KR20170049602A - Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 피롤로피리미딘 유도체 - Google Patents

Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 피롤로피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NR2B 아형 선택적 수용체 길항제로서의 화학식 I의 화학 물질에 관한 것으로, 당해 화학식 I에서, X, Y, Z, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의되어 있다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화학 물질을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화학식 I의 화학 물질을 투여함으로써 NR2B 길항작용과 연관된 각종 질환 및 장애, 예를 들면, 우울증과 같은 CNS의 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00366

Description

NR2B NMDA 수용체 길항제로서의 피롤로피리미딘 유도체 {PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS NR2B NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS}
본래는 뇌졸중(stroke) 및 두부 외상(head trauma)에서 개발된 비선택적 NMDA 수용체 길항제는 최근에 우울증(depression) 치료에 임상 효능을 나타내었다. 비선택적 NMDA 수용체 길항제인 케타민(ketamine)은 표준 모노아민 재흡수 억제제 치료요법에 저항하는 우울증에서 신속한 발병 및 효능을 갖는 것으로 나타났다(Mathews and Zarate, 2013, J. Clin . Psychiatry 74:516-158). 그러나, 케타민과 같은 비선택적 NMDA 수용체 길항제는 원치않는 약리학적 활성의 범위를 갖고 있어 사람에서의 적용이 제한된다. 특히 해리성 또는 심인성 부작용이 비선택적 NMDA 수용체 길항제에서 특히 두드러진다. 최근에, NR2B 아형 선택적 NMDA 수용체 길항제는 광범위한 임상 징후에서 잠재력을 입증하였다. 특히, NR2B 길항제는 또한 초기 단계 임상 시험에서 항우울 활성을 입증하였다(Ibrahim et al., 2012, J. Clin. Psychopharmacol . 32, 551-557; Preskorn et al., 2008, J. Clin . Psychopharmacol. 28, 631-637). 게다가, 선택적 NR2B 길항제는 해리성 부작용이 크게 감소되어, 케타민과 같은 비선택적 NMDA 수용체 길항제보다 유리하다. 그러나, 현재까지 기술된 NR2B 길항제는 일반적으로 사람 약물 치료요법에서 잠재적 사용이 제한되어 있는 다른 약물 특성에 관한 단점을 보였다.
우울증을 포함하는 임상 징후의 범위에서의 광범위한 적용 범주 및 안전한 사람 사용을 위해, 개선된 NR2B 아형 선택적 길항제가 요구된다. 본 발명은, 그중에서도, 약동학적 성능, 구강 활성, 심혈관 안전성, 및 시험관내 및 생체내 치료 안전 지수(therapeutic safety index) 측정에 의해 예시되는 하나 이상의 측면들에서 개선된 NR2B 수용체 길항제의 필요성을 언급한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화학 물질(chemical entity)이 NR2B 아형 선택적 수용체 길항제라는 인식을 포함한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, X, Y, Z, R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의된다. 화학식 I의 화학 물질 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 NR2B 수용체 길항작용과 연관된 각종 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 이러한 질환 및 장애는 본원에 기재된 질환 및 장애를 포함한다.
도 1은 실시예 2.4.1에 기재된 강제 수영 시험(forced swim test)에서의 화합물 C-178의 결과를 보여준다.
도 2는 실시예 2.4.2에 기재된 강제 수영 시험에서의 화합물 C-179의 결과를 보여준다.
도 3은 실시예 2.5.1에 기재된 할로페리돌-유발된 강경증 모델(haloperidol-induced catalepsy model)에서의 화합물 C-6의 결과를 보여준다.
도 4는 실시예 2.5.2에 기재된 할로페리돌-유발된 강경증 모델에서의 화합물 C-12의 결과를 보여준다.
도 5는 실시예 2.5.3에 기재된 할로페리돌-유발된 강경증 모델에서의 화합물 C-5의 결과를 보여준다.
도 6은 실시예 2.6.1에 기재된 전기경련 역치 시험(electroconvulsive threshold test)에서의 화합물 C-11의 결과를 보여준다.
도 7은 실시예 2.6.2에 기재된 전기경련 역치 시험에서의 화합물 C-127의 결과를 보여준다.
도 8은 실시예 2.6.3에 기재된 전기경련 역치 시험에서의 화합물 C-179의 결과를 보여준다.
도 9는 실시예 2.7.1에 기재된 6Hz 발작 시험(seizure test)에서의 화합물 C-179의 결과를 보여준다.
화학 물질의 일반적인 설명
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화학 물질을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R2)이고;
X는 -H; 할로; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; -S(O)2R9; 또는 -C(O)OR7이고;
R1은 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; 또는 -C(O)N(R7)(R8)이고;
R2는 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
R4는 -H; -F; -Cl; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 사이클로프로필이고;
R5는 -H 또는 -CH3이고;
R6은 -H, -F 또는 -CH3이고;
각각의 경우 R7은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
각각의 경우 R8은 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
R9는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
별도로 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 용어 "화학 물질(chemical entity)"은, 이의 "유리(free)" 형태(예를 들면, 적절한 경우, "유리 화합물" 또는 "유리 염기" 또는 "유리 산" 형태)로, 또는 염 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 염 형태로, 그리고 또한 고체 상태 형태 등으로 존재하는, 표시된 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 몇몇 양태에서 용어 "화학 물질"은 표시된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 몇몇 양태에서, 고체 상태 형태는 무정형(즉, 비결정질) 형태이고; 몇몇 양태에서, 고체 상태 형태는 결정질 형태이다. 몇몇 양태에서, 이는 결정질 형태(예를 들면, 다형체, 가수화물(pseudohydrate), 또는 수화물)이다. 유사하게, 당해 용어는 고체 형태 등으로 제공되는 화합물을 포함한다. 별도로 명시되지 않는 한, "화합물"에 관해 본원에 언급된 모든 진술은 정의된 바와 같이 관련 화학 물질에 적용한다.
화학 물질 및 정의
별도로 명시되지 않는 한, 단어 "포함하다(includes)"(또는 이의 임의의 변형태, 예를 들면, "포함하다(include)", "포함하는(including)" 등)는 제한되지 않는다. 예를 들면, "A는 1, 2 및 3을 포함한다"는 A가 1, 2 및 3을 포함하지만 이에 한정되지 않음을 의미한다.
별도로 명시되지 않는 한, 문구 "-과 같은"은 제한되지 않는다. 예를 들면, "A는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐일 수 있다"는 A가 염소 또는 브롬일 수 있지만 이에 한정되지 않음을 의미한다.
본 발명의 화학 물질은 일반적으로 상기 기술된 것들을 포함하며, 본원에 기재된 클래스, 서브클래스 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 별도로 표시되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 표지 뒷면)에 따라 식별되며, 또한 구체적인 작용 그룹들은 일반적으로 상기 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학에 관한 일반 원리, 구체적인 작용 모이어티(moiety), 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
용어 "알킬"은, 그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형 1가 탄화수소 쇄를 의미한다. 별도로 명시되지 않는 한, 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C7 알킬"). 몇몇 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C6 알킬"). 몇몇 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C5 알킬"). 몇몇 양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C4 알킬"). 몇몇 양태에서, 알킬 그룹은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다("C3-C7 알킬"). 포화 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, s-부틸, 이들의 동족체 및 이성체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 그룹이다. 불포화 알킬 그룹의 예는 알릴, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸(crotyl), 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 등을 포함한다. 용어 "저급 알킬"은 (포화된 경우) 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 (불포화된 경우) 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은, 그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 모노사이클릭 1가 탄화수소를 지칭하며, 이는 당해 분자의 나머지 부분에 단일 부착 지점을 갖는다. 몇몇 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 환 탄소 원자를 함유한다("C3-C8 사이클로알킬"). 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서, -O-알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 그 자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합하며 합리적인 유익/유해 비(benefit/risk ratio)에 부합하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기재되어 있으며 당해 문헌은 본원에 참조로 인용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 무기 산과 무기 염기 및 유기산과 유기 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예로는, 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되거나, 또는 당업계에서 사용되고 있는 기타 다른 방법, 예를 들면 이온교환법을 사용하여 형성된, 아미노 그룹의 염이 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산염, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 황산염, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기로부터 유래한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
별도로 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 당해 구조의 모든 이성체(예를 들면, 거울상이성체(enantiomeric), 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체(conformational)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물들의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체) 혼합물이 본 발명의 범주내에 있다. 별도로 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태가 본 발명의 범주내에 있다. 또한, 별도로 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동원원소가 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 수소, 탄소, 질소, 산소, 염소 또는 불소를 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 17O, 18O, 36Cl 또는 18F로 대체함을 포함하는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 도구로서, 생물학적 검정의 프로브(probe)로서, 또는 본 발명에 따르는 치료제로서 유용하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 무거운 동위원소의 혼입은 더 큰 대사 안정성으로부터 초래되는 특정한 치료적 이점, 예를 들면, 생체내 반감기(in vivo half-life)의 증가 또는 투여 요구사항의 감소를 얻을 수 있다.
화학 물질의 예시적 양태
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화학 물질을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R2)이고;
X는 -H; 할로; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; -S(O)2R9; 또는 -C(O)OR7이고;
R1은 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; 또는 -C(O)N(R7)(R8)이고;
R2는 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
R4는 -H; -F; -Cl; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 사이클로프로필이고;
R5는 -H 또는 -CH3이고;
R6은 -H, -F 또는 -CH3이고;
각각의 경우 R7은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
각각의 경우 R8은 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
R9는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
몇몇 이러한 양태에서, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이다.
몇몇 양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R2)이고;
X는 -H; 할로; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; 또는 -S(O)2R9이고;
R1은 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; 또는 -C(O)N(R7)(R8)이고;
R2는 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
R4는 -H; -F; -Cl; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 사이클로프로필이고;
R5는 -H 또는 -CH3이고;
R6은 -H, -F 또는 -CH3이고;
각각의 경우 R7은 독립적으로 C1-C2 알킬이고;
각각의 경우 R8은 독립적으로 -H 또는 C1-C2 알킬이고;
R9는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이다.
몇몇 이러한 양태에서, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이다.
몇몇 양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R2)이고;
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3) 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 사이클로프로필이고;
R5는 -H 또는 -CH3이고;
R6은 -H, -F 또는 -CH3이다.
몇몇 이러한 양태에서, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이다.
몇몇 양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R2)이고;
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 사이클로프로필이고;
R5는 -H 또는 -CH3이고;
R6은 -H, -F 또는 -CH3이다.
몇몇 이러한 양태에서, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이다.
몇몇 양태에서, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R2)이고;
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 -H, -Cl 또는 -CH3이고;
R5는 -H 또는 -CH3이고;
R6은 -H, -F 또는 -CH3이다.
몇몇 이러한 양태에서, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이다.
몇몇 양태에서, X는 -H; 할로; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; 또는 -S(O)2R9이다. 몇몇 양태에서, X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 또는 -SO2CF3이다. 몇몇 양태에서, X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이다. 몇몇 양태에서, X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이다.
몇몇 양태에서, X는 -H이다.
몇몇 양태에서, X는 할로이다. 몇몇 양태에서, X는 -F 또는 -Cl이다.
몇몇 양태에서, X는 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 양태에서, X는 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, X는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3 또는 -CH(CF3)2이다. 몇몇 양태에서, X는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2 또는 -CH2F이다.
몇몇 양태에서, X는 C3-C6 사이클로알킬이다. 몇몇 양태에서, X는 사이클로프로필이다.
몇몇 양태에서, X는 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시이다. 몇몇 양태에서, X는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시이다. 몇몇 양태에서, X는 -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다. 몇몇 양태에서, X는 -OCH3, -OCF3 또는 -OCHF2이다.
몇몇 양태에서, X는 -CN이다.
몇몇 양태에서, X는 -NO2이다.
몇몇 양태에서, X는 -N(R7)(R8)이다. 몇몇 양태에서, X는 -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -N(CH3)(CH2CH3)이다. 몇몇 양태에서, X는 -N(CH3)2이다.
몇몇 양태에서, X는 -SR7이다. 몇몇 양태에서, X는 -SCH3 또는 -SCH2CH3이다. 몇몇 양태에서, X는 -SCH3이다.
몇몇 양태에서, X는 -S(O)2R9이다. 몇몇 양태에서, X는 -SO2CH3, -SO2CH2CH3 또는 -SO2CF3이다. 몇몇 양태에서, X는 -SO2CH3 또는 -SO2CF3이다.
몇몇 양태에서, R1은 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; 또는 -C(O)N(R7)(R8)이다. 몇몇 양태에서, R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3) 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH3)이다. 몇몇 양태에서, R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다. 몇몇 양태에서, R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, R1은 -H이다.
몇몇 양태에서, R1은 할로이다. 몇몇 양태에서, R1은 -F 또는 -Cl이다.
몇몇 양태에서, R1은 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -CF3이다. 몇몇 양태에서, R1은 -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, R1은 C3-C6 사이클로알킬이다. 몇몇 양태에서, R1은 사이클로프로필이다.
몇몇 양태에서, R1은 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시이다. 몇몇 양태에서, R1은 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시이다. 몇몇 양태에서, R1은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다.
몇몇 양태에서, R1은 -CN이다.
몇몇 양태에서, R1은 -NO2이다.
몇몇 양태에서, R1은 -N(R7)(R8)이다.
몇몇 양태에서, R1은 -C(O)OR7이다. 몇몇 양태에서, R1은 -CO2CH3 또는 -CO2CH2CH3이다.
몇몇 양태에서, R1은 -C(O)N(R7)(R8)이다. 몇몇 양태에서, R1은 -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3) 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH3)이다. 몇몇 양태에서, R1은 -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다.
몇몇 양태에서, R2는 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시이다. 몇몇 양태에서, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다. 몇몇 양태에서, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, R2는 -H이다.
몇몇 양태에서, R2는 할로이다. 몇몇 양태에서, R2는 -F 또는 -Cl이다.
몇몇 양태에서, R2는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -CF3이다. 몇몇 양태에서, R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, R2는 사이클로프로필이다.
몇몇 양태에서, R2는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시이다. 몇몇 양태에서, R2는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C2　알콕시이다. 몇몇 양태에서, R2는 -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다.
몇몇 양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이다. 몇몇 양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, R3은 -H이다.
몇몇 양태에서, R3은 -F 또는 -Cl이다.
몇몇 양태에서, R3은 -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, R3은 -OCH3이다.
몇몇 양태에서, R4는 -H; -F; -Cl; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 사이클로프로필이다. 몇몇 양태에서, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 사이클로프로필이다. 몇몇 양태에서, R4는 -H, -Cl 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, R4는 -H이다.
몇몇 양태에서, R4는 -F 또는 -Cl이다.
몇몇 양태에서, R4는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 몇몇 양태에서, R4는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, R4는 사이클로프로필이다.
몇몇 양태에서, R5는 -H 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, R5는 -H이다.
몇몇 양태에서, R5는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, R6은 -H, -F 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, R6은 -H이다.
몇몇 양태에서, R6은 -F이다.
몇몇 양태에서, R6은 -CH3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 Ia의 화학 물질이다.
화학식 Ia
Figure pct00004
상기 화학식 Ia에서, 각각의 R1, X, R4 및 R5는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 Ia의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 사이클로프로필이고;
R5는 -H 또는 -CH3이다.
화학식 Ia의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 -H, -Cl 또는 -CH3이고;
R5는 -H 또는 -CH3이다.
화학식 Ia의 몇몇 양태에서:
X는 -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R1은 -H 또는 -F이고;
R4는 -Cl 또는 -CH3이고;
R5는 -H이다.
화학식 Ia의 몇몇 양태에서:
X는 -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R1은 -H이고;
R4는 -H이고;
R5는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 II의 화학 물질이다:
화학식 II
Figure pct00005
상기 화학식 II에서, 각각의 R1, R2, X 및 R3은, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 II의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이다.
화학식 II의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 II의 몇몇 양태에서:
X는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R1은 -H이고;
R2는 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이고;
R3은 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 IIa의 화학 물질이다:
화학식 IIa
Figure pct00006
상기 화학식 IIa에서, 각각의 R1 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 IIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다.
화학식 IIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 IIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 III의 화학 물질이다:
화학식 III
상기 화학식 III에서, 각각의 R1, R2, X 및 R3은, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 III의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이다.
화학식 III의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 IIIa의 화학 물질이다:
화학식 IIIa
Figure pct00008
상기 화학식 IIIa에서, 각각의 R1 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 IIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다.
화학식 IIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 IIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCF3, -OCHF2이고;
R1은 -H 또는 -F이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 IIIb의 화학 물질이다:
화학식 IIIb
Figure pct00009
상기 화학식 IIIb에서, 각각의 R1 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 IIIb의 몇몇 양태에서,
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다.
화학식 IIIb의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 IIIb의 몇몇 양태에서:
X는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCF3, -OCHF2이고;
R1은 -H 또는 -F이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 IV의 화학 물질이다:
화학식 IV
Figure pct00010
상기 화학식 IV에서, 각각의 R1, R2, X 및 R3은, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 IV의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이다.
화학식 IV의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 IVa의 화학 물질이다:
화학식 IVa
Figure pct00011
상기 화학식 IVa에서, 각각의 R1 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 IVa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다.
화학식 IVa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 IVa의 몇몇 양태에서:
X는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCF3, -OCHF2이고;
R1은 -H 또는 -F이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 IVb의 화학 물질이다:
화학식 IVb
Figure pct00012
상기 화학식 IVb에서, 각각의 R1 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 IVb의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다.
화학식 IVb의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 IVb의 몇몇 양태에서:
X는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCF3, -OCHF2이고;
R1은 -H 또는 -F이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 V의 화학 물질이다:
화학식 V
Figure pct00013
상기 화학식 V에서, 각각의 R1, R2, X, R3 및 R4는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 V의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 사이클로프로필이다.
화학식 V의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R4는 -H, -Cl 또는 -CH3이다.
화학식 V의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -CH3 또는 -CF3이고;
R1은 -H, -F 또는 -CF3이고;
R2는 -H이고;
R3은 -H 또는 -CF3이고;
R4는 -Cl 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 Va의 화학 물질이다:
화학식 Va
Figure pct00014
상기 화학식 Va에서, 각각의 R2 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 Va의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다.
화학식 Va의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 Va의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3 또는 -SCH3이고;
R2는 -H, -F 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VI의 화학 물질이다:
화학식 VI
Figure pct00015
상기 화학식 VI에서, 각각의 R1, R2, X 및 R3은, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VI의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이다.
화학식 VI의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VIa의 화학 물질이다:
화학식 VIa
Figure pct00016
상기 화학식 VIa에서, 각각의 R2 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다.
화학식 VIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 VIa의 몇몇 양태에서:
X는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3 또는 -SCH3이고;
R2는 -H이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VIb의 화학 물질이다:
화학식 VIb
Figure pct00017
상기 화학식 VIb에서, 각각의 R2 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VIb의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다.
화학식 VIb의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 VIb의 몇몇 양태에서:
X는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3 또는 -SCH3이고;
R2는 -H이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VII의 화학 물질이다:
화학식 VII
Figure pct00018
상기 화학식 VII에서, 각각의 R1, R2, X 및 R3은, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VII의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이다.
화학식 VII의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VIIa의 화학 물질이다:
화학식 VIIa
Figure pct00019
상기 화학식 VIIa에서, 각각의 R2 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다.
화학식 VIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 VIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3 또는 -SCH3이고;
R2는 -H이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VIIb의 화학 물질이다:
화학식 VIIb
Figure pct00020
상기 화학식 VIIb에서, 각각의 R2 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VIIb의 몇몇 양태에서,
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이다.
화학식 VIIb의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 VIIb의 몇몇 양태에서:
X는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3 또는 -SCH3이고;
R2는 -H이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VIII의 화학 물질이다:
화학식 VIII
Figure pct00021
상기 화학식 VIII에서, 각각의 R1, R2, X 및 R3은, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VIII의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이다.
