用二氯甲烷萃取所得混合物。利用水沖洗所得萃取物，且接著在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(67.8 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.73(t，J=5.2 Hz，1H)，1.04(dd，J=8.4，5.2 Hz，1H)，1.09(S，9H)，1.48-1.53(m，1H)，3.52(t，J=12.0 Hz，1H)，3.56(dd，J=9.6，1.6 Hz，1H)，3.70(dd，J=9.6，1.6 Hz，1H)，4.18(t，J=12.0 Hz，1H)，4.20(dd，J=12.0，5.2 Hz，1H)，6.93(tdd，J=8.0，2.4，1.2 Hz，1H)，7.11(dt，J=9.6，2.4 Hz，1H)，7.20(dt，J=8.0，1.2 Hz，1H)，7.28(td，J=8.0，6.0 Hz，1H)，7.37-7.49(m，6H)，7.69-7.74(m，4H)。
(4){(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-)氟苯基)環丙基}甲醇(Prep 14-4)
在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.316 ml)逐滴添加至化合物Prep 14-3(581 mg)、三苯基膦(1.3 g)及製造例4中獲得之2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(183 mg)的THF溶液(10 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌2天。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯==19：1至7：3)純化。將所獲得之(1S,2R)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)-1-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-1-(3-氟苯基)環丙烷溶解於THF(15 ml)中，且接著在室溫下將氟化四丁基銨(1 M THF溶液：1.61 ml)逐滴添加至溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著藉由矽膠管柱層析法純化(正庚烷：乙酸乙酯=10：1至0：1)，以致能獲得標題化合物(238 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.00(t，J=5.6 Hz，1H)，1.25-1.33(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，2.39(s，3H)，2.61(S，3H)，3.58(dd，J=12.0，9.6 Hz，1H)，4.02-4.11(m，1H)，4.12(d，J=10.4 Hz，1H)，4.43(d，J=9.6 Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.29(td，J=8.0，6.0 Hz，1H)，8.00(s，1H)。
(4-替代方法) {(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基}甲醇(Prep 14-4)(替代方法)
將三乙胺(14.5 ml)添加至化合物Prep 14-3(41.3 g)之二氯甲烷溶液(200 ml)中，且接著將所得混合物冷卻至0℃。將甲磺醯氯(7.34 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物攪拌1小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用二氯甲烷萃取所得混合物。在無水硫酸鈉上乾燥所得萃取物，且接著在減壓下蒸餾去除溶劑。將製造例4-(2)中獲得之2,4-二甲基--5-羥基嘧啶(14.1 g)及碳酸銫(61.8 g)添加至所得殘餘物之乙腈溶液(200 ml)，且接著將所得混合物加熱至70℃。在70℃下攪拌反應溶液4小時，且接著冷卻至0℃。將氟化四丁基銨(1 M THF溶液：190 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鈉上乾燥所得萃取物，且接著在減壓下蒸餾去除溶劑。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(20.7 g)。
(5)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基甲醛(Prep 14-5)
將草醯氯(137 ul)之二氯甲烷溶液(7 ml)冷卻至-78℃，且接著於其中逐滴添加二甲基亞碸(226 ul)(內部溫度：-60℃或更低)。將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌10分鐘。接著，在-78℃下將化合物Prep 14-4(238 mg)之二氯甲烷溶液(3 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘。接著，將三乙胺(671 ul)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物攪拌15分鐘。接著，將反應溶液的溫度回溫至室溫。將飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮，以致能獲得粗標題化合物(236 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.67(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，1.96-2.00(m，1H)，2.36(s，3H)，2.49-2.55(m，1H)，2.59(s，3H)，4.19(d，J=9.6 Hz，1H)，4.44(d，J=10.0 Hz，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.95(s，1H)，9.87(d，J=3.2 Hz，1H)。
(6)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷羧酸(Prep 14-6)
將化合物Prep 14-5(18.9 g)、2-甲基-2-丁烯(26.1 ml)，及磷酸二氫鈉(9.07 g)溶解於丙酮及水(200 ml/40 ml)之混合溶劑中，且將亞氯酸鈉(6.26 g)一滴接著一滴地添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮反應溶液。藉由過濾收集沉澱的固體，且接著利用二氯甲烷沖洗。接著，在減壓下蒸餾去除溶劑。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：1至0：1，且接著乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(16.2 g)。。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.55(dd，J=8.4，5.6 Hz，1H)，1.76(t，J=5.6 Hz，1H)，2.25(dd，J=8.4，6.4 Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.55(s，3H)，4.47(t，J=9.6 Hz，1H)，4.50(d，J=9.6 Hz，1H)，6.99(tdd，J=8.0，2.4，1.2 Hz，1H)，7.21(dt，J=9.6，2.4 Hz，1H)，7.26(td，J=8.0，1.2 Hz，1H)，7.32(td，J=8.0，6.0 Hz，1H)，8.21(s，1H)。
化合物Prep 14-6可藉由下述方法直接自化合物Prep 14-4產生。
將化合物Prep 14-4(300 mg)及TEMPO(5 mol%，7.74 mg)溶解於乙腈-磷酸鹽(pH 6.4)緩衝液(5 ml，5 ml)，且接著將2 N HCl(150 μl)及亞氯酸鈉(180 mg)添加至溶液中。將所得之溶液加熱至40℃，且接著將5w%之次氯酸水溶液(2 mol%，26.5 μl)添加至反應溶液，接著攪拌2小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫，且接著將過量的2-甲基-2-丁烯添加至反應溶液，接著攪拌5分鐘。接著，使反應溶液進行液體分離且利用二氯甲烷萃取，且接著在減壓下蒸餾去除溶劑。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：1至0：1，且接著乙酸乙酯：甲醇=9：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(215 mg)。
製造例15 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)環丙烷羧酸(Prep 15-5)之合成
標題化合物藉由與製造例13相同的方法自4-氟苯基乙腈合成。
[式46]
製造例16 (1R,2S)-2-{[(3,5-二氟苯基)-2-[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基]環丙烷羧酸(Prep 16-7)之合成
[式47]
標題化合物係藉由與製造例13相同的方法，自3,5-二氟苯基乙腈合成。
製造例17 2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(2-甲氧基苯基)環丙烷羧酸(Prep 17-4)之合成
[式48]
(1) 5-{(1S,2R)-2-[第三丁基(二苯基)矽烷基氧甲基]-1-(2-甲氧基苯基)環丙基}甲氧基-2,4-二甲基嘧啶(Prep 17-1)
在室溫下，將三苯基膦(610 mg)添加至根據製造例13之方法自(2-甲氧基苯基)乙腈及表氯醇合成之[2-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-1-(2-甲氧基苯基)環丙基]甲醇(800 mg)及四溴甲烷(772 mg)的甲苯溶液(15 ml)中。將所得混合物的溫度加熱至40℃，且接著攪拌混合物2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層，且接著以無水硫酸鎂處理，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至9：1)純化殘餘物，以致能獲得對應的溴化物。
在室溫下，將碳酸鉀(210 mg)添加至所獲得之溴化物及化合物Prep 4-2(113 mg)之DMF溶液(10 ml)中，且將所得混合物的溫度加熱至50℃，接著攪拌2小時。接著，將反應溶液的溫度加熱至70℃，且進一步攪拌反應溶液11小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：4)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(148 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.94(dd，J=5.2，6.2 Hz，1H)，1.07(s，9H)，1.10(dd，J=5.2，8.8 Hz，1H)，1.54-1.61(m，1H)，2.21(s，3H)，2.58(s，3H)，3.80(s，3H)，3.95(d，J=6.8 Hz，2H)，4.11(d，J=9.8 Hz，1H)，4.25(d，J=9.8 Hz，1H)，6.82-6.91(m，2H)，7.19-7.42(m，8H)，7.65-7.69(m，4H)，7.87(s，1H)。MS[M+Na]+=575
(2){2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(2-甲氧基苯基)環丙基}甲醇(Prep 17-2)
在室溫下，將氟化四丁基銨(1 M THF溶液：322 μl)逐滴添加至化合物Prep 17-1(148 mg)之THF溶液(1.3 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌23小時。在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：1，至乙酸乙酯，至乙酸乙酯：甲醇=9：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(75 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.99(dd，J=5.2，6.2 Hz，1H)，1.21(dd，J=5.2，8.8 Hz，1H)，1.68-1.76(m，1H)，2.32(s，3H)，2.45(dd，J=2.4，8.8 Hz，1H)，2.58(s，3H)，3.48-3.54(m，1H)，3.88(s，3H)，4.13(dt，8.8，6.4 Hz，1H)，4.18(d，J=10.0 Hz，1H)，4.33(d，J=10.0 Hz，1H)，6.87(dd，J=1.2，8.0 Hz，1H)，6.94(dt，J=1.2，8.0 Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.34(dd，J=1.6，8.0 Hz，1H)，7.94(s，1H)。
(3) 2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(2-甲氧基苯基)環丙基甲醛(Prep 17-3)
將草醯氯(82 μl)之二氯甲烷溶液(0.5 ml)冷卻至-78℃，且接著於其中逐滴添加二甲基亞碸(136 μl)之二氯甲烷溶液(0.5 ml)。於10分鐘之後，在-78℃下，將化合物Prep 17-2(75 mg)之二氯甲烷溶液逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌40分鐘。接著，將三乙胺(534 μl)添加至反應溶液中，且使所得混合物的溫度升高至0℃，接著攪拌15分鐘。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液相繼地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(41 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.55(dd，J=5.2，8.4 Hz，1H)，1.97(dd，J=5.2，6.2 Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.42(ddd，J=4.0，6.2，8.4 Hz，1H)，2.56(s，3H)，3.87(s，3H)，4.17(d，J=9.6 Hz，1H)，4.41(d，J=9.6 Hz，1H)，6.88(dd，J=0.8，8.0 Hz，1H)，6.94(dt，J=0.8，8.0 Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.37(dd，J=1.8，8.0 Hz，1H)，7.90(s，1H)，9.82(d，J=4.0Hz，1H)。
(4) 2-{[(2，4-二甲基密啶-5-基)氧基]甲基}-2-(2-甲氧基苯基)環丙烷羧酸(Prep 17-4)
在室溫下，將2-甲基-2-丁烯(139 μl)、無水磷酸二氫鈉(23.6 mg)及亞氯酸鈉(44.4 mg)添加至化合物Prep 17-3(41 mg)之丙酮-水溶液(1.3 ml) of the)中。將所得混合物攪拌2.5小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：1至氯仿：甲醇=9：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(35 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.50(dd，J=5.2，8.0 Hz，1H)，1.70(dd，J=5.2，6.4 Hz，1H)，2.13(dd，J=6.4，8.0 Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.56(s，3H)，3.89(s，3H)，4.40(d，J=9.2 Hz，1H)，4.57(d，J=9.2 Hz，1H)，6.89(dd，J=1.2，8.0 Hz，1H)，6.95(dt，J=1.2，8.0 Hz，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.42(dd，J=1.2，8.0 Hz，1H)，8.19(s，1H)。
製造例18 2-(3-氰基苯基)-2-{[(2,4-二甲基密啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(Prep 18-4)之合成
[式49]
(1)　5-[1-(3-溴苯基)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)環丙基甲氧基-2,4-二甲基嘧啶(Prep 18-1)
在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.706 ml)逐滴添加至根據與製造例13相同的方法自(3-溴苯基)乙腈與表氯醇合成之[1-(3-溴苯基)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)]環丙基甲醇(1.3 g)、三苯基膦(893 mg)及在製造例4-(2)中合成之2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(390 mg)的THF溶液(13 ml)中。接著將所得混合物在室溫下攪拌14小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至3：2)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(880 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.95(t，J=5.8 Hz，1H)，1.08(s，9H)，1.17-1.35(m，1H)，1.55-1.65(m，1H)，2.30(s，3H)，2.61(s，3H)，3.75(dd，J=11.2，8.0 Hz，1H)，4.04(dd，1H，J=11.2，5.4 Hz，1H)，4.11(d，J=9.6 Hz，1H)，4.19(d，J=9.6 Hz，1H)，7.17(t，J=7.8 Hz，1H)，7.31-7.39(m，6H)，7.40-7.46(m，2H)，7.59(t，J=2.0 Hz，1H)，7.62-7.68(m，4H)，7.88(s，1H)。
(2) 3-(1-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-羥甲基環丙烷-1-基}苯甲腈(Prep 18-2)
將氰化鋅(172 mg)及肆(三苯基膦)鈀(169 mg)添加至化合物Prep 18-1(880 mg)之DMF溶液(20 ml)中，且接著將所得混合物在90℃下，在氮氣環境中攪拌7小時。接著，使反應溶液的溫度回溫至室溫，且於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於THF(10 ml)，且接者在室溫下將氟化四丁基銨(1 M THF溶液：2.19 ml)逐滴添加至溶液中。接著將所得混合物在室溫下攪拌5小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，及藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯(1：0至0：1)至乙酸乙酯：甲醇(9：1))純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(415 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.07(t，J=6.0 Hz，1H)，1.31(dd，J=8.6，5.4 Hz，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.38(s，3H)，2.60(s，3H)，3.63(dd，J=12.0，9.2 Hz，1H)，4.09(dd，J=12.0，5.4 Hz，1H)，4.16(d，J=10.0 Hz，1H)，4.38(d，J=10.0 Hz，1H)，7.45(t，J=7.6 Hz，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.01(s，1H)。
(3) 3-(1-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-甲醯基環丙烷-1-基}苯甲腈(Prep 18-3)
將草醯氯(239 ul)之二氯甲烷溶液(7 ml)冷卻至-78℃，且接著於其中逐滴添加二甲基亞碸(394 ul)(內部溫度：-60℃或更低)。將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌10分鐘。接著，在-78℃下，將化合物Prep 18-2(415 mg)之二氯甲烷溶液(7 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘。接著，將三乙胺(1.17 ml)添加至反應溶液中，且接著攪拌混合物15分鐘。接著，將反應溶液的溫度回溫至室溫。將飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著在減壓下濃縮，以致能獲得粗標題化合物(236 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.41(t，J=7.2 Hz，1H)，1.69(dd，J=8.4，5.2 Hz，1H)，2.03(t，J=5.8 Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.59(s，3H)，4.22(d，J=10.0 Hz，1H)，4.42(d，J=10.0 Hz，1H)，7.50(t，J=8.2 Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.96(s，1H)，9.92(d，J=2.8 Hz，1H)。
(4) 2-(3-氰基苯基)-2-{1-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(Prep 18-4)
