JP2007502772A - ４−シクロアルキルアミノピラゾロピリミジンｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬 - Google Patents

４−シクロアルキルアミノピラゾロピリミジンｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、例えば疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安、卒中などの虚血性脳損傷および他の状態などの神経学的状態を治療する上で有用なＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗薬として有効である。

Description

本発明は、４−シクロアルキルアミノピラゾロピリミジン化合物に関する。特に本発明は、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安、発作などの虚血性脳損傷および他の状態などの神経学的状態の治療において有用なＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗薬である４−シクロアルキルアミノピラゾロピリミジン化合物に関するものである。
グルタミン酸イオンなどのイオンは、主としてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体を介して作用することで、慢性疼痛および疼痛関連神経毒性に関係するプロセスにおいて非常に重要な役割を果たす。そこで、イオンチャンネル拮抗薬、特にＮＭＤＡ拮抗薬を用いることによるそのような作用の阻害は、パーキンソン病および疼痛の治療および抑制において有用となり得る。
ＮＭＤＡ受容体は、サブユニットのヘテロメリック集合体であり、そのうちのＮＲ１およびＮＲ２と称される主要な２種類のサブユニットファミリーがクローニングされている。理論に拘束されるものではないが、哺乳動物中枢神経系（「ＣＮＳ」）における各種機能性ＮＭＤＡ受容体は、それぞれグリシンおよびグルタミン酸認識部位を発現するＮＲ１サブユニットとＮＲ２サブユニットの組み合わせによってのみ形成されると一般に考えられている。そしてＮＲ２サブユニットファミリーは、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄという４種類の個々のサブユニット型に分類される。文献（T. Ishii, et al., J. Biol. Chem., 268: 2836-2843 (1993), and D. J. Laurie et al., Mol. Brain Res., 51: 23-32 (1997)）に、各種の得られる組み合わせが、イオンゲート特性、マグネシウム感受性、薬理プロファイルなどの生理的および薬理的特性ならびに解剖学的分布が異なる多様なＮＭＤＡ受容体をどのように形成するかが報告されている。
例えば、ＮＲ１は脳全体に認められるが、ＮＲ２サブユニットは異なった分布を示す。詳細には、ＮＲ２Ｂについての分布マップが、パーキンソン病または疼痛の治療を行いながら副作用の確率を低下させるものと考えられている。従って、ＮＲ２Ｂ受容体を標的とする新規なＮＭＤＡ拮抗薬を提供することが望ましいものと考えられる。
本発明は、下記式（Ｉ）によって表される４−シクロアルキルアミノピラゾロピリミジン化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
Figure 2007502772
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物をも提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および組成物を用いる、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安、卒中などの虚血性脳損傷および他の状態などの神経学的状態を治療および予防する方法をも提供する。
本発明の化合物は、下記式（Ｉ）によって表され、さらにはそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーである。
Figure 2007502772
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2007502772
 および
Figure 2007502772
から選択され、それらは未置換であるか、ハロゲン、−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｙは、
Figure 2007502772
−Ｒ３−および−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−から選択され；Ｃ′およびＣ″はそれぞれ独立に、直接または間接的にＲ１に結合して、５〜７員の縮合環を形成しており；
Ｚは非存在であるか、Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４から選択され；Ｒ４はＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣ０−４アルキルであり；ＡとＢを含む一つの環が形成されており、Ａにおける個々の炭素原子とＢにおける個々の炭素原子が前記環と架橋していても良く、前記環の各環員は独立に未置換であるかハロゲン、−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｗは非存在であるか、Ｏ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７から選択され；前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Figure 2007502772
は、未置換であるかハロゲン、−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。
１実施形態において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ）によって表され、さらにはそれの製薬上許容される塩ならびにそれの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
式中、
Ｒ１は、
Figure 2007502772
であり、それは未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、；
ＺはＯであり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、Ｃ０−４アルキルであり；
Ｗは非存在である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、下記式（Ｉａ）によって表され、さらにはそれの製薬上許容される塩ならびにそれの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
Figure 2007502772
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2007502772
であり、それは未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、下記式（Ｉｂ）によって表され、さらにはそれの製薬上許容される塩ならびにそれの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
Figure 2007502772
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2007502772
であり、それは未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、下記式（Ｉｃ）によって表され、さらにはそれの製薬上許容される塩ならびにそれの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
Figure 2007502772
 式中、
Ｒ１は、
Figure 2007502772
であり、それは未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ０−６アルキルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されており；
前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、カルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク」と有する他の用語は、直鎖または分岐あるいはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。
「アリール」という用語は、具体的に別段の断りがない限り、例えばフェニル、ナフチルおよびトリルなどの置換されていても良い複数環式および単環式の環系を含む。
本明細書を通じて描かれる構造では、未置換窒素原子上の水素原子は、明瞭に示されていても、暗に示されていても良い。例えば、上記で描いた式Ｉの構造（２個の窒素原子に水素原子がある）は、下記のようにも描くことができる。
Figure 2007502772
同じ変換が、式ＩａおよびＩｂにも当てはまり、他の全ての一般的構造および個々の化学種を描く構造にも当てはまる。当然のことながら、窒素原子は、本願の別の箇所に記載されているように、水素以外の原子および／または部分で置換されていても良い。
さらに、同一の化合物を説明するのに、複数のエナンチオマーが描かれる。そこで、式Ｉの構造は別途、下記のように描くことができる。
Figure 2007502772
 「ＨｅｔＡｒ」という用語には、例えばピリミジンおよびピリジンなどのヘテロ芳香環などがある。
「（ＣＨ２）０」という用語は、そのメチルが存在しないことを意味する。従って、「（ＣＨ２）０−３」は、０から３個のメチルが存在すること、すなわち３個、２個、１個または０個のメチルが存在することを意味する。連結アルキル基中にメチル基が存在しない場合、その連結は直接結合である。
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンには、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が含まれる。同様に、Ｃ１−８アルキルでの場合のようなＣ１−６は、直鎖または分岐配置での１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基と定義され、Ｃ１−６アルキルは具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むことになる。同様に、Ｃ０アルキルでの場合のようなＣ０は、直接共有結合（または水素）の存在を確認するものと定義される。
「置換（されている）」という用語は、いずれかまたはあらゆる位置での置換を含むものである。従って、置換はいかなる基においてであっても良い。例えば、置換アリール（Ｃ１−６）アルキルには、アリール基上での置換とアルキル基上での置換が含まれる。
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。本発明には、全てのそのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、ならびにそれらの製薬上許容される塩を含む。式Ｉ（式Ｉａ、Ｉｂを含む）は、ある位置では確定的な立体化学なしに示してある。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩を含むものである。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物を製造するのに使用される合成手順の経過中に、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化を用いる際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物となり得る。
これらのジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な方法によって、当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、絶対配置が既知である不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングによるジアステレオマー混合物の形成と、次に分別結晶またはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離など、当業界で公知の方法によって行うことができる。そのカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である場合が多い。次に、得られたジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残留物の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当業界では公知であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
別法として、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当業界で公知の方法により、光学的に純粋な原料または配置が既知である試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
本明細書で使用する場合、「製薬上許容される塩」とは、親化合物をそれの酸塩または塩基塩を作ることで修飾した誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩または４級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物についての言及は製薬上許容される塩をも含むことを意味することは明らかであろう。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造される塩を指す。そのような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。
本発明の方法で治療される被験者は、通常はＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳動物であり、好ましくはヒト、すなわち男性または女性である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床担当者が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、言及される状態の治療と予防もしくは予防的治療の両方に言及するものであり、特にそのような疾患または障害の素因を有する患者でのものである。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。医薬組成物に関係するそのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含むもの、ならびに２以上のそれら成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集から、あるいは１以上のそれら成分の解離から、あるいは１以上のそれら成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じるものを包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分と適合性であるべきであり、それの投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
化合物「の投与」および／または「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、処置を必要とする個体に対して提供することを意味するものと理解すべきである。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（および／またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体、ならびに適宜に他の治療成分もしくは補助剤を含む。本発明の組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈）投与に好適なものなどがある。ただし、いずれの場合でも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分を投与される状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は簡便には、単一製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
本発明はさらに、ヒトおよび動物でのＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性の拮抗用の医薬の製造方法であって、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と組み合わせる方法に関するものである。
実際に、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は有効成分として、従来の医薬配合法に従い、医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望まれる製剤形態によって決まる非常に多様な形態を取ることができる。そこで本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液剤として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記に記載の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される化合物および／またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれかの調剤法によって製造することができる。通常そのような方法には、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階がある。組成物は、有効成分と液体担体または微粉砕固体担体とを、あるいはその両方とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に、生成物を簡便に成形して、所望の形態とすることができる。
従って本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物または製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療上有効な化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
使用される医薬担体には例えば、固体、液体または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合には固体の医薬担体を用いる。場合により、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助成分または補助剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分を約０．５ｍｇ〜約５ｇ含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約０．５ｍｇ〜約５ｇを含む。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に１以上の別の治療成分または補助剤を含む。本発明の組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与）に好適な組成物などがある。ただし、ある症例で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は簡便には、単位制剤で提供され、調剤の分野で公知の方法によって製造される。
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水中での活性化合物の液剤または懸濁液として製造することができる。好適な界面活性剤には、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどがあり得る。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物で製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらにその組成物は、そのような無菌注射液または分散液を即時調製するための無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も最終的な注射剤は無菌でなければならず、注射が容易に行えるように、有効な流動性を有するものでなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。そこで好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けないように保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに、その組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型であることができる。そのような製剤は、従来の加工法によって、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて製造することができる。例としてクリームまたは軟膏の製造は、その化合物約５重量％〜約１０重量％と親水性材料および水を混合することで所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を形成することによって行うことができる。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型であることができる。その混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび他の当業界で一般的に使用される材料などがある。坐剤は簡便には、最初に組成物を軟化または溶融させた担体と混合し、次に鋳型で冷却および成形することで形成することができる。
上記の担体成分以外に上記医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、製剤を所期の被投与者の血液と等張とすることができる。式Ｉによって表される化合物および／またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
本発明による化合物のＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性阻害薬としての有用性は、当業界で公知の方法によって示すことができる。ＮＭＤＡ受容体への結合の阻害およびＮＭＤＡチャンネルを介したカルシウム流出の機能的拮抗を、以下のように確認した。
ＮＲ２Ｂ拮抗薬のＩＣ ５０ を求めるための細胞に基づく機能アッセイ
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体介在Ｃａ２＋流入によって測定される、特定化合物がＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体を阻害する能力を、下記のカルシウムフラックスアッセイ法によって評価した。
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体トランスフェクションＬ（ｔｋ−）細胞を、細胞３×１０４個／ウェルで９６ウェル方式で平板培養し、通常の増殖培地（ピルビン酸Ｎａ、グルコース４５００ｍｇ、ペニシリン／ストレプトマイシン、グルタミン、１０％ＦＣＳおよび０．５ｍｇ／ｍＬゲネチシンを含むダルベッコのＭＥＭ）で１〜２日間増殖させた。これらの細胞でのＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ−発現を、５００μＭのメタミン存在下に４〜２０ｎＭのデクサメタゾンを加えることで、１６〜２４時間にわたって誘発した。ＮＲ２Ｂ拮抗薬の溶液をＤＭＳＯで調製し、ＤＭＳＯで連続希釈して、濃度が３倍ずつ異なる１０種類の溶液を得た。９６ウェル薬剤プレートを、ＤＭＳＯ溶液２５０倍をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび２５０μＭプロベネシド（シグマ（Sigma）＃Ｐ−８７６１）を含むＭｇ２＋を含まないハンクス液（ＨＢＳＳ）（ギブコ（Gibco）＃１４１７５−０７９））で希釈することで得た。誘発後、細胞をアッセイ緩衝液で２回洗浄し（ラブシステム（Labsystem）セルウオッシャー、３回希釈１００μＬ残留）、３７℃でプルロニック（Pluronic）Ｆ−１２７（モレキュラー・プローブス＃Ｐ−３０００）および１０μＭケタミンを含むアッセイ緩衝液中の４μＭカルシウム蛍光指示薬フルオ（fluo）−３ＡＭ（モレキュラー・プローブス（Molecular Probes）＃Ｐ−１２４１）を加えて１時間経過させた。次に、細胞をアッセイ緩衝液で８回洗浄して、各ウェルに緩衝液１００μＬを残した。直ちに、励起４８８ｎｍおよ発光５３０ｎｍを用いてＦＬＩＰＲ（Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices）で蛍光強度を測定した。蛍光強度の記録開始から５秒後に、作動薬溶液（４０μＭグルタミン酸／グリシン、最終濃度１０μＭ）５０μＬを加え、１分後に、蛍光シグナルが安定したら、薬剤プレートからのＮＲ２Ｂ拮抗薬および対照溶液５０μＬを加え、蛍光強度をさらに３０分間記録した。下記の等式＃１へのエンドポイント蛍光の非線形最小二乗適合によって、ＩＣ５０値を求めた。
等式＃１：
Figure 2007502772
 式中、Ｙｍｉｎは１μＭのＡＭＤ−２を含む対照ウェルの平均エンドポイント蛍光であり、Ｙｍａｘはアッセイ緩衝液溶液中に０．１％ＤＭＳＯを含むウェルの平均エンドポイント蛍光である。
Ｋ Ｉ ＮＲ２Ｂ拮抗薬を求めるための結合アッセイ
１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中で最終アッセイ容量１．０ｍＬにて、９６ウェル微量定量プレートで、放射性リガンド結合アッセイを室温で行った。ＮＲ２Ｂ拮抗薬の溶液をＤＭＳＯで調製し、ＤＭＳＯで連続希釈して、濃度が３倍ずつ異なる１０種類の溶液それぞれ２０μＬを得た。非特異的結合（ＮＳＢ）をＡＭＤ−１（最終濃度１０μＭ）を用いて評価し、ＤＭＳＯ（最終濃度２％）を加えることで総結合（ＴＢ）を測定した。ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体を発現する膜（最終濃度４０ｐＭ）およびトリチウム化ＡＭＤ−２（最終濃度１ｎＭ）を、微量定量プレートの全てのウェルに加えた。室温で３時間インキュベートした後、サンプルをパッカード（Packard）ＧＦ／Ｂフィルター（０．０５％ＰＥＩ、ポリエチレンイミン、シグマ（Sigma）Ｐ−３１４３に予浸したもの）で濾過し、冷２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液１ｍＬ／洗浄で１０回洗浄した。フィルタープレートを真空乾燥させた後、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０ ４０μＬを加え、結合放射能をパッカード・トップカウント（TopCount）で測定した。見かけの解離定数（ＫＩ）、最大阻害パーセント（％Ｉｍａｘ）、最小阻害パーセント（％Ｉｍｉｎ）および傾き（ｎＨ）を、結合放射能（結合ＣＰＭ）を下記等式＃２に適合させる非線形最小二乗法によって求めた。
等式＃２：
Figure 2007502772
 式中、ＫＤは熱飽和実験によって求めた受容体の放射性リガンドに関する見かけの解離定数であり、ＳＢはＴＢおよびＮＳＢ対照ウェルの差から求めた特異的に結合した放射能である。
ＡＭＤ−１およびＡＭＤ−２の合成は、下記反応図式に従って行うことができる。
Figure 2007502772
放射能標識したＡＭＤ−１を合成するための前駆体２６を、下記手順に従って合成することができる。
Figure 2007502772
反応Ａの手順に従って、シンナモニトリル２４のメタノール溶液に室温で、塩化水素を吹き込む。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をエーテルで磨砕し、濾過して中間体イミデート２５を得る。イミデート２５を室温でメタノールに溶かし、室温にてアミン２７（アクロス・ケミカルズ（Acros Chemicals）から市販）で処理し、アルゴン下に撹拌する。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣまたはエーテルでの磨砕によって精製して、アミジン２６を得る。
トリチル化ＡＭＤ−２は、下記の手順に従って合成することができる。
Figure 2007502772
トリチル化ＡＭＤ−２を、反応Ｂで上に示した下記の手順によって製造した。前駆体２６（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）および炭酸カリウム（１．２ｍｇ）に溶かし、１時間経過させた。高比放射能のトリチル化ヨウ化メチル（５０ｍＣｉ、０．０００６ｍｍｏｌ、トルエン（１ｍＬ）溶液、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ（American Radiolabeled Chemicals）から市販）を室温で加え、２時間攪拌した。反応混合物をワットマン（Whatman）ＰＴＦＥ０．４５μｍシリンジレス（syringeless）フィルター装置を用いて濾過して、不溶の炭酸カリウムを除去し、純粋エタノール（２ｍＬ、ファーマコ（Pharmaco）から市販）で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレータを用いて室温にて濃縮乾固した。それによって、未反応のトリチル化ヨウ化メチルも除去した。残留物を、２０分以内での０．１％トリフルオロ酢酸含有２０／８０アセトニトリル／水から０．１％トリフルオロ酢酸含有１００％アセトニトリルへの勾配を用いるフェノメンクス・ルナ（Phenomenx Luna）Ｃ８セミ分取カラム（ルナ（Luna）５ミクロＣ８（２）、２５０×１０．０ｍｍ）でのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。生成物の総放射能は８ｍＣｉであった。ウォーターズ（Waters）Ｃ−１８セプ−パック（Sep-pak）カラム（ウォーターズ・セプ−パックＰＬＵＳ Ｃ１８）への吸収と水、次に純粋エタノールによる溶離によって、さらなる精製を行った。生成物を純粋エタノール（１０ｍＬ）で希釈し、最終分析に提出した。
ＡＭＤ−１は、文献（C. F. Claiborne et al., Bioorganic & Medchem Letters 13, 697-700 (2003)）に記載の一般的手順に従って合成することができる。
未標識ＡＭＤ−２は下記のように製造される。
Figure 2007502772
図式１ｂに従って、シンナモニトリル２４のメタノール溶液に、塩化水素を室温で吹き込む。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をエーテルで磨砕し、濾過して、中間体イミデート２５を得る。イミデート２５を室温でメタノールに溶かし、室温にてアミン２９で処理し、アルゴン下に攪拌する。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣまたはエーテルでの磨砕によって精製して、アミジン２８を得る。
本発明の化合物は、機能アッセイおよび結合アッセイでそれぞれ５０μＭ未満のＩＣ５０およびＫＩ値を示す。機能アッセイおよび結合アッセイでＩＣ５０およびＫＩ値がそれぞれ５μＭ未満であることが有利である。機能アッセイおよび結合アッセイでＩＣ５０およびＫＩ値がそれぞれ１μＭ未満であることがより有利である。機能アッセイおよび結合アッセイでＩＣ５０およびＫＩ値がそれぞれ０．１μＭ未満であることがさらに有利である。
本発明の化合物は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬であることから、ＮＲ２Ｂ受容体を介する疾患および障害の治療および予防において有用である。そのような疾患および障害には、パーキンソン病、神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛、神経損傷、外陰痛、幻肢痛などの「疼痛症」、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経炎、有痛性多発性神経炎など）、中枢性疼痛症候群（あらゆるレベルの神経系での実質的にあらゆる病変によって起こる得るもの）、および術後疼痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨および関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、術中疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、ならびに狭心症関連の疼痛、および各種原因の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発頭痛、抑鬱、不安、統合失調症、卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化、ハンチントン舞踏病、感音難聴、耳鳴り、緑内障、てんかん性発作または神経毒中毒または脳へのグルコースおよび／または酸素の障害によって引き起こされる神経損傷、視覚伝導路の神経変性によって生じる失明、下肢静止不能症候群、多系萎縮、非血管性頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛、二次異痛、あるいは中枢感作によって生じる他の疼痛などがあるが、これらに限定されるものではない。式Ｉの化合物は、運動障害、特には通常用量のＬ−ドーパに伴う副作用を予防するのに用いることができる。さらに、式Ｉの化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐容性および／または依存性を低下させるのに、さらにはアルコール、オピオイド類およびコカインなどの禁断症候群の治療において用いるものができる。
本発明の化合物は、ＨＩＶ−およびＨＩＶ治療誘発の神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複雑性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛の治療または予防；慢性腰痛の治療または予防；ならびに外傷性神経傷害、神経圧迫または絞扼、帯状疱疹後神経、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌および化学療法によって生じるかそれに関連する疼痛の治療または予防においても有用である。
本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防したり、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体が介在する他の状態を予防することが可能であることが理解される。
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次にて投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分をも含むものなどがある。別個に投与したり、あるいは同一医薬組成物中に含まれる式Ｉの化合物と併用可能な他の有効成分の例には、（１）非ステロイド系抗炎症剤；（２）ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（４）ナトリウムチャンネル遮断薬および拮抗薬；（５）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬；（６）グリシン部位拮抗薬；（７）カリウムチャンネル開放薬；（８）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（９）カルシウムチャンネル拮抗薬；（１０）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤（例：ＧＡＢＡ−Ａ受容体作働薬）；（１１）基質金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；（１２）血栓溶解剤；（１３）モルヒネなどのオピオイド類；（１４）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（１５）Ｌ−ドーパ；（１６）カルビドパ；（１７）レボドパ／カルビドパ；（１８）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作働薬；（１９）抗コリン作用薬；（２０）アマンタジン；（２１）カルビドパ；（２２）エンタカポンおよびトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害薬；（２３）モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；（２４）オピエート作働薬または拮抗薬；（２５）５ＨＴ受容体作働薬または拮抗薬；（２６）ＮＭＤＡ受容体作働薬または拮抗薬；（２７）ＮＫ１拮抗薬；（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）；（２９）三環系抗鬱薬、（３０）ノルエピネフリン調節剤；（３１）リチウム；（３２）バルプロエート；および（３３）ニューロンチン（ガバペンチン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を、局所用途に用いることができる。本発明に関する局所使用の範囲には、洗口剤およびうがい薬が含まれる。