화학식 VIII의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 VIII의 몇몇 양태에서:
X는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
R1은 -H이고;
R2는 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이고;
R3은 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 VIIIa의 화학 물질이다:
화학식 VIIIa
Figure pct00022
상기 화학식 VIIIa에서, 각각의 R1 및 X는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 VIIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)NH(CH3)이다.
화학식 VIIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 VIIIa의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R1는 -H, -F, -Cl 또는 -CH3이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 화학 물질은 화학식 IX의 화학 물질이다:
화학식 IX
Figure pct00023
상기 화학식 IX에서, 각각의 X 및 R4는, 개별적으로 또는 조합하여, 상기한 화학식 I의 양태에서 기재된 바와 같거나 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
화학식 IX의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -N(CH3)2, -SCH3, -SO2CH3 또는 -SO2CF3이고;
R4는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 사이클로프로필이다.
화학식 IX의 몇몇 양태에서:
X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
R4는 -H, -Cl 또는 -CH3이다.
화학식 IX의 몇몇 양태에서:
X는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, 사이클로프로필, -OCF3 또는 -OCHF2이고;
R4는 -H 또는 -CH3이다.
예시적인 화학식 I의 화학 물질은 표 1.C 내지 11.C에 나타낸다.
[표 1.C]
Figure pct00024
Figure pct00025
[표 2.C]
Figure pct00026
Figure pct00027
[표 3.C]
Figure pct00028
Figure pct00029
[표 4.C]
Figure pct00030
Figure pct00031
[표 5.C]
Figure pct00032
Figure pct00033
[표 6.C]
Figure pct00034
[표 7.C]
Figure pct00035
[표 8.C]
Figure pct00036
[표 9.C]
Figure pct00037
Figure pct00038
[표 10.C]
Figure pct00039
Figure pct00040
[표 11.C]
Figure pct00041
약리학
글루타메이트(glutamate)(GLU)는 포유 동물의 뇌 및 중추신경계(CNS)의 기본적인 흥분성 신경전달물질(excitatory neurotransmitter)이다. 당해 내인성 신경전달물질의 효과는, 대사성 G-단백질 결합(metabotropic G-protein coupled)(mGluR)와 리간드 게이트 이온 채널 또는 이온트로픽(ionotropic) GluR로 광범위하게 분류되는, 글루타메이트 수용체(GLUR)에 대한 GLU의 결합 및 활성화를 통해 매개된다. 이온트로픽 GLUR은 선택적 수용체 작용제의 작용에 기초하여 아래의 3가지 주요 유형으로 약리학적으로 분류되며: NMDA(N-메틸 D-아스파르테이트 선택적), KA(카인산 선택적) 및 AMPA(α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 수용체, 이들의 구조 및 약리학적 기능은 최근에 상세하게 검토되고 있다(SF Traynelis et al. Pharmacology Reviews, 2010, 62, 405-496). 전기생리학 연구는 NMDAR가 내인성 Mg2 +에 의해 전압 의존적으로 채널 차단되는 양이온 이온 채널임을 입증하였다. 공동작용제(co-agonist)로서의 글리신의 존재하에 글루타메이트에 의해 NMDAR이 활성화되는 것은 수용체 이온 채널의 개방을 초래한다. 이는 이어서 뉴런 내의 흥분성 시냅스후방 전위(excitatory postsynaptic potential)(EPSP) 및 Ca2 + 활성화된 제2 메신저 신호화 경로를 생성시키는 세포로 Na+와 Ca2 +가 유동하는 것을 허용한다. Ca2 +에 대한 투과성 덕분에, NMDA 수용체의 활성화는 학습 및 기억 및 시냅스 가소성(synaptic plasticity)과 같은 뉴런 통신(neuronal communication)의 장기간 변화를 조절한다.
선택적 리간드, 분자 생물학 및 클로닝(cloning) 연구에 의한 본래의 약리학적 특성화는 분자 수준에서 NMDAR의 상세한 특성화를 가능하게 한다(Paoletti et al., 2013, Nat. Rev. Neurosci . 14:383-400). 따라서, NMDAR은 2개의 NR1 서브유닛 및 2개의 NR2 서브유닛으로 구성된 이종4량체(heterotetramer)이다. NR1 서브유닛은 글리신 공동작용제에 대한 결합 부위를 함유하는 한편 NR2 서브유닛은 글루타메이트에 대한 결합 부위를 함유한다. 상이한 유전자들로부터의 NR1 및 NR2의 4가지 이소형(isoform)(NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)에 대한 다중 스플라이스 변이체(multiple splice variant)의 존재는 다양한 분자 배열 및 NMDAR의 결과를 초래한다. NMDAR의 약리학적 및 전기적생리학적 특성은 특정 NR1 이소형과 NR2 아형 화합물에 따라 가변적이다. 또한, NR2 아형 이소형은 세포 유형 및 뇌 영역에 걸쳐 차등적으로 발현된다. 따라서, NR2 서브유닛과의 선택성을 상호작용하는 화합물은 특히 뇌 영역에 특정한 약리학적 효과를 발휘할 수 있으며 고도의 특이성(specificity)과 선택성(selectivity)으로 CNS 질환을 치료할 잠재력이 있다(예를 들면, vz 부작용). 예를 들면 다른 뇌 구조물에 비해 소뇌에서 NR2B 아형이 적게 발현하는 것(Cull-Candy et al., 1998, Neuropharmacol. 37: 1369-1380)은 당해 아형에 대한 낮은 운동 부작용을 나타냈다.
뇌졸중, 뇌전증(epilepsy), 통증(pain), 우울증, 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 포함하는 각종 CNS에 대한 NMDA 수용체 길항작용의 치료 가능성이 광범위하게 연구되었다(Paoletti et al., Nat. Rev. Neurosci 14:383-400; Sancora, 2008, Nature Rev. Drug Disc., 7, 426-437). NMDA 수용체는 수용체 억제제 개발을 위한 다수의 약리학적 진입점(entry point)을 제공한다. NMDAR 이온 채널 세공의 직접적 차단제는, 뇌전증, 통증 및 신경퇴화/뇌졸중을 포함하는 다양한 시험관내 및 생체내 CNS 질환 모델에서의 효능이 입증될 수 있는 하나의 패밀리(family)의 길항제 화합물을 대표한다. 그러나, 펜시클리딘(phencyclidine)(PCP), MK-801, 및 케타민으로 예시되는 바와 같은 이러한 부류의 화합물은 일반적으로 다양한 NMDA 수용체 아형에 걸쳐 비선택적으로 분류된다.
Figure pct00042
인간에 있어서 비선택적이고 고친화성인 NMDAR 길항제는 일반적으로 환각(hallucination), 불쾌감(dysphoria) 및 공조결여(lack of coordination)를 포함하는 심각한 임상 부작용과 관련되어 있다. 그럼에도, 본래 마취에 사용하도록 승인된 정맥내 약물인 케타민(Haas et. al, 1992, Anesthesia Prog ., 39, 61-68)은 항우울제 요법으로서의 임상 효능이 최근에 입증되었다(Katalinic et al. 2013, Aust. N. Z. J. Psychiatry, 47, 710-727). 급성 케타민 요법의 항우울제 작용은, 표준 세로토닌 재흡수 억제제(standard serotonin reuptake inhibitor)(SSRI) 약물 요법에 필요한 약 6주와 비교하여, 본질적으로 즉시 발현된다. 따라서, 약물의 정맥내 투여는 지속적인 간헐적 투여로 유지될 수 있는 빠른 발현 및 연장된 효능을 나타냈다(Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63, 856-864). 마지막으로, 케타민은 양극성 우울증(Zarate et al. 2012, Biol . Psychiatry, 71, 939-946)을 포함하는 표준 약물 요법에 저항성인 우울증의 경우에 효과적인 것으로 밝혀졌다(Murrough et al., 2013, American J. Psychiatry, 170, 1134-1142). 그러나, 심각한 부작용을 갖고(Gianni et. al 1985, Psychiatric Medicine, 3, 197-217; Curran et al 2000, Addiction, 95, 575-590) 잠재된 만성 독성을 갖는(Hardy et al., 2012, J. Clin . Oncol . 30:3611-3617; Noppers et al., 2011, Pain 152:2173-2178) 정맥내 약물이므로, 케타민 요법은 제한된 유용성을 가지며 급성 또는 간헐 투여로 한정된다. 우울증 및 기타 CNS 질환의 요법으로서의 폭넓은 적용 범위와 유용성을 가지려면, 만성적으로 투여 할 수 있고 부작용이 감소된 경구 활성 선택적 NMDA 길항제가 필요하다.
혈관확장제(vasodilator) α1-아드레날린 길항제인 이펜프로딜(ifenprodil)은 NR2B NMDA 수용체 아형에서 신규한 알로스테릭 조절(allosteric modulator) 메커니즘을 갖는 것으로 확인되었다(Reynolds et al. 1989, Mol . Pharmacol., 36, 758-765). 당해 신규 메커니즘은 아형 비선택적 이온 채널 차단제의 제한적인 부작용 없이 치료 효능을 갖는 신규 부류의 NMDA 길항제를 약속하였다. 이러한 발견 이후에, 원치않는 α1-아드레날린 활성에 대해 최적화된 이펜프로딜의 NR2B 선택적 길항제 유사체(Borza et al., 2006, Current Topics in Medicinal Chemistry, 6, 687-695; Layton et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 6, 697-709)는 Ro-25,6981(Fischer et al. 1997, J. Pharmacol . Exp . Ther ., 283, 1285-1292) 및 트락소프로딜(traxoprodil)로도 알려진 CP-101,606(Chenard et al. 1995, Journal of Medicinal Chemistry, 38, 3138-3145; Menniti et al. 1998, CNS Drug Reviews., 4, 307-322)을 포함하였다. 임상 연구에서 CP-101,606은 비선택적 NMDA 길항제에 비해 우호적인 해리성 부작용 프로파일로 정맥내 투여한 후, 사람의 항우울 활성을 입증하였다(Preskorn et al. 2008, Journal of Clinical Psychopharmacology, 28, 631-637). 그러나, CP-101,606은 차선의 약동학적 특성을 가지며 제한된 정맥내 투여가 요구된다. CP-101,606에 있어서는, 앞서 언급된 항우울제 임상 연구에서의 최적의 결과를 위해, 느린 정맥내 주입 프로토콜이 요구되었다(Preskorn et al. 2008, Journal of Clinical Psychopharmacology, 28, 631-637).
Figure pct00043
비 루파(B. Ruppa) 등에 의해 검토된 기타 NR2B 길항제(K.B. Ruppa et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2012, 47:89-103)는 MK0657(J.A. McCauley et al., 3 rd Anglo-Swedish Medicinal Chemistry Symposium, Are, Sweden, Mar. 11-14, 2007; L. Mony et al., British J. of Pharmacology 2009, 157:1301-1317; 국제출원 제WO 2004/108705호; 미국 특허 제7,592,360호)을 포함하며, 하기 특정 유사체 LX-1를 포함하는 하기 화학식 LX의 화합물(국제출원 제WO 2006/113471호)을 포함한다.
Figure pct00044
NR2B 시험관내 및 생체내 효능을 유지하면서 hERG 및 CYP2D6 안전 책임(safety liability)을 극복하는 것과 관련하여 염기성 아민 모이어티를 갖는 NR2B 길항제에 의해 제시되는 어려움은 카와이(Kawai) 등에 의해(M. Kawai et al., Bioorganic and Medicinal Chem . Lett . 2007, v17:5533-5536) 그리고 브라운(Brown) 등에 의해(Brown et al., Bioorganic and Medicinal Chem . Lett . 2011, v21:3399-3403) 잘 확립되어 있다. 심전도(ECG)에서 hERG 채널 및 관련된 QT 연장(prolongation)의 화합물 억제는 잘 인지된 심각한 사람 심혈관 안전성 위험을 나타낸다(Hancox et al., Molecular Pharmacology 2008, 73:1592-1595). QT 연장은 심실 빈맥과 갑작스러운 사망으로 귀결 될 수 있는 다형성 심실빈맥(torsades de pointes)(TDS) 심 부정맥을 유발할 수 있다.
CYP2D6을 포함하는 사람 대사 사이토크롬 P-450 효소의 화합물 억제는 약물-약물 상호작용으로 인한 사람 약물 안전성에 관한 위험성을 나타낸다(Drug Metabolism Handbook: Concepts and Applications, ed. Ala F. Nassar copyright 2009 Wiley & Sons, Hoboken, NJ). 따라서, CYP2D6의 기질인 약물의 청소율(clearance)은 CYP2D6을 억제하는 화합물에 의해 감소할 수 있다. 그 결과는, 제공된 CYP2D6 약물 기질의 축적으로 인한 독성 또는 부작용 과부하일 수 있다. 항우울제 약물을 포함하는 CNS 약물은 확립된 CYP2D6 기질들 중에서도 두드러진 특징을 갖는다. 따라서, CYP2D6 억제는, 특별히 제공되는 NR2B 길항제 약물을 우울증을 포함하는 CNS 징후에 대한 공동약제(comedication) 또는 다중투약(polypharmacy)에 통상적으로 적용하는 데에 매우 바람직하지 않다. CY2D6 기질의 예는 SSRI 부류로부터의 항우울제, 예를 들면 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 및 플루복사민(fluvoxamine), 듀록세틴(duloxetine); SSNI 부류로부터의 항우울제, 할로페리돌, 리스페리돈(risperidone) 및 아리피페라졸(aripiperazole)을 포함하는 다수의 항정신병약; 메타프롤롤(metaprolol), 프로프라놀롤(propranolol), 티몰롤(timolol) 및 알프레놀롤(alprenolol)을 포함하는 다수의 베타-차단제 항고혈압제(antihypertensives); 및 알츠하이머병 항콜린에스테라제(anticholinesterase) 억제제 약물인 도네페질(donepezil)을 포함한다(Flockhart DA (2007). "Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table", Indiana University School of Medicine, <<http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/>>에 2014년 5월 28일에 접속함).
MK0657 및 밀접하게 관련된 유사체(Liverton et al., J. Med . Chem . 2007, v50:807-819)는, 사람 경구 생체이용율에 대한 NR2B 길항제의 개선된 발생을 나타낸다. 그러나, 경구 투약 후 MK0657에서의 약물-관련 수축기 및 이완기 혈압 상승 심혈관 부작용이 파킨슨병 환자에 대한 공개된 임상 효능 시험 연구에서 제시되어 왔다(Addy et al., J. Clin . Pharm . 2009, v49:856-864). 건강한 노인 피험자에 대한 안전성 연구에서 MK0657의 단일 투약 후에도 유사한 혈압 효과가 관찰 된 것으로 보고되었다. 화합물 LX-1은 동물에서의 경구 생체이용율을 입증하며, 사람의 경구 생체이용율을 저해할 수 있는 페놀계 화합물이 부족하다. 그러나, 본원에 기재된 바와 같이, 염기성 피페리딘 질소 원자를 갖는 화합물 LX-1은 IC50 < 10μM(~4.5μM)의 사람 hERG 채널 억제를 나타내며, 사람 CYP2D6 대사 효소 억제 활성(IC50 ~1.0μM)을 나타낸다.
넓은 범위의 적용 및 안전한 사람 사용을 위해, 최근의 검토에서 언급 된 바와 같이 개선된 NR2B 선택적 길항제가 요구된다(K.B. Ruppa et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2012, 47:89-103). 약물 동태, 흡수, 대사, 배설(ADME, 예를 들면, 구강 활성), 개선된 효능, 목표외 활성, 개선된 상대 치료 안전 지수 및 만성 경구 요법과의 적합성으로 예시되는 하나 이상의 측면들에서 개선된 NR2B 길항제 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
제공된 화학 물질은 NR2B 수용체의 길항제이며, 경구 생체이용율, 약동학적 파라미터, ADME 특성(예를 들면, CYP 억제), 심장 이온 채널(예를 들면, hERG) 활성 및 기타 비(non)-NMDA 목표외 부작용 중재 수용체와 같은 하나 이상의 약제학적 약물 특성에 관한 기술적 이점을 갖는다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, 제공된 화학 물질이 효력있는 사람 NR2B 수용체 억제 길항작용을 나타내면서도 낮은 사람 CYP2D6 억제 및/또는 낮은 hERG 억제를 나타낼 수 있어서 사람에게 적용하기에 유리함을 밝혀내었음을 포함한다.
몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2A에 대한 NR2B 기능성 NMDA 수용체 선택성(이는 NR2A IC50/NR2B IC50의 비로서 측정된 "NR2B 선택성"으로서, 여기서 IC50 값은 실시예 2.1의 절차에 따라 측정된다) ≥ 300이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성 ≥ 250이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성 ≥　200이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성 ≥ 150이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성 ≥ 100이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 선택성 ≥ 50이다.
몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG 활성(이는 실시예 2.2의 절차에 따라 측정된 hERG IC50로서 측정된다) ≥ 5μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50 ≥ 10μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50 ≥ 15μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50 ≥ 20μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 hERG IC50 ≥ 25μM이다.
몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 기능성 길항제 활성(이는 실시예 2.1의 절차에 따라 NR2B IC50으로서 측정된다) ≤　100nM 및 hERG 활성(이는 실시예 2.2의 절차에 따라 hERG IC50으로서 측정된다) ≥ 5μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 hERG IC50 ≥ 10μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 hERG IC50 ≥ 15μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 hERG IC50 ≥ 20μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 hERG IC50 ≥ 25μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 hERG IC50 ≥ 5μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 hERG IC50 ≥ 10μM이다.
몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B 기능성 길항제 활성(이는 실시예 2.1의 절차에 따라 NR2B IC50으로서 측정된다) ≤　100nM 및 CYP2D6 억제(이는 실시예 2.3의 절차에 따라 CYP2D6 IC50으로서 측정된다) ≥ 2μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 3μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 4μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 5μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 CYP2D6 IC50 = 약 5 내지 10μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 100nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 10μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 2μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 3μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 4μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 5μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 CYP2D6 IC50 = 약 5 내지 10μM이다. 몇몇 양태에서, 제공된 화학 물질은 NR2B IC50 ≤ 50nM 및 CYP2D6 IC50 ≥ 10μM이다.
용도, 제형화 및 투여, 및 약제학적으로 허용되는 조성물
몇몇 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학 물질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 내의 화학 물질의 양은 생물학적 표본 또는 환자에서 NR2B를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물 내의 화학 물질의 양은 생물학적 표본 또는 환자에서 NR2B를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 당해 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클"은 화학 물질의 제형화시 화학 물질의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애주번트, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클은 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산들의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는, 투약자에게 투여시, 본 발명의 화학 물질 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화학 물질의 임의의 비독성 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체(예를 들면, 프로드럭)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"은 이의 대사산물 또는 잔류물이 NR2B의 억제제이기도 함을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 투여되거나 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당해 분야에 알려진 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의, 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용되는 비히클 및 용매 중에서도, 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다.
당해 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용하며, 그 이유는, 이것이 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버전이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에서 일반적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 기타 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면 트윈(Tween), 스판(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 투여형의 제조에 통상 사용되는 기타 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 제형화를 목적으로 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 용액제를 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제은 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용에 수성 현탁제가 요구되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 필요에 따라, 특정 감미료, 향료 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는 당해 제제를, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 항문에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부장관(lower intestinal tract)의 질병을 포함하여 국소 도포로 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조될 수 있다.
하부장관을 위한 국소 도포는 직장 좌제 제형(상기 참조)에 또는 적합한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소-경피 패치가 사용될 수도 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린(petrolatum), 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함한다. 또는, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 또는 보존제 없이, pH 조절된 멸균 등장액 중의 미분된(micronized) 현탁제로, 또는, 바람직하게는, pH 조절된 멸균 등장액 중의 용액제로 제형화될 수 있다. 또는, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고 내에 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용율 향상을 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중의 용액제로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 기타 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여형의 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 모드를 포함하는 각종 인자에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은, 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day의 억제제의 용량을 이들 조성물을 투약받는 환자에게 투여할 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료 대상인 특정 질환의 중증도를 포함하는 각종 인자에 따를 것으로 또한 이해되어야 한다. 상기 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 상기 조성물 중의 특정 화합물에 따를 것이다.
