CN103153963A - 环丙烷化合物 - Google Patents

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    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34One oxygen atom

Abstract

由化学式(A)代表的化合物[其中Q代表-CH-或者氮原子;R1a与R1b独立地代表C1-6烷基或类似物;R1c代表氢原子或类似物;R2a、R2b、R2c与R2d独立地代表氢原子、卤素原子或类似物;R3a、R3b与R3c独立地代表氢原子、卤素原子或类似物;并且R3d代表氢原子或类似物]或其药学上可接受的盐,其对食欲素受体具有拮抗活性,并且因此可以被用作睡眠障碍如失眠症的治疗剂,对食欲素受体的拮抗活性对失眠障碍是有效的。

Description

环丙烷化合物
[技术领域]
[0001] 本发明涉及一种具有食欲素受体拮抗作用的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐、及其医学用途。本发明还涉及包含上述化合物作为活性成分的药用组合物。
发明背景
[0002] 已经发现(专利文件5以及非专利文件I)食欲素-Α(0Χ-Α,由33个氨基酸肽组成)以及食欲素-Β(0Χ-Β, 由28个氨基酸肽组成)一大脑内神经肽的两种不同类型,由位于脑内的下丘脑处的神经元表达,是主要存在于脑内的、被称作食欲素受体的G蛋白偶联受体的内源性配体(专利文件1-4)。已知此类食欲素受体包含两个亚型,即,称作类型I亚型的OX1受体(0X1)的以及称作类型2亚型的OX2受体(0X2)。相对于0X-B,0X1更加有选择性地结合0Χ-Α,并且0X2能够结合OX-A以及0Χ-Β。已经发现食欲素可刺激大鼠的食物消耗,并且因此,已经提出了食欲素在用于控制摄食行为的中央反馈机制中作为一种中介物的生理学作用(非专利文件I)。另一方面,已经观察到食欲素控制着睡眠-觉醒状况。因此,认为食欲素将可能导致用于昏睡病以及用于失眠症与其他睡眠障碍的新疗法(非专利文件2)。此外,已经提出,针对与类阿片依赖和尼古丁依赖相关联的的神经可塑性,在腹侧被盖区中的食欲素信号在体内发挥重要作用(非专利文件3与非专利文件4)。还报道了在实验中使用大鼠选择性地抑制0X2受体从而减轻乙醇依赖(非专利文件5)。此外,报道了在抑郁和焦虑障碍中有涉及的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)在大鼠中参与食欲素诱导的行为,并且报道了食欲素可以在一些应激反应中起重要作用(非专利文件6)。
[0003] 食欲素受体在哺乳动物的脑中发现并且可能对多种病状具有很大影响,这些病状是例如:抑郁症;病理性心境恶劣;焦虑症;成瘾性,强制性障碍;情感性神经症;抑郁性神经症;焦虑性神经症;情绪恶劣性障碍;心境障碍;性功能障碍;性心理功能障碍;性障碍;精神分裂症;躁郁症;谵妄;痴呆;重度精神发育迟滞以及运动障碍如亨廷顿氏舞蹈病与图雷特多综合征;进食障碍;睡眠障碍;心血管疾病,糖尿病;食欲/味觉障碍;呕吐/恶心;气喘;帕金森病;库兴氏综合征/疾病;嗜碱性腺瘤;催乳素瘤;高催乳素血症;垂体功能减退症;垂体肿瘤/腺瘤;下丘脑疾病;炎性肠病;胃运动障碍;胃溃疡;弗勒利希氏综合征;垂体疾病,下丘脑性腺功能减退症;卡尔曼氏综合症(嗅觉丧失,嗅觉减退);功能性或精神性闭经;垂体功能减退症;下丘脑性甲状腺功能减退症;下丘脑-肾上腺功能减退;特发性高催乳素血症;下丘脑障碍生长激素缺乏症;特发性生长不足;侏儒症;巨人症;肢端肥大症;紊乱的生物和昼夜节律;与例如神经障碍、神经性疼痛以及腿多动综合征的疾病相关联的睡眠障碍;心肺疾病,急性以及充血性心力衰竭;低血压;高血压;尿潴留;骨质疏松症;心绞痛;心肌梗塞;缺血性或出血性中风;蛛网膜下腔出血;溃疡;敏感症;良性前列腺肥大;慢性肾功能衰竭;肾脏疾病;葡萄糖耐量降低;偏头痛;痛觉过敏;疼痛;增强或夸大的疼痛敏感性如痛觉过敏、灼痛、和异常性疼痛;急性痛;灼痛;不典型面痛;神经性疼痛;背痛;复杂性局部疼痛综合征I和II;关节炎疼痛;运动损伤疼痛;与感染有关的疼痛,例如HIV,化疗后疼痛;中风后疼痛;术后痛;神经痛;与内脏痛相关联的病症如过敏性肠综合征,偏头痛以及心绞痛;膀胱失禁,例如欲望性尿失禁;麻醉剂耐性或麻醉剂戒除症;睡眠性呼吸暂停;昏睡病;失眠症;异常睡眠;以及神经变性障碍,包括疾病分类学的单位,如去抑制-痴呆-帕金森综合征-肌萎缩复合症;苍白球-脑桥-黑质变性癫痫;疾病发作以及与常规食欲素系统功能障碍相关的其他疾病。
[0004] (2R)-2-{(lS)_6,7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)乙基]_3,4_ 二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基乙酰胺(ACT-078573 ;almorexant),一种用作食欲素受体拮抗剂的化合物,在临床上已经发展为一种用于失眠症的治疗剂(专利文件6)。这种化合物在大鼠中引起觉醒的减少,其特征为减少的觉醒功能以及无意识的自发活动,并且它剂量依赖性地增加快速眼动(REM)睡眠时间以及非REM睡眠时间,并且当给予正常人类时,这种化合物展示出剂量依赖性的入眠时间、睡眠效率以及总睡眠时间延长的下降(非专利文件7)。还有一篇文章报道当给予患有失眠症的患者时,该化合物展示出睡眠效率的改进、入眠时间的缩短、REM睡眠的增加以及REM睡眠比率的改进(非专利文件
8)。此外,还已经描述了这种化合物改进了模型大鼠的记忆功能(专利文件7),并且描述了该化合物对创伤后应激障碍是有效的(专利文件8)。另一方面,5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4- 二叠氮烷-1-基}-1,3-苯并噁唑(MK-4305 ;suvorexant,专利文件9)以及MK-6096· (具有抗0X1以及0X2的双重食欲素拮抗作用)在临床上已经发展为一种用于失眠症的药物。
[0005] 相关技术文件
[0006] 专利文件
[0007] 专利文件1:国际公开号WO 1996/34877
[0008]专利文件 2:JP 10-327888A
[0009]专利文件 3:JP 10-327889A
[0010]专利文件 4 JP 11-178588A
[0011]专利文件 5 JP IO-229887A
[0012] 专利文件6:国际公开号WO 2005/118548
[0013] 专利文件7:国际公开号TO 2007/105177
[0014] 专利文件8:国际公开号WO 2009/047723
[0015] 专利文件9:国际公开号WO 2008/069997
[0016] 非专利文件
[0017]非专利文件 1:樱井等人,《细胞》(Sakurai T.et al.,Cell,1998,92,573-585)
[0018] 非专利文件2:凯麦力等人,《细胞》(Chemelli R.M.et al.,Cell, 1999,98,437-451)。
[0019] 非专利文件3:伯格兰德等人,《神经元》(S.1.Borgland et al., Neuron, 2006,49,589-601)
[0020] 非专利文件4:温斯洛等人,《神经药理学》(C.J.Winrow et al.,Neuropharmaco1gy,2010, 58,185-194)
[0021] 非专利文件5:夏布洛克等人,《精神药理学》(J.R.Shoblock et al.,Psychopharmacology,2011,215,191-203)
[0022] 非专利文件6:艾达等人,《生物化学与生物物理学研究通讯》(T.1da et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,2000,270,318-323)
[0023] 非专利文件7:捷恩科等人,《自然医学》(F.Jenck et al.,Nature Medicine2007,13,150-155)
[0024] 非专利文件8:多福那等人,《欧洲神经精神药理学》,第20卷,附录(G.Dorffneret al., European Neuropsychopharmacology, Vol.20, Supplement,3, 2007, S252-S253)
[0025] 发明简要概述
[0026] 本发明的一个目的是提供一种具有食欲素受体拮抗作用的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药用组合物。
[0027] 本发明涉及以下[I]至[25]:
[0028] [I]由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0029][化学式I]
[0030]
Figure CN103153963AD00151
[0031] 其中
[0032] A1代表嘧啶基或N-氧化物嘧啶基,`其中的每个可以任选地具有多个选自取代基组α的取代基,
[0033] A2与A3各自独立地代表选自组I中的芳基(该芳基可以任选地具有I至3个选自取代基组α的取代基),或选自组3中的杂环基(该杂环基可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基),
[0034] Rp R2与R3各自独立地代表氢原子、卤素原子、CV6烷基(其可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基)、或者C3_8环烷基(其可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基),
[0035] X代表氧原子、CV6亚烷基、化学式-NR4-,其中R4代表氢原子或k烷基,
[0036] L代表键或化学式-C0NH-,其中
[0037] 取代基组α:氰基,卤素原子,羟基,氧基,化学式-NR5R6(其中&与1?6各自独立地代表氢原子或Cm烷基),可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的Cm烷基,可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的Cm烷氧基,可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的CV6烷基羰基,可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的Cm烷基磺酰基,选自组I的芳基(其可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基),以及选自组2的杂芳基(其可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基);
[0038] 取代基组β:氛基,齒素原子,轻基,C3_8环烧基以及CV6烧氧基;
[0039] 组1:苯基,奈基,奥基,恩基以及非基;
[0040] 组2:呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,三唑基,四唑基,噻唑基,吡唑基,噁唑基,异噁唑基,异噻唑基,呋咱基,噻二唑基,噁二唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,三嗪基,吲哚基,异引哚基,吲唑基,苯并噁唑基,苯并异噁二唑基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,喹啉基,以及异喹啉基;并且
[0041] 组3:呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,三唑基,四唑基,噻唑基,吡唑基,噁唑基,异噁唑基,异噻唑基,呋咱基,噻二唑基,噁二唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,三嗪基,2-批P定酮基,4-卩比唳酮基,咕嗪酮基(pyridazidonyl),卩密唳酮基(pyrimididonyl),嘌呤基,蝶啶基,喹啉基,异喹啉基,萘啶基(naphthylidyl),喹喔啉基,噌啉基,喹唑啉基,酞嗪基(phthalazyl),咪唑并吡啶基,咪唑并噻唑基,咪唑并噁唑基,苯并咪唑基,吲哚基,异吲哚基,吲唑基,吡咯并吡啶基,噻吩并吡啶基,氟吡啶基,苯并噁唑基,苯并异噁二唑基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,吡啶并嘧啶基,氧代二氢吡啶并嘧啶基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻二唑基,苯并[1,3] 二氧杂环戊烯基,噻吩并呋喃基,二氢异苯并呋喃基(dihydrousobenzofuranyl),色满基,异色满基,1,3- 二卩惡却满基,1,4- 二卩惡四氢萘基(1,4-dioxatetralinyl),以及二氢苯并[1,4]卩惡嗪基。
[0042] [2]根据上文[I]所述的、由以下化学式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0043][化学式2]
[0044]
Figure CN103153963AD00161
[0045] 其中ApAyApmX以及L具有与根据上文[I]的那些相同的定义。
[0046] [3]根据上文[I]或[2]所述的、由以下化学式(III)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0047][化学式3]
[0048]
Figure CN103153963AD00162
Ai (III)
[0049] 其中
[0050] A1代表嘧啶基或N-氧化物嘧啶基,其中的每个用Rla、Rlb与Rlc;取代,
[0051] A2代表选自组I的芳基或选自组2的杂芳基,其中的每个用R2a、R2b、R2c与R2d取代,
[0052] A3代表选自组I的芳基或选自组3的杂环基,其中的每个用R3a、R3b、R3c与R3d取代,其中
[0053] Rla、Rlb与Rle各自独立地代表氢原子、羟基、Cp6烷基、卤代-Cp6烷基、羟基-(^6烷基、或C1I烷氧基-Cu烷基,其中
[0054] R2a, R2b, R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、k烷氧基或卤代-C^6烷基,
[0055] R3a, R3b、R3c与R3d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、Cu烷氧基、卤代-Cu烷基、C1^6烷氧基-Cu烷基、氰基或氰基-Cu烷基,并且
[0056] X、L、组1、组2以及组3具有与根据上文[I]的那些相同的定义。[0057] [4]根据上文[3]所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中L代表化学式-CONH-。
[0058] [5]根据上文[4]所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中X代表氧原子。
[0059] [6]由以下化学式(IV)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0060][化学式4]
[0061]
Figure CN103153963AD00171
[0062] 其中
[0063] Q代表-CH-或者氮原子,
[0064] Rla与Rlb各自独立地代表C1^烷基、卤代-C^6烷基、羟基-C^6烷基或C1^烷氧基-Cu烷基,
[0065] Rlc代表氢原子或羟基,
[0066] R2a> R2b> R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、k烷氧基、卤代-Cu烷基或氰基,并且
[0067] R3a, R3b, R3c与R3d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、Cu烷氧基、卤代-Cu烷基、CV6烷氧基-CV6烷基、氰基或氰基-Cu烷基。
[0068] [7]由以下化学式(A)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0069][化学式5]
[0070]
Figure CN103153963AD00172
[0071] 其中
[0072] Q代表-CH-或者氮原子,
[0073] 当Q代表-CH-时,
[0074] Rla与Rlb各自独立地代表Cu烷基、齒代-C^6烷基或Cp6烷氧基-Cp6烷基,