ヒトへの経口投与で使用される製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担体材料と混合された、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製剤は、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含むことができる。
本明細書で挙げた状態は、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与することで治療または予防することができる。
しかしながら、特定の患者における具体的な用量は各種要素によって決まることは明らかである。そのような要素には、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事などがある。他の要素には、投与の時刻および経路、排泄速度、併用薬剤、ならびに治療を受ける特定の疾患の種類および重度などがある。例えば炎症性疼痛は、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日で、あるいは約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日で投与することによって効果的に治療することができる。神経障害性疼痛は、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ〜約１２５ｍｇ／ｋｇ／日で、あるいは約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日で投与することによって効果的に治療することができる。
本明細書で使用される略称は、別段の断りがない限り下記の通りである。
Figure 2007502772
本発明化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の図式および具体的な実施例、あるいはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、当業界において自体が公知であるが、あまり詳細には言及されていない変形形態を利用することも可能である。本発明で特許請求される化合物の製造に関する一般的手順は、下記の図式を見ることで、当業者には容易に理解および認識可能である。
Figure 2007502772
ある種のアリール−アルコキシ置換シクロアルカンの合成を図式１に示した。最初の段階では、ヒドロキシ−シクロアルキル−アミン１を、ベンジルオキシカルボニルまたはフタルイミジルなどの酸性条件に対して安定な好適な窒素保護基で保護する。保護されたヒドロキシ−シクロアルキル−アミン２を文献（E. J. Corey and A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190-91）に記載のものなどの標準的な文献法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ−、トリイソプロピルシリルオキシまたはトリメチルシリルオキシ−エーテル３などのトリアルキルシリルエーテルに変換する。次に、得られたトリアルキルシリルオキシ−エーテル３を、トリエチルシランまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランなどのトリアルキルシランおよびトリメチルシリルトリフレートなどの好適な非プロトン酸触媒（S. Hatakeyama, H. Mori, K. Kitano, H. Yamada, and M. Nishizawa, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4367-70.）、トリメチルシリルブロマイドまたはヨージド（M. B. Sassaman, K. D. Kotian, G. K. Surya Prakash, and G. A. Olah, J. Org. Chem., 1987, 52, 4314-19）の存在下にアルデヒドまたはケトンで還元的にアルキル化することで、アリールアルキルエーテル４を得る。in situでトリアルキルシリルブロマイド触媒を形成する上での簡便な手順は、アセトニトリル溶媒中で触媒量の三臭化ビスマスを加えることで行う（N. Komatsu, J. Ishida, H. Suzuki, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7219-22; J. S. Bojwa, X. Jiang, J. Slade, K. Prasad, O. Repic, T. J. Blacklock, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6709-13）。次の段階で、水素化分解、ヒドラジン分解または酸加水分解などの標準的な方法を用いて窒素保護基を脱離させて、アミン−エーテル５を得る。そのアミンを、標準的なアルキル化条件を用いて４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６でアルキル化して（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン７を得る。別法として、Ｎ−テトラヒドロピラニル、Ｎ−テトラヒドロフラニルまたはＮ−エトキシエチリデンなどの６の好適にＮ−アルコキシメチル保護された誘導体の方が純粋な生成物を与え、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンＮ−１窒素のさらなるアルキル化によって生じるポリマー生成物が回避される。この種の保護基は、最終段階で酸水溶液で短時間処理することによって簡単に脱離される。
Figure 2007502772
ある種のアリール−ヒドロキシ−アルキル置換シクロアルカン類の合成を図式２に示した。最初の段階では、ベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルウレタンなどの有機マグネシウムまたは有機リチウムに対して安定な好適な窒素保護基でカルボキシ−シクロアルキル−アミンを保護する。標準的な文献手順を用いて、保護されたカルボキシ−シクロアルキル−アミン８をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド９に変換する。文献（S. Nahm and S. M. Weinreb, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3815-3818）に記載の有機金属試薬を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドをアリールアルキルケトン１０に変換する。ケトン１０を、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬でアルコール１１に還元するか、あるいは触媒を用いて水素化する。別の手順は、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド９またはカルボン酸８をアルデヒド誘導体１４に変換し、それに有機金属試薬を付加させて、アルコール１１を形成するというものである。次の段階で、水素化分解、ヒドラジン分解または酸加水分解などの標準的な方法を用いて窒素保護基を脱離させて、アミン−アルコール１２を形成する。標準的なアルキル化条件を用いて、アミン１２を、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６でアルキル化して（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン７を得る。別法として、Ｎ−テトラヒドロピラニル、Ｎ−テトラヒドロフラニルまたはＮ−メトキシエチリデンなどの６の好適にＮ−アルコキシメチル保護された誘導体の方がより純粋な生成物を与え、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンＮ−１窒素のさらなるアルキル化から生じるポリマー生成物が回避される。この種の保護基は、最終段階で酸水溶液で短時間処理することで容易に脱離される。
Figure 2007502772
ある種のアリール−アルキル置換シクロアルカン類の合成を図式３に示した。最初の段階では、ベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルウレタンなどの有機マグネシウムまたは有機リチウム試薬に対して安定な好適な窒素保護基で保護されたアルデヒド−シクロアルキル−アミン１４を、標準的な文献法を用いてホスホラン試薬（ウィティッヒ試薬）と反応させる。得られたオレフィン−ウレタン１０を酸加水分解などの標準法を用いて脱保護して、アミン−オレフィン１６を形成する。標準的なアルキル化条件を用いて、アミン１６を、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６でアルキル化して（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１７を得る。別法として、Ｎ−テトラヒドロピラニル、Ｎ−テトラヒドロフラニルまたはＮ−メトキシエチリデンなどの６の好適にＮ−アルコキシメチル保護された誘導体の方がより純粋な生成物を与え、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンＮ−１窒素のさらなるアルキル化から生じるポリマー生成物が回避される。この種の保護基は、最終段階で酸水溶液で短時間処理することで容易に脱離される。触媒上での水素化によって、オレフィン１７をアルキル−シクロアルキル−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１８に還元する。
Figure 2007502772
好ましい実施形態は、アルキル−、ヒドロキシ−アルキルまたはアルコキシル側鎖またはシクロヘキサン環へのフッ素置換基の組み込みである。それは、図式４に示したように、１１、２１または２２などのヒドロキシ中間体のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド［ＤＡＳＴ］類似の試薬との反応によって行うことができる。ジェミナルなジフルオロ置換基の組み込みは、２０などのケトン中間体に対するジエチル硫黄トリフルオリドの使用によって行うことができる。ケトンおよびヒドロキシ中間体２０および２１は、アルキル化段階で不飽和アルデヒドまたはケトンに置き換えて、図式１について記載のエーテル合成によって図式４に示した方法で得ることができる。オレフィン中間体１９の開裂によってケトン２０を得て、それをさらに水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で還元して、ヒドロキシ中間体２１を得ることができる。ヒドロキシ中間体２１とジエチル硫黄トリフルオリドとの反応によって、フルオロ化合物２２を形成する。２１の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２３への変換では、上記の図式１〜３に記載の方法を用いる。キラル還元剤を用いることで、２１の所望のエナンチオマーが多く得られる。そのエナンチオマー豊富型の２１は、キラルフルオロ化合物２３の所望のエナンチオマーを多く与える。
Figure 2007502772
ある種のアミノ置換シクロアルカン類の合成を図式５に示した。最初に、Ｎ−保護アミノシクロアルカンカルボン酸２４についてクルチウス反応を行って、中間体であるヘテロ保護ジアミノシクロアルカン２５を介してアミン２６を得る。アミン２６を好適なカルボン酸誘導体でアシル化してアミド２７を得て、次に、この場合は酸を用いて保護基を脱離させて、アミド２８を得る。次に、ボランなどの試薬でアミドを還元して、ジアミン２９を得る。次に、そのジアミンを保護４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３０と反応させ、保護基を脱離させて３１を得る。
トランス−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：トランス−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，−ジオン
Figure 2007502772
トランス−４−アミノシクロヘキサノール３１ｇ、脱水ＴＨＦ ５５０ｍＬ、トリエチルアミン４５ｍＬおよびＮ−カルボメトキシ−フタルイミド５３ｇの混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、酢酸エチル１５００ｍＬで希釈した。溶液を１０％ＨＣｌ ２５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下での濃縮によって、エチルカーバメートを不純物として含む白色結晶固体として生成物６６ｇを得た。その取得物は、次の段階には十分な純度のものであった。ただし、それを沸騰酢酸エチル−ヘキサンから再結晶できる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、２Ｈ）、２．１（ｄ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）。
段階２：トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2007502772
２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）１３ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１０ｇ、イミダゾール９．３ｇおよびＤＭＦ ４０ｍＬの混合物を２４時間攪拌した。混合物をエーテル５００ｍＬで希釈し、水５００ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を真空下に白色固体として結晶化させた。１８．５ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、２Ｈ）、２．１（ｄ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、０．５（ｓ、６Ｈ）。
段階３：トランス−２−（４−フェニルエチルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2007502772
フェニル酢酸エチル１０ｇの脱水トルエン（１００ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とし、それに０．９Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液６８ｍＬを、内部温度を−６８℃以下に維持しながら滴下した。滴下完了後、１０％ＨＣｌ ２００ｍＬで反応停止し、エーテル１００ｍＬずつで２回抽出した。合わせたエーテル層を１０％ＨＣｌ １００ｍＬずつで２回、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、トルエン１００ｍＬで希釈し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下での濃縮によって、フェニルアセトアルデヒド７．１ｇを揮発性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．８（ｓ、１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）。トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（化合物２）１０ｇ、脱水アセトニトリル１５０ｍＬ、トリエチルシラン７ｍＬおよび三臭化ビスマス０．７ｇの攪拌混合物に、冷却浴によって温度を２５℃以下に維持しながら、製造したばかりのフェニルアセトアルデヒド５ｇをゆっくり加えた。２時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル１５０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。２％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物９．０ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．１（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．３（ｄｄ、２Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）。
段階４：トランス４−フェニルエチルオキシ−シクロヘキシルアミン
Figure 2007502772
トランス−２−（４−フェニルエチルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン９ｇのＴＨＦ（６０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物３．７５ｍＬを加え、混合物を４時間加熱還流し、６Ｎ ＨＣｌ ８０ｍＬを加え、還流を１時間続けた。冷却した混合物を減圧下に濃縮してエタノールを除去し、濾過した。フィルター層を希ＨＣｌ ５０ｍＬで２回洗浄し、合わせた濾液を２０％水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性とし、クロロホルム１５０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。さらに真空乾燥して、生成物６ｇを油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２２０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３〜７．１（ｍ、５Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｄ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、２Ｈ）、１．４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．３（ｄｄ、２Ｈ）、１．１５（ｄｄ、２Ｈ）。
段階５：トランス−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
トランス−４−（２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシルアミン２１９ｍｇ、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）１５４ｍｇ、２−プロパノール１０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．１７４ｍＬの混合物を、８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、５０：５０：５ＴＨＦ：ジエチルエーテル：ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣまたは９０：１０から０：１００の０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮの勾配で溶離を行うデルタパックＣ（Ｃ−１８カラム）での分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、６０〜９２％の（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３３８．３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１（ｄ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｄｄ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
トランス−［４−（２−フルオロ−２−フェニル−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：トランス−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−ヘキサ−２−エニルオキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2007502772
トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン１ｇ、脱水アセトニトリル２０ｍＬ、トリエチルシラン０．８ｍＬおよび５−メチル−２−フェニル−２−ヘキサナール（市販品、主としてトランス）０．６ｇの混合物を攪拌しながら、それに三臭化ビスマス０．０８ｇを加えた。１．３時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム１０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル２５ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。１％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、最初に飽和生成物であるトランス−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン０．３０ｇを、次に樹脂状物としての生成物０．５０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．１（ｍ、５Ｈ）、５．８（ｔ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｄ、２Ｈ）、１．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｔ、２Ｈ）、０．９（ｄ、６Ｈ）。
段階２：トランス−２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2007502772
トランス−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−ヘキサ−２−エニルオキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン２ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を攪拌しながら冷却して−７８℃とし、それに、青色が消えなくなるまでオゾン発生装置からのオゾン気流を分散させた。過剰のオゾンを、青色が消失するまで窒素でパージし、メチルスルフィド５ｍＬを加えた。３０分間かけて昇温させて室温とした後、溶液を減圧下に濃縮した。２％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物１．８ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．５（ｔ、２Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．３５および２．２５（重複ｄｄおよびｄ、４Ｈ）、１．８（ｄ、２Ｈ）、１．５（ｄｄ、２Ｈ）。
段階３：トランス−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2007502772
トランス−２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン１ｇおよび１０％パラジウム／炭素０．１ｇのエタノール（１００ｍＬ）中混合物を、１気圧の水素下に終夜攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。真空乾燥によって、生成物１．０ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、４．８２（ｄ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｄｄ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｄ、２Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）。
段階４：トランス−２−［４−（２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 2007502772
トランス−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン１ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で攪拌しながら冷却して−７８℃とし、それにジエチル−アミノ硫黄−トリフルオリド１．２ｇを加えた。混合物を昇温させ、２４時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム２５ｍＬで反応停止した。１５分間攪拌した後、混合物を塩化メチレン２５ｍＬで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。２％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．７ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９〜３．６５（複雑なｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｄ、２Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）。
段階５：トランス−４−（２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル−アミン
Figure 2007502772
ラセミ体のトランス−２−［４−（２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン０．７ｇのＴＨＦ（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物０．３ｍＬを加え、混合物を４時間加熱還流し、６Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬを加え、還流を１時間続けた。冷却した混合物を減圧下に濃縮してエタノールを除去し、濾過した。フィルター層を希ＨＣｌ １０ｍＬで２回洗浄し、合わせた濾液を２０％水酸化ナトリウムでｐＨ１０の塩基性に調節し、クロロホルム２５ｍＬずつで３回で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。さらなる真空乾燥によって、生成物０．４ｇを油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２３８．３。
段階６：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび４−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 2007502772
４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン８．５ｇ、アセトニトリル６００ｍＬおよびカンファー−スルホン酸４００ｍｇの混合物を終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。１％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、１−ＴＨＰ生成物１２ｇを白色結晶固体として得て、それを冷凍庫で窒素下に保存した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．８（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）。酢酸エチルで溶出した後の分画には、異性体である２−ＴＨＰ生成物１．５ｇが含まれていた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）。これら２つの異性体の比率は変動したが、いずれかの異性体をアルキル化段階で用いて、４−アルキルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを形成することができた。
段階７：トランス−［４−（２−フルオロ−２−フェニル−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
トランス−４−（２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル−アミン０．４ｇ、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン０．５ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４ｍＬの２−プロパノール（２５ｍＬ）中混合物を、窒素下に終夜加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。黄褐色残留物を酢酸エチル２００ｍＬに取り、飽和重炭酸ナトリウム２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．７２ｇを白色固体として得た。固体をメタノール７５ｍＬおよび６Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬに取り、１５分間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮して乾固させた。固体残留物を濃アンモニア水１０ｍＬで処理し、再度濃縮して乾固させた。得られた残留物をクロロホルム１００ｍＬで抽出し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。１％から５％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．４５ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９〜３．６５（複雑なｍ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．４（ｍ、４Ｈ）。
純粋なエナンチオマーへの分割は、２０％メタノール／２−プロパノールで溶離を行う１ｍＬ／分にてのキラルパックＡＤでの定組成溶離によって行うことができた。
トランス［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
段階１：トランス（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
トランス４−アミノシクロヘキサノール５ｇおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ−カーボネート９．５ｇのＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流したところ、その時点で混合物は均一となった。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、生成物９．３４ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０（ｔ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）、１．２（ｄｄ、２Ｈ）。
段階２：シス（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
トランス（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２ｇ、トリフェニル−ホスフィン４ｇ、４−ニトロ安息香酸４．２ｇ、ベンゼン１２０ｍＬおよびＴＨＦ １０ｍＬの混合物を攪拌しながら、それにジイソプロピル−アゾ−ジ−カルボキシレート３．５ｇを５分間かけて加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮し、塩化メチレン２５０ｍＬに取り、濾過し、再度濃縮した。２％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物１．２ｇを結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３（ｄ、２Ｈ）、８．２（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．６（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．４（ｄ、１Ｈ）、２．１〜１．６（複雑なｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階３：シス（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
シス（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬおよびＴＨＦ ５０ｍＬの混合物を１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、水５０ｍＬで希釈し、エーテル５０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、生成物０．７０ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．５（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６（ｍ、８Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
段階４：２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エタノール
Figure 2007502772
ジフルオロ−２−フェニル酢酸エチルエステル２．２ｇ（W. J. Middleton, E. M. Bingham, J. Org. Chem., 45, 2883-2887 (1980)）および水素化ホウ素ナトリウム０．６ｇのエタノール（７５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、終夜室温に維持し、減圧下に濃縮してほぼ乾固させ、５％ＨＣｌ ２０ｍＬによって注意深く酸性とし、塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、生成物１．７ｇを油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５（ｍ、５Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）。
段階５：トランス［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
シス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２３ｇ、１，１′−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン０．５４ｇおよびベンゼン２０ｍＬの攪拌混合物に、トリ−ｎ−ブチル−ホスフィン０．４ｇおよび２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エタノール１．３ｇ（８当量）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱し、追加の１．１′−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン０．５ｇおよびトリ−ｎ−ブチル−ホスフィン０．４ｇを加え、加熱をさらに２４時間続けた。混合物を冷却し、トルエン２５ｍＬで希釈し、濾過し、フィルター層をトルエン５ｍＬで洗浄した。濾液を、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物０．１５ｇを樹脂状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階６：トランス［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