將化合物Prep 18-3(415 mg)、2-甲基-2-丁烯(0.717 ml)及磷酸二氫鈉(243 mg)溶解於丙酮及水(10 ml/2 ml)的混合溶劑中。將亞氯酸鈉(244 mg)一滴接著一滴地添加至溶液。接著將所得混合物在室溫下攪拌14小時，且接著在減壓下濃縮反應溶液。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=1：0至17：3)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(265 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.61(dd，J=8.4，5.6 Hz，1H)，1.79(t，J=5.6 Hz，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.37(s，3H)，2.60(s，3H)，4.46(d，J=9.6 Hz，1H)，4.59(d，J=9.6 Hz，1H)，7.49(t，J=7.8 Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.80(t，J=1.8 Hz，1H)，8.28(s，1H)。
製造例19 (1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 19-3)之合成
[式50]
藉由與製造例13相同的方法，自化合物Prep 13-3及化合物Prep 3-3合成標題化合物。
製造例20 (1R,2R)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 20-6)之合成
[式51]
(1)　[(1R,2S)-2-(甲氧基甲氧基甲基)-2-苯基環丙基]甲醇(Prep 20-1)
將N,N-二異丙基乙胺(4.35 ml)及氯甲基甲醚(1.52 ml)添加至化合物Prep 13-3(4 g)之二氯甲烷溶液(40 ml)中，同時在冰上冷卻下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用二氯甲烷萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下蒸餾去除溶劑。將所得之殘餘物溶解於THF(40 ml)中，且接著在室溫下將氟化四丁基銨(1 M之THF溶液：1.61 ml)添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.93 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.79(t，J=5.6 Hz，1H)，1.11(dd，J=8.8，5.2 Hz，1H)，1.70-1.80(m，1H)，3.19(s，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.57(d，J=10.4 Hz，1H)，4.04-4.16(m，2H)，4.52(d，J=6.4 Hz，1H)，4.59(d，J=6.8 Hz，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)。
(2)(1R,2S)-2-甲氧基甲氧基甲基-2-苯基環丙烷羧酸甲酯(Prep 20-2)
將草醯氯(1.5 ml)之二氯甲烷溶液(15 ml)冷卻至-78℃，且接著於其中逐滴添加二甲基亞碸(2.49 ml)之二氯甲烷溶液(5 ml)(內部溫度：-65℃或更低)。將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌5分鐘。接著，在-78℃下，將化合物Prep 20-1(1.93 g)之二氯甲烷溶液(20 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘。接著，將三乙胺(7.33 ml)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物攪拌15分鐘。接著，將反應溶液的溫度回溫至室溫。將飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮，以致能獲得一醛(1.93 g)。將所獲得之醛(1.93 g)、2-甲基-2-丁烯(4.65 ml)及磷酸二氫鈉溶解於丙酮及水(60 ml/15 ml)的混合溶劑中，且接著將亞氯酸鈉(1.58 g)一滴接著一滴地添加至溶液中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌5小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇及THF(20 ml/20 ml)之混合溶劑，且同時在室溫下攪拌，將三甲基矽烷基重氮甲烷(2 M之己烷溶液：8.76 ml)添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。接著，將少量的乙酸添加至反應溶液中，且藉此分解過量的三甲基矽烷基重氮甲烷。在減壓下濃縮所得的產物，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至4：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.65 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.43(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，1.60(dd，J=6.2，4.8 Hz，1H)，2.12(dd，J=8.0，6.2 Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(d，J=10.0 Hz，1H)，3.98(d，J=9.6 Hz，1H)，4.48(s，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.37-7.42(m，2H)。
(3)(1S,5R)-1-甲基-5-苯基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(Prep 20-3)
一邊在-78℃下攪拌，一邊將正丁基鋰(2.69 M之己烷溶液：3.3 ml)添加至二異丙基胺(1.25 ml)之THF溶液(22 ml)中。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。接著，將化合物Prep 20-2(1.11 g)之THF溶液(11 ml)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。接著，將碘甲烷(703 μl)添加至反應溶液中，且將所得混合物攪拌3小時，同時使溫度回溫至室溫。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利將所獲得之層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(10 ml)，且同時在室溫下攪拌，將7.5 N之鹽酸(10 ml)添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將所獲得之有機層相繼地利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液沖洗，且接著在硫酸鎂上過濾。於完成減壓濃縮之後，藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至4：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(314 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.15(s，3H)，1.36(d，J=5.2 Hz，1H)，1.51(d，J=4.8 Hz，1H)，4.38(dd，J=12.4，9.2 Hz，2H)，7.20-7.44(m，5H)。
(4)　(1R,2R)-2-bromo甲基-1-甲基-2-苯基環丙烷羧酸乙酯(Prep 20-4)
一邊在-15℃攪拌，一邊將亞硫醯溴(247 ul)逐滴添加至乙醇(2 ml)中。接著，將化合物Prep 20-3(150 mg)添加至溶液中，且接著將所得混合物在-15℃下攪拌隔夜。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至3：17)純化，以致能獲得標題化合物(131mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.02(s，3H)，1.31-1.37(m，1H)，1.34(t，J=7.0 Hz，3H)，1.91(d，J=5.2 Hz，1H)，3.79(d，J=10.0 Hz，1H)，3.87(dd，J=10.0，1.0 Hz，1H)，4.24(q，J=7.0 Hz，2H)，7.26-7.43(m，5H)。
(5) (1R,2R)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-1-甲基-2-苯基環丙烷羧酸乙酯(Prep 20-5)
將碳酸鉀(91.4 mg)，在製造例4-(2)中合成的2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(71.2 mg)及碘化四丁基銨(81.4 mg)添加至化合物Prep 20-4(131 mg)之DMF溶液(3 ml)。將反應溶液在70℃下攪拌5小時，且接著使反應溶液的溫度回溫至室溫。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至2：3)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(133 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.08(s，3H)，1.22(t，J=7.0 Hz，3H)，1.30(d，J=4.8 Hz，1H)，1.96(d，J=4.8 Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.58(s，3H)，4.04-4.17(m，2H)，4.30(dd，J=12.2，5.4 Hz，2H)，7.26-7.48(m，5H)，7.90(s，1H)。
(6) (1R,2R)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-1-甲基-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 20-6)
將5 N之氫氧化鈉水溶液(235 μl)添加至化合物Prep 20-5(133 mg)之乙醇溶液(2 ml)中，且將所得混合物在80℃下攪拌5小時。在反應溶液的溫度已回溫至室溫之後，將反應溶液利用5 N之鹽酸中和，接著進行減壓濃縮。將殘餘物利用THF徹底沖洗，且接著過濾。在硫酸鎂上乾燥濾液，且接著在減壓下濃縮，以致能獲得標題化合物(144 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.10(s，3H)，1.24-1.34(m，1H)，1.95(brd，J=4.4 Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.51(s，3H)，4.36(brd，J=9.2 Hz，1H)，4.44(brd，J=9.6 Hz，1H)，7.26-7.47(m，5H)，8.04(s，1H)。
藉由與製造例13相同的方法合成製造例21-47的羧酸，但使用外消旋形式之(±)-表氯醇，而非使用R-(-)-表氯醇。
製造例48 2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-苯基環丙烷羧酸之合成(Prep 48-5)
[式52]
(1) 3-甲基-2-丁烯-1-基苯基乙酸酯(Prep 48-1)
將三乙胺(9.7 ml)及苯基乙醯氯(7.67 ml)添加至3-甲基-2-丁烯-1-醇(5 g)之二氯甲烷溶液(50 ml)中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。在冰上冷卻之下將所得混合物攪拌3小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用二氯甲烷萃取所得混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮。且藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至19：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(11.5 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.69(s，3H)，1.75(s，3H)，3.63(s，2H)，4.59(d，J=7.2 Hz，2H)，5.30-5.37(m，1H)，7.23-7.36(m，5H)。
(2) 3-甲基-2-丁烯-1-基重氮苯基乙酸酯(Prep 48-2)Prep 48-1
將DBU(9.26 ml)及4-乙醯胺苯磺醯基疊氮(13.5 g)添加至化合物Prep 48-1(11.5 g)之乙腈溶液(100 ml)，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應溶液，且接著於其中添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至19：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(8.45 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.75(s，3H)，1.78(s，3H)，4.77(d，J=7.6 Hz，2H)，5.36-5.44(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.45-7.51(m，2H)。
(3) 6,6-二甲基-1-苯基-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(Prep 48-3)
在2小時內，一邊在50℃下攪拌，一邊將Prep 48-2(8.45 g)之二氯甲烷溶液(180 ml)逐滴添加至雙核乙酸銠(II)(324 mg)之二氯甲烷溶液(360 ml)2小時。接著，將反應溶液在50℃下攪拌1小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫，且接著在減壓下濃縮，以致能獲得粗標題化合物(8 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.88(s，3H)，1.32(s，3H)，2.39(d，J=5.2 Hz，1H)，4.25(d，J=9.6 Hz，1H)，4.53(dd，J=9.6，5.2 Hz，1H)，7.27-7.39(m，5H)。
(4)(3,3-二甲基-1-苯基環丙烷-1,2-二基)二甲醇(Prep 48-4)
將鋁氫化鋰(1.5 g)添加至Prep 48-3(8 g)之THF溶液(100 ml)中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液所得混合物攪拌1小時。接著，將冰及少量的27%之氨水溶液添加至反應溶液，且接著將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，將矽藻土及硫酸鎂添加至反應溶液，且接著將所得混合物攪拌10分鐘。接著，過濾反應溶液，且在減壓下濃縮濾液，以致能獲得標題化合物(6.52 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.78(s，3H)，1.25(s，3H)，1.49(dd，J=7.0，5.8 Hz，1H)，3.72(dd，J=12.2，11.0 Hz，1H)，3.89(d，J=12.0 Hz，1H)，4.03(d，J=12.2 Hz，1H)，4.10(dd，J=11.8，5.8 Hz，1H)，7.21-7.37(m，5H)。
(5)2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-3,3-二甲基-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 48-5)
根據製造例13-(6)及13-(7)之方法自Prep 48-4合成標題化合物。MS[M+H]+=327
製造例49 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基環丙基)甲醇(Prep 14-4)之合成
[式53]
(1)[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基]乙酸甲酯，[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-1,2-二基]雙(亞甲基)二乙酸酯混合物(Prep 49)
在冰上冷卻之下，將來自南極假絲酵母(candida antarctica)之脂肪酶丙烯酸樹脂(SIGMA，1.78 g)添加至化合物Prep 14-2(35.5 g)之THF(110 ml)-乙酸乙烯酯(25 ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌17小時。接著，過濾反應溶液，且接著濃縮所獲得之濾液，以致能獲得標題化合物(43.7 g)。MS[M+H]+=239，281
(2)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基環丙基)甲醇(Prep 14-4)
在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(45.8 ml)逐滴添加至化合物Prep 49(43.7 g)、三苯基膦(57 g)及2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(Prep 4-2，24.7 g)之THF溶液(400 ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌15小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且接著濃縮。將所獲得之反應產物溶解於EtOH-1 N之氫氧化鈉的水溶液(200 ml-200 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將5 N之氫氧化鈉水溶液(100 ml)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接下來，在室溫下，在減壓下濃縮反應溶液，且接著利用乙酸乙酯萃取所獲得之殘餘物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，且接著在硫酸鎂上過濾。在減壓下濃縮溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯=1：4，至乙酸乙酯：甲醇=1：1)純化殘餘物。使所獲得之粗產物經由NH-矽膠床(乙酸乙酯)過濾，接著在減壓下濃縮溶劑，以致能獲得標題化合物(39.3 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCO3) δ(ppm)：1.00(t，J=5.2 Hz，1H)，1.24-1.30(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，2.39(s，3H)，2.60(s，3H)，3.55-3.61(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，4.12(d，J=9.6 Hz，1H)，4.43(d，J=9.6 Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，8.00(s，1H)。
製造例50 (1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-[2-(4-甲氧基苄氧基)-4-(三氟甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環丙烷羧酸(Prep 50-7)之合成
[式54]
1) 5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基)-4-三氟甲基嘧啶(Prep 50-1)
將乙酸鉀(15.3 g)添加至4-(三氟甲基)嘧啶-2(1H)-酮(CAS編號104048-92-2;8.4 g)之乙酸溶液(50 ml)，且接著，在40℃下將溴(2.6 ml)逐滴添加至溶液。將所得混合物在70℃下攪拌1.5小時。接著，在減壓下濃縮反應混合物，且接著將水及乙酸乙酯添加至殘餘物以進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。將氧氯化磷(40 ml)添加至所獲得之殘餘物，且接著在加熱至迴流之下將所獲得之混合物攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，且接著蒸餾去除氧氯化磷。接著，將冰添加至殘餘物，且接著利用己烷進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著過濾。在減壓下濃縮所得之濾液，以致能獲得粗產物。
將氫化鈉(60%油分散液：2.05 g)添加至4-甲氧基苄醇(7.07 g)之THF溶液(150 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將上述所獲得之粗產物之THF溶液逐滴添加至反應混合物，且接著將所得混合物攪拌隔夜。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，接著進行驟冷。在減壓下蒸餾去除THF，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至3：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(12.5 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.81(s，3H)，5.40(s，2H)，6.87-6.90(m，2H)，7.43(brbrd，J=7.6 Hz，2H)，8.76(s，1H)。
(2) 2-(4-甲氧基苄氧基)-5-(4,4,5,5-tetra甲基-1,3,2-二噁borolan-2-基)-4-三氟甲基嘧啶(Prep 50-2)
乙酸鉀(9.3 g)及雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(9.63 g)添加至化合物Prep 50-1(11.5 g)之1,4-二噁烷溶液(130 ml)，接著使所獲得之溶液進行脫氣及氮取代作用。接著，將1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)添加至反應溶液中，且在110℃下將所得混合物加熱至迴流達6小時。接著，在減壓下將反應混合物適度地濃縮，且蒸餾去除1,4-二噁烷。接下來，將乙酸乙酯添加至所得產物，且接著過濾反應溶液。在減壓下濃縮濾液，且接著藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至1：2)純化所獲得之殘餘物，以致能獲得標題化合物(8.0 g)。MS[M+H]+=433.