[0075] Rlc代表氢原子,
[0076] R2a, R2b, R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、C1^6烷基、C^6烷氧基或卤代-(^6烷基,
[0077] R3a与R3。各自独立地代表氢原子、卤素原子、C^6烷基、卤代-Cu烷基、Cm烷氧基、(V6烷氧基-(V6烷基、氰基或氰基-C^6烷基,
[0078] R3b代表氢原子、卤素原子、C^6烷基、卤代-C^6烷基、C^6烷氧基或Cu烷氧基-CV6烷基,并且[0079] R3d代表氢原子或氟原子,
[0080]或
[0081] 当Q代表氮原子时,
[0082] Rla与Rlb各自独立地代表C1^烷基、卤代-C^6烷基、羟基-C^6烷基或C1^烷氧基-Cu烷基,
[0083] Rlc代表氢原子或羟基,
[0084] R2a, R2b, R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、k烷氧基或卤代-Cu烷基,
[0085] R3a代表氢原子、齒素原子、CV6烷基、C^6烷氧基或Cu烷氧基-Cu烷基,
[0086] R3b代表氢原子、素原子、C1^6烧基或代-CV6烧基,
[0087] R3c代表氢原子、卤素原子、C^6烷基、卤代-C^6烷基、C^6烷氧基或Cu烷氧基-CV6烷基,并且
[0088] R3d代表氢原子。
[0089] [8]根据上文[7]所述的、由以下化学式(B)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0090][化学式6]
[0091]
Figure CN103153963AD00181
[0092] 其中
[0093] Rla与Rlb各自独立地代表Cu烷基、齒代-C^6烷基或CV6烷氧基-CV6烷基,
[0094] Rlc代表氢原子,
[0095] R2a, R2b, R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、C1^6烷基、(^_6烷氧基或卤代-C^6烷基,
[0096] R3a与R3。各自独立地代表氢原子、卤素原子、C^6烷基、卤代-Cu烷基、Cm烷氧基、(V6烷氧基-(V6烷基、氰基或氰基-C^6烷基,
[0097] R3b代表氢原子、卤素原子、C^6烷基、卤代-C^6烷基、C^6烷氧基或Cu烷氧基-CV6烷基,并且
[0098] R3d代表氢原子或氟原子。
[0099] [9]根据上文[7]所述的、由以下化学式(C)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0100][化学式7][0101]
Figure CN103153963AD00191
[0102] 其中
[0103] Rla代表Cu烷基或羟基-Cu烷基,
[0104] Rlb代表Cu烷基、卤代-Cu烷基、羟基-Cu烷基或Cu烷氧基-Cu烷基,
[0105] R1。代表氢原子或羟基,
[0106] R2a, R2b, R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、k烷氧基或卤代-Cu烷基,
[0107] R3a代表选自氢原子、卤素原子、CV6烷基、C^6烷氧基以及Cu烷氧基-Cu烷基中的取代基,
[0108] R3b代表氢原子、齒素原子、C1^6烧基或齒代-CV6烧基,
[0109] R3c代表氢原子、卤素原子、C^6烷基、卤代-C^6烷基、C^6烷氧基或Cu烷氧基-CV6烷基,并且
[0110] R3d代表氢原子。
[0111] [10]根据上文[9]的化合物或其药学上可接受的盐,其中Rla代表甲基,Rlb代表甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基,并且Rle代表氢原子。
[0112] [11]选自以下化合物中的一种化合物,或其药学上可接受的盐:
[0113] I) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N_(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例I),
[0114] 2) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ {[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例16),
[0115] 3) (IR,2S)-N-[3-( 二甲氨基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例19),
[0116] 4) (IR,2S)-N-(3-氯苯基)-2_ {[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_苯基环丙烷甲酰胺(实例24),
[0117] 5) (1R,2S)-N_(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例26),
[0118] 6)(11?,25)4-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例32),
[0119] 7) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(3-甲氧基苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例36),
[0120] 8) (lR,2S)-N-[3_(氰甲基)苯基]-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例39),[0121] 9) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_苯基-N_[3_ (三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺(实例43),
[0122] 10) (IR,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例45),
[0123] 11) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例51),
[0124] 12) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_[5_ 氟 _4_(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例71),
[0125] 13) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例73),
[0126] 14) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例82),
[0127] 15)(11?,25)4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例84),
[0128] 16) (1R,2S)-N_(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例85),
[0129] 17) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基甲基批唆~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例86),
[0130] 18) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_ 氣苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例92),
[0131] 19) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟苯基)-N-苯基环丙烷甲酰胺(实例93),
[0132] 20) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例94),
[0133] 21) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_ 氣苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例95),
[0134] 22) (1R,2S)-N_(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例96),
[0135] 23) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(4_ 氣苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例100),
[0136] 24) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例104),
[0137] 25) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例109),
[0138] 26) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例111),
[0139] 27) (lR,2S)-2_(3-氰基苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例117),
[0140] 28) (lR,2S)-2_{[(4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}_N-(5_氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例119),
[0141] 29) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例120),
[0142] 30) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例121),
[0143] 31) (IR, 2S) ~2~ (3, 5_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例129),
[0144] 32)(11?,25)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例130),
[0145] 33)(11?,25)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例131),
[0146] 34) (IR, 2S) -N- (5_ 氣批 P定 ~2~ 基)~2~ (3, 5_ 二氟苯基)~2~ {[ (2,4_ 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例132),
[0147] 35)(11?,25)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例133),
[0148] 36) (IR,2S) -N- (3,4- 二氟苯基)-2- (3,5- 二氟苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例134),
[0149] 37) (IR,2S) -N- (2,4- 二氟苯基)-2- (3,5- 二氟苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例135),
[0150] 38) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)_2_ (3,5_ 二氟苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例137),
[0151] 39) (lR,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例138),
[0152] 40) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例139),
[0153] 41) (1R,2S)-N_(5-氰基吡啶_2_基)_2_ {[ (4_ (甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例140),
[0154] 42) (IR,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例141),
[0155] 43) (IR,2S) -N- (5_氟_4_甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例145),
[0156] 44) (IR,2S)-N-(4-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例149),
[0157] 45) (IR,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例150),
[0158] 46)(11?,2幻-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例164),
[0159] 47)(11?,25)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例165),[0160] 48)(11?,25)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例166),
[0161] 49) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)_2_ (3,4_ 二氟苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例167),
[0162] 50) (IR, 2S) -N- (5_ 氣批 P定 ~2~ 基)~2~ (3,4_ 二氟苯基)~2~ {[ (2,4_ 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例168),
[0163] 51) (IR, 2S) ~2~ (3,4_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例169),
[0164] 52) (IR,2S)-N,2-双(3,4-二氟苯基)-2_ {[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例170),
[0165] 53) (IR, 2S) ~2~ (3,4_ 二氟苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例173),
[0166] 54) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(实例186),
[0167] 55) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(实例189),
[0168] 56)(11?,25)4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(实例190),
[0169] 57) (IR ,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶 _2_ 基)-2_[(4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺(实例191),
[0170] 58) (lR,2S)-2_(3-氟苯基)-N_(4-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例192),
[0171] 59) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例193),