화학 물질 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
NR2B 수용체 길항제의 사람 치료 적용은 트레이넬리스(Traynelis) 등에 의해(S.F. Traynelis et al., Pharmacology Reviews, 2010, 62:405-496), 베이냇(Beinat) 등에 의해(C. Beinat et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166-4190) 그리고 모니 등에 의해(L. Mony et al., British J. of Pharmacology, 2009, 157:1301-1317) 요약되어 있다. NR2B의 길항작용은 우울증, 통증(pain), 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 알츠하이머병, 뇌허혈(cerebral ischaemia), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 발작 장애(seizure disorder)(예를 들면, 뇌전증) 및 편두통(migraine)을 포함하는 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다(S. B. Bausch et al., Epilepsia , 2010, 51:102-105; P. Mares, Naunyn - Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 2014, 387:753-761; E. Szczurowska et al., Brain Research Bulletin, 2015, 111:1-8).
NR2B의 길항제로서 또는 중추신경계(CNS)의 질환 또는 장애의 치료시 본 발명에서 사용되는 화학 물질의 활성은 시험관내 또는 생체내 검정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 효능의 생체내 평가는 CNS의 질환 또는 장애의 동물 모델, 예를 들면, 설치류 또는 영장류 모델을 사용하여 수행될 수 있다. 세포-기반 검정은, 예를 들면, NR2B를 발현하는 조직, 또는 NR2B를 재조합 발현하는 세포주를 사용하여 수행될 수 있다. 추가로, 예를 들면 cAMP 또는 cGMP 수준, 노턴 블롯(Northern blot), RT-PCR 등을 측정하는 생화학 또는 메커니즘-기반 검정이 수행될 수 있다. 시험관내 검정은 세포 형상(cell morphology), 단백질 발현, 및/또는 세포독성, 효소 억제 활성, 및/또는 본 발명의 화학 물질에 의한 세포 치료의 후속적인 기능적 결과를 판단하는 검정을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 세포 내에서 단백질 또는 핵산 분자(nucleic acid molecule)에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사선표지(radiolabelling)하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리시키고, 결합된 방사선표지의 양을 측정함으로써 평가할 수 있다. 또는, 억제제 결합은 신규 억제제가 공지된 방사선리간드(radioligand)에 결합된 핵산 또는 정제 단백질로 항온처리되는 경쟁 실험(competition experiment)을 수행하여 측정될 수 있다. 본 발명에서 NR2B의 길항제로서 사용되는 화합물을 평가하기 위한 상세 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다. 상기 언급된 검정은 예시되어 있으며 본 발명의 범주를 한정시키고자 하지 않는다. 당업자는 동일한 결과를 초래하는 동등한 검정을 개발하기 위해 통상의 검정을 개정할 수 있음을 인지할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료(treatment)", "치료하다(treat)", 및 "치료하는(treating)"은, 본원에 기재된 바와 같이, 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 발현의 역전, 경감, 지체, 또는 상기 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행의 억제를 지칭한다. 몇몇 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후 시행될 수 있다. 기타 양태에서, 치료는 증상의 부재하에 시행될 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자를 고려하여) 증상의 발현 이전에 감수성 개체에서 시행될 수 있다. 치료는 증상이 해결된 후에도, 예를 들면 이의 재발을 예방 또는 지체시키기 위해 계속될 수 있다.
화학 물질 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, CNS 질환 또는 장애의 중증도의 치료 또는 경감에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 화학 물질 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, NR2B와 연관된 질환 또는 장애의 중증도의 치료 또는 경감에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 화학 물질 및 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, CNS 질환 또는 장애의 중증도의 치료 또는 경감에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 2차 불안 장애를 동반하거나 동반하지 않는 우울증, 예를 들면, 단일 에피소드(single episode) 및 재발성 우울 장애, 기분부전 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 정신병적 우울증(psychotic depression), 월경전 불쾌 장애(premenstrual dysphoric disorder), 산후 우울증(postpartum depression), 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder)(SAD), 기분 장애(mood disorder), 치료-저항성 우울증(treatment-resistant depression)(TRD)(즉, 기타 약물 요법에 응답하지 않는 주요 우울 장애), 암(cancer) 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스, 및 외상후 스트레스 장애와 같은 만성 질병(medical condition)에 의한 우울증이다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 I형 및 II형 양극성 조증 장애(bipolar manic disorder)를 포함하는 양극성 장애로부터 선택되는 급성 정동 장애(affective disorder)이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 물질 남용 장애의 치료 방법을 제공하며, 당해 치료는 통증의 오피오이드 치료에 대한 감소된 내성 및/또는 의존성을 초래하고/하거나 예를 들면 알코올, 오피오이드(opioid), 헤로인(heroin), 및 코카인(cocaine)의 금단 증후군의 치료에 의한 것이다. 본원에 사용된 용어 "물질 남용 장애"는 신체적 의존성을 동반하거나 동반하지 않는 물질 의존성 또는 남용을 포함한다. 이들 장애와 연관된 물질은 알코올, 암페타민(amphetamine)(또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마초(cannabis), 코카인, 환각제(hallucinogens), 흡입제, 마리화나(marijuana), 니코틴(nicotine), 오피오이드, 펜시클리딘(또는 펜시클리딘-유사 화합물), 수면진정제(sedative-hypnotics) 또는 벤조디아제핀(benzodiazepine), 및 기타 (또는 알려지지 않은) 물질 및 상기 모든 물질들의 조합을 포함한다.
몇몇 양태에서, 물질 남용 장애는 약물 금단 장애, 예를 들면 지각 장애(perceptual disturbance)를 동반하거나 동반하지 않는 알코올 금단; 알코올 금단 섬망(withdrawal delirium); 암페타민 금단; 코카인 금단; 니코틴 금단; 오피오이드 금단; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않는 진정, 최면 또는 항불안 금단; 진정, 최면 또는 항불안 금단 섬망; 및 기타 물질들로 인한 금단 증상을 포함한다. 니코틴 금단의 치료에 대한 레퍼런스는 금연 연관 증상의 치료를 포함함이 인지될 것이다. 기타 물질 남용 장애는 금단 과정에서 발현된 물질-유발된 불안 장애; 금단 과정에서 발현된 물질-유발된 기분 장애; 및 금단 과정에서 발현된 물질-유발된 수면 장애를 포함한다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 통증, 예를 들면, 각종 근원으로부터 발생한 통증 상태로부터 선택된 통증이며, 이는 신경병 통증(예를 들면 대상포진후 신경통(post herpetic neuralgia), 신경 손상(injury/damage), "다이니아(dynia)", 예를 들면, 외음부통(vulvodynia), 환상지통(phantom limb pain), 신경근결출(root avulsion), 고통스러운 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 가압성 단일신경병증(compressive mononeuropathy), 허혈 신경병증, 고통스러운 외상 단일신경병증, 또는 고통스러운 다발신경병증(polyneuropathy)), (사실상 신경계의 임의의 수준에서 임의의 병변에 의해 잠재적으로 야기되는) 중추 통증 증후군, 및 수술후 통증 증후군(예를 들면, 유방절재후 증후군(postmastectomy syndrome), 개흉술후 증후군(postthoracotomy syndrome), 절단 통증(stump pain)), 골관절 통증(골관절염(osteoarthritis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)), 반복 운동 통증(repetitive motion pain), 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome), 치통, 암통(cancer pain), 근막 통증(myofascial pain)(근육손상(muscular injury), 섬유근육통(fibromyalgia)), 수술중 통증(일반외과, 부인과), 만성 통증, 생리통, 뿐만 아니라 협심증(angina) 연관된 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증(예를 들면 골관절염, 류머티스 관절염, 류머티스 질환, 건초염(teno-synovitis) 및 통풍(gout)), 두통, 편두통 및 군발 두통(cluster headache)을 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 편두통, 섬유근육통, 및 삼차 신경통(trigeminal neuralgia)과 같은 불인성 통증(intractable pain)과 연관된다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 불면증(insomnia), 기면증(narcolepsy) 및 특발성 과다수면증(idiopathic hypersomnia)을 포함하는 수면 장애 및 이의 후유증으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 뉴런 과다흥분성(neuronal hyperexcitablity)을 특징으로 하는 CNS 장애, 예를 들면 뇌전증, 경련(convulsion), 발작(seizure), 부분 발작 장애, 전신 발작 장애, 예를 들면 결신 발작(absence seizure), 비긴장성(atonic), 근간대성(myoclonic), 긴장성(tonic), 긴장성-간대성(tonic-clonic) 또는 "대(grand-mal)" 발작, 간질중첩증(status epilepticus), 피질 확장성 우울증(cortical spreading depression), 편두통, 두통, 뇌성마비(cerebral palsy), 오타하라 증후군(Ohtahara Syndrome), 취약 X 증후군(Fragile X Syndrome), 소아과 또는 유전적 발작(pediatric or genetic seizure), 예를 들면 웨스트 증후군(West syndrome), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome) 및 엔젤맨 증후군(Angleman syndrome), 결절경화증(tuberosclerosis), 두개내 고혈압, 중추신경계 부종(edema), 뉴런 독성, 예를 들면 알코올 노출로 인한 독성; 두부 외상, 뇌졸중, 허혈(ischemia), 저산소증(hypoxia)의 병태생리학 효과(pathophysiological effect); 및 중추신경계의 이온 불균형으로 인한 또는 이온 불균형을 초래하는 기타 병태, 또는 신경 집단(neuronal population)의 동시통합된 방출(synchronized discharge)로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 발작의 발생을 특징으로 한다. 발작은 뇌의 전기활성의 제어되지 않는 방출의 결과이다. 발작은 통상적으로 갑작스럽고, 비자발적이고, 와해적이고, 종종 파괴적인 감각, 운동 및 인지 현상으로 나타난다. 발작은 신체에 대한 물리적 상해(예를 들면, 혀 물기, 사지 파열, 및 화상), 의식의 완전한 상실, 및 실금과 종종 관련된다. 통상의 발작은, 예를 들면, 팔이나 다리의 자연스러운 떨림으로 시작하여 수 초 또는 수 분에 걸쳐 전신의 율동적 움직임, 의식의 상실, 소변 또는 대변의 배설로 진행될 수 있다. 경련성 발작과 비경련성 발작이 둘 다 존재한다. 경련성 발작은 전신 발작 또는 부분 발작일 수 있다. 전신 발작의 6가지 주요 유형이 존재한다: 긴장성-간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 근간대성 발작, 결신 발작, 및 비긴장성 발작. 비경련성 발작, 예를 들면 결신 발작은 감소된 수준의 의식으로 나타나며 일반적으로 약 10초 지속된다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 뇌전증이다. 뇌전증은 뇌전증성 발작을 일으키는 지속적인 소인에 의해 그리고 당해 병태의 신경생물학적, 인지적, 심리적 및 사회적 결과에 의해 특징지어지는 뇌의 장애이다(R. S. Fisher et al., Epilepsia, 2005, 46(4):470-472). 뇌전증은 적어도 하나의 뇌전증성 발작의 발생일 수 있다. 뇌전증성 발작은 뇌의 비정상적인 과도한 또는 동시발생적인 신경 활동으로 인한 징후 및/또는 증상의 일시적인 발생이다. 뇌전증은 모든 연령대에 영향을 끼치지만, 뇌전증은 아동기 및 노년기에서 가장 빈번하게 발생한다(Institute of Medicine 2012). 뇌전증의 정확한 원인은 불분명하다. 뇌전증의 몇 가지 알려진 원인으로는 두부 외상, 뇌졸중, 종양, 감염, 또는 뇌의 기능이상이 포함된다.
뇌전증은 특발성(유전적 원인) 또는 증상성(알려지지 않은 원인)으로 분류되며, 뇌의 반구 둘 다에 영향을 끼치는 전신 뇌전증 또는 뇌의 반구들 중 하나에 영향을 끼치는 부분 뇌전증으로 추가로 분류된다. 특발성 전신 뇌전증의 예는 소아결신(childhood absence) 뇌전증, 소아근간대성(juvenile myoclonic) 뇌전증, 및 대발작(grand mal seizure)을 동반한 뇌전증을 포함한다. 특발성 부분 뇌전증의 예는 소아의 양성 국소 뇌전증을 포함한다. 증상성 전신 뇌전증은 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군 등을 포함한다. 전신성 부분 뇌전증은 측두엽 뇌전증, 전두엽 뇌전증 등을 포함한다.
몇몇 양태에서, 발작 장애는 소아과적 발작 장애이다. 발작 장애, 예를 들면 뇌전증의 사례를 특정 증후군으로 분류하는 능력은, 발작의 발병이 일반적으로 일찍 발생하는 아동기에서 더 자주 발생한다. 덜 심각한 예로는 양성 롤란드 뇌전증(benign rolandic epilepsy), 소아결신 뇌전증 및 소아근간대성 뇌전증이 있다(A. Neligan et al., Handbook of clinical neurology 2012, 107:113-33). 소아과 발작의 기타 예는 열성 경련(febrile seizure), 영아 경련(infantile spasm) 및 신생아 경련(neonatal seizure)을 포함한다.
몇몇 양태에서, 발작 장애는 전두엽 뇌전증, 소아근간대성 뇌전증, 근간대성 뇌전증, 결신 뇌전증, 레녹스-가스토 증후군, 랜도-크레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 드라베 증후군(Dravet syndrome), 진행성 근간대경련 뇌전증(myoclonus epilepsy), 반사성 뇌전증(reflex epilepsy), 라스뮤센 증후군(Rasmussen's syndrome), 측두엽 뇌전증, 변연 뇌전증, 간질중첩증(status epilepticus), 복부 뇌전증, 거대 양측성 근간대경련(massive bilateral myoclonus), 월경성 뇌전증, 잭스니언(Jacksonian) 발작 장애, 라포라병(Lafora disease) 또는 감광성(photosensitive) 뇌전증, 또는 이들 중 하나 이상의 조합이다.
뇌전증의 대부분의 경우, 이는 만성이며 치료를 위해서는 만성 약품이 요구된다. 항간질제(antiepileptic drug)(AED)는 일반적으로, 세포막 이온 채널의 활성의 변화 및 활동 전위의 경향성 또는 생성될 활동 전위의 파열을 포함하는 각종 메커니즘에 의해 신경 활성을 억제한다. 이들 목적하는 치료 효과에는 진정제의 바람직하지 않은 부작용이 종종 동반된다. 기타 약품은 유의미한 비신경학적 부작용, 예를 들면 치은증식증(gingival hyperplasia), 검(gum)의 외관상 바람직하지 않는 과성장, 및/또는 페니토인(phenytoin)에 의해 발생하는 골의 농밀화(thickening)를 갖는다. AED의 만성 사용은 뇌전증을 앓는 대다수의 환자에게 효과적인 것으로 입증되었지만 지속적인 부작용은 환자의 삶의 질에 심각한 손상을 초래할 수 있다. 게다가, 현재 이용가능한 구형 및 신형 AED의 병기(arsenal)가 있음에도, 뇌전증 환자의 거의 1/3이 모든 약리학적 처방에 대해 비반응성이다(예를 들면 난치성이다)(M.M. Castel-Branco et al., Methods Find Exp Clin Pharmacol , 2009, 31(2):101-106). 결과적으로, 신규하고 더욱 효과적인 AED를 실질적으로 개발할 필요가 있다.
몇몇 양태에서, 발작 장애는 치료 불응성이다. 간질성 뇌병증(epileptic encephalopathy)으로도 지칭되는 확산성 뇌 기능장애를 갖는 중증의 증후군은 현재 치료 불응성이다. 간질성 뇌병증은 뇌전증 활동 자체가 근본적인 병리학만으로부터 기대될 수 있는 것 이상의 심각한 인지 장애 또는 인지 감퇴에 기여하는 것으로 여겨지는 질환 그룹을 구성한다. 추가의 양태에서, 난치성 발작 장애는 뉴런 이동과 관련된 장애, 예를 들면 사람 소회뇌증(microgyria)이다(S. Bandyopadhyay et al., Epilepsy Research, 2006, 72:127-139). 난치성 발작을 외과적으로 치료한 환자의 서브그룹에 있어서의 또 다른 중요한 장애는 대뇌피질의 국소 이형성증(dysplasia)이다. 항경련제 약물 요법은 이러한 피질 기형을 갖는 환자에서는 종종 효과적이지 않다. 몇몇 양태에서, 발작 장애는 국소 피질 이형성증에서의 피질 과다흥분성(기형)(S. Bandyopadhyay et al., Epilepsy Research, 2006, 72:127-139)을 수반한다.
몇몇 양태에서, 발작 또는 뇌전증 장애는 유전적 이상에 의해 발생한다. 유전학은 다수의 메커니즘으로 뇌전증에 중요한 역할을 하는 것으로 사료된다. 단순한 그리고 복잡한 유전 방식이 일부에서 확인되었다. 최근의 진유전체(exome) 및 유전체(genome) 서열분석 연구는 CHD2 및 SYNGAP1 및 DMN1, GABBR2, FASN 및 RYR3을 포함하는, 몇몇 간질성 뇌병증을 일으키는 다수의 드 노보 유전자(de novo gene) 돌연변이를 밝혀내기 시작하였다. 간질성 뇌병증, 웨스트 증후군 환자는 영아 경련(IS)의 클러스터 및 고부정뇌파(hypsarrhythmia)로 불리는 특징적인 뇌파도(electroencephalogram)(EEG) 패턴으로 3 내지 12개월 사이에 일반적으로 나타나는 뚜렷한 임상적 전기생리학적 특징을 나타낸다. 웨스트 증후군은 ARX, CDKL5, STXBP1, 및 ST3GAL3 및 다양한 복제수 변이(copy number variation)(CNV)에서의 돌연변이와 관련된다(J. R. Lemke et al., Ann Neurol, 2014, 75L174-157). NMDA 수용체의 NR2A 및 NR2B를 부호화(encoding)하는 GRIN2A 및 GRIN2B의 돌연변이는 여러 신경발달 장애와 관련된다. GRIN2A의 돌연변이는 롤란도 극파(rolandic spike) 및 관련 간질성 뇌병증, 즉 랜도-크레프너 증후군을 동반한 특발성 국소 뇌전증에서, 서파 수면 증후군 동안의 지속적인 극파와 파동(spike-and-wave)을 동반한 뇌전증에서, 지적 장애와 관련된 비증후군성 뇌전증에서 최근 검출되었다. 반면, GRIN2B는 현재까지 뇌전증 유전자로 기술되어 있지는 않지만 발작에 대한 추정되는 후보 유전자로서 반복적으로 고려되어 왔으며, ID 및 조현병 환자에서 돌연변이가 검출되었다(J. R. Lemke et al., Ann Neurol, 2014, 75L 174-157).
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 운동 장애이다. 운동 장애는 파킨슨병, 운동이상증(dyskinesias)(L-Dopa의 통상의 투여에 수반되는 부작용을 포함함), 지연성 운동이상증(tardive dyskinesias), 약물-유발된 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 피질기저 퇴화(corticobasal degeneration), 파킨슨증-ALS 치매 복합, 기저핵 석회화(basal ganglia calcification), 운동불능증(akinesia), 무동성-경직 증후군(akinetic-rigid syndrome), 운동완만증(bradykinesia), 근긴장이상증(dystonia), 약품-유발된 파킨슨병, 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 헌팅턴병(Huntingon's disease), 떨림(tremor), 무도증(chorea), 근간대경련, 틱 장애(tick disorder) 및 근긴장이상증을 포함한다.