トランス［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１５ｇおよび４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１０ｍＬの混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮して乾固させた。得られたＨＣｌ塩を４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）０．０５ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．３ｍＬを含む２−プロパノール１０ｍＬに取り、８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、粗生成物を５０：５０：５ＴＨＦ：ジエチルエーテル：ＮＨ４ＯＨで溶離を行ういずれかの分取ＴＬＣによって精製して、（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン２０ｍｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ、５Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｄ、２Ｈ）、２．１（ｄ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｄｄ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルメトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 2007502772
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（キラルＨＰＬＣカラムでの分割によりラセミ体のトランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸から）１．６２ｇおよびトリエチルアミン２．０ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇの氷冷溶液に、クロルギ酸エチル１．２ｍＬを加えた。混合物を昇温させ、１時間攪拌し、３Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬ、水２５ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、生成物１．９ｇを油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝１９１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３（ｄｄ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．３（重複ｍおよびｔ、４Ｈ）。
段階２：［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルメトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１段階３の製造について記載の手順を用い、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから、［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルメトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｄ、２Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ）、２．１（ｄ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）。
トランス−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１段階３の製造について記載の手順を用い、２−フルオロ−フェニル酢酸エチルエステルから、トランス−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
トランス−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１段階３の製造について記載の手順を用い、４−フルオロ−フェニル酢酸メチルエステルから、トランス−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
トランス−｛４−［２−（４−メチル−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１段階３の製造について記載の手順を用い、４−メチル−フェニル酢酸エチルエステルから、トランス−｛４−［２−（４−メチル−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、４Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、４Ｈ）。
トランス−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１段階３の製造について記載の手順を用い、３−フルオロ−フェニル酢酸メチルエステルから、トランス−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）。
トランス−｛４−［２−（２−メチル−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１段階３の製造について記載の手順を用い、２−メチル−フェニル酢酸エチルエステルから、トランス−｛４−［２−（２−メチル−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
トランス−｛４−［２−（３−メチル−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１段階３の製造について記載の手順を用い、３−メチル−フェニル酢酸エチルエステルから、トランス−｛４−［２−（３−メチル−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、３Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
トランス−［４−（２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：トランス（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
トランス４−アミノシクロヘキサノール５０ｇの酢酸エチル（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）中氷冷混合物に、飽和炭酸ナトリウム２００ｍＬを加え、クロルギ酸ベンジル６５ｍＬを２０分間かけて滴下した。混合物を昇温させ、終夜攪拌し、沈殿生成物を濾取し、水２００ｍＬで洗浄した。真空乾燥後、得られた白色結晶生成物の重量は８４ｇであった。合わせた濾液を振盪し、分離し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。エーテル−ヘキサンでの磨砕によって、追加の生成物３５．５ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２５０．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｄｄ、４Ｈ）、１．６（ｄ、１Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）、１．２（ｄｄ、２Ｈ）。
段階２：トランス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル３０．５ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２３ｇ、イミダゾール６４ｇおよびＤＭＦ ５５ｍＬの混合物を２４時間攪拌した。混合物をエーテル２５０ｍＬで希釈し、水２５０ｍＬずつで４回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物は、真空下に低融点固体としてゆっくり結晶化した（４５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｄ、２Ｈ）、１．８（ｄ、２Ｈ）、１．６（ｄ、１Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）、１．２（ｄｄ、２Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）。
段階３：トランス−［４−（２−ブロモ−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
トランス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル７．３ｇおよび２−ブロモシンナムアルデヒド５．７ｇの脱水アセトニトリル（１４０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに三臭化ビスマス０．５７ｇを加えた。１５分後、トリエチル−シラン５．８ｍＬを１５分間かけて滴下した。１時間攪拌後、ＴＬＣ分析により反応が完結しており、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬで反応停止し、黒色の沈殿ビスマス金属が消費されて白色沈殿が形成されるまで攪拌を行い、酢酸エチル２５０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物７．６ｇ（９０％）を白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４４４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、４Ｈ）、１．４８（ｄｄ、２Ｈ）、１．２（ｄｄ、２Ｈ）。
段階４：トランス−［４−（２−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
トランス−［４−（２−ブロモ−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル０．４４ｇ、２−フルオロフェニルボロン酸０．１５ｇ、水酸化バリウム・８水和物０．４７ｇ、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム２５ｍｇ、ＤＭＥ ６ｍＬおよび水１ｍＬの混合物を攪拌しながら、１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、炭酸ナトリウム１０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬ ３回との間で分配した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．４２ｇ４６０．２を白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４６０．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３〜７．２（ｍ、９Ｈ）、７．１〜６．９５（ｍ、５Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）、１．１５（ｄｄ、２Ｈ）。
段階５：ベンジル｛トランス−４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート
Figure 2007502772
トランス−［４−（２−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル４１ｇの塩化メチレン（７５０ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら冷却して−７８℃とし、それに、青色が消えなくなるまでオゾン発生器からのオゾン気流を分散させた。過剰のオゾンを、青色が消失するまで窒素でパージし、水素化ホウ素ナトリウム７．８ｇを加えた。３０分間かけて昇温させて室温とした後、溶液を水５０ｍＬで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物を３Ｎ塩酸５００ｍＬで処理し、酢酸エチル５００ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。２％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物３０ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３８８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｄ、１Ｈ）、３．５（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．４（ｔ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｓ、１Ｈ）、２．０（ｍ、４Ｈ）、１．２（ｑ、２Ｈ）、１．１５（ｑ、２Ｈ）。
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］−シクロヘキシル｝カーバメート
Figure 2007502772
ベンジル｛トランス−４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート２６ｇおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１９．４ｇのエタノール（３００ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／炭素３ｇとともに１気圧の水素下にて１８時間攪拌した。触媒を濾去し、減圧下で濃縮した後、生成物をヘキサンでの磨砕によって結晶化させた。真空乾燥によって、生成物２４ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７（ｄ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｓ、１Ｈ）、２．０（ｄ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｑ、２Ｈ）。
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］−シクロヘキシル｝カーバメート１８ｇの塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、ジエチル−アミノ硫黄−トリフルオリド２３ｇの塩化メチレン（８００ｍＬ）溶液に３０分かけて加え、窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。混合物を−７８℃で１時間攪拌してから、飽和炭酸ナトリウム１００ｍＬで反応停止した。１５分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。２％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物１２ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｍ、ＪＨ−Ｆ＝４８Ｈｚ）、４．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６５（複雑なｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｄ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．４（ｑ、２Ｈ）、１．１５（ｑ、２Ｈ）。
段階８：トランス−４−［２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］シクロヘキサンアミン
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート１ｇ、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬの混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮して乾固させた。白色結晶塩酸塩を、３Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬとクロロホルム２５ｍＬずつ３回との間で分配することで、遊離塩基に変換することができた。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。さらなる真空乾燥によって、生成物０．７２ｇを油状物として得て、それは放置していると結晶化した。ＭＳ（ｍ＋１）＝２５６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）。
段階９：Ｎ−｛トランス−４−［２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
トランス−４−［２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−シクロヘキサンアミン塩酸塩０．５２ｇ、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン０．４６ｇおよび粉末炭酸ナトリウム１ｇの２−プロパノール（２５ｍＬ）中混合物を窒素下に８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、濾過し、固体を１０％メタノール／クロロホルム５０ｍＬずつで３回洗浄した。合わせた抽出液を減圧下に濃縮した。５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．８２ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４５８．４。
段階１０：トランス−［４−（２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
Ｎ−｛トランス−４−［２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン０．８２ｇの２−プロパノール（７５ｍＬ）および１２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮して乾固させた。固体残留物をエーテル５０ｍＬで磨砕し、濾過した。固体塩酸塩をメタノール１００ｍＬおよび濃アンモニア水２ｍＬに溶かし、再度濃縮して乾固させた。得られた残留物をクロロホルム１００ｍＬで抽出し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。５％から１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．６７ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４３；１Ｈ ＮＭＲ８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｄ、２Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ）、１．５８（ｑ、２Ｈ）、１．４（ｂｒｍ、２Ｈ）。
２０％メタノール／２−プロパノールで溶離を行う１ｍＬ／分にてのキラルパックＡＤでの定組成溶離によって、純粋なエナンチオマーへの分割を行うことができた。
Figure 2007502772
トランス−［４−（（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン：［α］Ｄ ２５℃＝−２２．３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｄ、２Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ）、１．５８（ｑ、２Ｈ）、１．４（ｂｒｍ、２Ｈ）。
Figure 2007502772
トランス−［４−（（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン：［α］Ｄ ２５℃＝−２２．３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｄ、２Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ）、１．５８（ｑ、２Ｈ）、１．４（ｂｒｍ、２Ｈ）。
トランス−［４−（２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：トランス−［４−（２−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
実施例１１段階４について前述した手順を用い、トランス−［４−（２−ブロモ−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよび２−メチルフェニルボロン酸から、生成物を白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４５６．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）、１．１５（ｄｄ、２Ｈ）。
段階２：トランス−［４−（２−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）−エトキシシクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
上記の実施例１１段階５に記載の手順を用いて、トランス−［４−（２−（２−メチル−フェニル）−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルから、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７０．４。２０％メタノール／２−プロパノールで溶離を行う１ｍＬ／分にてのキラルパックＡＤでの定組成溶離によって、純粋なエナンチオマーへの分割を行うことができた。
シス−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシルメチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2007502772
４−ヒドロキシ安息香酸エチル１０ｇ、酢酸５ｍＬ、５％ロジウム／アルミナ０．８ｇおよびエタノール２００ｍＬの混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素下で４８時間振盪し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン２００ｍＬに取り、再度減圧下に濃縮して酢酸を除去した。終夜での真空乾燥によって、主としてシスである（ＨＰＬＣにより、８３：１７シス：トランス）生成物１１ｇを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝１７３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．１（ｄｄ、２Ｈ）、３．９（ｍ、シス異性体、０．８５Ｈ）、３．６（ｍ、トランス異性体、０．１５Ｈ）、２．４および２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｔ、３Ｈ）。
段階２：シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2007502772
シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル３ｇ、イミダゾール３ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−クロライド３３ｇおよびＤＭＦ ６ｍＬの混合物を不活性雰囲気下に終夜攪拌した。混合物を水２５０ｍＬで希釈し、エーテル５０ｍＬずつで３回抽出した。合わせたエーテル抽出液を水５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。終夜での真空乾燥によって、生成物４．５ｇを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．１（ｄｄ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、シス異性体、０．８５Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
段階３：シス−２−（４−フェネチルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2007502772
上記の実施例１段階３について記載の手順を用い、シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル４ｇから、無色樹脂状物３ｇを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２７７．２。
段階４：シス−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）メタノール
Figure 2007502772
シス−２−（４−フェネチルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル３ｇのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を氷冷攪拌しながら、それに１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、氷浴で冷却し、水０．５ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬおよび水１．５ｍＬを順次加えることで反応停止した。３０分間攪拌後、混合物を濾過し、酢酸エチル２５ｍＬで２回洗浄し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＭＳ（ｍ＋１）＝２３５．２、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、２Ｈ）、１．６〜１．２（複雑なｍ、７Ｈ）。
段階５：シス−２−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）−メチルアミン
Figure 2007502772
シス−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）メタノール１．２ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬの塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を氷冷攪拌しながら、それにメタン−スルホニルクロライド１．５ｍＬを１０分間かけて滴下した。混合物を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、エーテル５０ｍＬで希釈し、１０％ＨＣｌ ２５ｍＬ、水２５ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム２５ｍＬで洗浄し．合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗メシレート１．６ｇを、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２（ｍ、５Ｈ）、４．０（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、２Ｈ）、１．８〜１．２（複雑なｍ、９Ｈ）。メシレートをＤＭＦ２０ｍＬに取り、ナトリウムアジド２ｇとともに８０℃で終夜加熱還流し、冷却し、濾過し、減圧下に濃縮して（浴温＝６０℃）、ほとんどのＤＭＦを除去した。残留物をエーテル５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗アジド１．５ｇをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、２Ｈ）、１．８〜１．２（複雑なｍ、９Ｈ）。粗アジドのエタノール（１２ｍＬ）溶液を氷冷攪拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム０．３ｇ、次に塩化ニッケル・６水和物０．９ｇを加えた。得られた黒色混合物を２時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬで希釈し、クロロホルム５０ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、粘稠油状物１．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２３５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、２Ｈ）、１．７〜１．２（複雑なｍ、７Ｈ）。
段階６：シス−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシルメチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
シス−２−（４−フェネチルオキシ−シクロヘキシル）−メチルアミン０．３ｇ、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）０．２ｇ、２−プロパノール１０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．２ｍＬの混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、８０：２０：５ＴＨＦ：ジエチルエーテル：ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣおよび８０：２０ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）：エタノールで溶離を行うキラルパックＡＤでの分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物０．２２ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．５（ｍ、５Ｈ）、１．４（ｍ、４Ｈ）。
トランス−（４−フェネチルオキシメチル−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：シス−４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2007502772
シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１．８ｇおよびトリエチルアミン２．８ｍＬの塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を氷冷攪拌しながら、それにメタン−スルホニルクロライド０．８５ｍＬを１０分間かけて滴下した。混合物を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、エーテル５０ｍＬで希釈し、１０％ＨＣｌ ２５ｍＬ、水２５ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム２５ｍＬで洗浄した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗メシレート２．５ｇをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．４（複雑なｍ、４Ｈ）。
段階２：シス−４−メタンスルホン酸４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルエステル
Figure 2007502772
シス−４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２．５ｇの１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに１Ｍ水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加えた。混合物を終夜攪拌し、氷浴で冷却し、２Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬを注意深く加えることで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸ナトリウム２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、トルエン５０ｍＬで希釈し、減圧下に濃縮した。粗ヒドロキシ−メシレート１．８ｇを、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６（複雑なｍ、４Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）。
段階３：シス−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル−シクロヘキシルエステル
Figure 2007502772
シス−４−メタンスルホン酸４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル１．８ｇ、イミダゾール１．７ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−クロライド１．８ｇおよびＤＭＦ ４ｍＬの混合物を不活性雰囲気下に終夜攪拌した。混合物を水１００ｍＬで希釈し、エーテル２５ｍＬずつで３回抽出した。合わせたエーテル抽出液を水５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、最初にトランス異性体０．１ｇ、混合分画０．５ｇ、次に純粋なシス生成物０．９ｇを無色粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．０（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、５Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
段階４：シス−メタンスルホン酸４−フェネチルオキシメチル−シクロヘキシルエステル
Figure 2007502772
上記の実施例１段階３について記載の手順を用い、シス−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル−シクロヘキシルエステル０．９ｇ、脱水アセトニトリル２０ｍＬ、トリエチルシラン２．６ｍＬ、フェニル−アセトアルデヒド１．６ｍＬおよび三臭化ビスマス０．２５ｇから（１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を用いるクロマトグラフィー）、無色樹脂状物０．８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
段階５：トランス−４−フェネチルオキシメチル−シクロヘキシルアミン
Figure 2007502772
シス−メタンスルホン酸４−フェネチルオキシメチル−シクロヘキシルエステル０．８ｇ、ＤＭＦ １０ｍＬおよびナトリウムアジド１．８ｇの混合物を攪拌しながら、８０℃で終夜加熱還流し、冷却し、濾過し、減圧下に濃縮して（浴温＝６０℃）、ほとんどのＤＭＦを除去した。残留物をエーテル５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗トランス−アジド０．８ｇを、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．２（重複ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｄｄ、２Ｈ）。