[0172] 60) (IR,2S) -N- (3,4- 二氟苯基)_2_ (3_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例194),
[0173] 61) (1R,2S)-N,2_双(3_氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例195),
[0174] 62) (IR,2S) -N- (2,4- 二氟苯基)_2_ (3-氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例196),
[0175] 63) (IR,2S) -N- (2,5_ 二氟苯基)_2_ (3_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例197),
[0176] 64) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ (3-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例198),
[0177] 65) (IR,2S) -N- (5-氟 _4_ 甲基吡啶 _2_ 基)_2_ (3-氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例199),
[0178] 66) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(实例201),
[0179] 67) (IR,2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2_ {[(4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例202),
[0180] 68) (1R,2S)-N,2_双(4_氟苯基)_2_ {[ (4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例203),
[0181] 69) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例204),
[0182] 70) (IR,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ (4_ 氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例205),
[0183] 71) (IR,2S) -N- (3,4- 二氟苯基)_2_ (4_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例207),
[0184] 72) (IR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例211),
[0185] 73) (IR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例212),
[0186] 74) (1R,2S)-N,2_ 双(3,4_ 二氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例214),
[0187] 75) (IR, 2S) -N- (2,4- 二氣苯基)_2_ (3,4- 二氣苯基)-2- {[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例216),
[0188] 76) (IR,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例218),
[0189] 77) (IR,2S) _2_ (3,5_ 二氟苯基)-N- (4_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例219),
[0190] 78) (IR, 2S) -N- (3,4- 二氣苯基)-2- (3, 5_ 二氣苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例221),
[0191] 79) (IR,2S)-2-(3-氯苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例225),
[0192] 80) (IR,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例226),
[0193] 81) (IR,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ (3_ 氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例229),
[0194] 82) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4_ 氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例231),
[0195] 83) (IR,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例232),
[0196] 84) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5_ 氟吡啶 _2_ 基)_2_[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺(实例233),
[0197] 85) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例234),
[0198] 86) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)_2_[ (4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例235),
[0199] 87) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3-氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例236),
[0200] 88) (IR,2S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例239),
[0201] 89) (lR,2S)-2_{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例240),
[0202] 90) (IR,2S) _2_ {[ (4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例241),
[0203] 91) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例242),
[0204] 92) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例243),
[0205] 93) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例244),
[0206] 94) (IR,2S) _2_ {[ (4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (4_氟苯基)-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例245),
[0207] 95) (IR,2S) _2_ {[ (4_乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (4_氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基) 环丙烷甲酰胺(实例246),
[0208] 96) (IR,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例247),
[0209] 97) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲基批唳-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例248),
[0210] 98) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (3_氟_5_甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例256),
[0211] 99) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟吡啶-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)环丙烷甲酰胺(实例266),
[0212] 100) (lR,2S)-2_(4-溴苯基)-N_(5_ 氯吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例273),
[0213] 101)(lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_ 氟甲基吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例282),
[0214] 102) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟吡啶-2-基)-2-(3-碘苯基)环丙烷甲酰胺(实例283),
[0215] 103) (IR,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2_ {[(4-羟甲基-2-甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例286),
[0216] 104)(lR,2S)-2_{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟苯基)-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例316),
[0217] 105) (lR,2S)-2_{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例320),
[0218] 106) (lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3_ 氟 _4_ 羟苯基)-N_(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例321),
[0219] 107) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (3_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)-N_(5-氟批唳-2-基)环丙烧甲酰胺(实例322),
[0220] 108) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2_ 羟甲基 _4_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例323),
[0221] 109) (lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2-[5_ 氟 _2_ 羟苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例324),
[0222] 110)(11?,25)-2-{[(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺(实例326),
[0223] 111) (IR,2S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2_ {[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例41),
[0224] 112) (IR,2S)-2-[N-(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)甲基氨甲基]-N_(5_ 氟吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例293),
[0225] 113) (IR,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶 _2_ 基)-2_[N_ (2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例295),
[0226] 114) (IR,2S)-N-(3,4-氟吡啶-2-基)-2_ [N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例296),
[0227] 115) (IR, 2S) ~2~ (3_ 氣苯基)-N- (5_ 氣批唳 ~2~ 基)-2-[N- (2~ 甲基 _4_ 二氣甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]环丙烷甲酰胺(实例302),
[0228] 116) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6_ 氟 _5_ 甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例327),
[0229] 117) (1R,2S)-N_(2-氯吡啶-4-基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例33),
[0230] 118) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_Ν-(6_ 氟吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例53),
[0231] 119)(lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_ 甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例61),
[0232] 120) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_Ν-(6_ 氟吡唳_3_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例88),
[0233] 121) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_ 氣苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(实例89),
[0234] 122) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6_ 氟 _5_ 甲基吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例91),
[0235] 123) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲 基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(4_ 氣苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(实例112),
[0236] 124) (IR,2S) -N- (5-氰基吡啶 _2_ 基)_2_ (3-氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例200),[0237] 125) (lR,2R)-2_[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)乙基]_N_(5-氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例292),