몇몇 양태에서, 운동 장애는 운동불능증 및 무동성-경직 증후군, 운동이상증 및 약품-유발된 파킨슨증(예를 들면 신경이완제-유발된 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유발된 급성 근긴장이상증, 신경이완제-유발된 급성 정좌불능(akathisia), 신경이완제-유발된 지연성 운동이상증 및 약품-유발된 체위성 떨림) 중의 하나 이상이다. "무동성-경직 증후군"의 예는 파킨슨병, 약물-유발된 파킨슨증, 뇌염후(postencephalitic) 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 피질기저 퇴화, 파킨슨증-ALS 치매 복합 및 기저핵 석회화를 포함한다. 운동이상증의 예는 떨림(비활동 떨림(rest tremor), 체위성 떨림(postural tremor) 및 활동성 떨림(intention tremor)을 포함함), 무도증(예를 들면 시드남 무도증(Sydenham's chorea), 헌팅턴병, 양성 유전성 무도증(benign hereditary chorea), 신경가시세포증가증(neuroacanthocytosis), 대증 무도증, 약물-유발된 무도증 및 편무도증(hemiballism)), 근간대경련(전신 근간대경련 및 국소 근간대경련을 포함함), 틱(단순 틱, 복합 틱 및 대증 틱(symptomatic tic)을 포함함), 및 근긴장이상증(전신 근긴장이상증, 예를 들면 특발성 근긴장이상증, 약물-유발된 근긴장이상증, 대증 근긴장이상증 및 발작성 근긴장이상증, 및 국소 근긴장이상증, 예를 들면 안검경련(blepharospasm), 입턱근육(oromandibular) 근긴장이상증, 경련성 발성장애(spasmodic dysphonia), 연축 사경증(spasmodic torticollis), 축방향 근긴장이상증, 실조성 서경(dystonic writer's cramp) 및 편마비성(hemiplegic) 근긴장이상증을 포함함)를 포함한다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 헌팅턴병이다.
몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 조현병(schizophrenia), 알츠하이머병, 전두측엽 치매(fronto-temporal dementia), 픽병(Pick's disease), 루이소체병(Lewy body disease), 및 기타 노인성 치매(senile dementia)(예를 들면, 혈관성 치매(vascular dementia))를 포함하는 장애와 연관된 인지기능장애(cognitive dysfunction)이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학 물질을 하나 이상의 약제학적 제제와 함께 투여함을 포함하는 본원에 기재된 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화학 물질과 조합될 수 있는 적합한 약제학적 제제는 예를 들면 우울증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor)(SSRI); 예를 들면 파킨슨병의 치료를 위한 도파민 대체 치료 요법 및 도파민 작용제; 전형적인 항정신병약; 비전형적인 항정신병약; 항경련제; 자극제(stimulant); 알츠하이머병 요법; 항편두통제; 및 항불안제를 포함한다.
적합한 SSRI는 시탈로프람(citalopram), 다폭세틴(dapoxetine), 에시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴, 플루복사민, 인달핀(indalpine), 파록세틴, 설트랄린(sertraline), 빌라조돈(vilazodone) 및 지멜리딘(zimelidine)을 포함한다.
적합한 도파민 대체 치료 요법은 L-DOPA를 카비도파(carbidopa)와 같은 DOPA 디카복실라아제 억제제로 대체하는 것을 포함한다.
적합한 도파민 수용체 작용제는 아플린도르(aplindore), 아포모르핀(apomorphine), 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergoline), 실라도파(ciladopa), 디하이드로에르고크립틴(dihydroergocryptine), 리수라이드(lisuride), 파르도프루녹스(pardoprunox), 퍼골라이드(pergolide), 피리베딜(piribedil), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole) 및 로티고틴(rotigotine)을 포함한다.
적합한 전형적인 항정신병약은 클로르프로마진(chlorpromazine), 티오리다진(thioridazine), 메소리다진(mesoridazine), 레보메프로마진(levomepromazine), 록사핀(loxapine), 몰린돈(molindone), 퍼페나진(perphenazine), 티오틱센(thiothixene), 트리플루페라진(trifluoperazine), 할로페리돌, 플루페나진(fluphenazine), 드로페리돌(droperidol), 주클로펜틱솔(zuclopenthixol), 플루펜틱솔(flupentixol) 및 프로클로페라진(prochlorperazine)을 포함한다.
적합한 비전형적인 항정신병약은 아미설프리드(amisulpride), 아리피프라졸(aripiprazole), 아세나핀(asenapine), 블로난세린(blonanserin), 클로티아핀(clotiapine), 클로자핀(clozapine), 일로페리돈(iloperidone), 루라시돈(llurasidone), 모사프라민(mosapramine), 올란자핀(olanzapine), 팔리페리돈(paliperidone), 페로스피론(perospirone), 쿠에티아핀(quetiapine), 레목시프리드(remoxipride), 리스페리돈, 세르틴돌(sertindole), 설피리드(sulpiride), 지프라시돈(ziprasidone), 조테핀(zotepine), 비페프루녹스(bifeprunox), 피마반세린(pimavanserin) 및 바비카세린(vabicaserin)을 포함한다.
적합한 항경련제는 페니토인, 카바마제핀(carbamazepine), 바르비투레이트(barbiturate), 페노바르비탈(phenobarbital), 페노바르비탈, 메포바르비탈(mephobarbital), 트리메타디온(trimethadione), 메페니토인, 파라메타디온(paramethadione), 펜테닐레이트(phenthenylate), 페나세미드(phenacemide), 메타르비탈(metharbital), 벤즈클로르프로파미드(benzchlorpropamide), 펜석시미드(phensuximide), 프리라이돈(priraidone), 메트석시미드(methsuximide), 에토토인(ethotoin), 아미노글루테티니드(aminoglutethinide), 디아제팜(diazepam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 포스페니토인(fosphenytoin), 에토석시미드(ethosuximide), 발프로에이트(valproate), 펠바메이트(felbamate), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 토피라메이트(topiramate), 비그라바트린(vigrabatrin), 티아가빈(tiagabine), 지아미드(ziamide), 클로바잠(clobazam), 티오펜탈(thiopental), 미다졸람, 프로포폴(propofol), 레베티라세탐(levetiracetam), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), CCPene 및 GYKI 52466를 포함한다.
적합한 자극제는 아데랄(Adderall)(암페타민, 덱스트로암페타민 혼합된 염), 메틸페니데이트(methylphenidate), 덱스트로암페타민, 덱스메틸페니데이트 및 리스덱스암페타민(lisdexamfetamine)을 포함한다.
적합한 알츠하이머병 치료요법은 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 억제제, 예를 들면 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질, 갈란타민(galanthamine) 및 후퍼라진(huperazine); 알파-7 니코틴 작용제, 예를 들면 엔세니클린(encenicline); 및 Aβ42를 저하시키는 약물, 예를 들면 BACE 억제제, 감마 세크레타제 조절제(gamma secretase modulator) 및 베타 아밀로이드 펩타이드 항체를 포함한다.
적합한 항편두통제는 에르고타민(ergotamine) 및 5-HT1D 작용제 트립탄(triptan), 예를 들면 서미트립탄(sumitriptan)을 포함한다.
적합한 항불안제는 벤조디아제핀 수용체 조절제, 예를 들면 디아제팜, 알프라졸람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam) 및 클로나제팜(clonazepam)을 포함한다.
본 발명의 화학 물질과 함께 사용하기 위한 기타 적합한 제제는 메만틴(memantine) 및 모다피닐(modafinil)을 포함한다.
요구되는 정확한 양은, 피험자의 종, 연령, 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라, 피험자에 따라 가변적일 것이다. 본 발명의 화학 물질은 용이한 투여 및 균일한 투여량을 위해 바람직하게는 단위 투여형으로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "단위 투여형"은 치료 대상 환자에게 적절한 물리적으로 분리된 약제 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화학 물질 및 조성물의 총 1일 사용량은 주치의가 온전한 의학적 판단의 범위 내에서 결정할 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 투여 수준은 치료 대상 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화학 물질의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화학 물질의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정 화학 물질과 조합 또는 병행 사용되는 약제; 및 의학 분야에 잘 알려진 기타 인자들을 포함하는 각종 인자에 따를 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료 대상 감염의 중등도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 낭내, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 또는 드롭으로), 구강, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화학 물질은 피험자 체중 1kg당 1일 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 투여 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여되어 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여형은 당해 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 용해제 및 에멀젼화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미료, 향료, 및 향수와 같은 애주번트를 포함할 수도 있다.
주사가능 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 당해 분야에 알려진 기술에 따라 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의, 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수도 있다. 사용될 수 있는 상기 허용되는 비히클 및 용매 중에서도, 물, 링거액, U.S.P. 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 당해 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과시킴으로써, 또는 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 배지에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 사용 전에 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화학 물질의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화학 물질의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수 가용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 화학 물질의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이어서, 이는 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화학 물질 형태의 지연 흡수는 화학 물질을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능 데포(depot) 형태는, 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 화학 물질의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 중합체에 대한 화학 물질의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 화학 물질 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사제는 또한 신체 조직과 호환되는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화학 물질을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은, 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화학 물질을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화학 물질을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용의 적합한 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화학 물질은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증점제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 규산염, 및 탄산나트륨, e) 고체형 지연제(retarding agent), 예를 들면 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예를 들면 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용될 수도 있다. 장용 코팅 및 약제 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피를 갖는 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 투여형이 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용될 수도 있다.
활성 화학 물질은 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 부형제로 마이크로캡슐화된 형태일 수도 있다. 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피를 갖는 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 투여형이 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서 활성 화학 물질은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은, 일반적으로, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화(tableting) 윤활제 및 기타 정제화 조제(tableting aid), 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화학 물질의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화학 물질은 요구되는 바에 따라 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이제(ear drop) 및 점안제(eye drop) 또한 본 발명의 범주내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 또한 경피 패치의 사용을 고려하며, 상기 경피 패치는 신체로의 화학 물질의 제어된 전달을 제공한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 화학 물질을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조 될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화학 물질의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 당해 비율은 속도 조절 멤브레인을 제공함으로써 또는 화학 물질을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "조합(combination)", "조합되는(combined)", 및 관련 용어들은 본 발명에 따라 치료제를 동시 또는 순차 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 화학 물질은 별도의 단위 투여형으로 또 다른 치료제를 동시 또는 순차 투여할 수 있거나, 단일 단위 투여형으로 또 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학식 I의 화학 물질, 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여형을 생성시킬 수 있는, (위에 기재된 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 제공된 화학 물질 및 추가의 치료제의 양은 치료 대상 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day의 제공된 화학 물질의 용량이 투여되도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 본 발명의 추가의 치료제 및 화학 물질은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 당해 조성물 내의 추가의 치료제의 양은 오직 해당 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 당해 조성물에서, 추가의 치료제가 체중 1kg당 0.01 내지 100㎍/day의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 치료제만을 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 투여될 수 있는 양을 초과하지는 않을 것이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 유일한 치료 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화학 물질 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 약제를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 CNS 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조시의 화학식 I의 화학 물질의 용도를 제공한다.
일반적인 합성 방법
화학식 I의 화학 물질은 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 그리고/또는 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00045
a. 염기(예를 들면 디이소프로필에틸아민), 유기 용매(예를 들면 디클로로메탄), 가열 b. 임의의 작용 그룹 변환(들) c. J가 보호 그룹인 경우 J의 제거(예를 들면 50% NaOH/THF 가열, J = 토실)
반응식 1에 도시된 방법에서, 제1 단계에서, 화학식 XII의 화합물은, 화학식 X(여기서, J는 수소 또는 적합한 보호 그룹(예를 들면 토실 = Ts)이고 R4, R5 및 R6은 위에 정의된 바와 같다)의 중간체를 화학식 XI(여기서, X', R1', R2' 및 R3'은 X, R1, R2 및 R3에 대해 위에 정의된 바와 같거나 독립적으로 적합하게 차폐된 이의 등가물이다)의 중간체와 피페리딘 질소 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XI의 중간체의 알킬화시의 이탈 그룹(leaving group)(LG)은 할로겐(염소, 브롬 또는 요오드)과 같은 음이온성 이탈 그룹 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트(triflate)(OSO2CF3) 또는 노나플레이트(nonaflate)(OSO2CF2CF2CF2CF3)와 같은 설포네이트 그룹을 지칭한다. 알킬화 반응은 적합한 양성자성(protic) 용매(예를 들면 이소프로판올, n-부탄올) 또는 비양성자성(aprotic) 용매(예를 들면 CH2Cl2, DMF, DMSO, CH3CN) 중에서 주위 온도 내지 160℃, 바람직하게는 50℃ 내지 130℃의 온도에서 적합한 염기(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 X의 중간체에서 J가 H이고 화학식 XI의 중간체의 X', R1', R2' 및 R3'이 X, R1, R2 및 R3에서 정의된 바와 같은 경우, 화학식 XII의 알킬화 생성물은 화학식 I의 화합물이다. 또는, 임의의 단계 또는 단계들에서, 적합하게 차폐된 그룹으로서 하나 이상의 X', R1', R2' 또는 R3' 치환체를 함유하는 화학식 XII의 화합물은 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 전환시켜 화학식 XIII(여기서, X, R1, R2 및 R3은 위에 정의된 바와 같다(예를 들면 X'가 NO2인 화학식 XII의 화합물에서 수소화 단계는 X가 NH2인 화학식 XIII의 화합물을 수득한다))의 화합물을 수득할 수 있다. J가 보호 그룹인 화학식 XIII의 중간체를 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다(예를 들면 50% NaOH/THF 가열, J = 토실).
화학식 I의 화합물을 합성하는 또 다른 방법이 반응식　2에 도시되어 있다.
반응식 2
Figure pct00046
a. 염기 또는 부흐발트 반응(Buchwald reaction) 매개된 아민 커플링 반응 조건 b. 임의의 단계, 예를 들면, 작용성 그룹 전환 및 J 보호 그룹의 제거 c. 염기, R5LG d. J 보호 그룹의 제거
제1 단계에서, 화학식 XX(여기서, 화학식 XI의 중간체의 X', R1', R2' 및 R3'은 X, R1, R2 및 R3에 대해 위에 정의된 바와 같거나 독립적으로 적합하게 차폐된 이의 등가물이다)의 중간체를 화학식 XXI(여기서, J는 수소 또는 적합한 보호 그룹이고 R4는 위에 정의된 바와 같고 LG는 적합한 이탈 그룹이다)의 피라졸로피리미딘 중간체와 염기 또는 부흐발트 반응 매개된 커플링을 수행하여, 화학식 XXII의 화합물을 수득한다. 특정한 경우 염기 매개된 커플링이 적합하며 이는 유기 용매(예를 들면 NMP, DMF, DMSO, CH3CN) 중에서 50℃ 내지 180℃, 바람직하게는 70℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 3차 아민 염기(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 수행할 수 있다. 특정한 경우, 팔라듐 촉매를 사용하는 부흐발트 조건을 당해 커플링 반응에 사용할 수 있다. 화학식 XIII(여기서, R5는 메틸이다)의 중간체를 제조하기 위해, 화학식 XXII의 화합물을 적합한 비양성자성 유기 용매(예를 들면 DMF) 중에서 적합한 염기(예를 들면 NaH)로 처리하고 이어서 적합한 온도에서 메틸화 시약(예를 들면 메틸요오다이드 또는 디메틸설페이트)을 첨가할 수 있다. 화학식 XIII(여기서, J는 보호 그룹이다)의 중간체는 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다(예를 들면 50% NaOH/THF 가열, J　 = 토실).
화학식 XI(여기서, 화학식 XI의 중간체의 X', R1', R2' 및 R3'은 X, R1, R2 및 R3에 대해 위에 정의된 바와 같거나 독립적으로 적합하게 차폐된 이의 등가물이다)의 중간체는 반응식 3에 따라 및/또는 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00047
a. Cu, DMSO 80℃ b. NaBH4, EtOH 0℃ c. Tf2O, Et2O, DIPEA 0℃
화학식 XXXI의 출발 물질 화합물은 구입하거나 당해 분야에 알려진 방법, 예를 들면 잔트마이어(Sandmeyer) 반응을 사용하여 합성할 수 있다. 승온에서 무수 DMSO 중에서 화학식 XXXI의 화합물을 에틸 2,2-디플루오로-2-요오도아세테이트와 구리 매개된 커플링시켜 화학식 XXXII의 중간체를 수득한다. 적절한 조건하에, 예를 들면 에탄올 중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여, 후속 에스테르 그룹 환원시켜 화학식 XXXIII의 상응하는 알코올을 수득한다. 화학식 XXXIII의 화합물의 알코올 그룹은 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 적합한 이탈 그룹, 예를 들면 요오다이드 또는 트리플루오로메탄설포네이트로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸 아민을 갖는 에테르 용매 중에서 트리플릭 무수물(triflic anhydride)로 0℃에서 처리하여 화학식 XI(Y = OSO2CF3)의 트리플루오로메탄설포네이트를 제조할 수 있다. 화학식 XXXIV의 4-Boc 아미노 피페리딘을 화학식 XI의 중간체로 알킬화시켜 화학식 XX의 화합물을 수득한다. 알킬화 반응은 적합한 비양성자성 용매(예를 들면 CH2Cl2, DMF, DMSO, CH3CN) 중에서 -10℃ 내지 100℃(바람직하게는 0℃ 내지 80℃)의 온도에서 적합한 염기(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 수행할 수 있다.
화학식 X의 중간체는 반응식 4에 따라 그리고/또는 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00048
a. 염기 또는 부흐발트 반응 매개된 아민 커플링 반응 조건 b. 알킬화 조건, 예를 들면, 염기, R5I를 사용한, R5 그룹의 임의의 도입 c. 예를 들면 2N HCl/MeOH에 의한 Boc 제거
제1 단계에서, 화학식 L의 4-아미노-N-t-부톡시카보닐 보호된 피페리딘으로 출발하여 염기 또는 부흐발트 반응 조건하에 화학식 XXI의 중간체로 커플링시켜 화학식 LI의 중간체를 제공할 수 있다. 임의의 제2 단계에서 J가 보호 그룹(예를 들면 Ts)인 경우 R5 그룹을 알킬화 반응에 의해 도입하여 화학식 LII(여기서, R5는 메틸이다)의 중간체를 제공할 수 있다. 최종 단계에서 Boc 보호 그룹을 표준 산성 조건하에 또는 또 다른 당해 분야에 알려진 방법에 따라 제거하여 화학식 X의 중간체를 제공할 수 있다.
화학식 XXI의 중간체는 반응식 5에 따라 그리고/또는 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00049
a. NCS, NBS 또는 NIS, 에테르 b. 예를 들면 염기/트리틸 클로라이드에 의한 임의의 보호 c. 임의의 BuLi 교환 및 알킬화 반응 또는 스즈키 커플링 반응 d. R4의 임의의 작용성 그룹 전환 또는 J 그룹 탈보호
제1 단계에서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 N-할로석신이미드를 사용하여 할로겐화시켜, R4가 클로로, 브로모 또는 요오도인 상응하는 중간체를 제공한다. 이어서 이들 중간체는 예를 들면 J = 트리틸(trityl)에 의해 보호될 수 있다. R4가 친핵성 치환에 의해 도입될 수 있는 유사체(예를 들면 R4가 메틸인 경우)를 제조하기 위해, 브로모 중간체를 BuLi로 금속화시키고 이어서 적합한 알킬화제, 예를 들면 메틸요오다이드 또는 플루오르화 제제, 예를 들면 Selectfluor®(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트))로 처리할 수 있다. R4가 팔라듐 매개된 커플링 반응, 예를 들면 스즈키 반응에 의해 도입될 수 있는 유사체를 제조하기 위해(예를 들면 R4가 사이클로프로필인 경우), 브로모 중간체 또는 요오도 중간체는 적합한 중간체, 예를 들면 알킬붕소산으로 커플링될 수 있다. 예를 들면, 화학식 XXI(여기서 R4는 사이클로프로필이고 J는 트리틸 보호 그룹이다)의 중간체는 국제 특허출원 공보 제WO　2010/015637호에 따라 제조할 수 있다.