粗アジド０．８ｇおよび１０％パラジウム／炭素０．２ｇのエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、１気圧の水素下に４時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、粘稠油状物０．８ｇを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２３５．１、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、２Ｈ）、１．８（ｄ、２Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｍ、４Ｈ）。
段階６：トランス−（４−フェネチルオキシメチル−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
トランス−４−フェネチルオキシメチル−シクロヘキシルアミン（化合物４５）０．１３ｇ、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）０．０８ｇ、２−プロパノール１０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．１ｍＬの混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、９０：１０ＴＨＦ：ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、生成物０．１５ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｄ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．２（ｄ、２Ｈ）、２．１（ｓ、１Ｈ）、１．９（ｄ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄｄ、２Ｈ）。
シス−３−フェニル−１−｛３−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−シクロブチル｝−プロパン−１−オール
Figure 2007502772
段階１：３−ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニルメチレン−シクロブタンカルボン酸
Figure 2007502772
シクロブタノン−３−カルボン酸（Pigou, P. E.; Shiesser, C. H.; J. Org. Chem. 53, 3841-3, 1988）１．２ｇ、ホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル２．８ｇ、真空下に１２０℃で３０分間乾燥させておいた水酸化リチウム１．０ｇ、活性化４Å（真空下にマイクロ波オーブン中で１時間加熱）モレキュラーシーブス粉末６ｇおよびＴＨＦ ５０ｍＬの混合物を窒素下に２４時間加熱還流し、冷却し、酢酸エチル１００ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルｍＬで４回抽出した。合わせた有機抽出液をトルエン５０ｍＬで希釈し、減圧下に濃縮した。終夜での真空乾燥によって、生成物２ｇを白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．５（ｓ、１Ｈ）、３．９〜３．０（複雑なｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
段階２：シス−３−ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニルメチル−シクロブタンカルボン酸
Figure 2007502772
３−ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニルメチレン−シクロブタンカルボン酸２ｇ、エタノール１５０ｍＬ、５％白金／炭素０．５ｇおよびエタノール２００ｍＬの混合物を１気圧の水素下にて終夜で４８時間攪拌し、濾過し、トルエン２０ｍＬで希釈し、減圧下に濃縮した。終夜での真空乾燥によって生成物２ｇを得た。それは主として無色油状物であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１０．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｄｄ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
段階３：シス−［３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
シス−３−ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニルメチル−シクロブタンカルボン酸１．７４ｇ、Ｎ−メチル−ピペリジン３ｍＬおよび塩化メチレン５０ｍＬの氷冷溶液に、クロルギ酸イソブチル１．７ｍＬを５分間かけて滴下した。さらに５分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン塩酸塩１．６ｇを加え、混合物を終夜攪拌しながら昇温させた。得られた混合物を塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬ、０．１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液をトルエン５０ｍＬで希釈し、減圧下に濃縮した。終夜での真空乾燥によって、生成物２．０８ｇを無色粘稠油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２５８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．０（ｄｄ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
段階４：シス−［３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−酢酸
Figure 2007502772
シス−［３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇの塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を氷冷し、それにトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加えた。混合物を昇温させ、２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン５０ｍＬに３回取り、繰り返し減圧下に濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。終夜での真空乾燥によって、生成物１．６ｇを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２０２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５（重複ｄおよびｍ、３Ｈ）、２．４（ｄｄ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
段階５：シス−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロブタンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Figure 2007502772
シス−［３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−酢酸３．０ｇのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それに１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液１５ｍＬを加えた。混合物を、冷却下に１５分間攪拌し、昇温させ、３０分間攪拌した。１０％ＨＣｌ ２５ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液をトルエン５０ｍＬで希釈し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。終夜での真空乾燥によって、生成物１．８ｇを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝１８８．４５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、３Ｈ）、１．９８４（ｄｄ、２Ｈ）、１．６５（ｄｄ、２Ｈ）。
段階６：シス−｛２−［３−メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
シス−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロブタン−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド１．８ｇおよびトリエチルアミン２．８ｍＬの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を氷冷下に攪拌しながら、それにメタン−スルホニルクロライド０．８ｍＬを１０分間かけて滴下した。混合物を３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、エーテル５０ｍＬで希釈し、１０％ＨＣｌ ２５ｍＬ、水２５ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム２５ｍＬで洗浄した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗メシレート２．６ｇを、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．２（ｔ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．２（複雑なｍ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ）。前記メシレートをＤＭＦ ３０ｍＬに取り、アジ化ナトリウム６ｇとともに８５℃で終夜加熱還流し、冷却し、濾過し、減圧下に濃縮して（浴温＝６０℃）、ほとんどのＤＭＦを除去した。残留物をエーテル５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗アジド１．５ｇを、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５〜２．２（複雑なｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｄｄ、２Ｈ）。粗アジド１．２ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート１．５ｇ、１０％パラジウム／炭素０．４ｇおよび酢酸エチル５０ｍＬの混合物を１気圧の水素下にて１時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、粘稠油状物１．６ｇを得た。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、純粋なシス異性体１．２ｇを油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２８７．７、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｄｄ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
段階７：シス−｛２−［３−（３−フェニル−プロピオニル）−シクロブチル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
シス−｛２−［３−メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６ｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それに調製したばかりの０．７Ｍフェネチルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中でフェネチルブロマイドおよびマグネシウム削片から）９ｍＬを加えた。昇温および２時間の攪拌後、１０％クエン酸２５ｍＬで反応停止し、酢酸エチル２５ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。終夜での真空乾燥によって、粗生成物０．９ｇを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３３２．７、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３〜７．１（ｍ、５Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．５（ｄｄ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
段階８：シス−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−シクロブチル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
シス−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−シクロブチル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９ｇのエタノール（５０ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム０．８ｇを加えた。昇温させ、１時間攪拌し、１０％クエン酸２０ｍＬで反応停止し、エーテル２５ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。終夜での真空乾燥によって、生成物０．８ｇを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３〜７．１（ｍ、５Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｔ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、４Ｈ）、１．８〜１．５（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
段階９：シス−１−［３−（２−アミノ−エチル）−シクロブチル］−３−フェニル−プロパン−１−オール塩酸塩
Figure 2007502772
シス−｛２−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−シクロブチル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．８ｇおよび４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液２５ｍＬの混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して乾固させ、５％エーテル／ヘキサン５０ｍＬで磨砕し、溶媒を傾斜法によって除去した。真空乾燥によって、生成物０．８ｇを琥珀色樹脂状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝２３４．６。
段階１０：シス−３−フェニル−１−｛３−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−シクロブチル｝−プロパン−１−オール
Figure 2007502772
シス−１−［３−（２−アミノ−エチル）−シクロブチル］−３−フェニル−プロパン−１−オール塩酸塩０．２ｇ、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）０．１２ｇ、２−プロパノール１０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．３２ｍＬの混合物を、８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、９０：１０ＣＨＣｌ３：ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、生成物０．１５ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１２Ｈ）。８０：５：５ ０．１％トリフルオロ酢酸含有ヘキサン：２−プロパノール：メタノールで溶離を行う１ｍＬ／分にてのキラルセルＯＤでの定組成溶離によって、純粋なエナンチオマーへの分割を行うことができた。
トランス，トランス−［４−（４−フェニル−ブタ−１−エニル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：トランス，トランス−［４−（４−フェニル−ブタ−１−エニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007502772
３−フェニルプロピルトリフェニル−ホスホニウムブロマイド（３．０５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素下で、ｎ−ブチル−リチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２．４０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を昇温させて０℃とし、０℃で１時間維持し、冷却して−７８℃とした。トランス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル−４−アミノ−シクロヘキサン−カルボキシアルデヒド（アルバニー・モレキュラー・リサーチ（Albany Molecular Research））（１．０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温とし、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた油状物について５％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を透明油状物として得た（０．５７ｇ；４０％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（δ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）；７．２０〜７．１４（ｍ、３Ｈ）；５．３２（ｍ、１Ｈ）；５．１７（ｔ、１Ｈ）；４．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；３．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；２．６５（ｔ、２Ｈ）；２．３２（ｄｄ、２Ｈ）；２．１〜１．９（ｍ、３Ｈ）；１．３〜１．０（ｍ、６Ｈ）；１．４２（ｓ、９Ｈ）。
段階２：トランス，トランス−４−（４−フェニル−ブタ−１−エニル）シクロヘキシルアミン
Figure 2007502772
トランス−［４−（４−フェニル−ブタ−１−エニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４７ｇの塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に０℃かつ窒素下にて、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。反応を１時間熟成させ、減圧下に濃縮した。得られた油状物を塩化メチレンに溶かし、濃縮して油状物を得た。それを精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２３０。
段階３：トランス，トランス−［４−（４−フェニル−ブタ−１−エニル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
トランス−４−（４−フェニル−ブタ−１−エニル）−シクロヘキシル−アミン０．３３０ｇ、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（R. K. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 78, 784-790 (1956)）０．２２２ｇ、ジ−イソプロピル−エチルアミン０．３７６ｍＬおよびジメチル−ホルムアミド１．０ｍＬの混合物を合わせ、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカでのクロマトグラフィー精製を行って、粗生成物を泡状物として得た（３５０ｍｇ、７０％）。Ｃ−１８逆相クロマトグラフィー（１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）を用いる粗取得物（６０ｍｇ）の精製によって、純粋な生成物０．０２５ｇを泡状物として得た。ＨＲＭＳ＝３４８．２１７３。
トランス−［４−（４−フェニル−ブチル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
トランス−［４−（４−フェニル−ブタ−１−エニル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン０．１００ｇおよび１０％パラジウム／炭素０．０５０ｇのエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下に１８時間攪拌した。反応液を濾過して触媒を除去し、減圧下に濃縮した。Ｃ−１８逆相クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸／水から０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による精製によって、純粋な生成物０．２００ｇを泡状物として得た。ＨＲＭＳ＝３５０．２３２４。
（ＲおよびＳ）−トランス−４−フェニル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ブタン−２−オール
Figure 2007502772
市販のトランス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル−４−アミノ−シクロヘキサン−アセトアルデヒド（アルバニー・モレキュラー・リサーチ）および過剰のフェネチルマグネシウムブロマイドから、そして実施例１５段階７〜１０について記載の方法と同様にして得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６６．１。
（ＲおよびＳ）−シス−４−フェニル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−ブタン−２−オール
Figure 2007502772
市販のシス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル−４−アミノ−シクロヘキサン−アセトアルデヒド（アルバニー・モレキュラー・リサーチ）および過剰のフェネチルマグネシウムブロマイドから、そして実施例１５段階７〜１０について記載の方法と同様にして得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６６．１。
シス−（４−フェネチルオキシメチル−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１５について記載の方法と同様にして、トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．１。
トランス−［３−フェニルプロピルオキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の手順と同様にして、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよびヒドロシンナムアルデヒドから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．１。
シス−［３−フェニルプロピルオキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
化合物３〜５について記載の方法と同様にして、シス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ＨＣｌ／ジオキサンでの処理、クロルギ酸ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロライドによる保護によって、実施例３段階３の生成物であるシス（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造）およびヒドロ−シンナムアルデヒドから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．１。
トランス，トランス−［４−（３−フェニル−プロペニル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１６について記載の方法と同様にして、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル−４−アミノ−シクロヘキサン−カルボキシアルデヒド（アルバニー・モレキュラー・リサーチ）および３−フェニルエチルトリフェニル−ホスホニウムブロマイドから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３３４．５。
トランス−［４−（３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１７について記載の方法と同様にして、トランス，トランス−［４−（３−フェニル−プロペニル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（実施例２４）から得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３３６．５。
（ＲおよびＳ）トランス−［４−（１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法により、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよびフェニル−アセトン（P. L. Julian and J. J. Oliver, Organic Syntheses Coll. Vol. II, 391-393 (1943)）から得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．２。
（ＲおよびＳ）｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび２−フルオロフェニル−アセトンから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７０．１。
（ＲおよびＳ）｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび４−フルオロフェニル−アセトンから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７０．１。
（ＲおよびＳ）［４−（１−メチル−３−フェニル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび４−フェニル−プロパン−２−オンから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６６．１。
（ＲおよびＳ）［４−（２−メチル−３−フェニル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび２−メチル−３−フェニルプロピオンアルデヒドから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６６．１。
（ＲおよびＳ）トランス−［４−（２１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよびヒドロアトロパアルデヒドから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．２。
トランス−［４−（インダン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび２−インダノンから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５０．１。
トランス−｛４−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン（７４）
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび２−インダノンから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４０６．４。
シスおよびトランス［４−（４−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−トランス−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび４−フェニルアセトンから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３９２．２。
（Ｒ）［４−（２−エトキシ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび（Ｒ）Ｏ−エチルマンデル酸エチルエステルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３８２．３。
（Ｓ）［４−（２−メトキシ−２−フェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび（Ｓ）Ｏ−エチルマンデル酸エチルエステルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３８２．３。
トランス−［２，２−ジフェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび２，２−ジフェニル酢酸エチルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４１４．４。
トランス−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび２−メトキシフェニル酢酸エチルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６８．３。
トランス−［２−ペンタフルオロフェニル−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル酢酸メチルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４２８．２。
トランス−（４−フェニルメチルオキシ−シクロヘキシル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の方法で、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよびベンズアルデヒドから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３２４．３。
トランス−［４−（３−フェニル−１−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１８について記載の方法で、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル−４−アミノ−シクロヘキサン−カルボキシアルデヒド（アルバニー・モレキュラー・リサーチ）およびフェネチルマグネシウムブロマイドから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５２．３。
トランス−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−シクロヘキシル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１について記載の手順と同様にして、トランス−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンおよびフェノキシ酢酸エチルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３５４．２。
（３Ｒ，１Ｒおよび３Ｓ，１Ｓ）（３−フェニルエチルオキシ−シクロペンチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１に記載の手順を用いて、ラセミ体のトランス−３−アミノシクロペンタノールから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３２４．２。
（３Ｓ，１Ｒおよび３Ｒ，１Ｓ）（３−フェニルエチルオキシ−シクロペンチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例１に記載の手順を用いて、ラセミ体のシス−３−アミノシクロペンタノールから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３２４．２。
（３Ｒ，１Ｒ，２′Ｒまたは２′Ｓおよび３Ｓ，１Ｓ，２′Ｒまたは２′Ｓ）−（３−（２′−フルオロ−２′−フェニル−エトキシシクロペンチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例２に記載の手順を用いて、ラセミ体のトランス−３−アミノシクロペンタノールから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３４２．３。
（３Ｒ，１Ｓ，２′Ｒまたは２′Ｓおよび３Ｓ，１Ｒ，２′Ｒまたは２′Ｓ）−（３−（２′−フルオロ−２′−フェニル−エトキシシクロペンチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例２に記載の手順を用いて、ラセミ体のシス−３−アミノシクロペンタノールから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３４２．３。
（３Ｒ，１Ｒおよび３Ｓ，１Ｓ）−（３−（２′，２′−ジフルオロ−２′−フェニル−エトキシシクロペンチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
実施例３に記載の手順を用いて、ラセミ体のシス−３−アミノシクロペンタノールから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６０．２。
（３Ｒ，１Ｓおよび３Ｓ，１Ｒ）−（３−（２′，２′−ジフルオロ−２′−フェニル−エトキシシクロペンチル）−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（８９）
Figure 2007502772
実施例３に記載の手順を用いて、ラセミ体のトランス−３−アミノシクロペンタノールに記載の手順を用いてから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６０．２。
（±）−３−フェニル−１−｛シス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝プロパン−１−オール
Figure 2007502772
段階１：シス−４−（ブタ−キシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2007502772
段階１（文献（JCS Perkin I, 1999, 25, 3023）中のトランス異性体について記載の手順を用いた）。シス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸（ＴＣＩ）（２４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ギ酸ブチル（７００ｍＬ、６２３ｇ、６．１０ｍｏｌ、４３．５当量）およびダウエックス（Dowex）５０Ｗ×２樹脂（５０〜１００メッシュ、１４０ｇ）のオクタン（７００ｍＬ）中混合物を、窒素下に１１０℃油浴で２４時間攪拌した。混合物を冷却して室温とした。上清の溶液を樹脂から傾斜法によって除去した。樹脂を酢酸エチル：ヘキサンで洗浄し（１：１、１５０ｍＬずつ５回）、洗浄液を上清に加えた。溶液を減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をトルエン（２５ｍＬ）で希釈し、減圧下に溶媒留去し、乾燥させて、粗シス−４−（ブタ−キシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（３６．５ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、１．９２（４Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）、０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）。