[0238] 126) (IR,2S)-2-[N-(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)甲基氨甲基]_N_ (4_ 氟苯基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例294),
[0239] 127) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例317),
[0240] 128) (IR,2S) _2_ {[ (4-乙基 _2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基} -N- (4-氟苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例318),
[0241] 以及
[0242] 129) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例321)。
[0243] [12]选自以下化合物的一种化合物,或其药学上可接受的盐:
[0244] I) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N_(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例I),
[0245] 11) (lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例51),
[0246] 14) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例82)
[0247] 21) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例95),
[0248] 31) (IR, 2S) ~2~ (3, 5_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例129),以及
[0249] 89) (IR,2S) _2_ {[ (4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氟苯基)-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例240)。
[0250] [13]由以下化学式代表的(lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例82)或其药学上可接受的盐:
[0251][化学式8]
[0252]
Figure CN103153963AD00261
[0253] [14]由以下化学式代表的(lR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例95)或其药学上可接受的盐:[0254][化学式9]
Figure CN103153963AD00271
[0256] [15]由以下化学式代表的(lR,2S)-2_(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例129)或其药学上可接受的盐:
[0257][化学式 10]
[0258]
Figure CN103153963AD00272
[0259] [16] 一种药用组合物,包括根据上文的[I]至[15]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0260] [17]根据上文的[16]所述的药用组合物,是用于食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的治疗。
[0261] [18]根据上文的[17]所述的药用组合物,其中所述睡眠障碍是失眠症。
[0262] [19] 一种用于治疗食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的方法,该方法包括将根据上文的[I]至[15]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给予对其有需要的受试者。
[0263] [20]根据上文的[19]所述的方法,其中所述睡眠障碍是失眠症。
[0264] [21]根据上文的[I]至[15]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,是用于作为一种药用组合物的活性成分。
[0265] [22]根据上文的[21]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述药用组合物是用于食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的治疗。
[0266] [23]根据上文的[22]所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述睡眠障碍是失目民症。
[0267] [24]根据上文的[I]至[15]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在一种药用组合物的制造中的用途,该药用组合物是用于食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的治疗。
[0268] [25]根据上文的[24]所述的用途,其中所述睡眠障碍是失眠症。[0269] 根据本发明的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐具有食欲素受体拮抗作用。因此,该环丙烷化合物或其药学上可接受的盐具有用于治疗食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍例如失眠症的有用性的潜力。
[0270] 附图简要说明
[0271] 图1示出了经口向小鼠给药时对于实例1、51、82、95、129与240的这些化合物的每一个通过将测量的睡眠时间的延长所获得的结果。
[0272] 发明详细说明
[0273] 在下文中,将解释在本申请的说明书中所用的符号、术语以及类似物的含义,并且因此,将详细描述本发明。
[0274] 在本申请的说明书中,为方便起见,化合物的结构式可以指示某一同分异构体。本发明包括由于该化合物的结构而生成的所有同分异构体,如几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、立体异构体或互变异构体,及其同分异构的混合物。因此,本发明的化合物不限于为方便起见而给出的一种化学式的描述,并且它可以是一种同分异构体或一种混合物。因此,可以存在以下情况:该化合物在其分子中具有不对称碳原子并且存在旋光式以及消旋式。然而,本发明并不局限于此,而是包含所有的情况。此外,还可能是存在晶体多态性的情况。本发明也不局限于此,并且包含单晶体或其混合物。除酸酐外,还包括水合物。这些物质全部都包含在本申请的说明书中的权利要求的范围内。
[0275] 本发明包括通过同位素标记该具有化学式⑴的化合物所形成的化合物。这种化合物与具有化学式(I)的化合物完全相同,例`外之处是其一个或多个原子被具有的原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的那些的一个或多个原子所取代。可以包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘以及氯的同位素。具体实例包括 2H、3H、nC、14C、13N、150、18F、35S、123I 以及 12510
[0276] 本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物(例如,盐),包括上述同位素和/或其他同位素在内,均包含在本申请的说明书中的权利要求的范围内。本发明的同位素标记的化合物,例如,其中包含了一种或多种放射性同位素(如,3H和/或14C)的一种化合物,可用于药剂和/或底物的组织分布测定。同位素3H和14C被认为是有用的是,因为易于制备和检测。同位素11C和18F被认为是对PET(正电子发射断层扫描)有用的,并且同位素125I被认为是对SPECT(单光子发射计算机断层扫描)有用的。所有的这些同位素对脑显像都是有用的。由于其更高的代谢稳定性,用重同位素如2H进行取代对某种类型的疗法是有利的,如体内半衰期的增加或必需剂量的减少。因此,这样的重同位素在某些情况下被认为是有用的。本发明的具有化学式(I)的同位素标记的化合物可以通过使用常用的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂、通过进行如在下面描述的化学式和/或实例中披露的程序来均一地制备。
[0277] 在本说明书中,使用术语“卤素原子”来表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选地是氟原子或氯原子。
[0278] 使用术语“Cu烷基”来表示包含I至6个碳原子的烷基。优选的CV6烷基的实例包括直链或支链烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戍基、新戍基、正己基、1-甲基丙基、I,2- _.甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基_2_乙基丙基、
1-乙基_2_甲基丙基、1,1,2- 二甲基丙基、1-甲基丁基、2_甲基丁基、I,1- _■甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基以及3-甲基戊基。这些之中,更优选的是甲基、乙基以及正丙基。
[0279] 使用术语“Cu亚烷基”来表示包含I至6个碳原子的亚烷基。优选的CV6亚烷基的实例包括直链或支链亚烷基,如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚正戊基、亚异戊基以及亚新戊基。这些之中,更优选的是亚甲基、亚乙基以及亚正丙基。
[0280] 使用术语“Cu烷氧基”来表示结合到前述“Cm烷基”上的氧基。这样的C^6烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、1_丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1_ 丁氧基、2-丁氧基、1-戍氧基、2-戍氧基、3-戍氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基_1_ 丁氧基、2_甲基_2- 丁氧基、3_甲基_2- 丁氧基、2, 2- _■甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3_己氧基、2_甲基_1-戍氧基、3_甲基_1-戍氧基、4_甲基_1-戍氧基、2_甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基_3_戊氧基、2, 3-_■甲基-1-丁氧基、3, 3-_■甲基-1-丁氧基、2, 2__■甲基-1-丁氧基、2-乙基_1-丁氧基、3, 3- 二甲基-2- 丁氧基以及2, 3- 二甲基-2- 丁氧基,优选甲氧基、乙氧基以及1_丙氧基。
[0281] 使用术语“卤代-Cu烷基”来表示前述的“Cm烷基”,其中的一个或多个氢原子被I至5个前述的“卤素原子”取代。这样的卤代-Cm烷基的具体实例包括氟甲基、二氟甲基、二氣甲基、二氣甲基、1-氣乙基、2_氣乙基、2_氣乙基、1,2- 二氣乙基、2, 2- 二氣乙基、2, 2,2- 二氣乙基、1-氣丙基、2_氣丙基、3_氣丙基、3_氣丙基、2_氣_2_丙基、4_氣丁基、5_氣戊基以及6-氟己基,优选氟甲基、二氟甲基以及三氟甲基。
[0282] 使用术语“羟基-Cu烷基”来表示前述的“Cm烷基”,其中的一个或多个氢原子被I至2个羟基取代。这样的羟基-Cu烷基的具体实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-2-丙基、1,2-二羟基丙基、1,3- 二羟基丙基、2,3- 二羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基以及6-羟基己基,优选羟基甲基、1-羟基乙基以及2-羟基乙基。
[0283] 使用术语“Cu烷氧基-Cu烷基”来表示结合到前述的“(V6烷基”上的前述的“(V6烧氧基”。这样的Cu烧氧基-(^_6烧基的具体实例包括甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基-2-丙基、(1-丙氧基)甲基、(2-丙氧基)甲基、1-(1-丙氧基)乙基、2_(1_丙氧基)乙基、1-(2-丙氧基)乙基、2-(2-丙氧基)乙基、1_(1_丙氧基)丙基、2-(1-丙氧基)丙基、3-(1-丙氧基)丙基、
2-(1-丙氧基)-2-丙基、1-(2-丙氧基)丙基、2_(2_丙氧基)丙基、3_(2_丙氧基)丙基以及2- (2-丙氧基)-2-丙基,优选甲氧基乙基、1-甲氧基乙基以及2-甲氧基乙基。
[0284] 使用术语“Cm烷基羰基”来表示包含I至6个碳原子的烷基,其中的一个氢原子被一个羰基取代。优选的Cm烷基羰基的实例包括乙酰基、丙酰基以及丁酰基。
[0285] 使用术语“Cm烷基磺酰基”来表示包含I至6个碳原子的烷基,其中的一个氢原子被一个磺酰基取代。这样的 “Cu烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、正己基磺酰基以及1-甲基丙基磺酰基。
[0286] 使用术语“C3_8环烷基”来表示包含3至8个碳原子的环烷基,优选的C3_8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。[0287] 使用术语“芳基”来表示选自组I的芳基。组I是指苯基、萘基、奥基、蒽基以及菲基,优选苯基以及萘基。
[0288] 使用术语“杂芳基”来表示选自组2的杂芳基。组2是指呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,三唑基,四唑基,噻唑基,吡唑基,噁唑基,异噁唑基,异噻唑基,呋咱基,噻二唑基,噁二唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,三嗪基,吲哚基,异吲哚基,吲唑基,苯并噁唑基,苯并异噁二唑基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,喹啉基,以及异喹啉基;优选噻吩基以及吡啶基。
[0289] 使用术语“杂环基”来表示选自组3的芳基。组3是指呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,三唑基,四唑基,噻唑基,吡唑基,噁唑基,异噁唑基,异噻唑基,呋咱基,噻二唑基,噁二唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,三嗪基,2-吡啶酮基,4-吡啶酮基,哒嗪酮基,嘧啶酮基,嘌呤基,蝶啶基,喹啉基,异喹啉基,萘啶基,喹握啉基,噌啉基,喹唑啉基,酞嗪基,咪唑并吡啶基,咪唑并噻唑基,咪唑并噁唑基,苯并咪唑基,吲哚基,异吲哚基,弓I唑基,吡咯并吡啶基,噻吩并吡啶基,氟吡啶基,苯并噁唑基,苯并异噁二唑基,苯并噻唑基,苯并异噻唑基,吡啶并嘧啶基,氧代二氢吡啶并嘧啶基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻二唑基,苯并[1,3] 二氧杂环戊烯基,噻吩并呋喃基,二氢异苯并呋喃基,色满基,异色满基,I,3-二噁茚满基,1,4_ 二噁四氢萘基,以及二氢苯并[1,4]噁嗪基;优选噻唑基、噁唑基、吡啶基、批嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹啉基以及异喹啉基。