(3) 2-(4-甲氧基苄氧基)-4-三氟甲基-5-羥基嘧啶(Prep 50-3)
在冰上冷卻之下，將30%過氧化氫水溶液(502 μl)及2 N之氫氧化鈉水溶液(2.44 ml)添加至化合物Prep 50-2(2 g)之THF溶液(20 ml)中，且接著將所得混合物攪拌15分鐘。接著，將反應溶液進一步在室溫下攪拌30分鐘。接著，將1 N之鹽酸水溶液添加至反應混合物，且將混合溶液之pH調整至約pH 5。利用乙醚使反應溶液進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(980 mg)。MS[M+Na]+=323。
(4) (1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-[2-(4-甲氧基苄氧基)]-4-(三氟甲基嘧啶-5-基)氧甲基)環丙烷羧酸(Prep 50-7)
根據製造例13-(4)至13-(7)的方法自化合物Prep 49及化合物Prep 50-3獲得標題化合物。MS[M+Na]+=533。
製造例51 (1R,2S)-2-[2-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)乙基]-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 51-9)之合成
[式55]
(1) 2-[(二甲胺基)亞甲基]-3-氧基丁酸乙酯(Prep 51-1)
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(80.4 ml)逐滴添加至乙醯乙酸乙酯(63 g)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌14小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著進行3次與甲苯之共沸，以致能獲得粗標題化合物(89 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.33(t，J=7.2 Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.07(brs，6H)，4.23(q，J=7.2 Hz，2H)，7.68(s，1H)。
(2) 2,4-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(Prep 51-2)
將化合物Prep 51-1(10 g)、氫氯化乙脒(5.11 g)及乙氧鈉(3.67 g)溶解於乙醇(100 ml)，且接著將所得混合物在100℃下攪拌5小時。接著，使反應溶液的溫度回溫至室溫，且接著在減壓下濃縮反應溶液。將水添加至殘餘物，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，且接著在硫酸鎂上過濾，接著進行減壓濃縮，以致能獲得粗標題化合物(8.76 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.41(t，J=7.0 Hz，3H)，2.75(s，3H)，2.80(s，3H)，4.40(q，J=7.0 Hz，2H)，9.05(s，1H)。
(3) (2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲醇(Prep 51-3)
將化合物Prep 51-2(8.76 g)之THF溶液(30 ml)逐滴添加至鋁氫化鋰(1.84 g)之THF懸浮液(50 ml)中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著，當反應溶液在冰上冷卻之下攪拌時，於其中相繼地添加27%氨水溶液及矽藻土，且接著將所得混合物攪拌30分鐘。接著，硫酸鎂添加至反應溶液中，接著進行過濾。接著在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯(9：1至3：2)至乙酸乙酯：甲醇(9：1))純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(670 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.52(s，3H)，2.68(s，3H)，4.71(s，2H)，8.50(s，1H)。
(4) 5-溴甲基-2,4-二甲基嘧啶(Prep 51-4)
將三溴化磷(0.912 ml)添加至化合物Prep 51-3(670 mg)之甲苯二氯甲烷溶液(10 ml-5 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著，將冰添加至反應溶液中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液，且接著將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗所獲得之有機層且在硫酸鎂上乾燥，接著進行減壓濃縮，以致能獲得粗標題化合物(354 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.58(s，3H)，2.70(s，3H)，4.44(s，2H)，8.48(s，1H)。
(5)　溴化[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基]三苯基鏻(Prep 51-5)
將三苯基膦(462 mg)添加至化合物Prep 51-4(354 mg)之甲苯溶液(15 ml)，且將所得混合物在140℃下攪拌5小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫，且接著藉由過濾收集沉澱的固體，接著利用第三丁基甲基醚沖洗，以致能獲得標題化合物(610 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.87(d，J=1.2 Hz，3H)，2.62(d，J=1.6 Hz，3H)，5.68(d，J=14.4 Hz，2H)，7.64-7.75(m，6H)，7.77-7.88(m，9H)，8.36(d，J=2.4 Hz，1H)。
(6)(1R,2S)-2-[(E,Z)-2-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)乙烯基]-2-苯基環丙基甲醇(Prep 51-7)
一邊於化合物Prep 51-5(610 mg)之THF溶液(7 ml)中添加正丁基鋰(2.64 M正己烷溶液：0.5 ml)，一邊在-78℃下攪拌。將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘。接著，將已根據製造例53-(1)之方法自化合物Prep 13-3獲得之(1S,2R)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)-1-苯基環丙基甲醛(Prep 51-6，602 mg)的THF溶液(4 ml)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物在0℃下攪拌4小時。接著，將水及少量的乙酸添加至反應溶液，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，且接著在硫酸鎂上過濾，接著進行減壓濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至4：1)純化殘餘物。將所獲得之化合物溶解於THF(10 ml)，且接著將氟化四丁基銨(1 M THF溶液：2.64 ml)添加至所獲得之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯(9：1至0：1)至乙酸乙酯：甲醇(19：1))純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(113 mg)。MS[M+H]+=281
(7)　(1R,2S)-2-[2-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)乙基]-2-苯基環丙基甲醇(Prep 51-8)
將10%鈀-碳(水含量：50%，100 mg)添加至化合物Prep 51-7(113 mg)之乙酸乙酯溶液(20 ml)，且接著在室溫下，在常壓下，使所得溶液進行催化氫還原作用30分鐘。接著，利用矽藻土過濾反應溶液，且在減壓下濃縮濾液，以致能獲得粗標題化合物(80 mg)。MS[M+H]+=283
(8)　(1R,2S)-2-[2-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)乙基]-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 51-9)
根據製造例13-(6)及13-(7)之方法自化合物Prep 51-8合成標題化合物。MS[M+H]+=297
製造例52 2,4-二甲基嘧啶-5-胺(Prep 52-2)之合成
根據Heterocycles，57(11)，2045-2064，2002中描述的方法合成起始物質。
[式56]
(1)N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)苯甲醯胺(Prep 52-1)
將氫氯化乙脒(8.31 g)及碳酸鉀(6.06 g)添加至N-{(1Z)-1-[(二甲胺基)亞甲基]-2-氧基丙基}苯甲醯胺(6.8 g)之乙醇溶液(55.6 ml)，且接著將所得混合物的溫度加熱至70℃，接著攪拌15小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=4：1至0：10)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(4.1 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.53(s，3H)，2.72(s，3H)，7.44-7.64(m，3H)，7.89-7.92(m，2H)，8.01(s，1H)。
(2)2,4-二甲基嘧啶-5-胺(Prep 52-2)
將化合物Prep 52-1(4.0 g)溶解於乙醇(20 ml)-2 N之氫氧化鈉水溶液(20 ml)，且接著將所得溶液在70℃攪拌1天。接著，利用乙酸乙酯及氯仿萃取反應溶液，接著在硫酸鎂上乾燥有機層，接著進行過濾。在減壓下濃縮有機層，以致能獲得標題化合物(1.63 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.38(s，3H)，2.59(s，3H)，3.52(brs，2H)，8.01(s，1H)。
製造例53 (1R,2s)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)(甲基)胺基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷羧酸(Prep 53-6)之合成
[式57]
(1) (1R,2S)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)-1-(3-氟苯基)環丙基甲醛(Prep 53-1)
將草醯氯(1.26 ml)之二氯甲烷溶液(50 ml) of冷卻至-78℃，且接著將二甲基亞碸(2.04 ml)之二氯甲烷溶液(10 ml)逐滴添加至反應溶液。於15分鐘後，在-78℃下，將化合物Prep 14-3(3.0 g)之二氯甲烷溶液(12 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌60分鐘。接著，將三乙胺(8.03 ml)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物的溫度升高至0℃，接著攪拌2小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=10：0至4：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(3.7 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.07(s，9H)，1.53(dd，J=8.2，4.8 Hz，1H)，1.76(dd，J=7.2，5.2 Hz，1H)，1.90-2.10(m，1H)，3，68(dd，J=12.4，9.6 Hz，1H)，4.08(dd，J=11.6，9.6 Hz，1H)，6.98-7.16(m，3H)，7.46-7.63(m，7H)，7.64-7.73(m，4H)，9.59(s，1H)。
(2)　N-[(1S,2R)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)-1-(3-氟苯基)環丙基甲基}-2,4-二甲基嘧啶-5-胺(Prep 53-2)
將乙酸(1.5 ml)添加至化合物Prep 53-1(3.7 g)及化合物Prep 52-2(1.37 g)之氯仿溶液(60 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，將三乙醯氧基硼氫化鈉(5.44 g)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物攪拌15小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥所得的萃取物。在減壓下蒸餾去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至0：10)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(4.26 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.75(t，J=5.2 Hz，1H)，1.09-1.13(m，1H)，1.11(s，9H)，1.54-1.62(m，1H)，2.08(s，3H)，2.56(s，3H)，3，32(d，J=12.8 Hz，1H)，3.50(d，J=12.8 Hz，1H)，3.59(dd，J=11.6，10.0 Hz，1H)，4.16(dd，J=11.6，6.0 Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.25-7.47(m，7H)，7.63-7.69(m，4H)，7.79(s，1H)。
(3) N-{[(1S,2R)-2-(第三丁基二苯基矽烷基氧甲基)-1-(3-氟苯基)環丙基甲基}-N,2,4-三甲基嘧啶-5-胺(Prep 53-3)
將甲醛(1.59 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.71 g)添加至化合物Prep 53-2(4.62 g)之乙腈溶液(30 ml)，且接著將所得混合物攪拌1小時。接著，進一步將甲醛(1.59 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.71 g)添加至反應溶液，且接著將所得混合物攪拌30分鐘。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥所得的萃取物。在減壓下蒸餾去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至0：10)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(4.26 g)。MS[M+H]+=555
(4) (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)(甲基)胺基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]甲醇(Prep 53-4)
在室溫下，將氟化四丁基銨(1 M THF溶液：17.5 ml)逐滴添加至化合物Prep 53-3(3.23 g)之THF溶液(30 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌17小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：1至0：10)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.84 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.80(t，J=5.2 Hz，1H)，1.18(dd，J=9.2，5.2 Hz，1H)，1.54-1.64(m，1H)，2.20(s，3H)，2.57(s，3H)，2.69(s，3H)，3，35(d，J=13.6 Hz，1H)，3.47(d，J=13.6 Hz，1H)，3.60(dd，J=11.6，9.2 Hz，1H)，4.03(dd，J=11.6，9.2 Hz，1H)，6.82-6.87(m，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，8.10(s，1H)。
(5) [(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)(甲基)胺基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基甲醛(Prep 53-5)
將草醯氯(343 μl)之二氯甲烷溶液(40 ml)冷卻至-78℃，且於其中逐滴添加二甲基亞碸(560 μl)之二氯甲烷溶液(10 ml)。於30分鐘之後，在-78℃下，將化合物Prep 53-4(620 mg)之二氯甲烷溶液(9.6 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘。接著，將三乙胺(8.03 ml)添加至反應溶液中，且接著將所得混合物攪拌30分鐘。接著，使反應溶液的溫度升高至0℃，且接著攪拌反應溶液2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=2：3至0：10)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(617 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.60-1.67(m，1H)，1.78(t，J=5.6 Hz，1H)，2.08(s，3H)，2，262.32(m，1H)，2.58(s，3H)，2.66(s，3H)，3，42(d，J=14.0 Hz，1H)，3.53(d，J=14.0 Hz，1H)6.91-7.06(m，3H)，7.21-7.27(m，1H)，8.07(s，1H)，9.74(d，J=4.0 Hz，1H)。
(6) (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)(甲基)胺基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷羧酸(Prep 53-6)
在室溫下，將2-甲基-2-丁烯(1.08 ml)、無水磷酸二氫鈉(731 mg)及亞氯酸鈉(367 mg)添加至化合物Prep 53-5(617 mg)之丙酮-水溶液(10 ml)，且接著將所得混合物攪拌2小時。接著，利用乙酸乙酯萃取反應溶液，且接著利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：4至乙酸乙酯：甲醇=4：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(632 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.60-1.63(m，2H)，2.03-2.08(m，1H)，2.08(s，3H)，2.60(s，3H)，2.66(s，3H)，3，56(d，J=12.8 Hz，1H)，3.64(d，J=12.8 Hz，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，8.39(s，1H)。
製造例54 (1R,2s)-2-[(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)(甲基)胺基]甲基-2-苯基環丙烷羧酸(Prep 54)之合成
利用與製造例53相同的方法合成標題化合物。
[式58]
MS[M+H]+=312
製造例55 (1S,2R)-2-[(第三丁氧基羰基)(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)胺基]甲基-2-(3-氟苯基)環戊烷羧酸(Prep 55-6)之合成
[式59]
(1)2-甲基-4-三氟甲基嘧啶羧酸乙酯(Prep 55-1)
將2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(9.7 g)溶解於THF(100 ml)，且接著將三甲基鋁(38.1 ml，2 M)及肆(三苯基膦)鈀(0)添加至所獲得之溶液中。將所得混合物在70℃下攪拌隔夜。接著，冷卻反應混合物至室溫，且將飽和氯化銨水溶液及5 N之鹽酸水溶液逐滴添加至在冰上冷卻的反應溶液。接著，在終上發泡的時間點上將水添加至反應溶液，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至2：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(8.1 g)。MS[M+H]+=235.
(2) 2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(Prep 55-2)
將2 N之氫氧化鈉水溶液(26 ml)添加至化合物Prep 55-1(8.1 g)之THF-乙醇溶液(80 ml-20 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，藉由LC-MS確認反應之終止，且接著將1 N之鹽酸水溶液添加至反應溶液予以中和。接下來，在減壓下濃縮反應溶液，且接著蒸餾去除THF及乙醇。將2 N之鹽酸水溶液添加至殘餘物以調整其pH至pH2至3，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層。在減壓下濃縮溶劑，以致能獲得粗標題化合物(6.2 g)。MS[M+H]+=207。
(3)　第三丁基(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)胺甲酸酯(Prep 55-3)
將三乙胺(10.3 ml)及二苯基磷醯基疊氮(9.55 ml)添加至化合物Prep 55-2(6.2 g)之甲苯-第三丁醇溶液(50 ml-50 ml)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。接著，冷卻反應混合物，且於其中添加水，接著進行減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至3：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(8.0 g)。MS[M+H]+=278。
(4)　第三丁基{[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-羥甲基環丙基]甲基}(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)胺甲酸酯(Prep 55-4)
在冰上冷卻之下，將三乙胺(322 μl)及甲磺醯氯(171 μl)添加至化合物Prep 49(500 mg)之二氯甲烷溶液(6.0 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物，且接著利用二氯甲烷進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮，以致能獲得粗產物。接著，將碳酸銫及化合物Prep 55-3(699 mg)添加至粗產物之乙腈溶液(10 ml)，且接著將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。接著，冷卻反應混合物，且接著於其中添加水。接下來，利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於甲醇(5 ml)，且接著將1 N之氫氧化鈉水溶液(1.26 ml)添加至溶液中，接著在室溫下攪拌30分鐘。接著，將水添加至反應混合物，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至1：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(200 mg)。MS[M+Na]+=478。
(5)第三丁基{[(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-甲醯基環丙基]甲基}(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)胺甲酸酯(Prep 55-5)
在冰上冷卻之下，將戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑添加至化合物Prep 55-4(200 mg)之二氯甲烷溶液(5 ml)。將所得混合物攪拌1小時，且接著將碳酸氫鈉水溶液及Na2SO3的混合溶液添加至反應混合物。攪拌所得混合物直至其變為透明。利用二氯甲烷使反應混合物進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=4：1至1：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(180 mg)。MS[M+Na]+=476。
(6)(1S,2R)-2-[(第三丁氧基羰基)(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)胺基]甲基-2-(3-氟苯基)環丙烷羧酸(Prep 55-6)
將2-甲基-2-丁烯(210 μl)、磷酸二氫鈉(57.2 mg)及亞氯酸鈉(53.9 mg)添加至化合物Prep 55-5(180 mg)之丙酮-水混合溶劑(4 ml-2 ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用二氯甲烷進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，以致能獲得標題化合物的粗產物(186 mg)。MS[M+Na]+=492。
根據製造例13之方法製造製造例56(Prep 56)之化合物。然而，根據製造例49之方法自對應Prep 13-2之二醇合成對應Prep 13-5的醇。
實施例1 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(1)之合成
[式60]
將羧酸Prep 13-7(639 mg)溶解於二氯甲烷(10 ml)中，且接著，將草醯氯(367 μl)及DMF(催化量)添加至溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液以獲得粗酸氯化物。接下來，將二異丙基乙胺(848 μl)添加至2-胺基-5-氟吡啶(360 mg)之THF溶液(10.0 ml)，且接著將所得混合物的溫度加熱至60℃。將粗酸氯化物之THF溶液(5.0 ml)逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌1小時。接著，冷卻反應混合物至室溫，且接著將其攪拌1小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著將其分配於乙酸乙酯及水中，以致能分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，且在減壓下濃縮濾液。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至3：2)純化殘餘物。接著，將乙醚添加至所獲得的有興趣之產物中。藉由過濾收集沉澱的固體並接著乾燥，以致能獲得標題化合物(418 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.60-1.64(m，1H)，1.90(t，J=5.2 Hz，1H)，2.12(brt，1H)，2.20(s，3H)，2.54(s，3H)，4.40(d，J=9.2 Hz，1H)，4.51(d，J=9.2 Hz，1H)，7.26-7.47(m，6H)，7.96(s，1H)，8，06-8.12(m，2H)，8.33(brs，1H)。MS[M+H]+=393