실시예
하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 특정한 예시적인 양태에서, 화학 물질은 하기 절차들에 따라 제조된다. 일반적인 방법들이 본 발명의 특정한 화학 물질의 합성을 묘사하지만, 하기의 방법들 및 당업자에게 공지된 다른 방법들이, 본원에 기재된 바와 같이, 모든 화학 물질 및 이들 화학 물질의 서브클래스 및 화학종에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
온도는 섭씨 온도로 제공된다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 15mm Hg 내지 100mm Hg에서 수행한다. 중간체 및 최종 산물의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면, 질량 분광법 및 NMR 분광법에 의해 확인된다.
약어:
aq 수성
Boc t-부톡시카보닐
Cbz 벤질옥시카보닐
DAST 디에틸아미노 황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et2O 디에틸 에테르("에테르")
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq 당량
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MS 질량 분석
MS (ESI) 질량 분석 전자분무 이온화
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵자기공명
PEG 폴리에틸렌 글리콜
rt 실온
Tf 트리플레이트
Tf2O 트리플릭 무수물
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
Ts p-톨루엔설포닐
실시예 1. 화학 물질.
실시예 1.A. 중간체.
실시예 1.A .1. 중간체 1: N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민
Figure pct00050
단계 1. 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00051
아세톤(100mL) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10.0g, 65mmol), TsCl(13.7g, 72mmol) 및 NaOH(40mL, 2N)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고 아세톤으로 세척하고 이어서 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(16g, 80%).
Figure pct00052
단계 2. 3급-부틸 4-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00053
NMP(100mL) 중의 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10.0g, 32mmol), 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(6.4g, 32mmol) 및 DIPEA(10mL)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하였다. 이어서 상기 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(10g, 67%).
Figure pct00054
단계 3. N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00055
MeOH(100mL) 중의 3급-부틸 4-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(10.0g, 21mmol)의 혼합물에 HCl/MeOH(50mL, 2N, 100mmol)를 첨가하였다. 생성된 고형물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 이어서 잔여물을 DCM에 용해시키고 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 여과 및 정제하였다. 상기 여액을 농축시켜 표제 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(7.4g, 95%). MS (ESI) C18H21N3O2S에 대한 계산치: 371.1; 관측치: 372.3 [M+H].
Figure pct00056
실시예 1.1. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민 (C-1).
Figure pct00057
단계 1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00058
DMSO(10mL) 중의 2-브로모피리딘(1.0g, 6.3mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.2mL, 1.5mmol)의 교반된 용액에 구리 분말(800mg, 13mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 최종 현탁액을 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하고, 상기 필터 매스(filter mass)를 EtOAc로 세척하였다. 상기 합한 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며(1.1g, 86%) 이를 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
단계 2. 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00059
에탄올(25mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)아세테이트(1.1g, 59mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(330mg, 8.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 수성 1M HCl 얼음-물 욕 냉각하에 급랭시켰다(quenched). 상기 혼합물을 수성 1M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 EtOAc 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 2/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(520mg, 60%).
Figure pct00060
단계 3. 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00061
에테르(10mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에탄올(220mg, 1.25mmol) 및 DIPEA(0.35mL, 1.88mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(0.25mL, 1.50mmol)를 0℃에서 N2 대기하에 적가하였다. 상기 수득된 분홍색 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 10/1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(320mg, 87%).
Figure pct00062
단계 4. 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00063
DCM(5mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(365mg, 1.25mmol) 및 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트(274mg, 1.37mmol) 및 DIPEA(0.6mL, 3.8mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(340mg, 80%). MS (ESI) C17H25F2N3O2에 대한 계산치: 341.2; 관측치: 342.2 [M+H].
단계 5. 1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00064
DCM(4mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일-카바메이트(340mg, 0.99mmol)의 용액에 TFA(3mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 출발 물질을 소비시키고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N NaOH로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색(off-white) 분말로서 수득하고(230mg, 100%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) C12H17F2N3에 대한 계산치: 309.1; 관측치: 310.3 [M+H].
단계 6. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민
Figure pct00065
부틸 알코올(4mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민(230mg, 0.95mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(160mg, 1.05mmol) 및 DIPEA(0.33mL, 1.91mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후 상기 오렌지색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다(140mg, 41%). MS (ESI) C18H20F2N6에 대한 계산치: 358.2; 관측치: 359.2 [M+H].
Figure pct00066
실시예 1.1a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-1ㆍHCl).
Figure pct00067
MeOH(3.0mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(96mg, 0.27mmol)의 용액에 HCl/MeOH(2.0M, 0.14mL)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(96mg, 98%). MS (ESI) C18H21ClF2N6에 대한 계산치: 358.2; 관측치: 359.3 [M+H].
Figure pct00068
실시예 1.2. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민 (C-2).
Figure pct00069
단계 1. 2-브로모-5-플루오로피리딘
Figure pct00070
적하 깔때기 및 온도계가 장착된 3구 플라스크에 48% HBr(26.7mL)을 첨가하였다. 5-플루오로피리딘-2-아민(6.0g, 0.05mol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서 Br2(8.0mL, 0.16mol)을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 물(30mL) 중의 NaNO2(9.3g, 0.14mol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 물(30mL) 중의 NaOH(20g, 0.50mol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 가온하고 이어서 에테르(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 100:1) 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(3.37g, 36%).
Figure pct00071
단계 2. 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00072
DMSO(45mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(3.0g, 17mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(3.46g, 17mmol)의 용액에 Cu 분말(2.17g, 34mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 물(380mL) 중의 이염기성 인산수소칼륨 삼수화물(38g, 170mmol)의 용액에 부었다. 상기 현탁액을 여과하고 상기 고형물을 EtOAc로 세정하였다. 상기 여액을 염수에 첨가하고 EtOAc(50mL×2)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 50:1) 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(2.83g, 76%).
Figure pct00073
단계 3. 2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00074
에탄올(23mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세테이트(1.0g, 4.6mmol)의 용액에 NaBH4(250mg, 6.6mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 냉각하에 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(805mg, 99%).
Figure pct00075
단계 4. 2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00076
무수 에테르(45mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올(805mg, 4.54mmol) 및 DIPEA(2.38mL, 13.6mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(1.52mL, 9.08mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 오렌지색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 고형물을 에테르로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하고(1.2g, 85%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00077
DCM(20mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸트리플루오로메탄설포네이트(1.2g, 3.9mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.56g, 7.8mmol) 및 DIPEA(2.1mL, 12mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(844mg, 61%). MS (ESI) C17H24F3N3O2에 대한 계산치: 359.2; 관측치: 360.3 [M+H].
Figure pct00078
단계 6. 1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00079
DCM(12mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(844mg, 2.35mmol)의 용액에 TFA(6mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 실온에서, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다(634mg, 100%). MS (ESI) C12H16F3N3에 대한 계산치: 259.1; 관측치: 260.3 [M+H].
Figure pct00080
단계 7. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민
Figure pct00081
n-부틸 알코올(12mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민(609mg, 2.35mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(301mg, 1.96mmol) 및 DIPEA(0.7mL, 3.92mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 1/3) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(282mg, 38%). MS (ESI) C18H19F3N6에 대한 계산치: 376.2; 관측치: 377.3 [M+H].
Figure pct00082
실시예 1.2a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-2ㆍHCl).
Figure pct00083
MeOH(2mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(120mg, 0.32mmol)의 용액에 HCl/MeOH(2M, 0.16mL, 0.32mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(129mg, 98%). MS (ESI) C18H19F3N6에 대한 계산치: 376.2; 관측치: 377.3 [M+H].
Figure pct00084
실시예 1.3. N-(1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-3).
Figure pct00085
단계 1. 에틸 2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct00086
DMSO(26mL) 중의 5-클로로-2-요오도피리딘(2.50g, 10.4mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(2.11g, 10.4mmol)의 용액에 Cu 분말(1.33g, 20.8mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 물(240mL) 중의 이염기성 인산수소칼륨 삼수화물(24g, 104mmol)의 용액에 부었다. 상기 현탁액을 여과하고 상기 고형물을 EtOAc로 세정하였다. 상기 여액을 염수로 희석하고 EtOAc(20mL×2)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 100:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(885mg, 36%). MS (ESI) C9H8ClF2NO2에 대한 계산치: 235.0; 관측치: 236.2 [M+H].
Figure pct00087
단계 2. 2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올
Figure pct00088
에탄올(16.5mL) 중의 에틸 2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트(780mg, 3.3mmol)의 용액에 NaBH4(180mg, 4.76mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 냉각하에 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(538mg, 84%).
Figure pct00089
단계 3. 2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00090
에테르(28mL) 중의 2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올(538mg, 2.78mmol) 및 DIPEA(1.5mL, 5.56mmol)의 용액에 Tf2O(0.94mL, 5.56mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 세척하였다. 상기 합한 유기 상들을 농축시켜 조악한 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(905mg, 100%).
단계 4. 3급-부틸 1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00091
DCM(15mL) 중의 2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(905mg, 2.77mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.11g, 5.56mmol) 및 DIPEA(1.46mL, 8.34mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(922mg, 89%). MS (ESI) C17H24ClF2N3O2에 대한 계산치: 375.2; 관측치: 376.2 [M+H].
Figure pct00092
단계 5. 1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00093
DCM(14mL) 중의 3급-부틸 1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일카바메이트(919mg, 2.45mmol)의 용액에 TFA(7mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 실온에서, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(674mg, 100%). MS (ESI) C12H16ClF2N3에 대한 계산치: 275.1; 관측치: 276.2 [M+H].
Figure pct00094
단계 6. N-(1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00095
n-부틸 알코올(10mL) 중의 1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민(674mg, 2.45mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(314mg, 2.04mmol) 및 DIPEA(0.72mL, 4.08mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 1/3) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(306mg, 38%). MS (ESI) C18H19ClF2N6에 대한 계산치: 392.1; 관측치: 393.2 [M+H].
Figure pct00096
실시예 1.3a ( HCl 염). N-(1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-3ㆍHCl).
Figure pct00097
MeOH(3.6mL) 중의 N-(1-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민(283mg, 0.72mmol)의 용액에 HCl/MeOH(2M, 0.36mL, 0.72mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(305mg, 98%). MS (ESI) C18H19ClF2N6에 대한 계산치: 392.1; 관측치: 393.2 [M+H].
Figure pct00098
실시예 1.4. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-4).
Figure pct00099
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00100
DMSO(80mL) 중의 에틸 2-브로모-5-메틸피리딘(4.0g, 24mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(4.8g, 24mmol)의 용액에 Cu 분말(3.0g, 47mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 에틸 아세테이트 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 100:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(3.7g, 74%).
Figure pct00101
단계 2: 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00102
에탄올(45mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)아세테이트(2.0g, 9.3mmol)의 용액에 NaBH4(500mg, 13.4mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 냉각하에 1N HCl로 급랭시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.6g, 100%).
Figure pct00103
단계 3: 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00104
무수 에테르(40ml) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에탄올(800mg, 4.6mmol) 및 DIPEA(2.8mL, 13.8mmol)의 용액에 Tf2O(1.5mL, 9.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 여과된 매스(filtered mass)를 에테르로 세척하였다. 상기 합한 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.0g, 70%).
Figure pct00105
단계 4: 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일-카바메이트
Figure pct00106
DCM(16mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.0g, 3.3mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트(1.3g, 6.6mmol) 및 DIPEA(2.0mL, 9.9mmol)의 혼합물을 교반하에 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다(1.0g, 83%). MS (ESI) C18H27F2N3O2에 대한 계산치: 355.2; 관측치: 356.2 [M+H].
Figure pct00107
단계 5: 1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00108
DCM(15ml) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(1.0g, 2.8mmol)의 용액에 TFA(12.5mL)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 실온에서 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N NaOH로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(400mg, 60%). MS (ESI) C13H19F2N3에 대한 계산치: 255.2; 관측치: 256.2 [M+H].
Figure pct00109
단계 6: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00110
부틸 알코올(8mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민(400mg, 1.60mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200mg, 1.30mmol) 및 DIPEA(0.5mL, 2.6mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후 상기 오렌지색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 1:3) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(130mg, 24%). MS (ESI) C19H22F2N6에 대한 계산치: 372.2; 관측치: 373.3 [M+H].
Figure pct00111
실시예 1.4a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-4ㆍHCl).
Figure pct00112
MeOH(1.3mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.26mmol)의 교반된 용액에 HCl/Et2O(2M, 0.13mL, 0.26mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(109mg, 98%). MS (ESI) C19H22F2N6에 대한 계산치: 372.2; 관측치: 373.3 [M+H].
Figure pct00113
실시예 1.5. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-5).
Figure pct00114
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00115
DMSO(110mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-요오도아세테이트(5.5g, 22mmol) 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘(5.0g, 22mmol)의 용액에 Cu 분말(2.8g, 44mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 상기 고형 케이크를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층들을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 100:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.5g, 42%).
Figure pct00116
단계 2: 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00117
에탄올(19mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트(1.0g, 3.7mmol)의 용액에 NaBH4(200mg, 5.3mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl로 급랭시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하고(850mg) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00118
단계 3: 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00119
무수 에테르(33mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올(750mg, 3.3mmol) 및 DIPEA(2.0mL, 9.9mmol)의 용액에 Tf2O(1.1mL, 6.6mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 고체 매스를 에테르로 추출하였다. 상기 여액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산) 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(760mg, 75%).
Figure pct00120
단계 4: 3급-부틸-1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00121
DCM(20mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.04g, 2.9mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.16g, 5.8mmol) 및 DIPEA(1.5mL, 8.7mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 5:1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.05g, 92%). MS (ESI) C18H24F5N3O2에 대한 계산치: 409.2; 관측치: 410.2 [M+H].
Figure pct00122
단계 5: 1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00123
DCM(8mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(300mg, 0.73mmol)의 용액에 TFA(4.4mL)를 얼음-물 욕 온도에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 실온에서, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하고(226mg) 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) C13H16F5N3에 대한 계산치: 309.1; 관측치: 310.3 [M+H].
Figure pct00124
단계 6: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00125
부틸 알코올(10mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-아민(600mg, 1.9mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(245mg, 1.6mmol) 및 DIPEA(0.6mL, 3.2mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후 상기 오렌지색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 1:3) 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다(270mg, 34%). MS (ESI) C19H19F5N6에 대한 계산치: 426.2; 관측치:427.2 [M+H].
Figure pct00126
실시예 1.5a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-5ㆍHCl).
Figure pct00127
MeOH(3.0mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(237mg, 0.56mmol)의 용액에 HCl/Et2O(2M, 0.28mL, 0.56mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(260mg, 98%). MS (ESI) C19H19F5N6에 대한 계산치: 426.2; 관측치:427.2 [M+H].
Figure pct00128
실시예 1.6. N-(1-(2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-6).
Figure pct00129
단계 1. 2-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘
Figure pct00130
DCM(300mL) 중의 6-브로모니트로알데히드(10g, 54mmol)의 교반된 용액에 DAST(11mL, 164mmol)를 빙욕 냉각하에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하고, 얼음-물 욕 냉각하에 얼음-물로 급랭시키고, 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/Hex = 1/10) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(8.1g, 72%).
Figure pct00131
단계 2. 에틸 2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct00132
DMSO(16mL) 중의 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(800mg, 3.94mmol) 및 2-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘(823mg, 3.94mmol)의 용액에 Cu 분말(500mg, 7.88mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하에 N2하에 20분 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 100:1) 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(597mg, 60%).
Figure pct00133
단계 3. 2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올
Figure pct00134
에탄올(15mL) 중의 에틸 2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트(597mg, 2.37mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(135mg, 3.57mmol)를 분획씩 서서히 빙욕 냉각하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 에스테르를 소비시킨 후 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(455mg, 92%). MS (ESI) C8H7F4NO에 대한 계산치: 209.1; 관측치: 210.2 [M+H].
Figure pct00135
단계 4. 2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00136
무수 에테르(10mL) 중의 2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올(455mg, 2.77mmol) 및 DIPEA(0.76mL, 4.34mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(0.4mL, 2.83mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 상기 백색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산) 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(550mg, 74%).
Figure pct00137
단계 5: N-(1-(2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00138
DCM/DMF 용매 혼합물(10mL/6mL) 중의 2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.1g, 3.3mmol), N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민(중간체 1, 1.2g, 3.3mmol) 및 DIPEA(1.2mL, 6.6mmol)의 교반된 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 1/1) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(720mg, 70%).
Figure pct00139
단계 6: N-(1-(2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00140
THF(6mL) 중의 N-(1-(2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(720mg, 1.28mmol)의 교반된 용액에 50% NaOH(6mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하고 이어서 DCM과 물에 분배시켰다. 상기 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 40:1) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(360mg, 69%). MS (ESI) C19H20F4N6에 대한 계산치: 408.2; 관측치: 409.2 [M+H].
Figure pct00141
실시예 1.6a ( HCl 염). N-(1-(2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-6ㆍHCl).
Figure pct00142
MeOH(4mL) 중의 N-(1-(2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(345mg, 0.84mmol)의 교반된 용액에 2M MeOH/HCl(0.42mL, 0.84mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(370mg, 99%). MS (ESI) C19H20F4N6에 대한 계산치: 408.2; 관측치: 409.2 [M+H].
Figure pct00143
실시예 1.7. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-7).
Figure pct00144
단계 1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00145
DMSO(100mL) 중의 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올(15.0g, 79.8mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(19.4g, 95.7mmol) 및 구리 분말(10.2g, 160mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물에 부었다(300mL). 30분 동안 교반한 후 상기 고형물을 여과하여 제거하였다. 상기 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물, 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산:EtOAc = 4:1) 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(3.66g, 20%).
Figure pct00146
단계 2. 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00147
DCM(50mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트(3.66g, 15.8mmol)의 교반된 용액에 DAST를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 냉각하에 물로 급랭시키고, 이어서 포화 수성 Na2CO3을 첨가하여 pH = 8 내지 9로 조정하였다. 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산:EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.51g, 41%).
Figure pct00148
단계 3. 2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00149
에탄올 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트(1.51g, 6.48mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(370mg, 9.72mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 얼음-물 욕 냉각하에 1M HCl을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 pH 10으로 조정하였다. 상기 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층들을 합하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산:EtOAc = 30:1 내지 15:1) 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.1g, 96%).
Figure pct00150
단계 4. 2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00151
무수 디에틸 에테르(10mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올(800mg, 4.18mmol)의 교반된 용액에 DIPEA 및 Tf2O를 연속으로 N2 대기하에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 실온으로 가온시키고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 상기 필터 케이크를 에테르로 추출하였다. 상기 합한 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산:EtOAc = 50:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(750mg, 56%).
Figure pct00152
단계 5. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00153
DCM/DMF(V:V = 3mL:1mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(300mg, 0.93mmol), N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(380mg, 1.02mmol) 및 DIPEA(0.24mL, 1.39mmol)의 혼합물을 60℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산:EtOAc = 1:1) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(370mg, 73%).
Figure pct00154
단계 6. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00155
THF 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(360mg, 0.66mmol) 및 NaOH(50%, 3mL)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 미가공(green) 현탁액을 농축시켰다. 잔류물을 얼음-물 욕 냉각하에 묽은 수성 HCl에 의해 pH 10로 조정하였다. 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 층들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: DCM:MeOH = 30:1) 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다(207mg, 80%). MS (ESI) C19H21F3N6에 대한 계산치: 390.2; 관측치: 391.3 [M+H].
Figure pct00156
실시예 1.7a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-7ㆍHCl).
Figure pct00157
MeOH(3mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(207mg, 0.53mmol)의 용액에 MeOH(0.27mL, 2M, 0.53mmol) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(226mg, 100%). MS (ESI) C19H21N6F3에 대한 계산치: 390.2; 관측치: 391.3 [M+H].
Figure pct00158
실시예 1.11. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-11).
Figure pct00159
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00160
DMSO(4mL) 중의 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘(2.0g, 8.3mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.1mL, 8.7mmol)의 교반된 용액에 구리 분말(1.1g, 17mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 상기 필터 매스를 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.48g, 62%).