[0290] 使用术语“取代基组α ”是指氰基,卤素原子,羟基,氧基,化学式-NR6R7(其中R6与R7各自独立地代表氢原子或CV6烷基),可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的CV6烧基,可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的Cu烧氧基,可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的CV6烷基羰基,可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基的CV6烷基磺酰基,选自组I的芳基(其可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基),以及选自组2的杂芳基(其可以任选地具有I至3个选自取代基组β的取代基)。优选地,“取代基组α ”是氰基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、二甲氨基、羟甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或氰甲基。
[0291] 使用术语“取代 基组β ”是指氰基,卤素原子,羟基,C3_8环烷基以及Cm烷氧基。
[0292] 本发明的具有化学式(I)的环丙烷化合物还可以是一种药学上可接受的盐。这样的药学上可接受的盐的具体实例包括:无机酸盐(例如,硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐);有机羧酸盐(例如,乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐);有机磺酸盐(例如,甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐);氨基酸盐(例如,天冬氨酸盐、谷氨酸盐);季胺盐;碱金属盐(例如,钠盐、钾盐);以及碱土金属盐(例如,镁盐、钙盐)。
[0293] 本发明的实施例包括由以下化学式(IV)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0294][化学式 11]
[0295]
Figure CN103153963AD00311
[0296]其中 Q、Rla、Rlb、Rlc, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 以及 R3d 具有与根据上文[6]的那些相同的定义。
[0297] 本发明的实施例包括由以下化学式(A)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0298][化学式 12]
[0299]
Figure CN103153963AD00312
[0300] 其中Q、Rla、Rlb, Rlc, R2a、R2b、R2c以及R2d具有与根据上文[7]的那些相同的定义,并且,当Q代表-CH-或氮原子时,R3a、R3b、R3。以及R3b具有与根据上文[7]的那些相同的定义。
[0301] 本发明的实施例包括由以下化学式(B)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0302][化学式 13]
[0303]
Figure CN103153963AD00313
[0304]其中 Rla、Rlb、Rlc, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 以及 R3b 具有与根据上文[8]的那些相同的定义。
[0305] 本发明的实施例包括由以下化学式(C)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
[0306][化学式 14]
[0307]
Figure CN103153963AD00321
[0308]其中 Rla、Rlb、Rlc, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 以及 R3b 具有与根据上文[9]的那些相同的定义。
[0309] 在本发明的该实施例中,优选的是具有化学式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是-CH-或氮原子,并且,当Q是氮原子时,-CONH-的-NH-可以结合到与苯环的Q相关的2、3或4-位上。
[0310] 在本发明的该实施例中,优选的是具有化学式(B)的化合物或其药学上可接受的盐,其中Rla是Cu烷基;Rlb是Cu烷基,齒代-Cu烷基或Cu烷氧基-Cu烷基况。是氢原子;R2a、R2b、R2。以及R2d各自独立地是氢原子,卤素原子,Cu烷基,Cm烷氧基或卤代-CV6烷基;R3a与R3。各自独立地是氢原子,齒素原子,(V6烷基,齒代-Cu烷基,C1^6烷氧基,C1^6烷氧基-Cu烷基,氰基或氰基-Cu烷基;R3b是氢原子,齒素原子,C1^6烷基,齒代-Cu烷基,C1-B烷氧基或CV6烷氧基-C^6烷基;并且
[0311] R3d代表氢原子或氟原子。
[0312] 在本发明的该实施例中,优选的是具有化学式(C)的化合物或其药学上可接受的
盐,其中Rla是C^6烷基或羟基-C^6烷基;Rlb是CV6烷基,羟基-C^6烷基或CV6烷氧基-CV6烷基况。是氢原子或羟基;R2a、R2b、R2。以及R2d各自独立地是氢原子,卤素原子,羟基,CV6烷基,C^6烧氧基或齒代_(^_6烧基;R3a是选自氧原子、齒素原子、Ci_6烧基、Cu烧氧基以及CV6烷氧基-Cu烷基中的取代基;R3b是氢原子,卤素原子,C1^6烷基或卤代-Cu烷基;R3。是氢原子,卤素原子,CV6烷基,卤代-CV6烷基,CV6烷氧基或CV6烷氧基-CV6烷基;并-且R3d是氢原子。
[0313] 在本发明的该实施例中,特别优选的是具有化学式(C)的化合物或其药学上可接受的盐,其中Rla是甲基;Rlb是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基;并且Rle是氢原子。
[0314] 具体地,根据本发明的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐优选地是选自以下化合物:
[0315] I) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N_(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例I),
[0316] 2) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ {[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例16),
[0317] 3) (IR,2S)-N-[3-( 二甲氨基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例19),
[0318] 4) (IR, 2S)-N-(3-氣苯基)-2-{[ (2,4- _■甲基卩密淀_5-基)氧基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例24),[0319] 5) (1R,2S)-N_(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例26),
[0320] 6)(11?,25)4-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例32),
[0321] 7) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(3-甲氧基苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例36),
[0322] 8) (lR,2S)-N-[3_(氰甲基)苯基]-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例39),
[0323] 9) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_苯基-N_[3_ (三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺(实例43),
[0324] 10) (IR,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例45),
[0325] 11) (lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例51),
[0326] 12) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_[5_ 氟 _4_(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例71),
[0327] 13) (IR,2S)-2 -{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例73),
[0328] 14) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例82),
[0329] 15)(112幻4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例84),
[0330] 16) (IR,2S) -N- (4_ 氯吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例85),
[0331] 17) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基甲基批唆~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例86),
[0332] 18) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_ 氣苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例92),
[0333] 19) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_ 氣苯基)-N-苯基环丙烷甲酰胺(实例93),
[0334] 20) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例94),
[0335] 21) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_ 氣苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例95),
[0336] 22) (1R,2S)-N_(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例96),
[0337] 23) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(4_ 氣苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例100),
[0338] 24) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例104),
[0339] 25) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例109),
[0340] 26) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例111),
[0341] 27) (lR,2S)-2_(3-氰基苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例117),
[0342] 28) (IR,2S) _2_ {[ (4_乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} -N- (5_氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例119),
[0343] 29) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例120),
[0344] 30) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例121),
[0345] 31) (IR, 2S) ~2~ (3, 5_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基喃 P定 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例129),
[0346] 32)(1尺,25)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例130),
[0347] 33) (IR, 2S) ~2~ (3, 5_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例131),
[0348] 34) (IR, 2S) -N- (5_ 氣批 P定 ~2~ 基)~2~ (3, 5_ 二氟苯基)~2~ {[ (2,4_ 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例132),
[0349] 35)(11?,2幻-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例133),
[0350] 36) (IR,2S) -N- (3,4- 二氟苯基)-2- (3,5- 二氟苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例134),
[0351 ] 37) (IR,2S) -N- (2,4- 二氟苯基)-2- (3,5- 二氟苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例135),
[0352] 38) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶 _2_ 基)_2_ (3,5_ 二氟苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例137),
[0353] 39) (IR, 2S) ~2~ (3, 5_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例138),
[0354] 40) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例139),[0355] 41) (IR,2S) -N- (5_氰基吡啶_2_基)_2_ {[ (4_ (甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例140),
[0356] 42) (IR,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例141),
[0357] 43) (IR,2S) -N- (5_氟_4_甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例145),[0358] 44) (IR,2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例149),
[0359] 45) (IR,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例150),
[0360] 46)(11?,25)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例164),
[0361] 47)(11?,25)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例165),
[0362] 48)(11?,25)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例166),
[0363] 49) (IR, 2S) -N- (5_ 氰基批P定 ~2~ 基)~2~ (3,4- 二氣苯基)~2~ {[ (2,4_ 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例167),