段階２：シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル
Figure 2007502772
氷浴で冷却した粗シス−４−（ブタ−キシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（３６．５ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に窒素下で、１．０Ｍボラン／テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。氷浴を外し、溶液を室温で３時間攪拌した。攪拌溶液に水（２００ｍＬ）を滴下し、混合物をさらに１５分間攪拌し、炭酸カリウム（７．５ｇ）を加えた。混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物（３２．３８ｇ）を淡黄色油状物として得た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０から５０：５０に上昇）で溶離を行うフラッシュカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。最初に溶出した化合物はシス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジブチルであり（ＭＳ：２８５．３（Ｍ＋１）、３．９２ｇ、１０％）、次に淡黄色油状物としてのシス−４−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２３．９７ｇ、７５％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．６５（７Ｈ、ｍ）、１．２６〜１．４１（５Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）。ＭＳ：２１５．３（Ｍ＋１）。
段階３：シス−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチル
Figure 2007502772
シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２５．０６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．３ｍＬ、１７．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液を窒素下に氷浴で冷却しながら、それに２０分間かけてメタン−スルホニル−クロライド（１３．６ｍＬ、１６．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１８時間攪拌しながら、０℃から室温まで昇温させた。追加のトリエチルアミン（２ｍＬ、１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびメタン−スルホニル−クロライド（１ｍＬ、１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）および半飽和炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗シス−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（３５．３１ｇ）を橙赤色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．０８（４Ｈ、ｍ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．６９（６Ｈ、ｍ）、１．３１〜１．４３（４Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ：２９３．３（Ｍ＋１）。
段階４：シス−４−（アジドメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル
Figure 2007502772
粗シス−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（３５．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４６ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（３０．４ｇ、４６８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を８０℃で８時間窒素下に攪拌した。ジメチルホルムアミドのほぼ半量を蒸留によって除去した（８０℃油浴、３．５ｍｍ）。残留物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗シス−４−（アジドメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２６．８０ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．５２（７Ｈ、ｍ）、１．４１〜１．２６（４Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）。ＭＳ＝２４０（Ｍ＋１）。
段階５：シス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル
Figure 2007502772
シス−４−（アジドメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２７．８５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（３９ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（３．７８ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）中混合物を、２．５日間水素化した（水素風船）。触媒をセライトで濾過して除去した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し（５０ｍＬで３回）、濾液を減圧下に濃縮してガム状物を得た。ガム状物を水（２５０ｍＬ）に取り、エーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０の塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、シス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル（１５．２５ｇ、６２％）をガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．５１（６Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．２３（５Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）。ＭＳ：２１４．２（Ｍ＋１）。
段階６：シス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニル）アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチル
Figure 2007502772
シス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ブチル（１５．３２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．２ｍＬ、１６．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（２６．０ｇ、理論収率２２．５ｇ）を黄色油状物として得た。
質量スペクトラム：３１４．３（Ｍ＋１）。
段階７：シス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2007502772
粗シス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２８．４ｇ、約７９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）a溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４００ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を室温で窒素下に１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、メタノールを除去した。得られた水系残留物に、メチルオレンジ（１ｍｇ）および３Ｎ塩酸を加えて、混合物をｐＨ４に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、シス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（１８．７６ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ：２５８．３（Ｍ＋１）。
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル［（シス−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］−カルボニル｝−シクロヘキシル）−メチル］カーバメート
Figure 2007502772
シス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（１８．５３ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペリジン（２１．９ｍＬ、１７．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３６０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、それに窒素下でクロルギ酸メチル（６．１３ｍＬ、７．４８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を冷却しながら１５分間攪拌し、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４３ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間攪拌しながら、氷浴温度から室温まで昇温させた。混合物を１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（１５．３０ｇ、７１％）を黄色油状物として得た。粗生成物を５０：５０から７５：２５酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うフラッシュカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（シス−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］カーバメート（１３．７６ｇ、６４％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．６１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ、ｍ）、１．７５（３Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．５２（６Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）。
段階９：ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−４−（３−フェニルプロパノイル）シクロヘキシル］−メチル｝カーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル［（シス−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］カーバメート（４．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却しながら、それに窒素下で５分間かけて注射器によって、１Ｍフェネチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。混合物を１８時間攪拌しながら、氷浴温度から室温に昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチル（２４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（６．３０ｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１６：８４から２５：７５まで上昇）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−４−（３−フェニルプロパノイル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート（３．５０ｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１８（３Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ、ｍ）、１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．５３（４Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）：ＭＳ：３４６．３（Ｍ＋１）。
段階１０：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−４−（３−フェニルプロパノイル）シクロヘキシル］−メチル｝カーバメート（３．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却しながら、それに窒素下にて水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴温度で２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮してエタノールを除去した。水系残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。抽出液を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート（３．６４ｇ、理論収率３．４８ｇ）を無色ガム状物として得た。ＭＳ：３４８．３（Ｍ＋１）。
段階１１：（±）−１−［シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−フェニルプロパン−１−オール
Figure 2007502772
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛［シス−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート（３．６３ｇ、約１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、それに４Ｍ塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を氷浴温度で２時間、室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。固体残留物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に取り、１０Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、脱水し（炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗（±）−１−［シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−フェニルプロパン−１−オール（２．７１ｇ、理論収率２．４７ｇ）を黄色ガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．１８（３Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．５４〜１．３３（１３Ｈ、ｍ）。ＭＳ：２４８．３（Ｍ＋１）。
段階１２：（±）−３−フェニル−１−｛シス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝プロパン−１−オール
Figure 2007502772
（±）−１−［シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−フェニルプロパン−１−オール（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（５ｍＬ）溶液を、１８時間還流攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に取った。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（１８３ｍｇ）を黄色ガム状物として得た。粗生成物について、メタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム（１０：９０：１）で溶離を行う２ｍｍシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーを行って、黄色泡状物（１２９ｍｇ）を得た。泡状物を酢酸エチルから結晶化させ、沈澱を濾去し、真空乾燥して、（±）−３−フェニル−１−Ｉシス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシル｝−プロパン−１−オール（１２３ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．１９（３Ｈ、ｍ）、５．３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．６９（１Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．４９（１１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：３６６．３（Ｍ＋１）。
Ｓ−（−）−３−フェニル−１−｛シス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝プロパン−１−オール
Figure 2007502772
Ｒ−（＋）−３−フェニル−１−｛シス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝プロパン−１−オール
Figure 2007502772
ラセミ体の（＋）−３−フェニル−１−｛シス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝プロパン−１−オールを、分取キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、５×５０ｍｍ、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（８０：２０：０．１から６０：４０：０．１まで５５分間かけて段階的に）、２１０ｎｍにて８０ｍＬ／分で、ｒｔ（−）４６．１分、ｒｔ（＋）５３．７分）によって分割した。最初に溶出したエナンチオマーは、Ｓ−（−）−３−フェニル−１−｛シス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝プロパン−１−オール（３６ｍｇ）であり、酢酸エチルからの結晶化後にオフホワイト固体であった。ＭＳ＝３６６．３（Ｍ＋１）。［α］Ｄ＝−２０°（ｃ＝０．２４６、メタノール）。第２に溶出したエナンチオマーは、Ｒ−（＋）−３−フェニル−１−｛シス−４−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝プロパン−１−オール（３７ｍｇ）であり、酢酸エチルからの結晶化後に淡黄色固体であった。ＭＳ＝３６６．３（Ｍ＋１）。［α］Ｄ＝＋１９°（ｃ＝０．２３３、メタノール）。
（±）−１−｛４−シス−［（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−３−フェニルプロパン−１−オール
Figure 2007502772
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンに代えて４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を用いた以外は、実質的に上記の実施例４９に記載の手順を用いて、生成物（±）−１−｛４−シス−［（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−３−フェニルプロパン−１−オール（１０３ｍｇ、５４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．１９（３Ｈ、ｍ）、５．７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．４９（１１Ｈ、ｍ）。ＭＳ：３８０．３（Ｍ＋１）。
（±）−４−フェニル−１−トランス−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ブタン−１−オール
Figure 2007502772
段階１：シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸テトラヒドロピラン−２−イルエステル
Figure 2007502772
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．４９ｍＬ、５．０５ｇ、６０．oｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に２．５日間攪拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（６．６８ｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物を、１０：９０から５０：５０酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸テトラヒドロピラン−２−イルエステル（５．３５ｇ、８６％）を無色油状物として得た。ＭＳ＝３１３．１（Ｍ＋１）。
段階２：［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−メタノール
Figure 2007502772
１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）に、窒素下にて４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸テトラヒドロピラン−２−イルエステル（５．９４ｇ、１９．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を１０分間かけて滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。水（１９ｍＬ）を注意深く滴下することで反応停止し、次に３Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水（５２ｍＬ）を滴下した。無機固体を濾過によって除去し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と次にエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗生成物（４．９０ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶離を行うシリカゲル層で濾過して、［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（４．０６ｇ、１００％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．６６（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．５０（３Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｍ）、１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．３５（１２Ｈ、ｍ）。
段階３：シス−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
Figure 2007502772
クロロクロム酸ピリジニウム（６．６０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（８．５ｇ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）中混合物を室温の水浴で冷却下に攪拌しながら、それに［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（３．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下した。混合物を室温で４５分間攪拌した。エーテル（６００ｍＬ）を加え、上清を固体残留物から傾斜法によって分離した。残留物をエーテルで洗浄した（１００ｍＬで３回）。合わせた上清をシリカゲルの短いカラムで濾過し、カラムをエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して、粗シス−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（３．２７ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．６４（１Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．９９〜１．５２（１４Ｈ、ｍ）。
段階４：（±）−４−フェニル−１−［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］ブタン−１−オール
Figure 2007502772
シス−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を窒素下に氷浴で冷却しながら、それにを注射器を用いて、０５Ｍフェニルプロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を氷浴温度で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（１．５６ｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５から５０：５０に上昇）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（±）−４−フェニル−１−［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］ブタン−１−オール０．８７ｇ、５２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１９（３Ｈ、ｍ）、４．６５８）（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｍ）、１．９１（４Ｈ、ｍ）、１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．３１（１４Ｈ、ｍ）。
段階５：（±）−酢酸４−フェニル−１−［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−ブチルエステル
Figure 2007502772
（±）−４−フェニル−１−［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］ブタノール（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を窒素下に氷浴で冷却しながら、それに無水酢酸（０．２８ｍＬ、０．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴温度で４時間攪拌した。溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（０．９５５ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０から５０：５０に上昇）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（±）−酢酸４−フェニル−１−［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］ブチルエステル（０．７６５ｇ、８２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１７（３Ｈ、ｍ）、４．８３（１Ｈ、ｓ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．８８（３Ｈ、ｍ）、１．７１〜１．３０（１６Ｈ、ｍ）。
段階６：（±）−酢酸１−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル
Figure 2007502772
（±）−酢酸４−フェニル−１−［４−シス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］ブチルエステル（０．７１２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に５５℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０から７５：２５に上昇）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（±）−酢酸１−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル（０．４０ｇ、７２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｓ７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１８（３Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．４７（１１Ｈ、ｍ）、１．２１（１Ｈ、ｍ）。
段階７：（±）−酢酸１−（４−シス−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル
Figure 2007502772
（±）−酢酸１−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル（０．３６３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に窒素下にて、メタンスルホニルクロライド（０．１１８ｍＬ、０．１７５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（０．４４７ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３３：６７）で溶離を行うシリカゲル層で濾過して、（±）−酢酸１−（４−シス−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル（０．４４７ｇ、９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１７（３Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｓ）、４．８３（１Ｈ、ｍ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．６７〜１．５３（９Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）。
段階８：（±）−酢酸１−（４−トランス−アジドシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル
Figure 2007502772
（±）−酢酸１−（４−シス−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル（４０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２１５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（２５ｍＬで３回）。抽出液を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（３４１ｍｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５から２０：８０に上昇）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（±）−酢酸１−（４−トランス−アジドシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル（２７６ｍｇ、８０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１６（３Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．４８（１Ｈ、ｍ）、１．２９（２Ｈ、ｍ）、１．０９（２Ｈ、ｍ）。
段階９：（±）−１−（４−トランス−アジドシクロヘキシル）−４−フェニルブタン−１−オール
Figure 2007502772
（±）−酢酸１−（４−トランス−アジドシクロヘキシル）−４−フェニルブチルエステル（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）中の溶液を、窒素下に７０℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に部分的に濃縮した。水系残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗（±）−１−（４−トランス−アジドシクロヘキシル）−４−フェニルブタン−１−オール（２０１ｍｇ９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１９（３Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｓ）、１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．５４〜１．４０（３Ｈ、ｍ）、１．３４〜１．０９（５Ｈ、ｍ）。
段階１０：（±）−１−（４−トランス−アミノシクロヘキシル）−４−フェニルブタン−１−オール
Figure 2007502772
（±）−１−（４−トランス−アジドシクロヘキシル）−４−フェニルブタン−１−オール（１６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を、１８時間水素化した（水素風船）。触媒を珪藻土濾過によって除去した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し（５ｍＬで３回）、濾液を減圧下に濃縮して白色固体（１５１ｍｇ）を得た。その固体について、メタノール：塩化メチレン：水酸化アンモニウム（２０：８０：２）で溶離を行う２ｍｍシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーを行って、白色固体を得た（１２４ｍｇ）。固体を酢酸エチル（２ｍＬ）で磨砕し、濾過し、乾燥して、（±）−１−（４−トランス−アミノシクロヘキシル）−４−フェニルブタン−１−オール（１２４ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＭＳ＝２４８．２（Ｍ＋１）。
段階１１：（±）−４−フェニル−１−トランス−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ブタン−１−オール