Figure pct00161
단계 2: 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00162
에탄올(25mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)아세테이트(1.47g, 5.18mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(290mg, 7.77mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물은 발열성이었으며, 점차적으로 투명한 용액이 수득되었다. 30분 동안 교반한 후 상기 에스테르를 소비시켰다. 상기 반응물을 0℃에서 빙수로 급랭시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 10/1) 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(820mg, 65%).
Figure pct00163
단계 3: 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00164
0℃에서 N2 대기하에 Tf2O(0.75mL, 4.38mmol)를 무수 에테르(15mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에탄올(820mg, 3.37mmol) 및 DIPEA(1.7mL, 10mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 40/1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.17g, 92%).
Figure pct00165
단계 4: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00166
혼합된 DMF/DCM 용매(v/v = 5mL/10mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸트리플루오로메탄설포네이트(620mg, 1.65mmol), N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 1, 740mg, 1.98mmol) 및 DIPEA(0.4mL, 2.47mmol)의 혼합물을 60℃로 가온하였다. 밤새 교반한 후 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 2/1) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(750mg, 76%). MS (ESI) C26H25F5N6O3S에 대한 계산치: 596.2; 관측치: 597.2 [M+H].
Figure pct00167
단계 5: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00168
N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(750mg, 1.25mmol)을 THF(6mL)에 용해시키고, 이어서 50% 수성 NaOH(3mL)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반한 후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 상기 잔류 수성 상을 pH 10로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 30/1) 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(460mg, 82%). MS (ESI) C19H19F5N6O에 대한 계산치: 442.2; 관측치: 443.2 [M+H].
Figure pct00169
실시예 1.11a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-11ㆍHCl).
Figure pct00170
메탄올(5mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(450mg, 1.0mmol)의 용액에 메탄올성 HCl(2.0M, 0.51mL, 1.0mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(460mg, 94%). MS (ESI) C19H19F5N6O에 대한 계산치: 442.2; 관측치: 443.3 [M+H].
Figure pct00171
실시예 1.12. N-(1-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-12).
Figure pct00172
단계 1. 에틸-2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct00173
DMSO(130mL) 중의 2-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘(12.0g, 54mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(7.6mL, 59mmol)의 교반된 용액에 구리 분말(6.90g, 107mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(12.0g, 84%).
단계 2. 2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올
Figure pct00174
에탄올(20mL) 중의 에틸 2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트(1.4g, 5.7mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(300mg, 7.9mmol)를 얼음-물 욕 냉각하에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 얼음-물 욕 냉각하에 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.06g, 91%).
Figure pct00175
단계 3. 2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00176
무수 에테르(20mL) 중의 2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올(1.0g, 4.4mmol) 및 DIPEA(1.2mL, 6.7mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(0.9mL, 5.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.35g, 84%).
Figure pct00177
단계 4. N-(1-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00178
DCM/DMF 용매 혼합물(6mL/3mL) 중의 2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄설포네이트(500mg, 1.4mmol), N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 1, 623mg, 1.68mmol) 및 DIPEA(0.36mL, 2.1mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 밤새 60℃에서 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(580mg, 76%).
Figure pct00179
단계 5. N-(1-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00180
THF(5mL) 중의 N-(1-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(580mg, 1.03mmol)의 교반된 용액에 50% NaOH(5mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 이어서 DCM과 물에 분배시켰다. 상기 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 80:1) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(360mg, 78%). MS (ESI) C19H20F4N6O에 대한 계산치: 424.2; 관측치: 425.2 [M+H].
Figure pct00181
실시예 1.12a ( HCl 염). N-(1-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-12ㆍHCl).
Figure pct00182
MeOH(5mL) 중의 N-(1-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(360mg, 0.84mmol)의 교반된 용액에 2M HCl(0.42mL, 0.84mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(345mg, 96%). MS (ESI) C19H20F4N6O에 대한 계산치: 424.2; 관측치: 425.2 [M+H].
Figure pct00183
실시예 1.16. N-(1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-16).
Figure pct00184
단계 1: 2-브로모-5-클로로-3-플루오로피리딘
Figure pct00185
5-클로로-3-플루오로피리딘-2-아민(5.0g, 34mmol)을 교반하에 48% HBr 용액(20mL)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 Br2(5.24mL, 102.3mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 물(20mL) 중의 NaNO2(5.88g, 85.3mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 물(20mL) 중의 NaOH(12g, 306mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 에테르(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(6.43g, 90%).
Figure pct00186
단계 2: 에틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct00187
DMSO(40mL) 중의 2-브로모-5-클로로-3-플루오로피리딘(2.0g, 9.5mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.93g, 9.5mmol)의 용액에 Cu 분말(1.21g, 19mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 20분 동안 가열하고 격렬한 교반하에 물(200mL) 중의 이염기성 인산수소칼륨 삼수화물(21g, 95mmol)의 용액으로 부었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 상기 고형 케이크를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층들을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 50:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.08g, 86%). MS (ESI) C9H7ClF3NO2에 대한 계산치: 253.0; 관측치: 254.2 [M+H].
Figure pct00188
단계 3: 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올
Figure pct00189
에탄올(40mL) 중의 에틸 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트(2.1g, 8.2mmol)의 용액에 NaBH4(341mg, 9.02mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl로 급랭시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.72g, 99%). MS (ESI) C7H5ClF3NO에 대한 계산치: 211.0; 관측치: 212.2 [M+H].
Figure pct00190
단계 4: 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00191
무수 에테르(45mL) 중의 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에탄올(1.0g, 4.7mmol) 및 DIPEA(2.5mL, 14mmol)의 용액에 Tf2O(1.6mL, 9.5mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 오렌지색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 고형물을 에테르로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켜 조악한 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(1.65g, 100%). 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: 3급-부틸 1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00192
DCM(25mL) 중의 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.65g, 4.7mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.92g, 9.6mmol) 및 DIPEA(2.5mL, 14mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 10:1) 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(1.64g, 87%). MS (ESI) C17H23ClF3N3O2에 대한 계산치: 393.1; 관측치: 394.2 [M+H].
Figure pct00193
단계 6: 1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00194
DCM(20mL) 중의 3급-부틸 1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일카바메이트(1.64g, 4.16mmol)의 용액에 TFA(10mL)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 실온에서, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조악한 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하고(1.43g, 100%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) C12H15ClF3N3에 대한 계산치: 293.1; 관측치: 294.2 [M+H].
Figure pct00195
단계 7. N-(1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
n-부틸 알코올(3mL) 중의 1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민(200mg, 0.68mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(87.2mg, 0.567mmol) 및 DIPEA(0.2mL, 1.13mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 1/3) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(35mg, 13%). MS (ESI) C18H18ClF3N6에 대한 계산치: 410.1; 관측치: 411.2 [M+H].
Figure pct00197
실시예 1.16a ( HCl 염). N-(1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-16ㆍHCl).
Figure pct00198
MeOH(1mL) 중의 N-(1-(2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(24.5mg, 0.060mmol)의 교반된 용액에 HCl/MeOH(2M, 0.03mL, 0.060mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(26mg, 100%). MS (ESI) C18H18ClF3N6에 대한 계산치: 410.1; 관측치: 411.2 [M+H].
Figure pct00199
실시예 1.17. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-17).
Figure pct00200
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00201
DMSO(30mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-5-메틸피리딘(1.8g, 9.5mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.8mL, 14.2mmol)의 용액에 구리 분말(1.2g, 19mmol)을 첨가하였다. 밤새 50℃에서 교반한 후 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.6g, 70%).
Figure pct00202
단계 2: 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00203
에탄올(30mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)아세테이트(1.68g, 7.22mmol)의 용액에 NaBH4(410mg, 10.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 0℃에서 수성 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(1.3g, 100%).
Figure pct00204
단계 3: 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00205
무수 에테르(5mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에탄올(120mg, 0.63mmol) 및 DIPEA(0.15mL, 0.95mmol)의 용액에 Tf2O(0.15mL, 0.76mmol)를 0℃에서 N2 대기하에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후 상기 현탁액을 여과하고, 상기 여액을 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고(200mg) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3- -5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1-토실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00206
DCM(65mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.33g, 3.9mmol), N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.16mg, 3.14mmol) 및 DIPEA(1.0mL, 5.9mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 밤새 50℃에서 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트, 100%) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(500mg, 62%). MS (ESI) C26H27F3N6O2S에 대한 계산치: 544.2; 관측치: 545.2 [M+H].
Figure pct00207
단계 5: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00208
THF(4mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1-토실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(410mg, 0.75mmol)의 교반된 용액에 50% NaOH(4mL)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃로 가온하였다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후 상기 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 80:1) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(246mg, 84%). MS (ESI) C19H21F3N6에 대한 계산치: 390.2; 관측치: 391.3 [M+H].
Figure pct00209
실시예 1.17a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-17ㆍHCl).
Figure pct00210
MeOH(3mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(246mg, 0.63mmol)의 교반된 용액에 2M 메탄올(0.35mL, 0.63mmol) 중의 2M 메탄설폰산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 생성물을 회백색 분말로서 수득하였다(265mg, 98%). MS (ESI) C19H21F3N6에 대한 계산치: 390.2; 관측치: 391.3 [M+H].
Figure pct00211
실시예 1.18. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-18).
Figure pct00212
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00213
DMSO(20mL) 중의 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.0g, 4.8mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.1g, 4.4mmol)의 용액에 Cu 분말(568mg, 8.8mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 상기 필터 패드를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 100:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(980mg, 83%).
Figure pct00214
단계 2: 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00215
에탄올(20mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세테이트(980mg, 3.41mmol)의 용액에 NaBH4(194mg, 5.12mmol)를 빙욕 온도에서 서서히 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 급랭시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(780mg, 93%).
Figure pct00216
단계 3: 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00217
무수 에테르(15ml) 중의 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-에탄올(780mg, 3.18mmol) 및 DIPEA(1.6mL, 9.6mmol)의 용액에 Tf2O(0.9mL, 6.36mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 추출하였다. 상기 여액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고(870mg) 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00218
DMF/DCM(V/V = 1:3, 10mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸-트리플루오로메탄설포네이트(760mg, 2.02mmol), N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 1, 824mg, 2.22mmol) 및 DIPEA(0.53mL, 3.02mmol)의 혼합물을 40℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산:EtOAc = 3:1) 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(950mg, 79%). MS (ESI) C26H24F6N6O2S에 대한 계산치: 598.2; 관측치: 599.2 [M+H].
Figure pct00219
단계 5. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00220
THF 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(950mg, 1.60mmol) 및 50% 수성 NaOH(5mL)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 묽은 수성 HCl에 의해 pH 10로 조정하였다. 상기 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: DCM:MeOH = 80:1 내지 20:1) 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다(380mg, 54%). MS (ESI) C19H18N6F6에 대한 계산치: 444.2; 관측치: 445.3 [M+H].
Figure pct00221
실시예 1.18a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-18ㆍHCl).
Figure pct00222
MeOH(5mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(380mg, 0.86mmol)의 교반된 용액에 2.0M 염산(0.43mL, 0.86mmol)을 첨가하였다. 생성된 고형물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다(410mg, 100%). MS (ESI) C19H19ClN6F6에 대한 계산치: 444.2; 관측치: 445.3 [M+H].
Figure pct00223
실시예 1.47. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-47).
Figure pct00224
단계 1: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00225
DCM(65mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.33g, 3.9mmol), N-(피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.16g, 3.2mmol) 및 DIPEA(1mL, 6mmol)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트, 100%) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(500mg, 62%). MS (ESI) C26H27F3N6O2S에 대한 계산치: 544.2; 관측치: 545.2 [M+H].
Figure pct00226
단계 2: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00227
무수 DMF(3mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.189mmol)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중의 60% NaH(20mg, 0.5mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, MeI(24㎕, 0.38mmol)를 첨가하였다. 출발 물질을 소비시킨 후, 상기 반응물을 물 0℃에서 물로 급랭시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 50% EtOAc) 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(30mg, 30%). MS (ESI) C27H30F2N6O2S에 대한 계산치: 540.2; 관측치: 541.3 [M+H].
Figure pct00228
단계 3: N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00229
THF(1mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(30mg, 0.06mmol) 중의 교반된 용액에 50% 수성 NaOH(1mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하였다. 출발 물질을 소비시킨 후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/MeOH = 20/1) 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(15mg, 68%). MS (ESI) C20H24F2N6에 대한 계산치: 386.2; 관측치: 387.2 [M+H].
Figure pct00230
실시예 1.47a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-47ㆍHCl).
Figure pct00231
메탄올(1mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(23mg, 0.06mmol)의 교반된 용액에 HCl의 메탄올성 용액(2.0M, 30㎕)을 주위 온도에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 투명한 용액을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(25mg, 100%). MS (ESI) C20H24F2N6에 대한 계산치: 386.2; 관측치: 387.2 [M+H].
Figure pct00232
실시예 1.127. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (C-127).
Figure pct00233
단계 1: 5-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00234
5N HCl(70mL) 중의 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(9.96g, 0.062mol)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서, 물(30mL) 중의 아질산나트륨(6.39g, 0.093mol)을 적가하였다. 10분 후, 첨가 과정에 걸쳐 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서, -5℃에서, 물(30mL) 중의 KI(22.5g, 0.136mol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 250mL의 EtOAc를 첨가하였다. 50mL의 6N NaOH를 첨가하여 상기 수성 층의 pH를 11로 조정하였다. 상기 유기 층을 분리하고 120mL의 0.3M Na2S2O3로 세척하였다. 상기 EtOAc 층을 농축시키고 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 25/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(14.6g, 87%). MS (ESI) C6H3F3IN에 대한 계산치: 273.0; 관측치: 274.0 [M+H].
Figure pct00235
단계 2: 에틸 2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00236
DMF(250mL) 중의 5-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘(14.5g, 53.2mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(10.8g, 53.2mmol)의 용액에 Cu 분말(6.76g, 106mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고 상기 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 물(1500mL) 중의 이염기성 인산수소칼륨 삼수화물(121g, 532mmol)의 용액에 부었다. 상기 현탁액을 여과하고 상기 고형물을 에테르로 추출하였다. 상기 여액을 염수에 첨가하고 에테르(2×)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 50:1) 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(8.96g, 63%). MS (ESI) C10H8F5NO2에 대한 계산치: 269.2; 관측치: 270.3 [M+H].
Figure pct00237
단계 3: 2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄올
Figure pct00238
에탄올(165mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세테이트(8.86g, 32.9mmol)의 용액에 NaBH4(1.79g, 47.4mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 온도에서 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물과 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(6.13g, 82%). MS (ESI) C8H6F5NO에 대한 계산치: 227.0; 관측치: 228.2 [M+H].
Figure pct00239
단계 4: 2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00240
무수 에테르(44mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄올(1.0g, 4.4mmol) 및 DIPEA(2.39mL, 13.2mmol)의 용액에 Tf2O(1.48mL, 8.8mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 오렌지색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(1.47g, 93%).
Figure pct00241
단계 5: 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일-카바메이트
Figure pct00242
DCM(20ml) 중의 2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.46g, 4.07mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.63g, 8.13mmol) 및 DIPEA(2.2mL, 12.2mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 10/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.37g, 83%). MS (ESI) C18H24F5N3O2에 대한 계산치: 409.2; 관측치: 410.4 [M+H].
Figure pct00243
단계 6: 1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00244
DCM(16mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(1.36g, 3.32mmol)의 교반된 용액에 TFA(8mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 출발 물질을 소비시키고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.0g, 100%). MS (ESI) C13H16F5N3에 대한 계산치: 309.1; 관측치: 310.3 [M+H].
Figure pct00245
단계 7. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00246
n-부틸 알코올(10mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-아민(625mg, 2.02mmol) 및 DIPEA(0.62mL, 3.37mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 1/1 내지 1/3) 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(230mg, 27%). MS (ESI) C19H19F5N6에 대한 계산치: 426.2; 관측치: 427.4 [M+H].
Figure pct00247
실시예 1.127a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-127ㆍHCl).
Figure pct00248
MeOH(2mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(181mg, 0.424mmol)의 교반된 용액에 HCl/Et2O(2M, 0.21mL, 0.424mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 생성물을 회백색 분말로서 수득하였다(197mg, 100%). MS (ESI) C19H19F5N6에 대한 계산치: 426.2; 관측치: 427.5 [M+H].
Figure pct00249
실시예 1.128. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-128).
Figure pct00250
단계 1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00251
DMSO(45mL) 중의 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.94g, 9.56mmol) 및 5-요오도-2-메틸피리딘(2.00g, 9.56mmol)의 교반된 용액에 Cu 분말(1.20g, 18.8mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 5:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.16g, 59%).
Figure pct00252
단계 2. 2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00253
메탄올(30mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세테이트(1.16g, 5.39mmol)의 용액에 50% 수성 KOH(30mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 3N HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다(550mg, 46%). MS (ESI) C8H7F2NO2에 대한 계산치: 187.1; 관측치: 188.2 [M+H].
단계 3. 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00254
DCM(8mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트산 하이드로클로라이드(400mg, 2.14mmol), 옥살릴 클로라이드(0.22mL, 2.56mmol) 및 DMF 1액적의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DIPEA(1.62mL, 9.35mmol) 및 이어서 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(480mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 14시간 후 상기 반응 혼합물을 1M 시트르산으로 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(520mg, 68%).
Figure pct00255
단계 4. 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논 하이드로클로라이드
Figure pct00256
DCM(1mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세틸)피페리딘-4-일카바메이트(100mg, 0.27mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고 생성된 고형물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 중의 HCl의 포화 용액으로 처리하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하고(73mg, 88%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. 1-(2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00257
THF(45mL) 중의 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논 하이드로클로라이드(306mg, 1.14mmol)의 교반된 용액에 THF 중의 1M 보란(14mL, 14mmol)을 질소하에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6N HCl(43mL)로 급랭시키고 70℃로 가열하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 5M NaOH에 의해 pH > 13으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 제공하였다(100mg, 39%). MS (ESI) C13H19F2N3에 대한 계산치: 255.1; 관측치: 256.3 [M+H].
Figure pct00258
단계 6. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00259
부틸 알코올(1.5mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(6-메틸피리딘-3-일)에틸)피페리딘-4-아민(64mg, 0.25mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(40mg, 0.25mmol) 및 DIPEA(0.09mL, 0.5mmol)의 혼합물을 교반하에 밤새 130℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 오렌지색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 3:1) 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다(20mg, 28%). MS (ESI) C19H22F2N6에 대한 계산치: 372.2; 관측치: 373.3 [M+H].
Figure pct00260
실시예 1.175. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민 (C-175).
Figure pct00261
단계 1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00262
DMSO(50mL) 중의 1-플루오로-4-요오도벤젠(15.0g, 67.6mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(14.5g, 71mmol) 및 구리 분말(10.8g, 35.6mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 90℃에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 물(100mL) 중의 K2HPO4.3H2O(10g)의 용액을 상기 언급된 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 필터 매스를 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 100% 헥산) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(8.18g, 55%). MS (ESI) C10H9F3O2에 대한 계산치: 218.20; 관측치: [M+H].
Figure pct00263
단계 2. 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00264
에탄올(150mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(7.6g, 35mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(1.98g, 52.3mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 현탁액을 점차적으로 상기 투명한 용액으로 변화시키고, 상기 에스테르를 소비시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 냉각하에 수성 1.0M HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 농축물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(5.8g, 90%). MS (ESI) C8H7F3O에 대한 계산치: 176.20; 관측치: [M+H].
Figure pct00265
단계 3. 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00266
무수 에테르(100mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에탄올(2.0g, 11mmol) 및 DIPEA(3mL, 17mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2 대기하에 Tf2O(2.5mL, 15mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 상기 백색 현탁액을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하였다. 상기 여액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산/EtOAc = 100%에서 10%로) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.77g, 77%). MS (ESI) C9H6F6O3S:에 대한 계산치 307.20; 관측치: [M+H].