[0364] 50) (IR, 2S) -N- (5_ 氣批 P定 ~2~ 基)~2~ (3,4_ 二氣苯基)~2~ {[ (2,4_ 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例168),
[0365] 51) (IR, 2S) ~2~ (3,4_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例169),
[0366] 52) (IR,2S)-N,2-双(3,4-二氟苯基)-2_ {[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例170),
[0367] 53) (IR, 2S) ~2~ (3,4_ 二氣苯基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例173),
[0368] 54) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N_(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(实例186),
[0369] 55) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(实例189),
[0370] 56)(11?,25)4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(实例190),
[0371] 57) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶 _2_ 基)-2_[(4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺(实例191),
[0372] 58) (IR,2S) _2_ (3_氟苯基)-N- (4_氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例192),
[0373] 59) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例193),
[0374] 60) (IR,2S) -N- (3,4- 二氟苯基)_2_ (3_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例194),
[0375] 61) (1R,2S)-N,2_双(3_氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例195),
[0376] 62) (IR,2S) -N- (2,4- 二氟苯基)_2_ (3_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例196),
[0377] 63) (IR,2S) -N- (2,5_ 二氟苯基)_2_ (3_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例197),
[0378] 64) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ (3-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例198),
[0379] 65) (IR,2S) -N- (5_ 氟 _4_ 甲基吡啶 _2_ 基)~2~ (3~ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例199),
[0380] 66) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(实例201),
[0381] 67) (IR,2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2_ {[(4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例202),
[0382] 68) (1R,2S)-N,2_双(4_氟苯基)_2_ {[ (4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例203),
[0383] 69) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ (4-氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例204),
[0384] 70) (IR,2S) -N- (5_ 氟 _4_ 甲基吡啶 _2_ 基)~2~ (4~ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例205),
[0385] 71) (IR,2S) -N- (3,4- 二氟苯基)_2_ (4_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例207),
[0386] 72) (IR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例211),
[0387] 73) (IR,2S) _2_ (3,4- 二氟苯基)-N- (5-氟 _4_ 甲基吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例212),
[0388] 74) (1R,2S)-N,2_ 双(3,4_ 二氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例214),
[0389] 75) (IR, 2S) -N- (2,4- 二氣苯基)_2_ (3,4- 二氣苯基)-2- {[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例216),
[0390] 76) (IR,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例218),
[0391 ] 77) (IR,2S) _2_ (3,5_ 二氟苯基)-N- (4_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例219),
[0392] 78) (IR, 2S) -N- (3,4- 二氣苯基)_2_ (3, 5_ 二氣苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例221),
[0393] 79) (IR,2S)-2-(3-氯苯基)-2_ {[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例225),
[0394] 80) (IR,2S)-2-(3-氯苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例226),
[0395] 81) (IR,2S)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)_2_ (3_ 氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例229),
[0396] 82) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4_ 氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例231),[0397] 83) (IR,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例232),
[0398] 84) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5_ 氟吡啶 _2_ 基)_2_[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺(实例233),
[0399] 85) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例234),
[0400] 86) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)_2_[ (4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例235),
[0401] 87) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(3_ 氟苯基)_2_ {[ (4_ 甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例236),
[0402] 88) (IR,2S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-(5_ 氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-{[(4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例239),
[0403] 89) (IR,2S) _2_ {[ (4_乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3_氟苯基)-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例240),
[0404] 90) (IR,2S) _2_ {[ (4_乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3_氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例241),
[0405] 91) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例2`42),
[0406] 92) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例243),
[0407] 93) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例244),
[0408] 94) (IR,2S) _2_ {[ (4_乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (4_氟苯基)-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例245),
[0409] 95) (IR,2S) _2_ {[ (4_乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (4_氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例246),
[0410] 96) (IR,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2_ {[(4-乙基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例247),
[0411] 97) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲基批唳-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例248),
[0412] 98) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (3_氟_5_甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例256),
[0413] 99) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N_(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)环丙烷甲酰胺(实例266),
[0414] 100) (lR,2S)-2_(4-溴苯基)-N_(5_ 氯吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例273),
[0415] 101)(lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_ 氟甲基吡唳-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例282),
[0416] 102) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_N-(5_ 氟吡啶-2-基)-2-(3-碘苯基)环丙烷甲酰胺(实例283),
[0417] 103) (IR,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2_ {[(4-羟甲基-2-甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例286),
[0418] 104)(lR,2S)-2_{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟苯基)-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例316),
[0419] 105) (lR,2S)-2_{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例320),
[0420] 106) (lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3_ 氟 _4_ 羟苯基)-N_(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例321),
[0421] 107) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (3_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)-N_(5-氟批唳-2-基)环丙烧甲酰胺(实例322),
[0422] 108) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2_ 羟甲基 _4_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例323),
[0423] 109) (lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2-[5_ 氟 _2_ 羟苯基]-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例324),
[0424] 110)(11?,25)-2-{[(2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺(实例326), [0425] 111) (IR,2S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2_ {[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例41),
[0426] 112) (IR,2S)-2-[N-(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)甲基氨甲基]-N_(5_ 氟吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例293),
[0427] 113) (IR,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶 _2_ 基)-2_[N_ (2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例295),