*藉由與實施例1相同的方法，藉由使羧酸Prep 13-7與任何胺反應合成實施例2至45的化合物。
實施例45 (1R,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(45)之合成
[式61]
將羧酸Prep 13-7(500 mg)溶解於二氯甲烷(5 ml)，並接著將草醯氯(288 μl)及DMF(數滴)添加至所獲得之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，以致能獲得粗酸氯化物。接著，將N,N-二異丙基乙胺(664 μl)添加至2-胺基-5-氯-4-甲基吡啶(359mg)之1,4-二噁烷溶液(4.5 ml)，且接著將所得混合物的溫度加熱至125℃。將粗酸氯化物之1,4-二噁烷溶液(3 ml)逐滴添加至反應溶液，且同時維持溫度，將所得混合物攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，且接著攪拌反應溶液12小時。接著，將數滴水添加至反應溶液，接著在減壓下進行濃縮。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物。利用乙醚沖洗所獲得之產物且接著乾燥，以致能獲得標題化合物(95.5 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.54-1.68(m，1H)，1.90(t，J=5.6 Hz，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，2.55(s，3H)，4.40(d，J=9.6 Hz，1H)，4.51(d，J=9.6 Hz，1H)，7.20-7.50(m，5H)，7.97(s，1H)，7.98(s，1H)，8.16(s，1H)，8.27(s，1H)。MS[M+H]+=423
*藉由與實施例45相同的方法，藉由使羧酸Prep 13-7與任何胺反應合成實施例46至50之化合物。藉由LC-MS進行純化。
實施例51 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(51)之合成
[式62]
將羧酸Prep 13-7(2.86 g)溶解於DMF(57 ml)，且接著將2-胺基-5-氟-4-甲吡啶(1.45 g)及N,N-二異丙基乙胺(2 ml)添加至此溶液中。接著，在冰上冷卻之下，將HATU(4.38 g)添加至混合溶液。在室溫下，在氮氣環境中攪拌混合溶液3小時。接著，將2-胺基-5-氟-4-甲吡啶(242 mg)添加至反應溶液中，且進一步攪拌所得混合物15小時。接著，將2-胺基-5-氟-4-甲吡啶(300 mg)添加至反應溶液中，且進一步將所得混合物攪拌24.5小時。接下來，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物。在60℃下，將所獲得之有興趣的產物溶解於乙酸乙酯(2 ml)及己烷(24 ml)，且同時逐漸地冷卻所得混合物至室溫，將其留置隔夜。接著，藉由過濾收集沉澱的固體並接著乾燥，以致能獲得標題化合物(2.4 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.56-1.66(m，1H)，1.90(t，J=4.8 Hz，1H)，2.10(dd，J=6.0，8.0 Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.24-2.30(m，3H)，2.55(s，3H)，4.41(d，J=9.6 Hz，1H)，4.51(d，J=9.6 Hz，1H)，7.20-7.54(m，5H)，7.90-8.04(m，3H)，8.25(s，1H)。MS[M+H]+=407
*藉由與實施例51相同的方法，藉由使羧酸Prep 13-7與任何胺反應，合成化合物52至72。
實施例73 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(73-2)之合成
[式63]
(1) (1R,2S)-2-({[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}})-2-苯基環丙烷甲醯胺(73-1)
在室溫下，將N,N-二異丙基乙胺添加至羧酸Prep 13-7(1.0 g)、HOBt(679 mg)、WSC(963 mg)及氯化銨(358 mg)之DMF溶液(15 ml)，且接著將所得混合物攪拌7天。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：4)純化殘餘物。將所獲得之粗產物溶解於乙酸乙酯，並接著將正己烷添加至溶液中。藉由過濾收集沉澱的固體並接著乾燥，以致能獲得化合物74-1(606 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.53(dd，J=4.8，8.4 Hz，1H)，1.79(dd，J=4.8，6.0 Hz，1H)，1.99(dd，J=6.0，8.4 Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.58(s，3H)，4.45(s，2H)，5.40(brs，1H)，5.77(brs，1H)，7.27-7.36(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.98(s，1H)。Ms[M+H]+=298
(2) (1R,2s)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(73-2)
將化合物73-1(300 mg)、製造例9-(1)中所獲得之2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶(245 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(351 mg)、三聚磷酸鉀(429 mg)及Pd2DBA3(185 mg)之1,4-二噁烷溶液(20 ml)加熱至95℃，並接著攪拌溶液26小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液連續地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=7：3至乙酸乙酯)及接著藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=4：1至2：3)純化殘餘物。將所獲得之粗產物溶解於氯仿，並接著將正己烷添加至溶液中。藉由過濾收集沉澱的固體並接著乾燥，以致能獲得化合物73-2(304 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.63(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，1.89(t，J=5.6 Hz，1H)，2.11(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.55(s，3H)，3.88(s，3H)，4.41(d，J=9.6 Hz，1H)，4.51(d，J=9.6 Hz，1H)，7.28-7.39(m，3H)，7.45-7.48(m，2H)，7.82(d，J=6.4 Hz，1H)，7.97(d，J=2.8 Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.30(brs，1H)。MS[M+Na]+=445
*藉由與實施例73-(2)相同的方法，自實施例73-(1)所獲得之甲醯胺合成實施例74及75之化合物。
實施例76 (1R,2S)-N-(4,6-二氟吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(76-1)及(1R,2S)-N-(2,6-二氟吡啶-4-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(76-2)之合成
[式64]
將氫化鈉(60%，26.9 mg)添加至化合物73-1(100 mg)之NMP溶液(5 ml)中，且將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，將2,4,6-三氟吡啶(89.4 mg)添加至反應溶液中。將反應溶液的溫度加熱至100℃，且接著將其攪拌4天。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液連續地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鎂上乾燥，接著進行過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=4：1至1：9)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物76-1(11.1 mg)及化合物76-2(23.4 mg)。
76-1
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.64(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，1.91(t，J=5.6 Hz，1H)，2.09(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.55(s，3H)，4.37(d，J=9.8 Hz，1H)，4.48(d，J=9.8 Hz，1H)，6.39(dt，J=7.6，1.6 Hz，1H)，7.28-7.39(m，3H)，7.43-7.46(m，2H)，7.74(dd，J=1.6，10.0 Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.21(brs，1H)。MS[M+H]+=411
76-2
1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.70(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，1.94(t，J=5.6 Hz，1H)，2.07(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.57(s，3H)，4.42(d，J=9.6 Hz，1H)，4.51(d，J=9.6 Hz，1H)，7.00(s，2H)，7.31-7.39(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.86(brs，1H)，7.98(s，1H)。MS[M+H]+=411
實施例77 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(77)之合成
[式65]
將羧酸Prep 13-7(30 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 ml)，並接著將4-氟苯胺(33.7 mg)、N,N-二異丙基乙胺(176 μl)及HOBt(40.9 mg)添加至所獲得之溶液中。接下來，在室溫下於其中添加WSC(58.1 mg)，且將所得混合物攪拌21小時。接著，藉由使用LC-MS(水，管柱：CAPCELL PAK，C18，ACR，S-5，20 mm I.D.×50 mm，AGEE01114，移動相：甲醇-水-TFA)純化分離反應溶液，以致能獲得標題化合物(10.34 mg)。MS[M+H]+=392
*藉由與實施例77相同的方法，藉由使羧酸Prep 13-7與任何胺反應以合成實施例78至80之化合物。藉由LC-MS進行純化。
實施例81 (1R,2S)-2-[(2,4-二甲基-1-氧基嘧啶-5-基)氧甲基]-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(81)之合成
[式66]
將化合物53(40 mg)溶解於二氯甲烷(5 ml)，並接著將3-氯過氧苯甲酸(26.4 mg)添加至溶液中。將所得混合物攪拌18小時。接著，將碳酸鉀(50 mg)添加至反應溶液中，並將所得混合物進一步攪拌1小時。於完成過濾後，在減壓下蒸餾去除溶劑，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=3：1至0：1，且接著是乙酸乙酯：甲醇=8：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(25.0 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.62(dd，J=8.0，5.2 Hz，1H)，1.86(t，J=5.2 Hz，1H)，2.23(dd，J=8.0，6.0 Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.54(s，3H)，4.38(d，J=9.6 Hz，1H)，4.41(d，J=9.6 Hz，1H)，6.89(dd，J=9.2，2.8 Hz，1H)，7.27(t，J=7.2 Hz，1H)，7.32(t，J=7.2 Hz，2H)，7.42(d，J=7.2 Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.62(brs，1H)。
實施例82 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(82)之合成
[式67]
將N,N-二異丙基乙胺(278 μl)及HATU(604 mg)添加至羧酸Prep 14-6(388 mg)及2-胺基-5-氟-4-甲吡啶(154 mg)之DMF溶液(9.7 ml)中，同時在室溫下攪拌。將所得混合物在室溫下攪拌6小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在硫酸鎂上乾燥有機層，且接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至2：3)純化殘餘物。固體係利用THF-庚烷沉澱並接著藉由過濾收集，以致能獲得標題化合物(289 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.55-1.65(m，1H)，1.91(t，J=5.6 Hz，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，4.41(d，J=10.0 Hz，1H)，4.50(d，J=9.2 Hz，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.33(td，J=8.0，5.8 Hz，1H)，7.93(d，J=5.2 Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.00(s，1H)，8.24(brs，1H)。MS[M+Na]+=447
*藉由與實施例82相同的方法，藉由使羧酸Prep 14-6與任何胺反應以合成實施例83至93之化合物。
實施例94 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(94)之合成
[式68]
將根據實施例73-(1)之方法自羧酸Prep 14-6製備之甲醯胺94-1(150 mg)、2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶(Prep 9-1；115 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(165 mg)、三聚磷酸鉀(202 mg)及Pd2DBA3(87.2 mg)於1,4-二噁烷(5 ml)之溶液加熱至95℃並攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫並藉由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠層析法(正庚烷：乙酸乙酯=7：3至乙酸乙酯)及NH-矽膠層析法(正庚烷：乙酸乙酯=4：1至2：3)純化所獲得之殘餘物。將所獲得之粗產物溶解於氯仿，接著添加正己烷。藉由過濾沉澱的固體並乾燥，以獲得標題化合物之產物(82.9 mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.63(dd，J=5.6，8.0Hz，1H)，1.91(t，J=5.6Hz，1H)，2.10(dd，J=5.6，8.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.56(s，3H)，3.87(s，3H)，4.41(d，J=9.6Hz，1H)，4.51(d，J=9.6Hz，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.80(d，J=6.4Hz，1H)，7.98(d，J=2.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.28(brs，1H)。MS[M+Na]+=463
實施例95 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(95)之合成
[式69]
將羧酸Prep 14-6(226 mg)溶解於二氯甲烷(10 ml)，且接著將草醯氯(122 μl)及DMF(數滴)添加至所獲得之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，以致能獲得粗酸氯化物。將N,N-二異丙基乙胺(283 μl)添加至2-胺基-5-氟吡啶(96.1 mg)之THF溶液(10 ml)，且接著使溶液溫度加熱至60℃。將粗酸氯化物之THF溶液逐滴添加至反應溶液，且將所得混合物攪拌1小時，同時維持溫度。接著，冷卻反應混合物至室溫，且接著攪拌反應溶液1小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著在乙酸乙酯與水之間分配，以致能分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，且在減壓下濃縮濾液。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物，且接著將乙醚添加入所獲得之有興趣的產物。藉由過濾收集沉澱的固體並接著乾燥，以致能獲得標題化合物(130 mg)。1H-NMR(400 MHz，d-DMSO) δ(ppm)：1.46-1.50(m，1H)，1.68(t，J=6.0 Hz，1H)，2.01(s，3H)，2.36(s，3H)，2.59-2.63(m，1H)，4.27(d，J=10.4 Hz，1H)，4.66(d，J=10.4Hz，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.60-7.65(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，8.11(s，1H)，8.30(d，J=3.2 Hz，1H)，11.20(brs，1H)MS[M+H]+=411
*藉由與實施例95相同的方法，藉由使羧酸Prep 14-6或其外消旋形式與任何胺反應，合成實施例96至99之化合物。
實施例100 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(100)之合成
[式70]
將羧酸Prep 15-5(200 mg)溶解於二氯甲烷(10 ml)，及接著添加草醯氯(108 μl)及DMF(several droplets)於所獲得之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，以致能獲得粗酸氯化物。將N,N-二異丙基乙胺(250 μl)添加至2-胺基-5-氟吡啶(85 mg)之THF溶液(10 ml)中，以及接著將溶液之溫度加熱至60℃。將粗酸氯化物之THF溶液逐滴添加至反應溶液，且接著將所得混合物攪拌1小時，同時維持溫度。接著，冷卻反應混合物至室溫，且接著攪拌反應溶液1小時。接著，在減壓下濃縮反應溶液，且接著在乙酸乙酯與水之間分配，以致能分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，且在減壓下濃縮濾液。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物，以及接著將乙醚添加至所獲得之有興趣的產物。藉由過濾收集沉澱的固體並接著乾燥，以致能獲得標題化合物(102 mg)。1H-NMR(400 MHz，d-DMSO) δ(ppm)：1.43-1.45(m，1H)，1.66(t，J=4.4 Hz，1H)，2.02(s，3H)，2.36(s，3H)，2.55-2.58(m，1H)，4.26(d，J=10.4 Hz，1H)，4.59(d，J=10.4 Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.57-7.65(m，3H)，7.86-7.89(m，1H)，8.09(s，1H)，8.30(d，J=3.2 Hz，1H)，11.18(brs，1H)。MS[M+H]+=411
*藉由與實施例100相同的方法，使用可使用製造例15中的外消旋表氯醇合成的2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)環丙烷羧酸，合成實施例101至103之化合物。藉由LC-MS進行純化。
實施例104 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(104)之合成
[式71]
將已藉由Prep73-1相同之方法合成的(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(150 mg)、2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶(Prep 9-1;115 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(165 mg)、三聚磷酸鉀(202 mg)及Pd2DBA3(87.2 mg)於1,4-二噁烷(5 ml)中之溶液加熱至95℃，且攪拌16小時。將反應溶液冷卻至室溫並藉由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠層析法(正庚烷：乙酸乙酯=7：3至乙酸乙酯)純化所獲得之殘餘物。將所獲得之粗產物溶解於氯仿，接著添加正己烷。藉由過濾獲得沉澱的固體並乾燥以獲得標題化合物(35.6 mg)之產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.60(dd，J=5.2，8.0Hz，1H)，1.89(t，J=5.2Hz，1H)，2.06(dd，J=5.2，8.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.55(s，3H)，3.88(s，3H)，4.40(d，J=9.4Hz，1H)，4.46(d，J=9.4Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.81(d，J=6.8Hz，1H)，7.97-7.98(m，2H)，8.24(brs，1H)。Ms[M+H]+=441
實施例105 (1R,2s)-N,2-雙(4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N,2-雙(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(105)之合成
[式72]
將羧酸Prep 15-5(33 mg)溶解於DMF(2 ml)，且接著將4-氟苯胺(15 mg)、N,N-二異丙基乙胺(23.5 ul)及HATU(51.3 mg)添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌20小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。濃縮有機層。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至2：3)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(22.1 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.53-1.62(m，1H)，1.89(t，J=5.4 Hz，1H)，2.01(dd，J=8.2，5.8 Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.57(s，3H)，4.47(dd，J=12.4，9.6 Hz，2H)，6.97-7.08(m，4H)，7.37-7.46(m，4H)，7.50(brs，1H)，7.99(s，1H)。
*藉由與實施例105相同的方法，藉由使羧酸Prep 15-5與任何胺反應，合成實施例106至112之化合物。
實施例113 (1R，2R)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-2-苯基環丙烷甲醯胺(113)之合成
[式73]
將草醯氯(22.8 ul)添加至羧酸Prep 20-6(41.5 mg)之二氯甲烷溶液(1.5 ml)，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液，將所得混合物在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 ml)。接下來，將2-胺基-5-氟吡啶(22.3 mg)及N,N-二異丙基乙胺(69.4 ul)之二氯甲烷溶液(1 ml)添加至所獲得之溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，且在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(8.0 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.25(s，3H)，1.34(d，J=5.6 Hz，1H)，2.08(d，J=5.2 Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.53(s，3H)，4.29(dd，J=15.6，9.6 Hz，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.42-7.48(m，2H)，7.87(s，1H)，8.07-8.13(m，2H)，8.32(brs，1H)。
實施例114 (1R,2R)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-1-甲基-2-苯基環丙烷甲醯胺(114)之合成
[式74]
將草醯氯(24.7 ul)添加至羧酸Prep 20-6(45 mg)之二氯甲烷溶液(1.5 ml)，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1.5 ml)，且接著將2-胺基-5-氰基吡啶(22.3 mg)及N,N-二異丙基乙胺(75.3 ul)之THF溶液(1 ml)添加至溶液中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，及在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(28.2 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.26(s，3H)，1.38(d，J=5.2 Hz，1H)，2.12(d，J=5.2 Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.53(s，3H)，4.25(d，J=9.6 Hz，1H)，4.32(d，J=9.6 Hz，1H)，7.30-7.42(m，3H)，7.43-7.48(m，2H)，7.85-7.91(m，2H)，8.23(dd，J=8.6，1.0 Hz，1H)，8.50(brs，1H)，8.53-8.56(m，1H)。