Figure 2007502772
（±）−１−［シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−３−フェニルプロパン−１−オールに代えて（±）−１−（４−トランス−アミノシクロヘキシル）−４−フェニルブタン−１−オールを用いた以外、実質的に上記の実施例４９に記載の手順を用いて、生成物である（±）−４−フェニル−１−トランス−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］ブタノール（１４ｍｇ、３９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．２０（３Ｈ、ｍ）、５．２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．２４（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ＝３６６．１（Ｍ＋１）。
トランス−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−エトキシ］シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
Figure 2007502772
２−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いた以外、実質的に上記の実施例１に記載の手順を用いて、生成物（１２ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｍ）、６．０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：３７２．２（Ｍ＋１）。
トランス−｛４−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
Figure 2007502772
２−クロロ−６−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いた以外、実質的に上記の実施例１に記載の手順を用いて、生成物（１５ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｍ）、５．９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｍ）、２．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ１３Ｈｚ）、２．０９（２Ｈ、ｄ、７１１Ｈｚ）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：３９０．２（Ｍ＋１）。
トランス−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−エトキシ］シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
Figure 2007502772
２，６−ジクロロフェニルアセトアルデヒドを用いた以外、実質的に上記の実施例１に記載の手順を用いて、生成物（１２ｍｇ、２９％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８Ｈｚ）、５．９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ８Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ８Ｈｚ）、２．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ１３Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋１）。
トランス−｛４−［２−（２−ブロモフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
Figure 2007502772
２−ブロモフェニルアセトアルデヒドを用いた以外、実質的に上記の実施例１に記載の手順を用いて、生成物（１９．５ｍｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｍ）、５．９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ１０Ｈｚ）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．３９（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：４１７．２（Ｍ＋１）。
（３Ｒ，１Ｒおよび３Ｓ，１Ｓ）［３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
段階１：トランス［３−（２−ブロモ−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
ラセミ体の［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル［実施例１１段階１および２に記載の手順を用いてラセミ体のトランス１−アミノシクロペンタノールから製造］１２ｇ、２−ブロモシンナムアルデヒド１０ｇおよび脱水アセトニトリル２００ｍＬの溶液を攪拌しながら、それに臭化ビスマス１ｇを加え、次にトリエチルシラン１０ｍＬを３０分間かけて加えた。室温でさらに４５分間攪拌後、飽和炭酸ナトリウム２００ｍＬで反応停止した。混合物を酢酸エチル１００ｍＬずつで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーによって、生成物１４ｇを結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋２）＝４３２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｍ、８Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）。
段階２：トランス［３−（３−フェニル−２−ｐ−トリル−アリルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
ラセミ体のトランス［３−（２−ブロモ−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル１０ｇ、ｐ−トリルボロン酸４．７ｇ、ｏ−ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン１６０ｍｇ、酢酸パラジウム５２ｍｇ、フッ化カリウム４ｇおよび脱水テトラヒドロフラン２５ｍＬの攪拌混合物を、室温で１時間攪拌し、次に窒素雰囲気下に５０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸ナトリウム５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル１００ｍＬずつで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーによって、生成物１０．８ｇを結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４４２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１（ｍ、８Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．９８６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）。
段階３：トランス［３−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
トランス［３−（３−フェニル−２−ｐ−トリル−アリルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル１０ｇの塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を攪拌しながら冷却して−７８℃とし、それに青色が消えなくなるまでオゾン発生器からのオゾン気流を分散させた。過剰のオゾンを、青色が消失するまで窒素でパージし、メチルスルフィド２０ｍＬを加えた。３０分間かけて昇温させて室温とした後、溶液を減圧下に濃縮した。５％から４５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物６．５ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、５Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）。
キラルＯＪ ＨＰＬＣカラムでの分割によって、エナンチオマーを得た：［α］Ｄ ２５＝＋３．５°、（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）および［α］Ｄ ２５＝−３．５°、（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
段階４：トランス［３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
トランス［３−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル７ｇおよびジエチル−アミノ硫黄−トリフルオリド２０ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下に６０℃で５時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬで反応停止した。１時間攪拌後、黒色混合物を塩化メチレン１００ｍＬで２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび２％エーテル含有ヘキサンを用いる結晶化によって、生成物５．２ｇを結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ−１８）＝３７１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４２（ｄｄ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｄｄ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、ＩＨ）、３．８（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）。
段階５：トランス３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチルアミン
Figure 2007502772
トランス［３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル６００ｍｇおよび１０％パラジウム／炭素５００ｍｇのエタノール（２５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下に２時間攪拌した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で濃縮することで、生成物４００ｍｇを油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２５６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４（ｄｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）。
段階６：（３Ｒ，１Ｒおよび３Ｓ，１Ｓ）［３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Figure 2007502772
トランス３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチルアミン４００ｍｇ、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン０．４０ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬの２−プロパノール（２５ｍＬ）中混合物を、８０℃にて窒素下に終夜加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。０％から７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．７５ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４５８．２８。固体を２−プロパノール２５ｍＬおよび１２Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬ中にて９０℃で１時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮して乾固させた。固体残留物をエーテル５０ｍＬで磨砕し、濾過した。固体塩酸塩をメタノール１００ｍＬおよび濃アンモニア水２ｍＬに溶かし、再度濃縮して乾固させた。得られた残留物を５％メタノール／クロロホルム１００ｍＬで抽出し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。０％から１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物０．５８ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ８．３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）。
０．１％ジエチルアミン含有２５％エタノール／ヘキサンで溶離を行う１ｍＬ／分にてのキラルセルＯＪでの定組成溶離によって、純粋なエナンチオマーへの分割を行うことができた。
Figure 2007502772
（３Ｓ，１Ｓ）［３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン：［α］Ｄ ２５℃＝＋２４．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ８．３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）。
Figure 2007502772
（３Ｒ，１Ｒ）［３−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリル−エトキシ）−シクロペンチル］−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン：［α］Ｄ ２５℃＝−２４．９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ８．３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）。
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−４−フルオロシクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
段階１：１−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−４−ビニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
Figure 2007502772
トランス４−（フタルイミドシクロペンテンオキサイド［文献（S. Barrett, P. O′Brien, H. Christian Steffens, T. D. Towers and M. Voth, Tetrahedron, 56 (2000) 9633-9640）に記載の方法に従って、シクロペンテン−３−オールから製造］３．２ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を攪拌しながら氷浴で冷却して０℃とし、それにフッ化水素−ピリジン２ｍＬを加えた。０℃でさらに２時間攪拌した後、水２００ｍＬで反応停止した。水層を塩化メチレン１００ｍＬで抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。２５％から８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるクロマトグラフィーによって、生成物３．５ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２４９．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）。
段階２：ベンジル−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］カーバメート
Figure 2007502772
１−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［（１）−プロパ−１−エン−１−イル］−４−ビニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン３．５ｇ、エタノール１００ｍＬおよび冷ヒドラジン水和物１ｍＬの混合物を２時間加熱還流した。冷却後、６Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬを加え、混合物を再度１時間にわたって加熱還流し、冷却し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。固体残留物を、脱水アセトニトリル１００ｍＬ、ベンジルスクシニミジルカーボネート４．５ｇおよびトリエチルアミン５ｍＬの混合物中にて終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬずつ３回との間で分配した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるクロマトグラフィーによって、生成物３．５ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２５４．３。
段階３〜９：Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−４−フルオロシクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
実施例５７に記載の手順を用いて、ベンジル−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル］カーバメートから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３４２．３。
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）−エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．３。
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）−エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．３。
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３４２．３。
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３４２．３。
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．３。
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３５６．３。
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−４−フルオロシクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９２．３。
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）−エトキシ］−２−フルオロシクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９２．３。
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）−エトキシ］−２−フルオロシクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３９２．３。
（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−２−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］オキシ｝エタノール
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３５４．４。
（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−２−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］オキシ｝エタノール
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３５４．４。
（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−｛［トランス−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝エタノール
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７２．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｂｒｍ、２Ｈ）。
（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−｛［トランス−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝エタノール
Figure 2007502772
ＭＳ（ｍ＋１）＝３７２．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｂｒｍ、２Ｈ）。
Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｒ，Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
段階１：トランス−［４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007502772
トランス−［４−（２−ブロモ−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル１．８ｇ、２，６−ジフルオロフェニルトリフルオロホウカリウム酸（G. A. Molander and B. Biolatto, Journal of Organic Chemistry, (2003), 68, 4302-4314）０．９ｇ、トリエチルアミン１．８ｍＬ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２０．３０ｇ、エタノール５０ｍＬの混合物を攪拌しながら、１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、水１０ｍＬとクロロホルム５０ｍＬとの間で分配した。クロロホルム抽出液を飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬ、飽和ブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。１０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物１．１ｇを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４７８．３。
段階２〜７：Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｒ，Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
実施例１１に記載の手順を用いて、トランス−［４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−アリルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、１Ｈ）、５．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２（ｄｄ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、５Ｈ）。
３０％２−プロパノール／ヘキサンで溶離を行う１ｍＬ／分にてのキラルパックＡＤでの定組成溶離によって、純粋なエナンチオマーへの分割を行うことができた。Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フルオロメトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
［α］Ｄ ２５℃＝＋１２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、１Ｈ）、５．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２（ｄｄ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、５Ｈ）。
Ｎ−｛トランス−４−［（２Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−フルオロメトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
［α］Ｄ ２５℃＝−１２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３７４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、１Ｈ）、５．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２（ｄｄ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、５Ｈ）。
Ｎ−（シス−３−｛［（２Ｓ，Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］メチル｝シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
段階１：｛シス−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝アミン
Figure 2007502772
トランス−３−（ベンジルオキシメチル）シクロブタノール［文献（V. Kaiwar, C. B. Reese, E. J. Gray, S. Neidle, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, (1995), 2281-2287）によって記載の方法に従って製造］７．１ｇおよびトリエチルアミン１０．３ｍＬの脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を攪拌しながら氷浴で冷却して０℃とし、それにメタンスルホニルクロライド３．５ｍＬを４５分間かけて加えた。さらに冷却下にて３０分間攪拌した後、水２０ｍＬで反応停止し、室温で３０分間攪拌した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬ、次に飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、メシレート１０．２１ｇを油状物として得た。粗メシレートをアジ化ナトリウム２４ｇの脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）とともに９５℃で１２時間加熱し、反応混合物を冷却し、水５００ｍＬとジエチルエーテル５０ｍＬ３回との間で分配した。合わせた抽出液を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、シス−アジド８．２ｇを油状物として得た。シス−アジド６．４ｇのエタノール（２５０ｍＬ）溶液を氷冷したものに、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇと次に塩化ニッケル（ＩＩ）・６水和物８．７ｇを加えた。ガスを発生させながら、混合物が黒色に変化した。激しい反応が静まった時点で、混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム２００ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。真空乾燥によって、生成物６．０ｇを油状物として得た。ＭＳ（ｍ＋２）＝１９２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３（ｍ、５Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｄｄ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｂｒ ｓ、−ＮＨ２、２Ｈ）、１．４（ｄｄ、２Ｈ）。
段階２：ベンジル［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カーバメート
Figure 2007502772
｛シス−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝アミン６．０ｇ、２０％水酸化パラジウム／炭素２ｇ、メタノール２００ｍＬおよび酢酸２０ｍＬの混合物を、室温で水素雰囲気（風船）下に２４時間攪拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下に濃縮した。さらなる真空乾燥によって、（シス−３−アミノシクロブチル）メタノールの酢酸塩６．５ｇを粘稠樹脂状物として得た。（シス−３−アミノシクロブチル）メタノール酢酸塩６．５ｇ、ベンジルスクシニミジルカーボネート８ｇ、脱水アセトニトリル１５０ｍＬ、２−プロパノール１５ｍＬおよびトリエチルアミン２０ｍＬの混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル１５０ｍＬ２回と水５０ｍＬとの間で分配した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して乾固させた。２５％から７５％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるクロマトグラフィーによって、生成物１０．８ｇを結晶固体として得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２３６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｄｄ、２Ｈ）。
段階３〜１１：Ｎ−（シス−３−｛［（２Ｒ，Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］メチル｝シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
実施例１１に記載の手順を用いて、ベンジル［シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カーバメートから得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３６０．３；１Ｈ ＮＭＲ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８２（複雑なｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、２Ｈ）、１．９（ｄｄ、２Ｈ）。
０．１％ジエチルアミン含有３０％エタノール／ヘキサンで溶離を行う１ｍＬ／分にてのキラルセルＯＪでの定組成溶離によって、純粋なエナンチオマーへの分割を行うことができた。
Figure 2007502772
Ｎ−（シス−３−｛［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］メチル｝シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：［α］Ｄ ２５℃＝−１２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３６０．３；１Ｈ ＮＭＲ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８２（複雑なｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、２Ｈ）、１．９（ｄｄ、２Ｈ）。
Figure 2007502772
Ｎ−（シス−３−｛［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］メチル｝シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：［α］Ｄ ２５℃＝＋１１°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ｍ＋１）＝３６０．３；１Ｈ ＮＭＲ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８２（複雑なｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、２Ｈ）、１．９（ｄｄ、２Ｈ）。
Ｎ−［トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロペンチル）カーバメート
Figure 2007502772
３−アジドシクロペンタノン（Org. Lett., 1999, 1, 1107-1109）（３．２５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．８１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、２．１当量）および１０％パラジウム／炭素（０．４３ｇ）の酢酸エチル（３３ｍＬ）中混合物を、１８時間水素化した（水素風船）。触媒をセライト濾過によって除去した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し（１０ｍＬで３回）、濾液を減圧下に濃縮して、油状物と固体の混ざったものを得た。その混ざった油状物と固体を氷浴中にてエーテル：ヘキサン（１：１、１２ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロペンチル）カーバメート（３．１６ｇ、６１％）を白色固体として得た。母液について、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０から５０：５０まで上昇）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、追加のｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロペンチル）カーバメート（０．４０ｇ、８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．５８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１９、７．５Ｈｚ）、２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１９、７．５Ｈｚ）、１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ）。