단계 4. 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00267
DCM(30mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.77g, 5.74mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(2.3g, 11mmol) 및 DIPEA(2.2mL, 13mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산/EtOAc = 10/1) 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(1.39g, 70%). MS (ESI) C18H25F3N2O2에 대한 계산치: 358.20; 관측치: 359.4 [M+H].
Figure pct00268
단계 5. 1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00269
DCM(20mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(1.39g, 3.87mmol)의 교반된 용액에 TFA(10mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 출발 물질을 소비시키고, 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(1.0g, 100%). MS (ESI) C13H17F3N2에 대한 계산치: 258.20; 관측치: 259.3 [M+H].
Figure pct00270
단계 6. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민
Figure pct00271
n-BuOH(6mL) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200mg, 1.30mmol), 1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-아민(440mg, 1.69mmol) 및 DIPEA(0.45mL, 2.60mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 130℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후 상기 갈색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: DCM/MeOH = 50/1) 표제 화합물을 분말로서 수득하였다(350mg, 70%). MS (ESI) C19H20F3N5에 대한 계산치: 375.20; 관측치: 376.4 [M+H].
Figure pct00272
실시예 1.175a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-175ㆍHCl).
Figure pct00273
MeOH(5mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민(350mg, 0.93mmol)의 교반된 용액에 메탄올 중의 2M HCl(0.47mL, 0.93mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 상기 투명한 용액을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(370mg, 98%). MS (ESI) C19H20F3N5에 대한 계산치: 375.20; 관측치: 376.4 [M+H].
Figure pct00274
실시예 1.176. N-(1-(2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-176).
Figure pct00275
단계1. 에틸 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct00276
DMSO(300mL) 중의 1-클로로-4-요오도벤젠(15.0g, 63mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(12.8g, 63mmol)의 교반된 용액에 Cu 분말(8.0g, 126mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반하에 물(1.5L) 중의 K2HPO4.3H2O(110g)의 수용액에 부었다. 30분 동안 실온에서 교반한 후 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 필터 케이크를 에테르로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(6.8g, 46%).
Figure pct00277
단계 2. 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에탄올
Figure pct00278
EtOH(130mL) 중의 에틸 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(6.7g, 29mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(1.56g, 41mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 서서히 투명한 용액으로 변형시켰다. 30분 동안 실온에서 교반한 후 상기 에스테르를 소비시켰다. 상기 반응 혼합물을 수성 1N HCl 얼음-물 욕 냉각하에 수성 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(5.39g, 95%).
Figure pct00279
단계 3. 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00280
무수 에테르(78mL) 중의 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에탄올(1.5g, 7.8mmol) 및 DIPEA(4.2mL, 23mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(2.7mL, 16mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 세척하였다. 상기 여액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고(1.28g, 51%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 3급-부틸-1-(2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일-카바메이트
Figure pct00281
DCM(20mL) 중의 2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.28g, 3.9mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.20g, 5.9mmol) 및 DIPEA(2.1mL, 12mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 50/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(850mg, 65%). MS (ESI) C18H25F2N2O2에 대한 계산치: 374.1; 관측치: 375.4 [M+H].
Figure pct00282
단계 5. 1-(2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00283
DCM(12mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸)피페리딘-4-일카바메이트(850mg, 2.27mmol)의 교반된 용액에 TFA(11mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 출발 물질을 소비시키고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 수성 1M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(620mg, 100%). MS (ESI) C13H17ClF2N2에 대한 계산치: 274.1; 관측치: 275.4 [M+H].
Figure pct00284
단계 6. N-(1-(2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민
Figure pct00285
이소프로판올(6mL) 중의 1-(2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민(322mg, 1.17mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(150mg, 0.98mmol) 및 DIPEA(0.4mL, 1.95mmol)의 혼합물을 85℃로 가열하였다. 밤새 85℃에서 교반한 후, 생성된 오렌지색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 50/1~30/1) 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다(240mg, 56%). MS (ESI) C19H20F3N5에 대한 계산치: 391.1; 관측치: 392.4 [M+H].
Figure pct00286
실시예 1.176a ( HCl 염). N-(1-(2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-176ㆍHCl).
Figure pct00287
MeOH(3.0mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민(210mg, 0.54mmol)의 교반된 용액에 HCl/Et2O(2M, 0.30mL, 0.60mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(210mg, 92%). MS (ESI) C19H20ClF2N5에 대한 계산치: 391.1; 관측치: 392.4 [M+H].
Figure pct00288
실시예 1.177. N-(1-(2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민 (C-177).
Figure pct00289
단계 1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)아세테이트
Figure pct00290
DMSO(125mL) 중의 1-요오도-4-메틸벤젠(20.0g, 91.7mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(19.7g, 97.2mmol)의 교반된 용액에 Cu 분말(13.4g, 211mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 14시간 동안 가열하였다. 이소프로필 아세테이트(100mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 반응물을 물(250mL) 중의 K2HPO4.3H2O(23g)의 수용액으로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 상기 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 상기 합한 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 헥산) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(14.7g, 77%).
Figure pct00291
단계 2. 2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)에탄올
Figure pct00292
에탄올(120mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)아세테이트(14.5g, 68mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(3.7g, 98mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 서서히 투명한 용액으로 변화시켰으며, 상기 반응물은 발열성이었다. 15분 동안 실온에서 교반한 후 상기 에스테르를 소비시켰다. 상기 반응물을 얼음-물 욕 하에 1N HCl로 조심스럽게 급랭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(11.5g, 99%).
Figure pct00293
단계 3. 2,2-디플루오로-2-(p-톨릴에틸)트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00294
무수 에테르(35mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)에탄올(600mg, 3.5mmol) 및 DIPEA(1.9mL, 111mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(1.2mL, 7.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 세척하였다. 상기 여액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(860mg, 86%).
Figure pct00295
단계 4. 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00296
DCM(14mL) 중의 2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸 트리플루오로메탄설포네이트(860mg, 2.8mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.1g, 5.6mmol) 및 DIPEA(1.5mL, 8.4mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 50/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(650mg, 70%). MS (ESI) C18H28F2N2O2에 대한 계산치: 354.21; 관측치: 355.5 [M+H].
Figure pct00297
단계 5. 1-(2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00298
DCM(9mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸)피페리딘-4-일카바메이트(650mg, 1.83mmol)의 교반된 용액에 TFA(9mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 출발 물질을 소비시키고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 수성 NaCO3으로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(460mg, 100%). MS (ESI) C14H20F2N2에 대한 계산치: 254.16; 관측치: 255.4 [M+H].
Figure pct00299
단계 6. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민
Figure pct00300
이소프로판올(6mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-p-톨릴에틸)피페리딘-4-아민(397mg, 1.56mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200mg, 1.30mmol) 및 DIPEA(0.45mL, 2.60mmol)의 혼합물을 85℃로 가열하였다. 85℃에서 밤새 교반한 후 상기 오렌지색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 50/1 내지 30/1) 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다(270mg, 56%). MS (ESI) C20H23F2N5에 대한 계산치: 371.19; 관측치: 372.4 [M+H].
Figure pct00301
실시예 1.177a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-177ㆍHCl).
Figure pct00302
MeOH(3.5mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(p-톨릴)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(240mg, 0.64mmol)의 교반된 용액에 HCl/Et2O(2M, 0.35mL, 0.70mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(235mg, 96%). MS (ESI) C19H24ClF2N5에 대한 계산치: 407.17; 관측치: 372.5 [M+H].
Figure pct00303
실시예 1.178. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-178).
Figure pct00304
단계 1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00305
DMSO(120mL) 중의 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(10g, 36mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(7.5g, 36mmol) 및 구리 분말(4.60g, 72mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 수득된 혼합물을 물로 붓고 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 헥산) 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다(6.35g, 64%).
Figure pct00306
단계 2. 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올
Figure pct00307
무수 THF(35mL) 중의 LiBH4(3.25g, 15mmol)의 현탁액에 THF 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(2.0g, 7.5mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 에스테르를 소비시킨 후, 상기 반응물을 0℃에서 1M 수성 HCl로 급랭시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(1.68g, 100%).
Figure pct00308
단계 3. 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00309
무수 에테르(5mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올(140mg, 0.67mmol) 및 DIPEA(0.3mL, 1.7mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(0.3mL, 1.5mmol)를 0℃에서 N2 대기하에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후 상기 현탁액을 추가의 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 알코올을 소비시킨 후 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% 헥산) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(220mg, 52%).
Figure pct00310
단계 4. 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00311
DCM(5mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(220mg, 0.61mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(360mg, 1.82mmol) 및 DIPEA(0.15mL, 0.91mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 용액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: 헥산 중의 EtOAc 10%) 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(200mg, 80%).
Figure pct00312
단계 5. 1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00313
DCM(5mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(200mg, 0.49mmol)의 교반된 용액에 TFA(5mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 얼음-물에 용해시켰다. 상기 수용액을 1M 수성 NaOH로 염기성화시켰다. 상기 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다(140mg, 93%). MS (ESI) C14H17F5N2에 대한 계산치: 308.2; 관측치: 309.2 [M+H].
Figure pct00314
단계 6. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00315
n-BuOH(32mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-아민(1.0g, 6.5mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6.0g, 19.5mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층들을 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 1/3) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.62g, 58%). MS (ESI) C20H20F5N5에 대한 계산치: 425.2; 관측치: 426.4 [M+H].
Figure pct00316
실시예 1.178a ( 메실레이트 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민 메탄설포네이트 (C-178ㆍCH3SO3H).
Figure pct00317
MeOH(9mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(800mg, 1.88mmol)의 용액에 메탄설폰산(0.18g, 1.88mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(943mg, 96%). MS (ESI) C20H20F5N5에 대한 계산치: 425.16; 관측치: 426.4 [M+H].
Figure pct00318
실시예 1.179. N-(1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-179).
Figure pct00319
단계 1. 1-(디플루오로메틸)-4-요오도벤젠
Figure pct00320
디에틸아미노 황 트리플루오라이드(15.8mL, 129mmol)를 DCM(215mL) 중의 4-요오도벤즈알데히드(10g, 43mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50mL)으로 조심스럽게 급랭시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 건조 및 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 100:1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(8.52g, 78%).
Figure pct00321
단계 2. 에틸 2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct00322
DMSO(168mL) 중의 1-(디플루오로메틸)-4-요오도벤젠(8.52g, 33.6mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(6.82g, 33.6mmol)의 교반된 용액에 Cu 분말(4.27g, 67.2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 20시간 후, 상기 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 물(950mL) 중의 이염기성 인산수소칼륨 삼수화물(76.7g, 336mmol)의 용액에 부었다. 상기 현탁액을 여과하고 상기 고형물을 에테르로 세정하였다. 상기 여액을 염수에 첨가하고 에테르(2×)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 70:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(6.78g, 81%).
단계 3. 2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에탄올
Figure pct00323
에탄올(140mL) 중의 에틸 2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(6.78g, 27.1mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(1.48g, 39.1mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 냉각하에 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물과 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(5.29g, 94%).
Figure pct00324
단계 4. 2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00325
무수 에테르(96mL) 중의 2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에탄올(2.0g, 9.6mmol) 및 DIPEA(5.27mL, 28.8mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(3.23mL, 19.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 오렌지색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 상기 필터 매스를 에테르로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 50:1) 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(2.86g, 88%).
Figure pct00326
단계 5. 3급-부틸 1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00327
DCM(40mL) 중의 2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(2.86g, 8.41mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(3.37g, 16.8mmol) 및 DIPEA(4.41mL, 25.2mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc = 8/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(2.67g, 82%). MS (ESI) C19H26F4N2O2에 대한 계산치: 390.2; 관측치: 391.2 [M+H].
Figure pct00328
단계 6. 1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00329
DCM(25mL) 중의 3급-부틸 1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일카바메이트(2.67g, 6.84mmol)의 교반된 용액에 TFA(13mL)를 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 출발 물질을 소비시키고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.79g, 90%). MS (ESI) C14H18F4N2에 대한 계산치: 290.1; 관측치: 291.4 [M+H].
Figure pct00330
단계 7. N-(1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00331
n-부틸 알코올(3.5mL) 중의 1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민(218mg, 0.75mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(96mg, 0.63mmol) 및 DIPEA(0.22mL, 1.26mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후 상기 반응 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (100% EtOAc) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(201mg, 79%). MS (ESI) C20H21F4N5에 대한 계산치: 407.2; 관측치: 408.5 [M+H].
Figure pct00332
실시예 1.179a ( HCl 염). N-(1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-179ㆍHCl).
Figure pct00333
MeOH(2.5mL) 중의 N-(1-(2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(198mg, 0.486mmol)의 용액에 HCl/Et2O(2M, 0.24mL, 0.49mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(214mg, 99%). MS (ESI) C20H21F4N5에 대한 계산치: 407.2; 관측치: 408.5 [M+H].
Figure pct00334
실시예 1.230. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (C-230).
Figure pct00335
단계 1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)아세테이트
Figure pct00336
DMSO(25mL) 중의 에틸 2-요오도-5-메틸피라진(2.3g, 10mmol) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(2.1g, 10mmol)의 교반된 용액에 Cu 분말(1.3g, 21mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 상기 필터 패드를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 10:1) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고(800mg, 40%) 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에탄올
Figure pct00337
에탄올(14mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)아세테이트(600mg, 2.78mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(150mg, 4.0mmol)를 얼음-물 욕 냉각하에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물 욕 냉각하에 1N HCl로 급랭시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하고(480mg, 100%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00338
무수 에테르(30mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에탄올(480mg, 2.7mmol) 및 DIPEA(1.8mL, 8.1mmol)의 교반된 용액에 Tf2O(0.9mL, 2.7mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 백색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 매스를 에테르로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고(800mg, 100%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 3급-부틸-1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트
Figure pct00339
DCM(13mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸트리플루오로메탄설포네이트(800mg, 2.6mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트(1.0g, 5.2mmol) 및 DIPEA(3.3mL, 7.8mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 40℃에서 밤새 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(125mg, 14%). MS (ESI) C17H26F2N4O2에 대한 계산치: 356.2; 관측치: 357.3 [M+H].
Figure pct00340
단계 5. 1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-아민
Figure pct00341
DCM(2mL) 중의 3급-부틸 1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-일카바메이트(125mg, 0.35mmol)의 교반된 용액에 TFA(1mL) 얼음-물 욕 냉각하에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 출발 물질을 소비시키고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 농축물을 1N NaOH로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하고(90mg, 100%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) C12H18F2N4에 대한 계산치: 256.2; 관측치: 257.3 [M+H].
Figure pct00342
단계 6. N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00343
부틸 알코올(2mL) 중의 1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-아민(90mg, 0.35mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(153mg, 0.3mmol) 및 DIPEA(0.25mL, 0.6mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후 상기 오렌지색 용액을 농축시켰다. 상기 농축물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/ MeOH = 20:1) 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다(58mg, 41%). MS (ESI) C18H21F2N7에 대한 계산치: 373.2; 관측치: 374.3 [M+H].
Figure pct00344
실시예 1.230a ( HCl 염). N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (C-230ㆍHCl).
Figure pct00345
MeOH(0.72mL) 중의 N-(1-(2,2-디플루오로-2-(5-메틸피라진-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(54mg, 0.144mmol)의 교반된 용액에 HCl/MeOH(2M, 0.072mL, 0.144mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다(58mg, 99%). MS (ESI) C18H21F2N7에 대한 계산치: 373.2; 관측치: 374.3 [M+H].
Figure pct00346
실시예 2. 검정.
실시예 2.1. NR2B 길항제 활성.
클론 인간 NR1/NR2B 및 NR1/NR2A를 각각 안정적으로 발현하는 HEK293 세포주를 이전에 기술된 표준 방법에 따라 확립하였다(Hansen et al., Comb. Chem High Throughput Screen. 11:304, 2008). 작용제로서의 글루타메이트 및 이들 세포의 글리신 공동작용제에 의한 NMDA 수용체의 NR2A 또는 NR2B 아형의 활성화는 칼슘 유입을 초래하며, 이는 형광 지시약 Fluo-4로 모니터링 할 수 있다. 세포 기반 검정은 형광 변화를 측정함으로써 NR2A 및 NR2B 수용체에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해 시행되어 왔다(Hansen et al., Comb. Chem High Throughput Screen. 11:304, 2008).
NR2A 또는 NR2B 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를, 10% 소 태아 혈청(FBS)(Hyclone), 10μM MK801(Sigma-Aldrich) 및 50μM AP-5(Tocris)가 보충된 DMEM에서 습윤된 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 실험을 위해, 이들 세포를 투명한 바닥을 갖고 폴리-D-라이신으로 코팅된 96웰 블랙 플레이트(Corning) 상에 세포 ~50,000개/웰의 밀도로 시딩하였다. 밤새 배양한 후, 성장 배지를 웰로부터 제거하고, 세포를, 4μM fluo-4-AM(Invitrogen) 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 행크스(Hanks) 완충액에서 37℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 염료 로딩(dye-loading) 후, 세포를 행크스 완충액으로 3 회 세척하고, 0.1% BSA 함유 행크스 완충액에서 제조된 다양한 농도의 시험 화합물로 10분 동안 실온에서 항온처리하였다. 세포 플레이트를 FDSS μCell 형광 판독기(Hamamatsu) 상에 놓았다. 배경 형광(background fluorescence)을 20초 동안 판독한 후, 최종 100μM에서의 작용제 글루타메이트 및 최종 50μM에서의 공동작용제 글리신을 세포에 첨가하여 수용체를 활성화시켜, 생성된 형광 변화를 기록하고 정량화하였다. 형광 강도의 변화를 기준으로, 시험 화합물의 약리학적 효과를 분석하고, 프리즘(Prism)(Graphpad, Inc)을 사용하여 표준 로지스틱 방정식(standard logistic equation)에 대한 농도 의존적 응답의 비선형 최소 자승법 피팅(fitting)으로부터 유래된 IC50 값을 유도하였다:
진폭(Amplitude) = 최대 진폭(Max Amplitude)/(1+(IC50/[길항제])n).
결과는 아래 표에 나타나 있다.
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
실시예 2.2. hERG 채널 억제.
당해 검정은 HEK293 세포에서 안정적으로 발현되는 hERG 채널 상에서 수행하였다. 세포를 DMEM, 10% 소 태아 혈청 및 항생제로 이루어진 성장 배지에서 습윤된 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 분석 전에, 세포를 12mm PDL-코팅 유리 커버슬립(coverslip) 상에 시딩하고 35mm 페트리 디쉬에서 배양하였다. 16 내지 40시간 배양 후, 커버슬립을 옥타플로우(OctaFlow) 관류 시스템(perfusion system)(ALA Instrument)의 챔버 내로 세포외 용액(140mM NaCl, 4mM KCl, 1mM MgCl2, 2mM CaCl2, 10mM HEPES, 10mM D-글루코스, pH 7.35, 삼투압몰농도(osmolarity) 290)의 일정 유량하에 옮겼다. 전체 세포 패치 클램핑(patch clamping)은 세포내 용액(120mM KCl, 1.75mM MgCl2, 5.4mM CaCl2, 10mM HEPES, 10mM EGTA 및 4mM ATP-K2, pH 7.2, 삼투압몰농도 310)으로 충전된 유리 마이크로피펫으로 수행하였다. 기가-실(Giga-seal)은 시험 과정에서 유지되었다. 전압 제어 및 전류 측정은 액슨(Axon) 증폭기 700B, 디지데이터(Digidata) 1440A 및 CLAMPEX10 소프트웨어(Molecular Devices)를 사용하여 수행하였다. 페트로스키(Petroski) 프로토콜에 따라 전체 세포 hERG 전류가 기록되었으며: 세포는 -80mV에서 유지되었고, 전압 단계는 80mV로부터 30mV로 급상승했으며 -40mV에서 20ms 프리펄스(prepulse)하여 2초간 머물렀다. 탈분극 후, 전압을 -40mV로 낮추고 2초간 머무르고 -80mV로 되돌아 갔다. 시험 화합물을 석영 모세관 팁(capillary tubes tip)(내경 200㎛)으로 가하고, 유속을 옥타플로우 관류 시스템으로 2 내지 3mL/분으로 조절하였다. 상이한 농도의 화합물들을 세포에 5분 동안 적용하고 hERG 전류를 화합물 처리 전, 처리 도중 및 처리 후에 3회 측정하였다. 클램프핏(Clampfit) 10 소프트웨어(Molecular Devices)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC50 값을 생성시켰다. 결과는 아래 표에 나타나 있다.