實施例115 (1R,2S)-2-(3-氰基苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(115)之合成
[式75]
將N,N-二異丙基乙胺(28.5 ul)及HATU(62.2 mg)添加至羧酸Prep 18-4(40 mg)及4-氟苯胺(18.2 mg)之DMF溶液(1 ml)，同時將溶液在室溫下攪拌。將所得混合物在室溫下攪拌8小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。在減壓下濃縮有機層。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至2：3)純化殘餘物。接下來，使用HPLC(Daicel Chiral pak IA管柱，正己烷：乙醇30%)使所得產物進行掌性解析，以致能獲得標題化合物(13.1 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.59(dd，J=8.0，5.2 Hz，1H)，1.96(t，J=5.4 Hz，1H)，2.08(dd，J=8.0，6.0 Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.57(s，3H)，4.49(s，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.49(t，J=7.8 Hz，1H)，7.61(brd，J=7.6 Hz，1H)，7.72(brd，J=7.6 Hz，1H)，7.84(brd，J=8.0 Hz，2H)，8.00(s，1H)。
*根據與實施例115相同的方法，藉由使羧酸Prep 18-4與任何胺反應，合成實施例116及117之化合物。
實施例118 (1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(118)之合成
[式76]
將N,N-二異丙基乙胺(21.4 ul)及HATU(46.8 mg)添加至羧酸Prep 19-3(30 mg)及2-胺基吡啶(8.9 mg)的DMF溶液(0.75 ml)中，同時將溶液在室溫下攪拌。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層。藉由管柱層析法純化殘餘物(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至2：3)，以致能獲得標題化合物(32.1 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.97(t，J=7.6 Hz，3H)，1.62(dd，J=8.2，5.0 Hz，1H)，1.91(t，J=5.4 Hz，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.50-2.65(m，2H)，2.56(s，3H)，4.44(d，J=9.2 Hz，1H)，4.51(d，J=9.2 Hz，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.25-7.39(m，3H)，7.43-7.48(m，2H)。7.62-7.68(m，1H)，7.99(s，1H)，8.07(brd，J=8.8 Hz，1H)，8.23(dq，J=4.8，0.8 Hz，1H)，8.65(brs，1H)。
*藉由與實施例1相同的方法，藉由使羧酸Prep 19-3與任何胺反應，合成胺實施例119至121之化合物。
*藉由與實施例51相同的方法，藉由使羧酸Prep 19-3與任何胺反應，合成實施例122至124之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使羧酸Prep 17-4與任何胺反應，合成實施例125及126之化合物。
實施例127 (1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2-甲氧基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(127)之合成
[式77]
藉由與實施例1相同之方法，藉由羧酸Prep 21之醯胺化作用合成標題化合物。MS[M+H]+=416
實施例128 (1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2-乙基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺(128)之合成
[式78]
藉由與實施例1相同之方法，藉由製造例22之羧酸Prep 22之醯胺化作用合成標題化合物。MS[M+H]+=423
實施例129 (1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(129)之合成
[式79]
將2-胺基-5-氟-4-甲吡啶(415 mg)、HATU(1.71 g)及N,N-二異丙基乙胺(1.56 ml)添加至羧酸Prep 16-7(1.0 g)之DMF溶液(20 ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌2天。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙醚萃取所得混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且接著將殘餘物藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=4：1至1：2)純化，以致能獲得標題化合物(880 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.60-1.63(m，1H)，1.92(t，J=5.6 Hz，1H)，2.07(brt，J=8.0 Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，4.41(d，J=9.2 Hz，1H)，4.49(d，J=9.6 Hz，1H)，6.76(t，J=8.8 Hz，1H)，6.97-6.99(brd，2H)，7.90(d，J=6.4 Hz，1H)，7.99(s，2H)，8.27(brs，1H)。
*藉由與實施例51相同之方法，藉由使羧酸Prep 16-7與任何反應，合成實施例130至138之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使羧酸Prep 23與任何胺反應，合成實施例139至142之化合物。
*藉由與實施例51相同的方法，藉由使羧酸Prep 23與任何胺反應，合成實施例143至150之化合物。
*藉由與實施例1相同的方法，藉由使羧酸Prep 24與任何胺反應，合成實施例151至153之化合物。
*藉由與實施例1相同的方法，藉由使羧酸Prep 25與任何胺反應，合成實施例154至157之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使羧酸Prep 26與任何胺反應，合成實施例158至161之化合物。藉由對外消旋產物進行掌性解析(掌性管柱IA(Chiral pak-IA)(己烷：乙醇=70：30，15 mL/min，254 nm，rt) 10.5 min((+)-型式)，13.0 min((-)-型式，目標化合物)，獲得合成實施例161之化合物。
實施例162 2-(2,3-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(162)之合成
[式80]
藉由與實施例51相同之方法，藉由醯胺化羧酸Prep 27，合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.53(dd，J=5.2 Hz，8.0 Hz，1H)，1.94(t，J=5.2 Hz，1H)，2.16-2.22(m，4H)，2.54(s，3H)，4.34(d，J=9.6 Hz，1H)，4.42(d，J=9.6 Hz，1H)，7.06-7.42(m，4H)，7.93(s，1H)，8.09-8.14(m，2H)，8.34(brs，1H)。MS[M+H]+=429
實施例163 2-(2,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(163)之合成
[式81]
藉由與實施例51相同之方法，藉由醯胺化羧酸Prep 28，合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.53(dd，J=5.2 Hz，8.0 Hz，1H)，1.94(t，J=5.2 Hz，1H)，2.17(brt，J=7.6 Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.54(s，3H)，4.32(d，J=9.6 Hz，1H)，4.40(d，J=9.6 Hz，1H)，6.97-7.43(m，4H)，7.93(s，1H)，8.10-8.14(m，2H)，8.34(brs，1H)。MS[M+H]+=429
*藉由與實施例52相同之方法，藉由使羧酸(Prep 29)與任何胺反應，合成實施例164至172之化合物。
實施例173 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(173)之合成
[式82]
根據實施例73自Prep 29合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.60(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，1.90(t，J=5.6 Hz，1H)，2.06(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.56(s，3H)，3.88(s，3H)，4.40(d，J=9.6 Hz，1H)，4.46(d，J=9.6 Hz，1H)，7.12-7.32(m，3H)，7.79(d，J=6.8 Hz，1H)，7.98-7.99(m，2H)，8.25(brs，1H)。MS[M+H]+=459
*藉由與實施例45相同之方法，藉由使羧酸Prep 30與任何胺反應，合成實施例174及175之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使製造例31之羧酸Prep 31與任何胺反應，合成實施例176及177之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使製造例32之羧酸Prep 32與任何胺反應，合成實施例178至180之化合物。
*藉由與實施例45相同之方法，藉由使製造例33之羧酸Prep 33與任何胺反應，合成實施例181及182之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使製造例34之羧酸Prep 34與任何胺反應，合成實施例183至190之化合物。藉由進行掌性解析獲得實施例186至190之化合物。
藉由使羧酸Prep 35與任何胺反應合成實施例191至201之化合物。需注意的是，關於縮合方法，實施例193至197之化合物係根據實施例51之方法縮合且實施例198及201之化合物係藉由實施例1之方法縮合。
*藉由與實施例51相同之方法，藉由使羧酸Prep 36與任何胺反應，合成實施例202至210之化合物。
*藉由與實施例51相同之方法，藉由使羧酸Prep 37與任何胺反應，合成實施例211至217之化合物。
*藉由與實施例51相同之方法，藉由使羧酸Prep 38與任何胺反應，合成實施例218至221之化合物。
*藉由使羧酸Prep 39與任何胺反應合成實施例222至227之化合物。需注意的是，關於縮合方法，實施例222至226之化合物係根據實施例51之方法縮合且實施例227之化合物係藉由實施例1之方法縮合。此外，藉由對外消旋產物進行掌性解析獲得實施例225及226之化合物。
*藉由與實施例51相同之方法，藉由使羧酸Prep 40與任何胺反應，合成實施例228至230之化合物。
*藉由與實施例51相同之方法，藉由使羧酸Prep 41與任何胺反應，合成實施例231至236之化合物。
*藉由與實施例51相同之方法，藉由使羧酸Prep 42與任何胺反應，合成實施例237至239之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使羧酸Prep 43與任何胺反應，合成實施例240至244之化合物。
*藉由與實施例1相同之方法，藉由使羧酸Prep 44與任何胺反應，合成實施例245至250之化合物。
*藉由使羧酸Prep 45或對應的外消旋形式與任何胺反應合成實施例251至256之化合物。需注意的是，實施例251至253之化合物係根據實施例51之方法縮合且實施例254之化合物係藉由實施例1之方法縮合，接著進行掌性解析。
*藉由與實施例51相同之方法，使羧酸Prep 46與任何胺反應合成實施例257至259之化合物。
實施例260 N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-吡啶-3-基環丙烷甲醯胺(260)之合成
[式83]
根據實施例51之方法，藉由醯胺化羧酸Prep 47，合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.63(dd，J=8.0，5.2 Hz，1H)，1.96(t，J=4.8 Hz，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.22(s，3H)，2.56(s，3H)，4.44(d，J=9.6 Hz，1H)，4.49(d，J=9.6 Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.79(dt，J=7.6，1.9 Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.56-8.59(m，1H)，8.77-8.78(m，1H)，8.89-8.95(brs，1H)。
*根據描述於製造例及實施例之方法合成實施例261至281之之化合物。
實施例282 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(282)之合成
[式84]
將化合物281(51.6 mg)溶解於THF(5 ml)，且接著在冰水浴冷卻下，將鋁氫化鋰(8.73 mg)添加至所獲得之溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，且接著將反應溶液轉移至經冰冷卻的水中。接著，於其中添加乙酸乙酯以進行液體分離。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=1：0至9：1)純化殘餘物，以致能獲得醇中間產物(20 mg)。將所獲得之醇中間產物(20 mg)溶解於二氯甲烷(3 ml)，且接著在冰水浴冷卻下，將三氟[雙(2-甲氧基乙基)胺基]磺胺(34.9 μl)添加至所獲得之溶液。將所得混合物攪拌0.5小時，且接著在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且接著利用乙酸乙酸進行液體分離。利用水及飽和氯化鈉水溶液連續地沖洗有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮溶劑。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=7：3至1：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(5.0 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.55-1.65(m，1H)，1.93(t，J=5.6 Hz，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.21(s，3H)，2.55(s，3H)，4.40(d，J=9.6 Hz，1H)，4.50(d，J=9.6 Hz，1H)，5.34(d，J=48.0 Hz，2H)，6.97-7.04(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.33(td，J=8.0 Hz，6.0 Hz，1H)，7.70(td，J=8.8 Hz，2.0 Hz，1H)，8.09(d，J=8.0 Hz，1H)，8.30(d，J=2.0 Hz，1H)，8.32(t，J=2.0 Hz，1H)，8.40(brs，1H)。MS[M+Na]+=447。
藉由與實施例82相同之方法，自製造例56中獲得之羧酸Prep 56，合成實施例283之化合物。藉由與實施例81相同之方法，合成實施例284及285之化合物。
實施例286 (1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-羥甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(286)之合成
[式85]
在-78℃下，於化合物95(200 mg)之THF溶液(10 ml)中，一邊添加n-BuLi(2.76 M正己烷溶液：0.371 ml)一邊攪拌，且接著攪拌所獲得之溶液1小時。接著，在-78℃下，將(2-苯磺醯基-3-苯基噁肼啶)(Davis，F. A.，J. Org. Chem. 1982，47，1774)(135 mg)之THF溶液(3 ml)添加至反應溶液。當反應溶液的溫度回溫至室溫，攪拌14小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液中，接著利用乙酸乙酯萃取。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至0：1)純化所得的殘餘物。再次藉由HPLC純化所得之產物，以致能獲得標題化合物(1.19 mg)。1H-NMR(600 MHz，CD3OD) δ(ppm)：1.56(t，J=6.0 Hz，1H)，1.85(t，J=6.0 Hz，1H)，2.49(t，J=6.0 Hz，1H)，2.53(s，3H)，4.41(d，J=12.0 Hz，1H)，4.49(d，J=12.0 Hz，1H)，4.57(d，J=12.0 Hz，1H)，4.66(d，J=12.0 Hz，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，7.90-7.95(m，1H)，8.13(s，1H)，8.17(brs，1H)。MS[M+Na]+=449。
根據實施例，自羧酸Prep 48-5合成實施例287至290之化合物。
實施例291 (1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(2-氧基-4-三氟甲基-1,2-二氫嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(291)之合成
[式86]
將2-胺基-5-氟吡啶(26.4 mg)、HATU(89.4 mg)及N,N-二異丙基乙胺(40.7 μl)添加至化合物Prep 50-7(100 mg)之DMF溶液(2 ml)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙醚萃取所得混合物。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在無水硫酸鎂上乾燥，且接著過濾。在減壓下濃縮濾液。於殘餘物中添加4 N鹽酸/乙酸乙酯(2 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，在減壓下濃縮反應混合物。於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，以及接著使所得混合物進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層。在減壓下濃縮所得之有機層，且接著將所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=2：1至0：1)純化，以致能獲得標題化合物(30 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.59-1.63(m，1H)，1.86(t，J=6.0 Hz，1H)，2.17(brt，J=6.0 Hz，1H)，4.41(t，J=10.8 Hz，2H)，6.70-6.76(m，1H)，6.97(d，J=6.0 Hz，2H)7.38-7.43(m，1H)，7.91(s，1H)，8.06-8.09(m，2H)，9.13(s，1H)。MS[M+Na]+=485。
實施例292 (1R,2R)-2-[2-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)乙基]-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(292)之合成
[式87]
以與實施例291相同的方法處理化合物Prep 51-9，以致能獲得標題化合物。MS[M+H]+=405。
實施例293 (1R,2S)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(293)之合成
[式88]
將化合物Prep 53-6(50 mg)溶解於DMF(15.6 ml)，且接著將HATU(116 mg)、N,N-二異丙基乙胺(79.4 μl)及2-胺基-5-氟-4-甲吡啶(57.5 mg)添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應溶液中，且接著在減壓下濃縮反應溶液。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=7：3至3：7)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(26.8 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.54(dd，J=9.6，4.8 Hz，1H)，1.69(t，J=5.2 Hz，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.04(s，3H)，2，32(s，1H)，2.52(s，3H)，2.63(s，3H)，3，54(d，J=13.6 Hz，1H)，3.59(d，J=13.6 Hz，1H)，6.89-7.05(m，3H)，7.20-7.26(m，2H)，7.97(s，1H)，8.05-8.10(m，2H)，8.10(s，1H)，8.55(brs，1H)。
根據實施例293之方法，藉由使羧酸Prep 53-6與任何胺反應，合成實施例294至296之化合物。
根據實施例293之方法，自羧酸Prep 54合成實施例297至301之化合物。
實施例302 (1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)胺甲基]環丙烷甲醯胺(302)之合成
[式89]
將2-胺基-5-氟吡啶(8.6 mg)、HATU(29.2 mg)及N,N-二異丙基乙胺(13.3 μl)添加至化合物Prep 55-6(30 mg)之DMF溶液(1 ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，將水添加至反應溶液中，且接著利用乙醚萃取所得混合物。有機層係利用氯化鈉水溶液沖洗，接著在無水硫酸鎂上乾燥，且接著過濾。在減壓下濃縮濾液。於殘餘物中添加4 N鹽酸/乙酸乙酯(3 ml)，且接著將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，在減壓下濃縮反應混合物。於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，且使所得混合物進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層。在減壓下濃縮所得之有機層，且所獲得之殘餘物接著藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：1)純化，以致能獲得標題化合物(8.6 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.53-1.56(m，1H)，1.81(t，J=5.2 Hz，1H)，2.02(brt，J=7.6 Hz，1H)，2.57(s，3H)，3.77(dd，J=5.6 Hz，14.0 Hz，1H)，3.89(dd，J=5.6 Hz，13.6 Hz，1H)，4.45(brs，1H)，6.98-7.15(m，3H)，7.30-7.47(m，2H)，8.13-8.17(m，3H)，8.32(s，1H)。MS[M+Na]+=486。
實施例303 2-{(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙基}-5-氟-1H-苯并咪唑(303)之合成
[式90]
將HATU(153 mg)、N,N-二異丙基乙胺(104 μl)及3,4-二胺基-5-氟苯(45.3 mg)添加至化合物Prep 13-7(100 mg)之DMF溶液(3 ml)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著，將水添加至反應混合物，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮所得之有機層。將所獲得之殘餘物溶解於乙酸(3 ml)，且接著將所得溶液在90℃下攪拌5小時。接著，在減壓下濃縮反應混合物，且利用NH-矽膠墊過濾所得產物。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=5：1 to乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(15 mg)。MS[M+H]+=389。
藉由與實施例303相同之方法合成實施例304及305之化合物。
實施例306 2-{(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙基}-6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(306)之合成
[式91]
將HATU(45.9 mg)、N,N-二異丙基乙胺(31.2 μl)及2,3-二胺基-5-氟苯(15.5 mg)添加至化合物Prep 16-7(30 mg)之DMF溶液(900 μl)中，且接著將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，且接著利用乙酸乙酯進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮所得有機層。將所獲得之殘餘物溶解於乙酸(900 μl)，且接著在150℃利用啟動器微波合成儀(INITIATOR MICROWAVE SYNTHESIZER(Biotage))攪拌所得溶液11小時。接著，在減壓下濃縮反應混合物，且將乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物以進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，且接著在減壓下濃縮所得有機層。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=5：1至0：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(9.3 mg)。MS[M+H]+=426.