ＭＳ：２００．４（Ｍ＋１）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメートおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロペンチル）カーバメート（１．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を窒素下に氷浴で冷却しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（０．７９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴温度で２．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮してエタノールを除去した。水系残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。抽出液を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗白色ガム状物を得た。そのガム状物について、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０から７５：２５まで上昇）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。最初に溶出した異性体は、固体白色泡状物としてのｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート（０．９２ｇ、４４％）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．３７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．９７〜２．０９（３Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１４Ｈｚ）、１．４４（１０Ｈ）。
ＭＳ：２０２．３（Ｍ＋１）。
第２に溶出した異性体は、白色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート（０．９３ｇ、４４％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．４７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｍ）、２．０４（２Ｈ、ｍ）、１．５７〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ）、１．４１（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：２０２．４（Ｍ＋１）。
段階３：ベンジル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート（０．８９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）溶液を窒素下に氷浴で冷却しながら、それに４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴温度で１．５時間、次に室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残留ガム状物を得た。そのガム状物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁させ、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４５ｍＬ）で処理した。混合物を２０分間攪拌し、脱水し（炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗（±）−トランス−３−ヒドロキシシクロペンタンアミン（０．４３ｇ、９７％）を無色油状物として得た。
粗トランス−３−ヒドロキシシクロペンタンアミン（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニル）コハク酸イミド（１．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を室温で窒素下に１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に取り、水（７５ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、ベンジル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート（０．９７ｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５（５Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．６６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．３２〜１．４５（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：２３６．３（Ｍ＋１）。
段階４：ベンジル（トランス−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル）カーバメート
Figure 2007502772
ベンジル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カーバメート（０．９５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、０．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）中混合物に窒素にて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．７２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に１８時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌し、塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、黄色油状物（１．５３ｇ）を得た。得られた油状物を酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶離を行うシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮して、ベンジル（トランス−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル）カーバメート（１．３５ｇ、９６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５（５Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．６４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｍ）、２．２１（１Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｍ）、１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．３５（１Ｈ、ｍ）、０．８６（９Ｈ、ｓ）、０．０３（６Ｈ、ｓ）。
ＭＳ：３５０．４（Ｍ＋１）。
段階５：ベンジル｛トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝カーバメート
Figure 2007502772
４−メチルフェニル酢酸エチル（０．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とし、内部温度を−６８℃以下に維持しながら、それに１．１Ｍ水素化ジイソブチル−アルミニウムのトルエン溶液（４．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、メタノール（５ｍＬ）、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を滴下することで反応停止した。混合物をフィルター助材で濾過し、その層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液の層を分液した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、４−メチルフェニルアセトアルデヒド７．１ｇを揮発性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．５Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）。ベンジル（トランス−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル）カーバメート（５２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．３６ｍＬ、２６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および三臭化ビスマス（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（７．５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに、温度を２５℃以下に維持しながら、調製したばかりの４−メチルフェニルアセトアルデヒド（４６０ｍｇ、約２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。４時間攪拌後、半飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で反応停止した。混合物をフィルター助材で濾過し、その層を酢酸エチルで洗浄し（８ｍＬで３回）、濾液の層を分液した。有機層を１／５飽和ブライン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、不均一油状物（１．１９ｇ）を得た。その油状物について、酢酸エチル：ヘキサン（５：９５から２５：７５まで上昇）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、白色固体を得た。固体を酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で磨砕し、濾過し、乾燥して、ベンジル｛トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝カーバメート（２９１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。母液から第２の回収品を得た（３４ｍｇ、６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．０９（４Ｈ、ｓ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．６３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．３６（１Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：３５４．４（Ｍ＋１）。
段階６：トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンタンアミン
Figure 2007502772
ベンジル｛トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝カーバメート（２９１ｍｇ、０．８２ｇ）および５％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）中混合物を、３時間水素化した（水素風船）。触媒をセライト濾過によって除去した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し（１０ｍＬで３回）、濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。油状物を、最初にメタノール：塩化メチレン（１０：９０）で溶離するシリカゲル層で濾過して不純物を除去し、次にメタノール：塩化メチレン：濃水酸化アンモニウム（２０：８０：２）で濾過し、その濾液を濃縮して、トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンタンアミン（１５４ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０９（４Ｈ、ｓ）、４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．５３（３Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、１．９９（３Ｈ、ｍ）、１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、１．２６（１Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：２２０．４（Ｍ＋１）。
段階７：Ｎ−［トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンタンアミン（１３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６ｍＬ）中混合物を、窒素下に終夜加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３６ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）およびブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。３０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物（２１６ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。その固体をメタノール（４．５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５滴）に取り、１．５時間加熱還流した。溶液を冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１５滴）で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させることで、塩酸塩としての生成物（１７２ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１〜９．９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．４５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、４．６（１Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．４〜３．９（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．６３（２Ｈ、ｍ）。
ＭＳ：３３８．３（Ｍ＋１）。
ラセミ体のＮ−［トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）−エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＪカラム、５×５０ｍｍ、ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン（４０：６０：０．１）、７０ｍＬ／分）によって分割した。最初に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての（＋）−Ｎ−［トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７４ｍｇ）であった。質量スペクトラム：３３８．３（Ｍ＋１）。［ａ］Ｄ＝＋１６°（ｃ＝０．２１４、メタノール）。
第２に溶出したエナンチオマーは、白色固体としての（−）−Ｎ−［トランス−３−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ）であった。質量スペクトラム：３３８．３（Ｍ＋１）。［ａ］Ｄ＝−１７°（ｃ＝０．２３５、メタノール）。
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩の合成を下記にまとめた。
Figure 2007502772
段階１：｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2007502772
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．４ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）中安息香酸４−オキソシクロヘキシル［Macromolecules 2000, 33, 4619］（１７．２ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２０．３ｍＬ、８８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、０．５時間かけて滴下した。昇温させて室温とした後、反応フラスコの内容物を水に投入した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）によって、淡色油状物を得た（２３．２ｇ、収率８６％）。
段階２：４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノン
Figure 2007502772
｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２３．２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液を窒素下に氷浴で冷却し、それにセレクトフルオル（Selectfluor；商標名）（５１．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１時間後、反応フラスコの内容物を５％重炭酸ナトリウムに投入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（４回）、合わせた有機抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）によって、４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノンを淡色油状物として得た（１０．０ｇ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３６〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ、１Ｈ）。
段階３：４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノール
Figure 2007502772
４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノン（６．４６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を０．５時間熟成させた。塩酸（１Ｎ）をゆっくり加えてから、メタノールを減圧下に除去した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（４回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノールを淡色油状物として得た（６．０５ｇ、収率９３％）。
段階４：［１−（｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝メチル）ビニル］ベンゼン
Figure 2007502772
４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキサノール（４．２８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に窒素下で、６０％水素化ナトリウム（１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で０．５時間加熱し、［１−ブロモエチル）ビニル］ベンゼン［J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2705］（４．８８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、反応フラスコの内容物を５％重炭酸ナトリウムに投入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）によって、［１−（｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝メチル）ビニル］ベンゼンを淡色油状物として得た（１．６５ｇ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．２４（ｍ、８Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、４．８７〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７５〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５８〜１．４９（ｍ、１Ｈ）。
段階５：２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノン（−）および（＋）
Figure 2007502772
［１−（｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝メチル）ビニル］ベンゼン（２．０２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を冷却して−７０℃とした。青色が現れるまで、オゾンガスを溶液に吹き込んだ。溶液を窒素でパージし、トリフェニルホスフィン（２．３４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応フラスコの内容物を昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残った残留物についてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０）を行って、２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノンを無色油状物として得た（１．６８ｇ、収率８３％）。
２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノン（６．７５ｇ）のキラル分取クロマトグラフィー：
カラム：キラルセルＯＤ
大きさ：５×５０ｃｍ、２０μ
方法：定組成、０．１％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン含有ヘキサン：イソプロパノール４０：６０
検出器：２３５ｎｍ。
最初に溶出するエナンチオマーを含む分画を減圧下に溶媒留去して、（−）エナンチオマーを得た（２．７０ｇ、収率４０％）。
［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）−８．１°、（ｃ＝０．０３７）。
第２に溶出するエナンチオマーを含む分画を減圧下に溶媒留去して、（＋）エナンチオマーを得た（３．１７ｇ、収率４７％）。
［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＋９．８°、（ｃ＝０．０３５）。
段階６：３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキサノール
Figure 2007502772
（−）２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノン（１．４４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．２００ｇ）を加えた。得られた混合物を、風船を用いて水素化した。２０時間後、反応フラスコの内容物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０）によって、３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキサノールを無色油状物として得た（０．９１８ｇ、収率９２％）。
段階７：メタンスルホン酸３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル
Figure 2007502772
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）中３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキサノール（０．４５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．１５４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。０．５時間後、反応フラスコの内容物を５％重硫酸カリウムで洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機部分を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０）によって、メタンスルホン酸３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルを無色油状物として得た（０．５９７ｇ、収率１００％）。
段階８：４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル２−フェニルエチルエーテル
Figure 2007502772
メタンスルホン酸３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル（０．５９７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に窒素下で、アジ化ナトリウム（０．５００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウムに投入した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０）によって、４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル２−フェニルエチルエーテルを無色油状物として得た（０．３５５ｇ、収率７１％）。
段階９：［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］アミン
Figure 2007502772
４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル２−フェニルエチルエーテル（０．６７７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．２００ｇ）を加えた。得られた混合物を風船を用いて水素化した。１時間後、反応フラスコの内容物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、９０：１０：１）によって、［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］アミンをロウ状油状物として得た（０．５１９ｇ、収率８５％）。
段階１０：Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩
Figure 2007502772
［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］アミン（０．７７６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ピラン保護クロロピラゾロピリミジン（０．８５６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）溶液を、窒素下に２４時間還流加熱した。反応フラスコの内容物を冷却して室温とし、６Ｎ塩酸（６ｍＬ）を加え、溶液を０．２５時間加熱還流し、冷却し、有機溶媒を減圧下に除去した。水を加え、溶液のｐＨを７に調節した。その水溶液を酢酸エチルで抽出し（５回）、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、９７：３：０．３）によって、標題化合物であるＮ−［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（０．９８４ｇ、収率８５％）を白色固体として得た（遊離塩基）。その遊離塩基の氷冷２−プロパノール溶液を塩化水素／２−プロパノールで処理することで、濾過による単離後に、Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩という塩酸塩を得た。融点＝２７５〜２８５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．１８８２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ５Ｏの計算値：３５６．１８８１］。
段階１１：Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩
Figure 2007502772
上記段階に記載のものと同じ反応手順に従って、ケトンである２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノン（＋）から標題化合物（段階１０で製造した化合物のエナンチオマー）を製造して、Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を得た。融点＝２７５〜２８５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．１６（ｍ、５Ｈ）、４．６０〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．２９（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．１８８７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ５Ｏの計算値：３５６．１８８１］。
Ｎ−｛３−フルオロ４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成を下記にまとめた。
Figure 2007502772
段階１：２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノール
Figure 2007502772
ケトン（−）２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノン（８．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴下することで注意深く反応停止した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、塩化メチレンおよび水で希釈した。層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノール（８．４６ｇ、１００％）を透明油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２：（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2007502772
２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノール（８．４６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ、９８．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（１３．０ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、水に投入した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１１．３ｇ、収率１００％）を透明油状物として得た。
段階３：４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサノール
Figure 2007502772
（２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１１．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。反応混合物を風船圧の水素下で４時間攪拌し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６０：４０）による精製によって、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサノール（８．４６ｇ、収率９３％）を透明油状物として得た。
段階４：メタンスルホン酸４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル
Figure 2007502772
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサノール（８．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（２．４９ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１分間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、５％重硫酸カリウムで洗浄した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７０：３０）による精製によって、メタンスルホン酸４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル（９．７７ｇ、収率１００％）を透明油状物として得た。
段階５：（２−｛［４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2007502772
メシレートであるメタンスルホン酸４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル（９．７７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６．９３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して９０℃とし、２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出し（４回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、（２−｛［４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．０ｇ）を透明油状物として得た。
段階６：４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサンアミン
Figure 2007502772
（２−｛［４−アジド−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／炭素で処理し、風船を用い水素化した。１時間後、反応フラスコの内容物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９２：８：０．８）によって、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサンアミンを淡色油状物として得た（４．５４ｇ、２段階で５７％）。
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシルカーバメート
Figure 2007502772
アミンである４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサンアミン（４．６０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、５％重硫酸カリウムで洗浄した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９０：１０）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシルカーバメート（５．８３ｇ、収率１００％）を透明油状物として得た。