Figure pct00350
실시예 2.3. CYP P450 효소 억제.
CYP P450의 5가지 주요 이소형(isoform)에 대한 시험 화합물의 억제 활성을, 풀링된 인간 간 마이크로 솜(pooled human liver microsome)(HLM, BD Gentest로부터 구입 함) 및 이들 이소형에 대한 선택성 기질을 사용하여 평가하였다. 이들 CYP 이소형 및 이들의 상응하는 프로브 기질은 다음과 같다: CYP1A2(페나세틴(phenacetin), 30μM), CYP2C9(톨루타미드(tolutamide), 100μM), CYP2C19(S-메페니토인(mephenytoin), 40μM), CYP2D6(덱스트로메토르판(dextromethorphan), 5μM) 및 CYP3A4(미다졸람(midazolam), 1μM). 모든 프로브 기질은 이의 Km에 가깝거나 그보다 낮은 농도에서 사용되었다. 실험을 위해, 10μM에서 또는 연속 희석중인 시험 화합물의 반응 혼합물, 위에 기술된 CYP 프로브 기질, 및 인산염 완충액(pH 7.4) 중의 0.2mg/mL 풀링된 HLM을, 200㎕의 최종 용적에서 37℃에서 10분 동안 3회 미리 항온처리하였다. 반응은 1mM의 최종 농도에서 NADPH의 첨가에 의해 개시되었다. 반응은, 내부 표준(internal standard)(IS)에 따라 100㎕ 빙냉 아세토니트릴의 첨가에 의해 10분 후에(CYP1A2, CYP2D6 및 CYP3A4) 또는 30분 후에(CYP2C9 및 CYP2C19) 종료되었다. 이어서 표본을 13,000rpm에서 원심분리하고 상청액을 LC-MS/MS(Agilent Technologies)로 주입하여 개별 CYP450 이소형에 의해 형성된 프로부 기질의 특정 대사산물의 농도를 정량화하였다. 억제 비는 다음과 같이 계산한다:
(Mt-M0)/M물 × 100%
여기서, Mt 및 M0는 시험 화합물의 존재하의 반응의 시작 및 종료시 개별 CYP450 이소형에 의해 형성된 특정 프로브 기질 대사산물의 농도를 나타내며; M물은 시험 화합물의 부재하의 반응의 종료시 특정 대사산물의 농도를 나타낸다. 시험 화합물의 농도 의존적 응답 데이터 실험은 3회 수행하였다. 평균 CYP2D6 IC50 값은 표준 로지스틱 방정식에 대한 용량 의존적 응답 데이터의 비선형 최소 자승법 피팅으로부터 유도되어(프리즘(Prism), GraphPad Software, Inc) CYP2D6 IC50 결과를 생성시켰으며 이는 아래 표에 나타나 있다.
Figure pct00351
Figure pct00352
실시예 2.4. 강제 수영 시험.
강제 수영 시험은 항우울 활성의 평가에 사용하였다(Porsolt et al., 1977 Arch. Int . Pharmacodyn . 229: 327-336). 도망갈 수 없는 상황에서 수영을 강요당하는 마우스는 곧 움직이지 않게 된다. 항우울 활성을 갖는 약물, 예를 들면 이미프라민(imipramine)은 부동 상태(immobile state)에서 보낸 시간의 양을 감소시킨다. 따라서, 약물 투여 후 수행된 시험 동안의 부동 시간(immobility time)의 양은 항우울 활성의 유용한 지표이다(Lucki et el., 2001, Psychopharmacology 155:315-322).
당해 시험에 체중이 25 내지 35g인 수컷 마우스(균주 NLMN)를 사용하였다. 모든 동물들을 음식과 물에 자유롭게 접근하는 온도(22 내지 24℃) 및 습도(50 내지 60%) 제어된 환경에서 12시간 명암 주기로 수용했다. 시험 화합물을 0.5% 디메틸설폭사이드, 4% 하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린 물에 용해시켜 적절한 투약 용액을 생성시켰다. 약물을 복강내 주사에 의해 10mL/kg의 용량으로 투여하였다. 투약 후 20 내지 60분이 지나고 시험을 개시하였다. 항우울 활성에 대한 시험이 달시(Darci) 등에 의해 기술된 바에 따라 수행되었다(Darci et al., 2004, Eur. J. Pharmacol . 499:135-146). 마우스를 25±2℃에서 물 10cm를 함유하는 높이 20cm 및 직경 21cm의 백색 플라스틱 실린더에 두었다. 당해 마우스를 6분 동안 비디오녹화를 하였으며 당해 녹화의 마지막 4분은 오프라인의 맹검 관찰자에 의해 분석되었다. 당해 관찰자는, 당해 동물이 모든 활동(발버둥치기, 수영, 뛰어오르기 등)을 멈추고 물 위에 수동적으로 떠 있는 경우 당해 동물이 움직이지 않는 것으로 판단하였다. 각각의 동물이 부동 상태에서 보낸 시간의 양을 기록하여 이를 화합물 효과의 통계 분석에 사용하였다. 그룹간 차이를 스튜던츠 t 검증(student's t-test) 또는 일원 분산분석(One-way ANOVA) 및 이어지는 던네트의 사후 검증(post-hoc Dunnett's test)에 의해 평가하였다.
실시예 2.4.1 및 2.4.2 둘 다에서, 양성 대조군(positive control) 화합물인 이미프라민(32mg/kg, IP)은 예상된 항우울 활성을 나타냈다(도 1 및 2 참조). 이들 결과는 제공된 화합물이 사람 우울증에 대한 표준 모델에서 시험되는 경우 항우울 활성을 나타냄을 시사한다.
실시예 2.4.1. 화합물 C-178.
결과가 도 1에 도시되어 있으며: 막대는 각각의 용량 그룹(n = 10, ***/**: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.001/0.01, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정(Dunnett's post-test))에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 이미프라민의 용량은 32mpk이었다.
실시예 2.4.2. 화합물 C-179.
결과가 도 2에 도시되어 있으며: 막대는 각각의 연구 그룹(n = 10, ***/**: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.001/0.01, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 부동 시간을 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 이미프라민의 용량은 32mpk이었다.
실시예 2.5. 할로페리돌-유발된 강경증(HIC) 모델.
할로페리돌-유발된 강경증(HIC) 모델은 항정신병 활성(antipsychotic activity) 및 NR2B 선택적 길항제의 작용을 검출한다(Steece-Collier et al. Exp . Neurol. 163: 239, 2000). 당해 시험은 체르마트(Chermat)와 심슨(Simon)에 의해 기술된 방법을 기준으로 하였다(J. Pharmacol ., 6, 493-496, 1975). 강경증을 유발시키는 능력은 시험 물질이 추체외로 부작용, 특히 파킨슨증을 유발시키는 책임(liability)의 지표가 된다. 따라서, 항정신병-유발된 강경증의 길항작용은 항파킨슨 잠재력(anti-Parkinson potential)을 검출하는 역할을 할 수 있다.
래트에게 할로페리돌(1mg/kg i.p.)을 주사하고 30분 간격으로 360분 이내에 강경증을 검사하였다. 강경증의 존재(+) 또는 부재(-)를 3가지 절차에 의해 평가하였다: 1) 동측(ipsilateral) 앞다리와 뒷다리를 교차시켜 놓는다; 2) 당해 동물을 부처 자세(Buddha position)로 놓는다; 3) 래트를 놓은 후 5초 동안 래트를 수평 위치로부터 수직 위치로 옮기고 래트가 앞발로 격자 철조망(wire grid)에 매달려 있는 동안 뒤로 옮기는 자동 장치로 보드를 기울인다. 동물이 움직이는지의 여부에 따라(운동불능증) 또는 보드가 작동하는 동안(강경증) 운동불능증 및 강경증을 평가한다.
시간 경과에 따라 4개 점수를 누적하여 동물 1마리당 총 강경증 점수를 제공하였다. 그룹 1개당 래트 6마리가 연구되었다. 당해 시험은 맹검 시험이었다(시험 물질 대 비히클). 시험 물질은 1개 이상의 용량에서 평가하였으며, 할로페리돌 15분 전에(즉 제1 측정 45분 전에) 경구 투여되었으며, 이를 비히클 대조 그룹과 비교하였다. 시험 60분 전에(즉 제1 측정 90분 전에) 투여된 암페타민(8mg/kg p.o.)을 참조 물질로 사용하였다. 따라서 당해 검사는 8개 그룹을 포함하였다. 시험 물질에 의한 데이터를, 비히클 대조군을 갖는 처리 그룹(참조 물질을 제외한 7개 그룹)과 비교하여 각각의 시간에 누적된 점수에 대해 크루스칼-월리스 검증(Kruskal-Wallis test) 및 이어서 만-휘트니 유 검증(Mann-Whitney U test)을 사용하여 분석하였다. 참조 물질에 의한 데이터를 만-휘트니 유 검증을 사용하여 분석하였다.
실시예 2.5.1, 2.5.2 및 2.5.3에서, 양성 대조군 화합물인 암페타민(8mg/kg IP)은 예상된 급격한 항강경 활성(anticataleptic activity)을 나타냈다(도 3, 4 및 5). 이들 결과는 제공된 화합물이 당해 래트 모델에서 NR2B 수용체를 효과적으로 차단함을 시사한다.
실시예 2.5.1. 화합물 C-6.
결과가 도 3에 도시되어 있으며: 막대는 4시간 검정 기간의 전체 과정에 걸쳐 측정된 평균±SEM 총 강경증 점수(n=6, **: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.01, 일원 분산분석, 던네트 사후 검증)를 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 암페타민의 용량은 8mpk였다.
실시예 2.5.2. 화합물 C-12.
결과가 도 4에 도시되어 있으며: 막대는 4시간 검정 기간의 전체 과정에 걸쳐 측정된 평균±SEM 총 강경증 점수(n=6, */**: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.05/0.01 일원 분산분석, 던네트 사후 검증)를 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 암페타민의 용량은 8mpk였다.
실시예 2.5.3. 화합물 C-5.
결과가 도 5에 도시되어 있으며: 막대는 3.5시간의 검정 시험 동안 측정된 평균±SEM 강경증 점수(n=6, */**: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.05/0.01, 스튜던츠 t 검증)를 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 암페타민의 용량은 8mpk였다.
실시예 2.6. 전기경련 역치(ECT) 시험
전경련(proconvulsant) 또는 항경련(anticonvulsant) 활성을 검출하는 ECT 방법은 스윈야드(Swinyard) 등에 의해 기술된 방법을 따른다(J. Pharmacol . Exp . Ther., 106, 319-330, 1952). 전기경련 역치(ECT) 시험은 설치류 모델에서 항간질 약물(anit-epileptic drug)을 선별하기 위해 일반적으로 사용된다. 전경련 및 항경련 활성 평가를 위해 전기-유발된 경련의 사용이 권고된다. 따라서, 전경련 및 항경련 활성에 대한 NR2B 길항작용의 효과는 ECT 검정으로 측정될 수 있다(N. O. Dalby et al., Epilepsy Res. 28: 63-72, 1997; E. Esneault et al., J. Pharm . Toxicol. Methods, 72: 59-66, 2015).
래트에게 정전류 충격 발생기(constant current shock generator)(Ugo Basile: 7801 타입)에 연결된 이어클립(earclip)을 통해 ECS(장방형 전류: 0.6ms 펄스 폭, 1.5초 지속기간, 200Hz)를 투입하였다. 20마리 래트로 이루어진 치료 그룹을 다음과 같이 ECS에 노출시켰다: 동물 #1을 30mA의 ECS에 노출시켰다. 동물 #1이 5초 이내에 최대 경련(강직성 경련(tonic convulsion))을 나타내지 않는 경우, 1차 강직성 경련이 나타날 때까지 동물 #2를 35mA 등(5mA씩 증가)에 노출시켰다. 1차 강직성 경련이 관찰되면, 다음번 동물에서의 ECS의 강도를 2mA씩 감소시키고, 이어서, 이전의 동물이 경직되었는지의 여부에 따라 동물에서 동물로의 ECS의 강도를 2mA씩 증가 또는 감소시켰다. 1번째 동물이 5초 이내에 경련(강직성 경련)을 나타내는 경우, 강직성 경련이 없어질 때까지 동물 #2는 25mA 등(5mA씩 감소)에 노출시켰다. 이때, 다음번 동물에서의 ECS의 강도는 2mA씩 증가시키고, 이어서, 이전의 동물이 경직되었는지의 여부에 따라 동물에서 동물로의 ECS의 강도를 2mA씩 감소 또는 증가시켰다. 인가되는 최소 전류 강도는 5mA이며 최대 전류 강도는 95mA이다. 최초 5마리 동물은 역치 전류에 접근하는 역할을 하며 당해 분석에는 포함되지 않았다. 당해 결과는 특정 그룹의 최종 15마리 동물에게 투여된 평균 전류 강도로 제시되었다. 당해 검사는 맹검 처리로 수행되었다. 양의(positive) 퍼센트 변화는 항경련 효과를 나타내었다. 음의(negative) 퍼센트 변화는 전경련 효과를 나타내었다. 시험 물질은 3개 용량으로 평가하였으며, ECS 60분 전에 경구 투여되어, 비히클 대조 그룹과 비교하였다. 모든 통계 분석은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 수행하였다.
동일한 실험 조건하에 투여된 테오필린(theophylline)(128mg/kg p.o.) 및 디아제팜(16mg/kg p.o.)을 참조 물질로 사용하였다. 시험 시작 1시간 전에 시험 화합물 C-11, C 127 및 C-179를 경구 투여하였다.
각각의 실시예 2.6.1, 2.6.2 및 2.6.3에서 양성 대조군 화합물인 테오필린(128 mg/kg, p.o.) 및 디아제팜(16mg/kg p.o.)은 예상된 전경련 및 항경련 활성을 나타내었다(도 6, 7 및 8 참조). 이들 결과는 제공된 화합물이 사람 경련에 대한 표준 모델에서 시험되는 경우 항경련 활성을 나타냄을 시사한다.
실시예 2.6.1. ECT 시험에서의 화합물 C-11
결과가 도 6에 도시되어 있다. 막대는 각각의 연구 그룹(n = 15, */**/***: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.05/0.01/0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 전기경련 역치를 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 테오필린의 용량은 128mpk(p.o.)이고 디아제팜의 용량은 16mpk(p.o.)이었다.
실시예 2.6.2. ECT 시험에서의 화합물 C-127
결과가 도 7에 도시되어 있다. 막대는 각각의 용량 그룹(n = 15, ***: 비히클 그룹과는 상이함, p < 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 전기경련 역치를 mA로 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 테오필린의 용량은128mpk(p.o.)이고 디아제팜의 용량은 16mpk(p.o.)이었다.
실시예 2.6.3. ECT 시험에서의 화합물 C-179
결과가 도 8에 도시되어 있다. 막대는 각각의 연구 그룹(n = 15, */**/***: 비히클 그룹과는 상이함, 각각 p < 0.05/0.01/0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 전기경련 역치를 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 테오필린의 용량은 128mpk(p.o.)이고 디아제팜의 용량은 16mpk(p.o.)이었다.
실시예 2.7. 6Hz 발작 시험
시험 화합물의 항경련 활성을 검출하기 위한 6Hz 발작 시험을 문헌[Brown et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 107, 273-283, 1953; and Barton et al., Epilepsy Res. 47, 217-227, 2001]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 마우스에게, 정전류 충격 발생기(Ugo Basile: 7801 타입)에 연결된 각막 전극(corneal electrode)을 통해 장방형 전류(44mA, 장방형 펄스: 0.2ms 펄스 폭, 3초 지속 시간, 6Hz)를 투입하였다. 전류 투입에 이어서 최초 1분 동안 앞다리 간헐성 경련(forelimb clonus) 및 슈트라우프-꼬리(Straub-tail)에 의해 반영된 발작 횟수에 대한 결과를 기록하였다. 앞다리 간헐성 경련은 부재함(0), 경미함(1), 강함(2)으로 평가되었고 슈트라우프 꼬리는 부재함(0) 또는 존재함(1)으로 평가되었다. 1개 그룹당 15마리의 마우스를 연구하였다. 당해 시험은 부분적으로 맹검법 으로 수행하였다(시험 물질 대 비히클). 시험 물질(화합물 C-179)을 3개 용량으로 당해 시험 30분 전에 경구 투여하여 평가하고 비히클 대조군과 비교했다. 당해 시험 60분 전에 경구 투여된 디아제팜(8mg/kg)을 참조 물질로서 사용하였다. 크루스칼-월리스 검증(Kruskall-Wallis test) 및 만-휘트니 유 검증을 사용하여 치료군과 비히클 대조군을 비교하여, 시험 물질의 정량적 데이터(점수)를 분석하였다.
실시예 2.7.1. 6Hz 발작 시험에서의 화합물 C-139
결과가 도 9에 도시되어 있다. 막대는 각각의 용량 그룹(n = 15, */***: 비히클 그룹과는 상이함, p <0.05 / 0.001, 일원 분산분석, 던네트의 사후-검정)에 대한 평균±SEM 앞다리 간헐성 경련 점수(임의 단위)를 나타낸다. 용량은 킬로그램 당 밀리그램(mpk)으로 제공된다. 디아제팜의 용량은 8mpk(경구)였다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학 물질(chemical entity).
    화학식 I
    Figure pct00353

    상기 화학식 I에서,
    Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R2)이고;
    X는 -H; 할로; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -SR7; -S(O)2R9; 또는 -C(O)OR7이고;
    R1은 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시; -CN; -NO2; -N(R7)(R8); -C(O)OR7; 또는 -C(O)N(R7)(R8)이고;
    R2는 -H; 할로; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 사이클로프로필; 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4　알콕시이고;
    R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
    R4는 -H; -F; -Cl; 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 사이클로프로필이고;
    R5는 -H 또는 -CH3이고;
    R6은 -H, -F 또는 -CH3이고;
    각각의 경우 R7은 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
    각각의 경우 R8은 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R9는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 또는 -SO2CF3이고;
    R1은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -CN, -NO2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH3) 또는 -C(O)N(CH3)(CH2CH3)이고;
    R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCFH2이고;
    R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
    R4는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 사이클로프로필이고;
    R5는 -H 또는 -CH3이고;
    R6은 -H, -F 또는 -CH3인, 화학 물질.
  3. 제1항에 있어서,
    X는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -CN 또는 -SCH3이고;
    R1은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
    R2는 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
    R3은 -H, -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고;
    R4는 -H, -Cl 또는 -CH3이고;
    R5는 -H 또는 -CH3이고;
    R6은 -H, -F 또는 -CH3인, 화학 물질.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 Ia
    Figure pct00354
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 II
    Figure pct00355
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 IIa
    Figure pct00356
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 III
    Figure pct00357
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 IV
    Figure pct00358
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 V
    Figure pct00359
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Va의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 Va
    Figure pct00360
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 VI
    Figure pct00361
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 VII
    Figure pct00362
  13. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIII의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 VIII
    Figure pct00363
  14. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIIIa의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 VIIIa
    Figure pct00364
  15. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 IX의 화학 물질인, 화학 물질.
    화학식 IX
    Figure pct00365
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화학 물질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  18. NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애의 치료를 요하는 개체의 NR2B 길항작용에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화학 물질을 투여함을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 우울증(depression), 발작 장애(seizure disorder), 통증(pain), 운동 장애(movement disorder), 헌팅턴병(Huntington's disease), 인지 기능장애(cognitive dysfunction), 뇌허혈(cerebral ischaemia), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 또는 물질 남용 장애(substance abuse disorder)인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 우울증인, 방법.
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