實施例307 6-氯-2-{(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(307)之合成
[式92]
藉由與實施例306相同之方法，合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.87(dd，J=5.6 Hz，8.8 Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.50(s，3H)，2.21(t，J=6.0 Hz，1H)，2.68(dd，J=6.4 Hz，8.8 Hz，1H)，4.41(d，J=10.0 Hz，1H)，4.45(d，J=9.6 Hz，1H)，6.77-6.82(m，1H)，6.99-7.09(m，2H)，7.82(s，1H)，7.88(d，J=2.4 Hz，1H)，8.22(d，J=2.0 Hz，1H)，11.5(s，1H)。
藉由與實施例306相同之方法，合成下述化合物。
實施例310 2-[(1R,2S)-2-{{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基]喹唑啉-4(1H)-酮(310)之合成
[式93]
將化合物Prep 14-6(50 mg)、2-胺基苯甲醯胺(23.7 mg)及HATU(66.1 mg)溶解於DMF(0.24 ml)，且接著，將N,N-二異丙基乙胺(22.9 μl)添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌24小時。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液連續地沖洗有機層，且接著在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，且將殘餘物溶解於異丙醇(3 ml)。將第三丁氧鉀(35.5 mg)添加至溶液中，且接著將所得混合物在100℃下加熱2小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫。於反應溶液中添加一滴水，且在減壓下濃縮所得混合物。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至0：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(20.6 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.65(dd，J=8.0，5.2 Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.33(t，J=5.2 Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.75-2.79(m，1H)，4.43(d，J=9.6，1H)，4.45(d，J=9.6 Hz，1H)，7.07(tdd，J=8.0，2.0，1.2 Hz，1H)，7.39(td，J=8.0，6.0 Hz，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.75(t，J=6.8 Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.33(d，J=8.0 Hz，1H)，13.1(brs，1H)。MS[M+H]+：417
藉由與實施例51相同之方法，使描述於製造例中之羧酸與任何胺反應，合成下述化合物。
實施例319 (1R,2S)-2-{{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}}-N-(5-氟-3-羥基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(319)之合成
[式94]
(1)2-氯-5-氟-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(319-1)
將2-氯-5-氟-3-羥基吡啶(500 mg)之DMF(10 ml)溶液冷卻至0℃。將氫氧化鈉(60%之油懸浮液：149 mg)添加至反應溶液中，且將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。在與上述相同的溫度下添加氯甲基甲醚(293 μl)，且將所得混合物加熱至室溫並攪拌1小時。將乙醚與水添加至反應溶液，且利用水及飽和氯化鈉水溶液連續地沖洗有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層並接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至7：3)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(598 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.52(s，3H)，5.28(s，2H)，7.32(dd，J=2.8，9.2 Hz，1H)，7.95(dd，J=0.8，2.8 Hz，1H)。
(2)5-氟-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-胺(319-2)
將二苯甲酮亞胺(55.3 μl)、2,2-雙(二苯基膦)-1,1-聯萘(29.3 mg)、第三丁氧鈉(22.6 mg)及Pd2DBA3(15.3 mg)添加至化合物319-1(30 mg)之甲苯(0.5 ml)溶液。將反應溶液加熱至100℃且攪拌3小時。將乙醚添加至反應溶液中，且利用矽藻土過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將2 M鹽酸(78.5 μl)添加至殘餘物之THF(1 ml)溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用二氯甲烷萃取混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層並接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至乙酸乙酯)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(17 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.49(s，3H)，4.52(brs，2H)，5.20(s，2H)，7.09(dd，J=2.6，9.6 Hz，1H)，7.63(d，J=2.6 Hz，1H)。MS[M+H]+=173。
(3)(1R,2S)-2-{{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}}-N-(5-氟-3-羥基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(319)之合成
將Prep 14-6(30 mg)溶解於DMF(0.6 ml)。將5-氟-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-胺(化合物319-2：17 mg)、HATU(39.7 mg)及N,N-二異丙基乙胺(15 μl)添加至溶液中，且將所得混合物在室溫下攪拌5小時。接著，將其加熱至40℃並進一步攪拌22小時。將水添加至反應溶液中，並利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液連續地沖洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，並接著過濾。在減壓下濃縮濾液，並經由NH矽膠墊過濾殘餘物。在減壓下濃縮濾液。接著，將殘餘物溶解於THF(0.5 ml)-甲醇(0.5 ml)之混合溶液中，並將5 M鹽酸(0.5 ml)添加至溶液中。將反應溶液加熱至90℃並攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，並利用氯仿萃取混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機層並接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：9)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(8.2 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.74(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，1.97(t，J=5.6 Hz，1H)，2.22(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.58(s，3H)，4.42(d，J=9.6 Hz，1H)，4.51(d，J=9.6 Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.18(dt，J=9.6，2.4 Hz，1H)，7.24(dt，J=8.0，1.2 Hz，1H)，7.34(dt，J=6.6，5.6 Hz，1H)，7.73(d，J=2.4 Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.56(brs，1H)，10.43(s，1H)。MS[M+H]+=427
實施例320 (1R,2S)-2-{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(320)之合成
[式95]
(1)(1R,2S)-2-{[(4-溴甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(320-1)之合成
將溴(65.5 μl)添加至化合物95(500 mg)之氯仿(15 ml)溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將飽和硫代硫酸鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至7：3)純化所得的殘餘物，以致能獲得化合物317-1(153 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.61-1.68(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.59(s，3H)，4.24(t，J=11.8 Hz，2H)，4.56(s，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.19-7.41(m，4H)，8.03-8.10(m，1H)，8.12(s，1H)，8.15(s，1H)，8.35(brs，1H)。
(2)(1R,2S)-2-{[(4-(氟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)oxy)甲基]-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(320)
將氟化鉀(17.8 mg)及18-冠醚-6(80.9 mg)添加至化合物320-1(50 mg)之乙腈(10 ml)，且將所得混合物在60℃下攪拌8小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至1：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(3.03 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.60-1.65(m，1H)，1.92(t，J=5.4 Hz，1H)，2.09-2.16(m，1H)，2.63(s，3H)，4.50(d，J=9.4 Hz，1H)，4.56(d，J=9.4 Hz，1H)，5.20(dd，J=22.8，12.0 Hz，1H)，5.31(dd，J=22.8，12.0 Hz，1H)，6.98-7.05(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.30-7.43(m，2H)，8.02-8.10(m，1H)，8.14(d，J=2.8 Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.36(brs，1H)。
實施例321 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-羥苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(321)之合成
[式96]
(1)3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(321-1)
在冰上冷卻下，將N,N-二異丙基乙胺(23.7 ml)及氯甲基甲醚(7.76 ml)添加至3-氟-4-羥基苯甲醛(13 g)之二氯甲烷(130 ml)溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌11小時。將水添加至反應溶液中，且利用二氯甲烷萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至7：3)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(17.4 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.54(s，3H)，5.32(s，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，9.88(d，J=2.4 Hz，1H)
(2)2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]乙腈(321-2)
將硼氫化鈉(2.15 g)添加至化合物321-1(17.4 g)之甲醇-THF(20 ml-100 ml)溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷(100 ml)。將三乙胺(19.8 ml)及甲磺醯氯(8.05 ml)添加至溶液中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於乙腈(100 ml)。將碘化鈉(2.83 g)及氰化鈉(6.95 g)添加至溶液中，且將所得混合物在80℃下攪拌3小時。接著，將氰化鈉(9.27 g)與二甲基亞碸(30 ml)添加至反應溶液，且將所得混合物在100℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應溶液。將水添加至殘餘物，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。利用飽和氯化鈉水溶液沖洗所獲得之有機層，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化所得的殘餘物(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至1：1)，以致能獲得標題化合物(11.5 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.52(s，3H)，3.70(s，2H)，5.22(s，2H)，7.01-7.06(m，1H)，7.09(dd，J=11.4，2.2 Hz，1H)，7.20(t，J=8.8 Hz，1H)
(3)(1S,5R)-1-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(321-3)
將NaHMDS(63.6 ml，1.9 M)添加至化合物321-2(11.5 g)之THF(60 ml)溶液，同時在-15℃下攪拌溶液。將所得混合物在-15℃下攪拌30分鐘，並接著將(R)-(-)-表氯醇(4.61 ml)添加至反應混合物。將所得混合物在-15℃下攪拌1小時並接著在室溫下攪拌隔夜。將小量的水添加至反應溶液中，且在減壓下濃縮所得混合物。將乙醇(90 ml)及1 N氫氧化鉀水溶液(118 ml)添加至所獲得之殘餘物，且將混合物在110℃下攪拌5小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫。接著，5 N鹽酸(82.5 ml)添加至反應溶液中，並將所得混合物在50℃下攪拌3小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。利用第三丁基甲基醚沖洗所獲得之殘餘物，且接著藉由過濾收集。將所獲得之固體(5.58 g)溶解於二氯甲烷(60 ml)。將N,N-二異丙基乙胺(7 ml)及氯甲基甲醚(2.24 ml)添加至溶液中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮，以致能獲得標題化合物(7.09 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.37(t，J=5.0 Hz，1H)，1.57-1.63(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，3.51(s，3H)，4.29(d，J=9.2 Hz，1H)，4.46(dd，J=9.2，4.4 Hz，1H)，5.21(s，2H)，7.08-7.12(m，1H)，7.13-7.24(m，2H)
(4)(1S,2R)-1-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]環丙烷-1,2-二甲醇(321-4)
將硼氫化鋰(918 mg)添加至化合物321-3(7.09 g)之THF-MeOH(100 ml-20 ml)溶液，同時在-30℃下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌15小時。將水添加至反應溶液中。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至混合物，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯=9：1至3：7)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(6.94 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.77(t，J=5.2 Hz，1H)，1.06(dd，J=8.6，5.0 Hz，1H)，1.60-1.68(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.52(s，3H)，3.52-3.59(m，1H)，4.10-4.24(m，2H)，5.19(s，2H)，7.06-7.18(m，3H)
(5){(1R,2S)-2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-(羥甲基)環丙基]}乙酸甲酯(321-5)
將乙酸乙烯酯(3.75 ml)及得自南極假絲酵母(candida antarctica)的脂肪酸丙烯酸樹脂(SIGMA，0.35 g)添加至化合物321-4(6.94 g)之THF(20 ml)溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌15小時。過濾反應溶液，且在減壓下濃縮濾液，以致能獲得標題化合物(7.57 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.79(t，J=5.4 Hz，1H)，1.12(dd，J=9.0，5.0 Hz，1H)，1.52-1.67(m，1H)，2.14(s，3H)，3.51(s，3H)，3.65(d，J=12.2 Hz，1H)，3.95(d，J=12.2 Hz，1H)，4.02(dd，J=12.0，10.0 Hz，1H)，4.56(dd，J=12.0，5.6 Hz，1H)，5.19(s，2H)，7.00-7.16(m，3H)
(6){(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]環丙基}甲醇(321-6)
將二羧酸二異丙酯(6.04 ml)逐滴添加至化合物321-5(7.57 g)、三苯基膦(7.99 g)及2,4-二甲基-5-羥基嘧啶(3.15 g)之THF(100 ml)溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14.5小時。在減壓下濃縮反應溶液。接著，將正庚烷/乙酸乙酯(5/1)添加至殘餘物，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。濾除所形成的固體，在減壓下濃縮濾液。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至1：1)純化殘餘物。將所得之化合物溶解於乙醇(50 ml)。將1 N之NaOH水溶液(50 ml)添加至溶液中，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸餾去除溶劑。接著，將水添加至殘餘物，且利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由NH-矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至0：1)純化所獲得之殘餘物，以致能獲得標題化合物(7.4 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.95(t，J=5.8 Hz，1H)，1.15-1.30(m，1H)，1.72-1.83(m，1H)，2.16(dd，J=5.2，3.2 Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.61(s，3H)，3.50-3.59(m，1H)，3.51(s，3H)，4.02-4.10(m，2H)，4.39(d，J=9.6 Hz，1H)，5.19(s，2H)，7.08-7.22(m，3H)，8.00(s，1H)
(7)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]環丙基甲醛(321-7)
將二甲基亞碸(5.8 ml)之二氯甲烷(20 ml)溶液逐滴添加至草醯氯(3.45 ml)之二氯甲烷(100 ml)溶液，同時在-78℃下攪拌溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌10分鐘，以及接著將化合物321-6(7.4 g)之二氯甲烷(30 ml)溶液逐滴添加至反應混合物。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。接著，將三乙胺(17.1 ml)添加至反應混合物，且將所得混合物攪拌2小時，同時將混合物加熱至0℃。將水添加至反應溶液中，且利用二氯甲烷萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮，以致能獲得標題化合物(7.8 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.50-1.70(m，1H)，1.95(t，J=5.6 Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，2.60(s，3H)，3.51(s，3H)，4.16(d，J=9.8 Hz，1H)，4.40(d，J=9.8 Hz，1H)，5.21(s，2H)，7.10-7.24(m，3H)，7.94(s，1H)，9.85(d，J=3.2 Hz，1H)
(8)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]環丙烷羧酸(321-8)
將2-甲基-2-丁烯(11.5 ml)及磷酸二氫鈉(3.89 g)添加至化合物321-7(7.8 g)之丙酮-水(100 ml-25 ml)溶液中。使反應溶液在冰上冷卻。將亞氯酸鈉(3.91 g)添加至反應溶液中，且將所得混合物在室溫下攪拌15小時。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至0：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(4.57 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.49-1.55(m，1H)，1.70-1.76(m，1H)，2.18-2.25(m，1H)，2.36(s，3H)，2.56(s，3H)，3.52(s，3H)，4.40-4.50(m，2H)，5.21(s，2H)，7.13-7.29(m，3H)，8.18(s，1H)
(9)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(321-9)
藉由與實施例51相同的方法(以HATU作為反應試劑)，使化合物321-8(1.00 g)與2-胺基-5-氟吡啶(328 m g)反應，獲得標題化合物321-9(1.01 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.57-1.64(m，1H)，1.86-1.92(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，2.23(s，3H)，2.56(s，3H)，3.52(s，3H)，4.38(d，J=9.2 Hz，1H)，4.46(d，J=9.2 Hz，1H)，5.21(s，2H)，7.12-7.28(m，3H)，7.35-7.43(m，1H)，7.97(s，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.12(s，1H)，8.35(s，1H)Ms[M+H]+=471