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルカーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシルカーバメート（５．８３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（４回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８０：２０次に６０：４０）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルカーバメート（４．３３ｇ）を白色固体として得た。
段階９：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート（２種類のエナンチオマー）
Figure 2007502772
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．１９８ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、窒素下に冷却して−７０℃とした。ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルカーバメート（０．４０８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、早い流れで加えた。５分後、水で反応停止し、昇温させて室温とした。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８０：２０）による精製によって白色固体を得た。それはｔｅｒｔ−ブチル｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメートのジアステレオマー混合物であった（０．３３０ｇ、収率７７％）。
ジアステレオマー（０．３２０ｇ）分離のキラル分取クロマトグラフィー：
カラム：キラルセルＯＪ
大きさ：５×５０ｃｍ、２０μ
方法：定組成、０．１％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン含有ヘキサン：イソプロパノール８０：２０
検出器：２２０ｎｍ。
第２に溶出するジアステレオマーを含む分画を減圧下に溶媒留去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート（０．１５５ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．７０〜５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６２〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０５〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．３３（ｍ、１１Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．１８４２［（Ｍ＋Ｎａ）＋；Ｃ１９Ｈ２７Ｆ２ＮＮａＯ３の計算値：３７８．１８５１］。
最初に溶出するジアステレオマーを含む分画を減圧下に溶媒留去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート（０．１５０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．６８〜５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ、１１Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．１８４０［（Ｍ＋Ｎａ）＋；Ｃ１９Ｈ２７Ｆ２ＮＮａＯ３の計算値：３７８．１８５１］。
段階１０：｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝アミン塩酸塩
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート（第１のエナンチオマー）（０．１５０ｇ、４７％）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。塩化水素（ガス）を溶液に２分間吹き込んだ。１時間後、反応フラスコの内容物を濃縮して｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝アミン塩酸塩を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．１５０７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ２０Ｆ２ＮＯの計算値：２５６．１５０７］。
段階１１：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝アミン塩酸塩（０．０８５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５段階１０に記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造して、Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（０．０８０ｇ、７４％）。融点＝２０７〜２０８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．６６〜５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．６４〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．３６（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．１７６９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：３７４．１７８７］。
段階１２：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝カーバメート（第２のエナンチオマー）を原料とし、段階１１に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物（０．０５１ｇ、２段階で４６％）を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．６７〜５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．６４〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．３６（ｍ、２Ｈ）：融点＝２０４〜２０５℃；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．１７７９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：３７４．１７８７］。
段階１３：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
段階１１での手順に従って、（＋）２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノンから製造した。融点＝２１３〜２１５℃；ＭＳｍ／ｚ３７４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：３７４］。
段階１４：Ｎ−｛（３−フルオロ−４−［２−フルオロ−２−フェニル−エトキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
段階１２での手順に従って、（＋）２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノンから製造した。融点＝２０９〜２１１℃；ＭＳｍ／ｚ３７４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：３７４］。
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造を下記にまとめた。
Figure 2007502772
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルカーバメート
Figure 2007502772
オキサリルクロライド（０．０５４ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。ジメチルスルホキシド（０．０８８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５分間攪拌した。（−）ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルカーバメート（２００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）溶液として加えた。５分間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（４回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルカーバメート（１７５ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシルカーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）シクロヘキシルカーバメート（１７５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５００ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５００ｍＬ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間攪拌した。反応混合物を注意深く氷に加え、水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９５：５、次に９０：１０、次に８０：２０）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシルカーバメート（８５ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。
段階３：４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩
Figure 2007502772
保護アミンであるｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシルカーバメート（８５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、その溶液を冷却して０℃とした。塩化水素（ガス）を溶液に２分間吹き込んだ。１時間後、反応フラスコの内容物を濃縮して、４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階４：Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および保護クロロ−ピラゾロピリミジン（６５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して９０℃とし、２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去し、水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。粗保護取得物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ガス）を溶液に２分間吹き込んだ。反応混合物を窒素でパージし、酢酸エチルおよび水の混合物に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９７：３：０．３）による精製によって、Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６７ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。融点＝１８４〜１８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．１３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６１（多重線のｄ、Ｊ＝４８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝２６．３、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝２５．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）１．６２〜１．４２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９２．１７１３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３９２．１６９３］。
段階５：Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2007502772
（−）エナンチオマーに関して記載のものと同じ反応手順に従って、（＋）２−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニルエタノンから、Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの（＋）エナンチオマーを製造して、Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−３−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。融点＝１７８〜１７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６１（多重線のｄ、Ｊ＝４６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝２５．２、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝２５．２、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．２２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９２．１６８２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３９２．１６９３］。
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ′−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロペンタン−１，３−ジアミン
Figure 2007502772
段階１：ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイルビスカーバメート
Figure 2007502772
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブタ−キシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１．３５９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２７．５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにジフェニルホスホリルアジド（１．９０ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。ベンジルアルコール（３．４ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間加熱した。混合物を冷却し、固体を濾過によって回収し、１：１トルエン：ヘキサン（４ｍＬ）で洗い、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１．６４９ｇ）。母液をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、追加の生成物（０．３８６ｇ）を得た。合わせた固体は、２１５ｎｍで８８面積％純度のものである。ＭＳ＝２３５．３（Ｍ＋１−イソブチレンおよびＣＯ２）．
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］カーバメート
Figure 2007502772
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイルビスカーバメート（２．０２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４２ｍｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、水素（約０．２５ＭＰａ（３６ｐｓｉ））下にて１時間にわたりパールの装置で振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物（１．３７ｇ）を不透明ペーストとして得た。
段階３：ジフルオロ（４−メチルフェニル）酢酸エチル
Figure 2007502772
文献（Sato, K.; Kawata, R.; Ama, F.; Omote, M.; Ando, A. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 47 (7), 1013-1016 (1999)）の手順に変更を加えることで、当該化合物を製造した。１−ヨード−４−メチルベンゼン（２５．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）溶液に、ブロモ（ジフルオロ）酢酸エチル（２４．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）および銅（１６．８ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱して５５℃とした。１４時間後、反応液を冷却して室温とし、酢酸イソプロピルで希釈し、冷却して０℃とし、リン酸水素カリウム（２３．３ｇ）の水溶液（水２５０ｍＬ）で処理した。混合物をセライト層で濾過し、酢酸イソプロピルで洗った。相を分液し、水層を酢酸イソプロピルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％塩化メチレン、１％から８％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物（１７．２ｇ）を油状物として得た。
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［ジフルオロ（４−メチルフェニル）アセチル］アミノ｝シクロペンチルカーバメート
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］カーバメート（１．３６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびジフルオロ（４−メチルフェニル）酢酸エチル（１．４５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１６時間攪拌還流した。溶液を冷却して室温としたところ、その時点で固化した。Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）およびヘキサン（３ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌し、固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗い、乾燥させて、標題化合物（１．０５１ｇ）を固体として得た。ＭＳ＝３１３．４（Ｍ＋１−イソブチレン）。
段階５：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド
Figure 2007502772
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［ジフルオロ（４−メチルフェニル）アセチル］アミノ｝シクロペンチルカーバメート（１．０５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに飽和ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、溶液を濃縮して乾固させた。残留物を１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ）に溶かし、ＳＣＸイオン交換樹脂（１０ｇ、６０ｍＬ、６．９ｍｅｑ）に乗せ、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗い、ＥｔＯＨ／ＮＨ３（２５ｍＬ）で溶離した。溶離液を濃縮して、標題化合物（７７４ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ＝２５２．４（Ｍ＋１−アンモニア）。
段階６：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］シクロペンタン−１，３−ジアミン
Figure 2007502772
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（１．００６ｇ、３．７４９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で反応停止し、室温で１６時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１．２％ＮＨ４ＯＨ／１０．８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離）によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物（６２７ｍｇ）として得た。ＭＳ＝２５５．４（Ｍ＋１）。
段階７：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ′−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン
Figure 2007502772
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］シクロペンタン−１，３−ジアミン（６２７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５８８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（１．６ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波で１５０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して粘稠褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、標題化合物（０．９８２ｇ）をクリーム色泡状物として得た。ＭＳ＝４５７．４（Ｍ＋１）。
段階８：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ′−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルシクロペンタン−１，３−ジアミン
Figure 2007502772
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ′−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン（０．６６５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）を加えた。２０分後、混合物を濃縮して乾固させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル／水勾配で溶離）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩（１７９ｍｇ）を吸湿性泡状物として得た。ＭＳ＝３７３．４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）。
４−（｛トランス−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オール
Figure 2007502772
２−プロパノール／水中で数日間還流させた実施例１１段階８の分割生成物であるトランス−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］シクロヘキサンアミンおよび４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オール［R. K. Robins, J. Am. Chem. Soc. 79, (1957), 6407-15］から得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３９０．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）８．２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、ＪＨＦ＝４７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）。
以上、本発明のある特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明および解説を行ったが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールにおける各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行うことが可能であることは、当業者には明らかである。例えば、上記で示した本発明の化合物でいずれかの適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量を適用することが可能である。同様に、観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するか否か、そして使用される製剤の種類および投与形態に従って、そしてそれらに応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または差は本発明の目的および実務に従って想定されるものである。従って、本発明が添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。

Claims (17)

  1. 下記式（Ｉ）によって表される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
    Figure 2007502772
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2007502772
     および
    Figure 2007502772
     から選択され、未置換であるか、ハロゲン、−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
    Ｙは、
    Figure 2007502772
     −Ｒ３−および−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−から選択され；Ｃ′およびＣ″はそれぞれ独立に、直接または間接的にＲ１に結合して、５〜７員の縮合環を形成しており；
    Ｚは非存在であるか、Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４から選択され；Ｒ４はＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
    ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣ０−４アルキルであり；ＡとＢを含む一つの環が形成されており、Ａにおける個々の炭素原子とＢにおける個々の炭素原子が前記環と架橋していても良く、前記環の各環員は独立に未置換であるかハロゲン、−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
    Ｗは非存在であるか、Ｏ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７から選択され；前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
    Figure 2007502772
     は、未置換であるかハロゲン、−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。］
  2. Ｒ１が、
    Figure 2007502772
     であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
    Ｙが、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、；
    ＺがＯであり；
    ＡおよびＢがそれぞれ独立に、Ｃ０−４アルキルであり；
    Ｗが非存在である請求項１に記載の化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
  3. 下記式（Ｉａ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
    Figure 2007502772
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2007502772
     であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｙは、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
  4. 下記式（Ｉｂ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
    Figure 2007502772
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2007502772
     であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
    Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
  5. 下記式（Ｉｃ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
    Figure 2007502772
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2007502772
     であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は水素またはＣ０−６アルキルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されており；
    前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
    Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
  6. 下記のものから選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
    Figure 2007502772
    Figure 2007502772
    Figure 2007502772
    Figure 2007502772
    Figure 2007502772
    Figure 2007502772
  7. 不活性担体および治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  8. （ｉ）非ステロイド系抗炎症剤；（ｉｉ）ＣＯＸ−２阻害薬；（ｉｉｉ）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（ｉｖ）ナトリウムチャンネル遮断薬および拮抗薬；（ｖ）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬；（ｖｉ）グリシン部位拮抗薬；（ｖｉｉ）カリウムチャンネル開放薬；（ｖｉｉｉ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（ｉｘ）カルシウムチャンネル拮抗薬；（ｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤（例：ＧＡＢＡ−Ａ受容体作働薬）；（ｘｉ）基質金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；（ｘｉｉ）血栓溶解剤；（ｘｉｉｉ）モルヒネなどのオピオイド類；（ｘｉｖ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（ｘｖ）Ｌ−ドーパ；（ｘｖｉ）カルビドパ；（ｘｖｉｉ）レボドパ／カルビドパ；（ｘｖｉｉｉ）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作働薬；（ｘｉｘ）抗コリン作用薬；（ｘｘ）アマンタジン；（ｘｘｉ）カルビドパ；（ｘｘｉｉ）エンタカポンおよびトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害薬；（ｘｘｉｉｉ）モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；（ｘｘｉｖ）オピエート作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖ）５ＨＴ受容体作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬；（ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）；（ｘｘｉｘ）三環系抗鬱薬、（ｘｘｘ）ノルエピネフリン調節剤；（ｘｘｘｉ）リチウム；（ｘｘｘｉｉ）バルプロエート；および（ｘｘｘｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安および卒中などの虚血性脳損傷の治療において有用な請求項７に記載の医薬組成物。
  10. パーキンソン病の治療において有用な請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 処置を必要とする患者における疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安、卒中などの虚血性脳損傷の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
  12. 処置を必要とする患者における慢性、内臓性、炎症性および神経性の疼痛症候群の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
  13. 処置を必要とする患者における外傷性神経傷害、神経圧迫または絞扼、帯状疱疹後神経、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌および化学療法によって生じるかそれに関連する疼痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
  14. 処置を必要とする患者における慢性腰痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
  15. 処置を必要とする患者における幻肢痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
  16. 処置を必要とする患者におけるＨＩＶ−およびＨＩＶ治療誘発の神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複雑性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
  17. 処置を必要とする患者におけるてんかんならびに部分的および全身性強直発作の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
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