(10)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-羥苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(321)
將5 N之鹽酸(15 ml)添加至化合物321-9(1.01 g)之THF(15 ml)溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在冰上冷卻下，將5 N之氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液以進行中和，且接著利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。利用乙酸乙酯沖洗所獲得之殘餘物，且藉由過濾收集，以致能獲得標題化合物321(721 mg)。1H-NMR(400 MHz，CD3OD) δ(ppm)：1.47-1.55(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，2.20(s，3H)，2.40-2.47(m，1H)，2.46(s，3H)，4.40(d，J=9.8 Hz，1H)，4.59(d，J=9.8 Hz，1H)，6.85-6.93(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.43-7.52(m，1H)，7.89-7.97(m，1H)，8.06(s，1H)，8.17(d，J=3.2 Hz，1H)MS[M+H]+=427
實施例322 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(322)之合成
[式97]
將碳酸銫(172 mg)及碘甲烷(26.8 μl)添加至化合物321(150 mg)之DMF(5 ml)溶液中，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至2：3)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(70 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.58(dd，J=7.8，5.4 Hz，1H)，1.88(t，J=5.4 Hz，1H)，2.03-2.10(m，1H)，2.23(s，3H)，2.56(s，3H)，4.89(s，3H)，4.38(d，J=9.2 Hz，1H)，4.46(d，J=9.2 Hz，1H)，6.93(t，J=8.4 Hz，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.98(s，1H)，8.06(dd，J=9.6，3.8 Hz，1H)，8.10(d，J=2.8 Hz，1H)，8.49(brs，1H)
實施例323 (1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(2-羥甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(323)之合成
[式98]
(1){(1R,2S)-2-{[(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基}甲醇(323-1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(5.39 ml)添加至Prep 49(5.58 g)、Prep 1-2(2.81 g)及三苯基膦(6.14 g)之THF(45 ml)溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將小量的水添加至反應溶液中，且在減壓下濃縮所得混合物。將正庚烷/乙酸乙酯(5/1)添加至所獲得之殘餘物，且將混合物在室溫下攪拌1小時。濾除所形成之固體，且在減壓下濃縮濾液。將所獲得之殘餘物溶解於乙醇-THF(45 ml-45 ml)。將1 N之氫氧化鈉水溶液添加至溶液中，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸餾去除溶劑。接著，將水添加至殘餘物，且利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至2：3)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(5.67 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：0.99-1.05(m，1H)，1.25-1.33(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，2.42(s，3H)，3.55-3.65(m，1H)，4.02-4.12(m，1H)，4.12-4.20(m，1H)，4.42(dd，J=9.6，3.6 Hz，1H)，6.92-6.99(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.93(s，0.5H)，7.97(s，0.5H)
(2)(1R,2S)-2-{[(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基甲醛(323-2)
將二甲基亞碸(5 ml)之二氯甲烷(25 ml)溶液逐滴添加至草醯氯(2.98 ml)之二氯甲烷(100 ml)溶液，同時在-78℃下攪拌溶液。將所得混合物在-78℃攪拌10分鐘，且接著將化合物323-1(5.67 g)之二氯甲烷(25 ml)溶液逐滴添加至反應混合物。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。接著，將三乙胺(14.7 ml)添加至反應混合物，且將所得混合物攪拌2小時，同時將所得混合物加熱至0℃。將水添加至反應溶液中，且利用二氯甲烷萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮，以致能獲得標題化合物(7.12 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.69(dd，J=8.4，5.2 Hz，1H)，1.95-2.01(m，1H)，2.39(s，1H)，2.53-2.60(m，1H)，4.24(dd，J=10.0，3.2 Hz，1H)，4.44(dd，J=9.8，3.4 Hz，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.89(s，0.5H)，7.93(s，0.5H)，9.94(s，1H)
(3)(1R,2S)-2-{[(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷羧酸(323-3)
將2-甲基-2-丁烯(11.7 ml)及磷酸二氫鈉(3.98 g)添加至化合物323-2(7.1 g)之丙酮-水(80 ml-20 ml)溶液。將反應溶液在冰上冷卻。將亞氯酸鈉(4 g)添加至反應溶液中，且將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至3：7)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(5.77 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.62-1.69(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，2.40(s，1H)，4.37-4.47(m，1H)，4.47-4.54(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.33(td，J=8.0，6.0 Hz，1H)，7.98(s，0.5H)，8.02(s，0.5H)MS[M+H]+=337
(4)(1R,2S)-2-{[(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(323-4)
藉由與實施例51相同之方法，藉由反應羧酸323-3及2-胺基-5-氟吡啶合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.61-1.69(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.25(s，3H)，4.40-4.50(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.92(s，0.5H)，7.96(s，0.5H)，8.02-8.09(m，1H)，8.13(d，J=3.2 Hz，1H)，8.33(brs，1H)
(5)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(2-羥甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(323)
將(第三丁基二甲基矽烷基氧甲基)第三正丁基錫(Tetrahedron，第45冊，編號4，993-1006：121 mg)及肆苯基膦鈀(13.4 mg)添加至化合物323-4(100 mg)之N-甲基吡咯啶酮(2.5 ml)溶液，且將所得混合物在140℃下攪拌6小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫。接著，將THF(2 ml)及氟化四丁基銨(1 M THF溶液：232 μl)添加至反應溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，在硫酸鎂上乾燥，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至1：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(26.6 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.65(dd，J=8.4，5.6 Hz，1H)，1.93(t，J=5.6 Hz，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.27(s，3H)，4.46(d，J=9.2 Hz，1H)，4.54(d，J=9.2 Hz，1H)，4.66(2H，s)，6.98-7.05(m，1H)，7.14-7.30(m，2H)，7.32-7.43(m，2H)，8.03-8.09(m，1H)，8.07(s，1H)，8.14(d，J=2.8 Hz，1H)，8.30(brs，1H)
實施例324 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-6-羥苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(324)之合成
[式99]
(1)5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(324-1)
將N,N-二異丙基乙胺(15.4 ml)及氯甲基甲醚(4.91 ml)添加至5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(10 g)之二氯甲烷(100 ml)溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將水添加至反應溶液中，且利用二氯甲烷萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮，以致能獲得標題化合物(12.4 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.52(s，3H)，3.90(s，3H)，5.20(s，2H)，7.11-7.22(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)
(2)[5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]甲醇(324-2)
將鋁氫化鋰(2.2 g)添加至化合物324-1(12.4 g)之THF(200 ml)溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。逐滴添加冰至反應溶液，且因而分解過量鋁氫化鋰。接著，將小量之27%的銨水溶液及矽藻土添加至殘餘物，且將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將硫酸鎂添加至反應溶液中，且過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯=1：0至3：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(5.23 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.48(s，3H)，4.68(d，J=6.4 Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.92(td，J=8.8，2.8 Hz，1H)，7.03-7.10(m，2H)
(3)2-[5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]乙腈(324-3)
將三乙胺(5.95 ml)及甲磺醯氯(2.42 ml)添加至化合物324-2(5.23 g)之二氯甲烷(60 ml)溶液，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將飽和氯化鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於二甲基亞碸(30 ml)。將氰化鈉(2.09 g)及碘化鈉(851 mg)添加至溶液中，且將所得混合物在90℃下攪拌3小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙醚萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至4：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(4.33 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.49(s，3H)，3.70(s，2H)，5.21(s，2H)，6.95-7.02(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)(4)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[3-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基]環丙烷羧酸(324-4)
根據製造例321(3)-(8)之方法，自化合物324-3合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.47(dd，J=8.2，5.0 Hz，1H)，1.77(dd，J=6.2，5.4 Hz，1H)，2.18(dd，J=8.4，6.4 Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.57(s，3H)，3.50(s，3H)，4.41(d，J=9.6 Hz，1H)，4.53(d，J=9.6 Hz，1H)，5.23(q，J=6.8 Hz，2H)，6.95(ddd，J=8.8，7.6，3.2 Hz，1H)，7.06(dd，J=8.8，4.8 Hz，1H)，7.18(dd，J=8.8，3.0 Hz，1H)，8.16(s，1H)
(5)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(324)
根據實施例3(1)-(2)之方法，自羧酸328-4合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.55-1.66(m，1H)，1.92-1.97(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.25(s，3H)，2.58(s，3H)，4.46(dd，J=11.6，9.2 Hz，2H)，6.86-7.06(m，4H)，7.36-7.45(m，1H)，8.02(s，1H)，8.06-8.15(m，1H)，8.14(d，J=2.8 Hz，1H)，8.62(brs，1H)MS[M+Na]+=448
實施例325 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-6-羥基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(325)之合成
[式100]
(1)6-氯-3-氟吡啶-2-醇(325-1)
將3-氯過氧苯甲酸(21 g)添加至2-氯-3-氟吡啶(10 g)之二氯甲烷(200 ml)溶液，且將所得混合物在65℃下攪拌8小時。將反應溶液在冰上冷卻。將飽和硫代硫酸鈉水溶液添加至反應溶液中，且將所得混合物攪拌20分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液中，且利用氯仿萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。利用第三丁基甲基醚/正庚烷(1/1)沖洗殘餘物，藉由過濾收集固體。將所獲得之固體溶解於THF(150 ml)。將三乙胺(13.2 ml)及三氟乙酸酐(33.2 ml)添加至溶液中，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌5小時。將小量的水添加至反應溶液中。接著，將5 N之氫氧化鈉水溶液添加至混合物，同時在冰上冷卻之下攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由添加乙酸使反應溶液轉化至弱酸性範圍，且接著利用乙酸乙酯萃取。將所獲得之有機層利用飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至1：1)純化所得的殘餘物.。利用第三丁基甲基醚/正庚烷(1/1)沖洗所獲得之固體且接著藉由過濾收集，以致能獲得標題化合物(2.6 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：6.50(d，J=8.0 Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)
(2)6-氯-3-氟-2-甲氧基吡啶(325-2)
將碘甲烷(262 μl)及碳酸銀(1.12 g)添加至化合物325-1(300 mg)之氯仿(3 ml)溶液，且將所得混合物在40℃下攪拌5小時。將反應溶液之溫度冷卻至室溫。過濾反應溶液，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=1：0至1：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(86 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：4.03(s，3H)，6.86(dd，J=8.0，2.4 Hz，1H)，7.30(dd，J=9.6，8.0 Hz，1H)(3)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(325-3)
藉由與實施例73相同之方法，自化合物94-1及化合物325-2合成標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.61-1.67(m，1H)，1.92(t，J=5.4 Hz，1H)，2.05-2.16(m，1H)，2.24(s，3H)，2.56(s，3H)，3.96(s，3H)，4.42(d，J=9.4 Hz，1H)，4.53(d，J=9.4 Hz，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.23-7.40(m，3H)，7.55(dd，J=2.2 Hz，1H)，7.94-8.03(m，1H)MS[M+Na]+=441
(4)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-6-羥基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺(325)
將化合物325-3(70 mg)及吡啶鹽酸鹽(367 mg)之混合物在115℃下攪拌2.5小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫。接著，將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯(19：1至0：1)至乙酸乙酯：甲醇(9：1))純化所得的殘餘物。將所獲得之經純化產物進一步藉由製備型矽膠TLC(乙酸乙酯：甲醇=19：1)再純化，以致能獲得標題化合物(30 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.67(m，1H)，1.89(t，J=5.6 Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.35(dd，J=8.4，6.0 Hz，1H)，2.57(s，3H)，4.46(dd，J=21.6，9.6 Hz，2H)，6.89-7.01(m，2H)，7.12-7.32(m，4H)，8.00(s，1H)，10.6(brs，1H)MS[M+Na]+=427
實施例326 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(326)之合成
[式101]
(1)2,6-二甲基嘧啶-4-醇(326-1)
在2小時內，逐滴地將鈉(3.6 g)添加至乙醇(92 ml)，同時將溶液在室溫下攪拌。接著，將乙醯乙酸乙酯(10 ml)及氫氯化乙脒(7.42 g)添加至反應溶液，且將所得混合物在70℃下攪拌16小時。接著，將反應混合物在100℃下攪拌9小時，且使反應溶液的溫度回溫至室溫。將濃鹽酸添加至反應溶液中，以致於pH值調整至約5。在減壓下濃縮所得混合物，以致能獲得粗標題化合物(25.6 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.46(s，3H)，6.17(s，1H)
(2)5-碘-2,6-二甲基嘧啶-4-醇(326-2)
將粗化合物326-1(25.6 g)溶解於1.25 N之氫氧化鈉水溶液(140 ml)。將碘(19.9 g)添加至溶液中，且接著將所得混合物在120℃下攪拌2小時。使反應溶液的溫度回溫至室溫，且接著利用氯仿萃取反應溶液。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮，以致能獲得標題化合物(14.5 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.49(s，3H)，2.60(s，3H)，12.8(brs，1H)
(3)5-碘-3-(甲氧基甲基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(326-3)
將N,N-二異丙基乙胺(13.1 ml)添加至化合物326-2(14.5 g)之二氯甲烷(100 ml)溶液。將氯甲基甲醚(4.85 ml)添加至反應溶液中，同時將溶液在-40℃下攪拌。將所得混合物在室溫下攪拌15小時。將水添加至反應溶液中，且利用二氯甲烷萃取混合物。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至0：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(10.6 g)及5-碘-4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基嘧啶(2.55 g)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.54(s，3H)，2.57(s，3H)，3.44(s，3H)，5.52(s，2H)
(4)5-(苄氧基)-3-(甲氧基甲基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(326-4)
將化合物326-3(4.78 g)溶解於甲苯(130 ml)。將碳酸銫(10.6 g)、1,10-啡啉(4.41 g)及碘化銅(3.1 g)添加至溶液中，且將所得混合物攪拌5分鐘。接著，苄醇(5.28 ml)添加至反應混合物。將所得混合物在110℃下攪拌5天。利用乙酸乙酯稀釋反應混合物並過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=19：1至1：2)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.42 g)。MS[M+H]+=275.
(5)5-羥基-3-(甲氧基甲基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(326-5)
將化合物326-4(1.42 g)溶解於乙酸乙酯(30 ml)中。將鈀-碳(700 mg)添加至溶液中，且將所得混合物在氫氣環境下攪拌1小時。利用矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液，以致能獲得粗標題化合物(954 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：2.27(s，3H)，2.53(s，3H)，3.41(s，3H)，5.47(s，2H)，6.07(brs，1H)。
(6)[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-({[1-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]氧基}甲基)環丙基]乙酸甲酯(326-6)
將Prep 49(1.36 g)之THF溶液(5 ml)添加至化合物326-5(954 mg)之THF溶液(15 ml)。接著，將三苯基膦(1.63 g)添加至混合物，且在冰上冷卻下，將偶氮二甲酸二異丙酯(1.9 M，3.27 ml)逐滴添加至混合物。將所得混合物在與上述相同的溫度下攪拌2小時，接著加熱至室溫，且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至0：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(1.0 g)。MS[M+Na]+=427。
(7)5-{[(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-(羥甲基)環丙基]甲氧基}-3-(甲氧基甲基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(326-7)
將2 N之氫氧化鈉水溶液(1.36 ml)添加至化合物326-6(1.0 g)之乙醇溶液(10 ml)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，將水添加至反應溶液，且將氯仿添加至所得混合物以進行液體分離並萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層。在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=2：1至0：1)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(895 mg)。MS[M+Na]+=385。
(8)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-({[1-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]氧基}甲基)環丙基甲醛(326-8)
在冰上冷卻之下，將戴斯-馬丁試劑添加至化合物326-7(895 mg)之二氯甲烷(15 ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，且接著在冰上冷卻下，將碳酸氫鈉水溶液-亞硫酸鈉水溶液之混合溶液添加至反應混合物。在此狀態下將所得混合物攪拌30分鐘，且接著將二氯甲烷添加至反應混合物以進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=3：1至0：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(779.5 mg)。MS[M+H]+=361。
(9)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-({[1-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]氧基}甲基)環丙烷羧酸(326-9)
將2-甲基2-丁烯(1.14 ml)、磷酸二氫鈉(389 mg)及亞氯酸鈉(305 mg)添加至化合物326-8(779 mg)之丙酮-水混合溶劑(8 ml-2 ml)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應溶液中，且將氯仿添加至反應溶液中以進行液體分離及萃取。將小量之1 N的鹽酸添加至所獲得之萃取物，且進一步將氯仿添加至反應溶液中以進行液體分離及萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層且在減壓下濃縮，以致能獲得標題羧酸之粗產物(814 mg)。MS[M+H]+=377。
(10)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-({[1-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]氧基}甲基)環丙烷甲醯胺(326-10)
將2-胺基-5-氟吡啶(17.9 mg)、HATU(60.7 mg)及N,N-二異丙基乙胺(27.7 μl)添加至化合物326-9(50 mg)之二氯甲烷(1.3 ml)-DMF(2.6 ml)的混合溶液。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著藉由LC-MS檢查反應。進一步以2當量(30 mg)之量添加2-胺基-5-氟吡啶，且將所得混合物在90℃下攪拌5小時。冷卻反應混合物至室溫。將水添加至反應溶液中，且將乙醚添加至所得混合物以進行液體分離及萃取。在無水硫酸鎂上乾燥所獲得之有機層，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=9：1至1：2)純化所得的殘餘物，以致能獲得標題化合物(41 mg)。MS[M+Na]+=493。
(11)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(326)
將化合物330-10(150 mg)之乙醇(3 ml)-濃鹽酸(1 ml)的混合溶液在90℃下攪拌30分鐘‧冷卻反應混合物至室溫，且將1 N之氫氧化鈉水溶液逐滴添加至反應溶液。過濾沉澱的結晶，利用水沖洗，且接著利用第三丁基甲基醚-庚烷(1：1)溶液沖洗。將已藉由過濾收集的結晶在減壓下乾燥，以致能獲得標題化合物(62 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(dd，J=4.8 Hz，8.0 Hz，1H)，1.52(t，J=4.4 Hz，1H)，1.74(s，3H)，2.02(s，3H)，2.62(t，J=7.6 Hz，1H)，4.22(d，J=10.8Hz，1H)，4.80(d，J=11.2 Hz，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.49-7.50(m，1H)，7.52-7.72(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)，8.31(d，J=3.2 Hz，1H)，11.1(s，1H)，12.2(brs，1H)。MS[M+Na]+=449。
實施例327 (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(327)之合成
[式102]
(1)3-溴-6-氟-5-甲氧基吡啶(327-1)之合成
將氟化四丁基銨(1.0 M THF溶液：3.9 ml)添加至5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(CAS編號152684-26-9)(450 mg)之DMF(5 ml)溶液，且將所得混合物在70℃下攪拌72小時。將反應溶液冷卻至室溫。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取混合物。在硫酸鈉上乾燥有機層，且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(正庚烷：乙酸乙酯=10：1至2：1)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(258 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：3.91(s，3H)，7.39(dd，J=8.8，2.4 Hz，1H)，7.80(t，J=2.4 Hz，1H)。
(2)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺(327)之合成
將甲醯胺73-1(50 mg)、化合物327-1(48 mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(29 mg)、三聚磷酸鉀(71 mg)及Pd2DBA3(15 mg)之1,4-二噁烷(3 ml)溶液加熱至100℃且攪拌15小時。將水添加至反應溶液中，且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水及飽和氯化鈉水溶液連續地沖洗有機層，接著在無水硫酸鈉上乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析法(正庚烷至正庚烷：乙酸乙酯=1：2)純化殘餘物，以致能獲得標題化合物(5.9 mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3) δ(ppm)：1.65(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，1.91(t，J=5.6 Hz，1H)，2.10(dd，J=5.6，8.0 Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.56(s，3H)，3.81(s，3H)，4.47(d，J=9.6 Hz，1H)，4.54(d，J=9.6 Hz，1H)，7.30(t，J=7.2 Hz，1H)，7.37(t，J=7.2 Hz，2H)，7.46(d，J=7.2 Hz，2H)，7.54(t，J=2.4 Hz，1H)，7.71(brs，1H)，7.93(dd，J=9.2，2.4 Hz，1H)，8.01(s，1H)。MS[M+Na]+=423
試驗例 1.食慾素(orexin)受體-結合能力的測量
使用96-井之小麥胚芽凝集素閃光盤(Wheat Germ Agglutinin Flash Plate)(PerkinElmer)進行分析。單一分析井中的體積為100 μl，且反應溶液之組成如下：
25 mM之HEPES(pH 7.5)、1 mM之CaCl2、4.5 mM之MgCl2、0.5%之BSA(牛血清白蛋白)、0.1%之疊氮鈉、0.05%之吐溫-20(Tween-20)及0.2%之DMSO。
自表現OX2或OX1之重組CHO細胞製備細胞膜。細胞膜的使用量為5 μg之蛋白質/分析。將不同濃度的測試化合物及作為示蹤劑之0.2 nM的[125I]-OX-A添加至細胞膜，且接著容許在室溫下反應30分鐘。於反應完成之後，丟棄全部反應溶液，且利用200 μl之沖洗緩衝液(25 mM之HEPES(pH 7.5)、1 mM之CaCl2、5 mM之MgCl2、0.5%之BSA、0.1%之疊氮鈉、0.05%之吐溫-20(Tween-20)及525 mM之氯化鈉)將此等井沖洗一次。最後，使用閃爍計數器(TopCount，PerkinElmer)測量每一井的放射性。所獲得之結果以IC50值(nM)表示而顯示於下表中。
2.拮抗作用之測量(PLAP分析)
使用以細胞為主的報導分析(cell-based reporter assay)，測量本發明化合物之防止藉由天然胜肽促效劑之食慾素-A(OX-A)活化OX2及OX1的拮抗功能。使用具有pBabeCLIH作為表現載體之表現基因重組人類OX2(存取編號：NM_001526.3)之HEK-293細胞株或表現基因重組人類OX1(存取編號：NM_001525.2)之HEK-293細胞株。細胞係以10,000細胞/井的密度培養在未經塗覆的96-井微量滴盤上，在基礎培養基(Dulbecco's modified Eagle medium)(Sigma型錄編號：D6046，含有10%v/v之熱去活化胎牛血清)中。將細胞在37℃下培養隔夜，以致於其等可黏附在滴盤上。隔天，將細胞與溶於基礎培養基(Dulbecco's modified Eagle medium)(其含有0.1%w/v之牛血清白蛋白，Sigma型錄編號：A8806)之本發明化合物一起培養，且添加至細胞板中以達到0.1%之二甲基亞碸的最終濃度。
將如此所獲得之混合物在室溫下保溫1小時。接著將人類OX-A及腺苷酸環化酶活化劑(forskolin)溶解於與上述相同的培養基中，此培養基含有胎牛血清白蛋白，且接著將此培養基添加至細胞，導致300 nmol/L腺苷酸環化酶活化劑(forskolin)之最終濃度。接下來，使細胞37℃下培養約18至24小時。在培養期間，由於食慾素(orexin)受體活化的結果及後續細胞內鈣濃度的劑量依賴性增加，報導酶，胎盤鹼性磷酸酶(PLAP)在pBabeCLcre4vPdNN載體中的CRE x4+VIP啟動子的控制下表現，且分泌至培養基上清液中。隔天，藉由混合5 μl之培養基上清液與20 μl之檢測緩衝液(含有溶液水之1.34 g/L之碳酸氫鈉、1.27 g/L之碳酸鈉及0.2 g/L之硫酸鎂七水合物)及25 μl之Lumi-Phos530試劑(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)檢測報導酶活性，接著在進行發光測量(ARVO讀取器，PerkinElmer)之前，使所得混合物在室溫下避光培養2小時。藉由自0至300 nmol/L之滴定，測量人類OX-A相對於每一受體的Kd值。接下來，利用Cheng-Prusoff方程式，將本發明化合物相對於1 nmol/L之人類OX-A之活性的IC50值轉化成Ki值(nM)。所獲得之Ki值(nM)係顯示於下表中。
3.睡眠實驗
作為測量本發明化合物對於睡眠時間之影響的方法，在小老鼠(C57BL/6NCrlCrLj)上進行腦電波(EEG)及肌電圖(EMG)測量。
為了測量腦波及肌肉訊號，在個別小老鼠上進行EEG及EMG電極植入，且接著將小老鼠安置在可自由活動且習慣在個別記錄籠中的狀態下達1週或更長的時間。接著，數位記錄放大的EEG及EMG訊號。
於已記錄小老鼠的睡眠/清醒行為達3小時後，使小老鼠接受載劑或內含測試化合物之載劑的口服投藥。
為了進行睡眠分析，使用取自Kissei Comtec Co.，Ltd.的自動分析軟體來詳細分析EEG頻率及EMG活動訊號，及決定睡眠及清醒狀態。接著，計算3小時以上的累積睡眠時間。
以載劑-投藥日之睡眠時間與後續藥物-投藥日之睡眠時間的差異來評估化合物增加睡眠時間之效果。所獲得之結果顯示於下表中。
再者，在上述化合物中，實施例1、51、82、95、129及240之化合物係以0.3、1、3、10、30、100或300 mg/kg之劑量口服投藥至小老鼠，且測量每一化合物的睡眠時間之延長。最低有效劑量(MED；mg/kg)是由以投藥3小時後小老鼠之累積睡眠時間而獲得。對於實施例1、51、82、95、129及240之化合物，所獲得之結果分別為30、3、1-3、≦1、1-3及10 mg/kg。
如上文中詳述者，本發明之環丙烷化合物及其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物具有食慾素受體拮抗作用且促進睡眠時間增加，以及因此具有可用於經由食慾素受體拮抗作用之例如失眠症的睡眠障礙治療的潛力。

Claims (17)

  1. 一種藉由下式(A)表示之化合物或其藥學上可接受的鹽類： 其中Q表示-CH-或氮原子，當Q表示-CH-，R1a及R1b各自獨立地表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a及R3c各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，以及R3d表示氫原子或氟原子，或當Q表示氮原子， R1a及R1b各自獨立地表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基，或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子或羥基，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或鹵-C1-6烷基，R3c表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或氰基，以及R3d表示氫原子。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽類，該化合物係藉由下式(B)表示： 其中R1a及R1b各自獨立地表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基， R3a及R3c各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基或氰基-C1-6烷基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，以及R3d表示氫原子或氟原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽類，該化合物係藉由下式(C)表示： 其中R1a表示C1-6烷基或羥基-C1-6烷基，R1b表示C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，R1c表示氫原子或羥基，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵-C1-6烷基，R3a表示一選自於氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷氧基-C1-6烷基之取代基，R3b表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或鹵-C1-6烷基， R3c表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，以及R3d表示氫原子。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1a表示甲基，R1b表示甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，以及R1c表示氫原子。
  5. 一種選自於下述化合物之化合物或其藥學上可接受的鹽類：(1)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺，(2)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(3)(1R,2S)-N-[3-(二甲胺基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(4)(1R,2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(5)(1R,2S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(6)(1R,2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(7)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苯基)-2-苯基環丙烷甲醯胺，(8)(1R,2S)-N-[3-(氰基甲基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺， (9)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]環丙烷甲醯胺，(10)(1R,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(11)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺，(12)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基環丙烷甲醯胺，(13)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺，(14)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(15)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(16)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(17)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(18)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(19)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲 基}-2-(3-氟苯基)-N-苯基環丙烷甲醯胺，(20)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(21)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(22)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(23)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(24)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(25)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(26)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(27)(1R,2S)-2-(3-氰基苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(28)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺， (29)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(30)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(31)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(32)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(33)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(34)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(35)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(36)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(37)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(38)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯 胺，(39)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(40)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(41)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(42)(1R,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(43)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(44)(1R,2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(45)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(46)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(47)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧 啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(48)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(49)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(50)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺(51)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(52)(1R,2S)-N,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(53)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(54)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺，(55)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺，(56)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺， (57)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環丙烷甲醯胺，(58)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(59)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(60)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(61)(1R,2S)-N,2-雙(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(62)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(63)(1R,2S)-N-(2,5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(64)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(65)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯 基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(66)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺，(67)(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(68)(1R,2S)-N,2-雙(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(69)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(70)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(71)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(72)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(73)(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲 基}環丙烷甲醯胺，(74)(1R,2S)-N,2-雙(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(75)(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(76)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(77)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(78)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(79)(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(80)(1R,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(81)(1R,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺， (82)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(83)(1R,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(84)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]環丙烷甲醯胺，(85)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(86)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(87)(1R,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(88)(1R,2S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(89)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(90)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基] 甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(91)(1R,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(92)(1R,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(93)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(94)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(95)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(96)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(97)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(98)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(99)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)環丙烷甲醯胺， (100)(1R,2S)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(101)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(102)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-碘苯基)環丙烷甲醯胺，(103)(1R,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-羥甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(104)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(105)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(106)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)-2-苯基環丙烷甲醯胺，(107)(1R,2S)-2-{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(108)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟-4-羥苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(109)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲 基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(110)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(2-羥甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}環丙烷甲醯胺，(111)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-[5-氟-2-羥苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(112)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基-6-氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(113)(1R,2S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基環丙烷甲醯胺，(114)(1R,2S)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(115)(1R,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(116)(1R,2S)-N-(3,4-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(117)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)甲基胺甲基]環丙烷甲醯胺，以及 (118)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺。
  6. 一種選自於下述化合物之化合物或其藥學上可接受的鹽類：(1)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺，(11)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷甲醯胺，(14)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺，(21)(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，(31)(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺，以及(89)(1R,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺。
  7. 一種藉由下式表示之(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)環丙烷甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類：
  8. 一種藉由下式表示之(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類：
  9. 一種藉由下式表示之(1R,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類：
  10. 一種藥學組成物，包含根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分。
  11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其係用於睡眠障礙之治療，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是 有效的。
  12. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中該睡眠障礙為失眠症。
  13. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其係用於作為一藥學組成物之活性成分。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中該藥學組成物係用於睡眠障礙之治療，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是有效的。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中該睡眠障礙為失眠症。
  16. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類的用途，其係在製造用於治療睡眠障礙之藥學組成物的用途，對該睡眠障礙而言，食慾素受體拮抗作用是有效的。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該睡眠障礙為失眠症。
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