[0428] 114) (IR,2S)-N-(3,4-氟吡啶-2-基)-2_ [N-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例296),
[0429] 115) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2_ [N-(2-甲基 _4_ 三氟甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]环丙烷甲酰胺(实例302),
[0430] 116) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6_ 氟 _5_ 甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例327),
[0431] 117) (1R,2S)-N_(2-氯吡啶-4-基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺(实例33),
[0432] 118) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_Ν-(6_ 氟吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例53),
[0433] 119)(lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_ 甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例61),
[0434] 120) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_Ν_(6-氟吡唳_3_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例88),[0435] 121) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(实例89),
[0436] 122) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6_ 氟 _5_ 甲基吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例91),
[0437] 123) (lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(4_ 氟苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(实例112),
[0438] 124) (IR,2S) -N- (5-氰基吡啶 _2_ 基)_2_ (3-氟苯基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基 _2_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(实例200),
[0439] 125) (lR,2R)-2_[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)乙基]_N_(5-氟 _4_ 甲基批啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例292),
[0440] 126) (IR,2S)-2-[N-(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)甲基氨甲基]-N-(4_ 氟苯基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例294),
[0441] 127) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例317),
[0442] 128) (IR, 2S) _2_ {[ (4_ 乙基 _2_ 甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基} -N- (4_ 氟苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例318),
[0443] 以及
[0444] 129) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例321)。
[0445] 更优选地,该环丙烷化合物或其药学上可接受的盐是选自以下化合物:
[0446] (lR,2S)-2_{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(5_氟吡啶_2_基)_2_苯基环丙烷甲酰胺(实例1),
[0447] (IR,2S) -2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} -N- (5_氟_4_甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(实例51),
[0448] (IR,2S) -2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} -N- (5_氟_4_甲基吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例82),
[0449] (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟苯基)-N-(5_ 氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例95),
[0450] (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例129),以及
[0451] (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (3_氟苯基)-N-(批啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例240)。
[0452] 特别优选地,该环丙烷化合物或其药学上可接受的盐是选自以下化合物:
[0453] 由以下化学式代表的(lR,2S)-2_{[(2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} -N- (5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2- (3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(实例82)或其药学上可接受的盐:
[0454][化学式 15]
[0455]
Figure CN103153963AD00401
[0456] 由以下化学式代表的(IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例95)或其药学上可接受的盐:
[0457][化学式 16]
[0458]
Figure CN103153963AD00402
[0459]以及,
[0460] 由以下化学式代表的(lR,2S)-2_(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(实例129)或其药学上可接受的盐:
[0461][化学式H]
[0462]
Figure CN103153963AD00403
[0463] 接下来,将描述用于生产本发明的化学式(1)的化合物[在下文中被称为化合物(I);由其他化学式代表的化合物将以相同的方式被提及]或其药学上可接受的盐的方法。
[0464] 在该化学式⑴中,当L代表化学式-CONH-时,可以通过以下方法生产化合物(I)或其药学上可接受的盐。
[0465] 例如,通过以下通用生产方法以及在生产实例与实例(随后将描述)中描述的方法,合成了由以下化学式(1-1)代表的化合物(I)及其中间产物。
[0466]化学式(1-1):
[0467][化学式 18][0468]
Figure CN103153963AD00411
[0469] 其中ApWHR3以及X具有与上文所述的那些相同的定义。
[0470] 在本发明的化合物(I)的生产中使用的原料化合物中的“离去基团”不受特别限制,只要它可以在亲核取代反应中使用。这样的离去基团的优选实例包括卤素原子、可以由上述取代基α组取代的C^6烷基磺酰基氧基以及可以由上述取代基α组取代的芳基磺酰基氧基。具体实例包括氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基以及对甲苯磺酰基氧基。
[0471] 1.通用牛产方法1:
[0472][化学式 19]
[0473]方案 I
[0474]
Figure CN103153963AD00412
[0475] 其中RpR2以及R3各自代表氢;Lv代表离去基团,包括例如卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子等等),以及磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基(在该化学式中由TfO代表);并且&、A2、A3以及X具有与上文所述的那些相同的含义。
[0476]步骤 1-1:
[0477] 本步骤是这样一个步骤:将化合物(1-1)与化合物(1-2)直接缩合(方法I),或者将化合物(1-1)诱导为酰基卤(方法2)、混合酸酐(方法3)、活性酯(方法4)或类似物,并且将获得的产物与化合物(1-2)缩合,以便获得该化合物(1-1)。
[0478]方法 1:
[0479] 当将化合物(1-1)与化合物(1-2)直接缩合时,使用一种缩合剂。在与如下面描述的出版物中所述的常用条件相同的条件下,可以进行这样的缩合反应。例如,已知的方法被描述于以下出版物中:罗威斯克、福彻、莫兰、福瑞斯,《化学医学杂志》(Rosowsky,A.;Forsch, R.A.;Moran, R.G.;Freisheim, J.H.; J.Med.Chem., 34 (I), 227-234 (1991));布佐斯托卡、邦罗西、福利芬-安德森,《杂环化合物》(Brzostwska, M.;Brossi, A.;Flippen-Anderson, J.L.;Heterocycles, 32 (10), 1968-1972 (1991));罗梅罗、摩根、布里斯、贝瑞-佩纳、梅、帕尔默、约翰逊、史密斯、布索、谭、乌曼、苘瑟、阿尔特豪斯、唐尼、宋、雷斯尼克、塔普利、安瑞斯托夫,《医药化学杂志》(Romero, D.L.;Morge, R.A.;Biles, C.;Berrios-Pena, N.;May, P.D.;Palmer, J.R.;Johnson, P.D.;Smith, H.W.;Busso, M.;Tan,C.-K.;Voorman,R.L ;Reusser,F.;Althaus,1.W.;Downey, Κ.M.;So,A.G.;Resnick,L ;Tarpley, W.G.,Aristoff,P.A.;J.Med.Chem.,37 (7),998-1014 (1994))中。
[0480] 该化合物(1-1)可以是游离态或者是盐。
[0481] 在本发明中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应。这样的溶剂的实例包括四氢呋喃、1,4_ 二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯以及二甲苯。缩合剂的实例包括⑶I (N,N'-羰二咪唑)、Bop (1H-1,2,3-苯并三唑_1_基氧基(三(二甲氨基))六氟磷酸鱗)、WSC (1-乙基-3- (3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC (N, N- 二环己基碳二亚胺)、氰基磷酸二乙酯以及PyBOP (苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷)六氟磷酸鱗)。以相对于该化合物(1-1)而言从I当量至远过量的量使用该化合物(1-2)。此外,如需要,可以按从I当量至远超过该化合物(1-1)的量添加有机碱,如二乙胺。
[0482] 反应时间不特别限定。通常是从0.5至48小时,并且优选从0.5至24小时。反应温度取决于使用的原料、使用的溶剂以及类似物,并且因此不受特别限制。优选是从冰冷却温度至溶剂的回流温度。
[0483] 方法2:(使用酰基卤的合成法)
[0484] 在本反应中,根据 本领域的普通技术人员已知的方法将该化合物(1-1)转化为相应的酰基卤,并且然后允许该酰基卤与该化合物(1-2)反应以获得该化合物(1-1)。
[0485] 在该反应中使用的碱的实例包括三乙胺、吡啶、碳酸钾以及二异丙基乙胺。该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从_20°C至室温。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且能够在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的优选实例包括四氢呋喃、醚、甲苯以及二氯甲烷。
[0486] 方法3:(使用酸酐的合成法)
[0487] 化合物(1-1)已经被转化为混合酸酐之后,允许该混合酸酐与该化合物(1-2)进行反应,以便于获得该化合物(1-1)。该混合酸酐可以通过本领域的普通技术人员已知的方法合成。例如,在如三乙胺的碱的存在下,它可以通过将该化合物(1-1)与氯甲酸酯如氯甲酸乙酯进行反应来合成。这样的氯甲酸酯与碱是以相对于该化合物(1-1)而言I至2当量的量使用。反应温度从_30°C至室温,并且优选_20°C至室温。
[0488] 例如,通过将该混合酸酐与该化合物(1-2)在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中反应,以进行该混合酸酐与该化合物(1-2)的缩合步骤。以相对于该混合酸酐从I当量至远过量的量使用该化合物(1-2)。
[0489] 该反应时间不受特别限制。通常是从0.5至48小时,并且优选从0.5至12小时。反应温度是从-20°C至50°C,并且优选从-20°C至室温。
[0490] 方法4:(使用活性酯的合成法)
[0491] 化合物(1-1)已经被转化为活性酯之后,允许该活性酯与该化合物(1-2)进行反应,以便于获得该化合物(1-1)。例如,在缩合剂如DCC的存在下,通过将该化合物(1-1)与活性酯合成试剂在溶剂如1,4_ 二噁烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中反应,以进行该活性酯的获得步骤。该活性酯合成试剂的一个实例是N-羟基琥珀酰亚胺。这样的活性酯合成试剂与缩合剂是以相对于该化合物(1-1)而言I至1.5当量的量使用的。该反应时间不受特别限制。通常是从0.5至48小时,并且优选从0.5至24小时。
[0492] 反应温度从_20°C至_50°C,并且优选从_20°C至室温。
[0493] 例如,通过将该活性酯与该化合物(1-2)在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中反应,以进行该活性酯与该化合物(1-2)的缩合步骤。以相对于该活性酯从I当量至远过量的量使用该化合物(1-2)。该反应时间不受特别限制。通常是从0.5至48小时,并且优选从0.5至24小时。反应温度是从_20°C至_50°C,并且优选从_20°C至室温。
[0494]步骤 1-2:
[0495] 本步骤是从该化合物(1-2)获得该化合物(1-3)的步骤。
[0496] 本步骤是这样一个步骤:通过在上文的方法2与方法3中所述的方法将该化合物(1-1)转化为相应的酰基 卤或酸酐,并且然后将该酰基卤或酸酐与氨进行反应,以便于获得该化合物(1-3)。在该反应中使用的氨可以是气体或水溶液。它还可以是一种氨盐。还可以通过将六甲基二硅氮烷与酰基卤进行反应、并且然后向该反应产物中添加甲醇、随后进行酸处理(佩利哥特等人,《合成》(R.Pellegata et al., Synthesis, 1985, 517)),来生产该化合物(1-3)。
[0497] 此外,还可以通过加热该化合物(1-1)与脲来生产该化合物(1-3)。
[0498]步骤 1-3:
[0499] 本步骤是从该化合物(1-3)获得该化合物(1-1)的步骤。
[0500] 这个步骤是:使用一种过渡金属将该化合物(1-3)与该化合物(1-4)进行偶联反应,以便于获得该化合物(1-1)。
[0501] 在本步骤中,该反应可以在这样的条件下进行:这些条件通常应用于芳基卤或芳基硼酸与酰胺之间的偶联反应,其中使用一种过渡金属。
[0502] 使用铜的偶联反应被描述于例如以下出版物中:徐寒晖、克里斯琴伍福,《化学通讯》(Hanhui Xu, Christian Wolf, Chem.Commun, 2009,1715);以及苏苘巴布杰米等人,《合成有机化学快报》(Suribabu Jammi et al., Synlett.2009 (20), 3323)中。在本反应中使用的铜试剂的类型不受特别限制。这样的铜试剂的优选实例包括碘化亚铜、氧化亚铜以及三氟甲磺酸铜(II)。
[0503] 使用钯络合物的偶联反应被描述于例如以下出版物中:范登霍根班德等人,《四面体通讯》(Van den Hoogenband, A et al., Tetrahedron Lett.2004,45,8535);以及高希等人,《有机通讯》(Ghosh, A et al.,Org.Lett.2003,5,2207)中。在本反应中使用的钯试剂的类型不受特别限制。这样的钯试剂的优选实例包括三(二苯亚甲基丙酮)二钯、氯化钯以及乙酸钯(II)。在本反应中使用的配体的实例包括XantPhos (4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽)、X-Phos(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)、DPPF(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)以及三(叔-丁氧基)膦。该过渡金属试剂是以相对于原料的量而言大约0.0Ol至0.1当量的量来使用。在本反应中使用的溶剂的类型不受特别限制,只要它不抑制该反应。这样的溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈以及丙腈。该反应温度不受特别限制。通常是从冰冷却温度至溶剂的回流温度,并且例如,优选从室温至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从0.5至48小时,并且优选从0.5至24小时。
[0504] 通用生产方法2:
[0505][化学式 2O]
[0506]方案 2
[0507]
Figure CN103153963AD00441
[0508] 其中ApAyHR3以及X具有与上文所述的那些相同的含义。
[0509] 通用生产方法2是用于生产化合物(1-1)的方法,该化合物是根据本发明的化合物(1-1)的合成中间体,该方法使用化合物(2-1)作为原料并且包含[步骤2-1]以及[步骤2-2]或[步骤2-3]。
[0510] 该化合物(2-1)可以从可商购的产品通过本领域的普通技术人员已知的方法进行生产。此外,它还可以通过应用在这些实例的生产实例中所述的方法进行生产。
[0511]步骤 2-1:
[0512] 本步骤是使该化合物(2-1)经受氧化反应从而获得该化合物(2-2)的步骤。根据本领域的普通技术人员已知的方法可以从醇化合物获得醛化合物。
[0513] 已知的在该反应中使用的氧化法的实例包括斯文氧化(Swern oxidation)、康里-金氧化(Corey-Kim oxidation)、莫法特氧化(Moffatt oxidation)、PCC 氧化、PDC 氧化、戴斯-马丁氧化(Dess-Martin oxidation)、SO3-卩比唳氧化以及TEMPO氧化。
[0514] 在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的实例包括二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷以及氯仿。
[0515] 该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从_78°C至室温。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0516]步骤 2-2:
[0517] 本步骤是使该化合物(2-3)经受氧化反应从而获得该化合物(1-1)的步骤。根据本领域的普通技术人员已知的方法可以从醛化合物获得羧酸化合物。
[0518] 可以应用常用氧化法作为氧化法。例如,可以应用在这些实例的生产实例中所述的方法。[0519]步骤 2-3:
[0520] 本步骤是使该化合物(2-1)经受氧化反应从而获得该化合物(1-1)的步骤。可以应用常用条件作为氧化条件。例如,可以应用TEMPO-二乙酰基碘苯进行氧化。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。例如,将二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或类似物与水混合并且可以使用该混合溶剂。
[0521] 该反应温度不受特别限制。通常是从0°C至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0522] 此外,可以应用在这些实例的生产实例中所述的方法。
[0523] 通用生产方法3:
[0524][化学式 23]
[0525]方案 3
[0526]
Figure CN103153963AD00451
[0527] 其中Lv代表离去基团,如卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子或类似物),磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基,或类似物Jrt1代表用于羟基的保护基团;并且以及R3具有与上文所述的那些相同的含义。
[0528] 通用生产方法3是用于生产化合物(1-1-0)的方法,该化合物是根据本发明的化合物(I)的合成中间体,该方法使用化合物(3-1)作为原料并且包含[步骤3-1]以及[步骤 3-2]。
[0529] 该化合物(1-1-0)也可以从可商购的产品根据本领域的普通技术人员已知的方法进行生产。此外,它还可以通过应用在这些实例的生产实例中所述的方法进行生产。
[0530]步骤 3-1:
[0531] 本步骤是这样一个步骤:允许该化合物(3-1)直接与该化合物(3-3)反应,或者将该化合物(3-1)转化为化合物(3-2)并且然后允许该化合物(3-2)与该化合物(3-3)反应,以便于获得该化合物(3-4)。
[0532] 当允许该化合物(3-1)直接与该化合物(3-3)反应时,本反应可以在米苏诺布反应(Mitsunobu reaction)中常用的条件(例如,在米苏诺布,《合成》(0.Mitsunobu,Synthesis, I (1981));休斯,《有机反应》(D.L.Hughes, Organic Reactions, 42, 335 (1992))等中描述的条件)下进行。
[0533] 使用膦衍生物如三苯基膦与偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯进行该反应。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。例如,可以使用四氢呋喃、苯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。该反应温度不受特别限制。通常是从冰冷却温度至室温。
[0534] 可替代地,可以通过将该化合物(3-1)转化为具有离去基团的化合物(3-2)、并且然后在该化合物(3-2)与该化合物(3-3)之间进行亲核取代反应来生产该化合物(3-4)。确切地说,允许使一种碱作用于该化合物(3-3)以形成一种阴离子,并且然后允许该阴离子与该化合物(3-2)进行反应以便于获得例如化合物(3-4)。
[0535] 在本反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应。可以在有机溶剂如二乙醚、四氢呋喃、1,4_ 二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中通过允许一种适当的碱以相对于该化合物(3-3)而言I当量至远过量的量作用于该化合物(3-3)上来进行本反应。使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠以及叔丁醇钾。
[0536] 该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从冰冷却温度至100°c。
[0537] 可以通过将该化合物(3-1)的羟基转化为离去基团来生产该化合物(3-2)。
[0538] 这样的离去基团的实例包括卤素原子(氯原子、溴原子或碘原子)以及磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。
[0539] 可以在与将羟基转化为离去基团的反应中常用的相同的条件(例如,在罗洛斯兰德以及苏维斯,《有机化学杂志》(R.K.Crossland and K.L.Servis, Journal of OrganicChemistry, 35, 3195 (1970));吉田、坂仓、麻生、冈田以及田边,《四面体》(Y.Yoshida,Y.Sakakura, N.Aso, S.0kada, and Y.Tanabe, Tetrahedron, 55, 2183 (1999))中所述的条件)下进行该反应。
[0540] 例如,当该离去基团是卤素原子时,可以通过允许该化合物(3-1)与亚硫酰二氯、亚硫酰二溴、三溴化磷或四卤代甲烷三苯基膦进行反应以生产该化合物(3-2)。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的优选实例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷以及氯仿。此外,还可能存在这样的情况:可以通过碱的添加来获得有利的结果,如产量的改进。在本反应中使用的碱不受特别限制,只要它不抑制该反应。这样的碱的优选实例包括碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶以及N,N-二异丙基乙胺。该反应温度通常是从-78 V至溶剂的回流温度,并且优选从冰冷却温度至溶剂的回流温度。
[0541] 当该离去基团是磺酰基氧基时,可以通过允许该化合物(3-1)与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、无水三氟甲磺酸等进行反应以生产该化合物(3-2)。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的优选实例包括四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿以及N,N-二甲基甲酰胺。该反应温度通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从冰冷却温度至室温。此外,还可能存在这样的情况:其中可以通过碱的添加获得有利的结果,如产量的改进。在本反应中使用的碱不受特别限制,只要它不抑制该反应。这样的碱的优选实例包括碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶以及N,N-二异丙基乙胺。
[0542]步骤 3-2: [0543] 本步骤是将该化合物(3-4)脱保护以获得该化合物(1-1-0)的步骤。[0544] 当Prt1是叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基时,可以在与甲硅烷基的脱保护反应中常用的相同的条件(例如,在例如以下出版物中所述的条件:格林以及沃特,《有机化学中的保护基第三版》,约翰威利父子出版社(T.W.Green andP.G.M.Wuts, " Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition, " Johnffiley&Sons(1999),pp.113-148))下进行该反应。确切地说,允许四正丁基氟化铵在有机溶剂如四氢呋喃中作用于该化合物(3-4)或者允许盐酸在乙醇中作用于该化合物(3-4),以便于获得该化合物(1-1-0)。在本反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应。这样的溶剂的优选实例包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃以及1,4_ 二噁烷。此外,还可能存在这样的情况:可以通过乙酸的添加获得有利的结果,如产量的改进。
[0545] 当Prt1是苄基时,可以在与苄基的脱保护反应中常用的相同的条件(例如,在例如以下出版物中所述的条件:格林以及沃特,《有机化学中的保护基第三版》,约翰威利父子出版社(T.W.Green and P.G.M.Wuts, " Protective Groups in Organic Chemistry, ThirdEdition, " John Wiley&Sons (1999), pp.113-148))下进行该反应。确切地说,可以通过例如在氢气下的催化还原方法进行该反应,该方法在有机溶剂如乙醇中使用钯-碳、氢氧化钯-碳或类似物作为催化剂。
[0546] 在本反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应。这样的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃以及1,4_ 二噁烷。该反应条件不受特别限制。该反应可以在从室温至溶剂的回流温度的温度下、在标准大气压至150个大气压下进行,并且优选在从室温至60°C的温度下、在标准大气压至5个大气压下进行。
[0547] 通用生产方法4:
[0548][化学式 22]
[0549]方案 4
[0550]
Figure CN103153963AD00471
[0551] 其中Prtp ApA2Jp R2以及R3具有与上文所述的那些相同的含义。
[0552] 通用生产方法4是用于生产化合物(1-1-C)的方法,化合物(1-1-C)是根据本发明的化合物(I)的合成中间体,该方法使用化合物(3-1)作为原料并且包含从[步骤4-1]至[步骤4-4]的4个步骤。
[0553] 该化合物(1-1-C)也可以从可商购的产品通过本领域的普通技术人员已知的方法进行生产。此外,它还可以通过应用在这些实例的生产实例中所述的方法进行生产。[0554]步骤 4-1
[0555] 本步骤是氧化该化合物(3-1)的醇以获得醛(4-1)的步骤。可以在与步骤2-1中的那些相同的条件下进行本反应。
[0556]步骤 4-2
[0557] 本步骤是从醛(4-1)获得烯烃(4-3)的步骤。可以在常用条件下进行本反应。确切地说,例如使用该化合物(4-2)以及自三苯基膦合成的维迪希(Wittig)试剂,并且允许这些与化合物(4-1)在碱的存在下进行反应,以便于获得该化合物(4-3)。
[0558]步骤 4-3
[0559] 本步骤是根据催化氢还原来还原烯烃的步骤。可以在常用条件下进行本反应。
[0560]步骤 4-4
[0561] 本步骤是将该化合物(4-3)脱保护以获得该化合物(1-1-C)的步骤。可以通过与步骤3-2中相同的方法进行本反应。
[0562] 5.通用牛.产方法5:
[0563][化学式 23]
[0564]方案 5
[0565]
Figure CN103153963AD00481
[0566] 其中Prt1以及A1具有与上文所述的那些相同的含义。
[0567] 通用生产方法5是用于生产化合物(5-5)的方法,化合物(5-5)是根据本发明的化合物(I)的合成中间体,该方法使用化合物(5-1)作为原料并且包含[步骤5-1]至[步骤 5-3]。
[0568] 该化合物(5-5)也可以从可商购的产品通过本领域的普通技术人员已知的方法进行生产。此外,它还可以通过应用在这些实例的生产实例中所述的方法进行生产。
[0569]步骤 5-1
[0570] 本步骤是将乙腈衍生物(5-1)与表氯醇(5-2)进行反应以获得该化合物(5-3)的步骤。可以在常用反应条件(例如,在斯托,《生物有机和药物化学》(S,Shuto,Bioorganic&Medicinal Chemistry, 10 (2002), 3829)中描述的条件))下,或者通过应用在这些实例的生产实例中所述的方法来生产该化合物(5-3)。此外,使用旋光的表氯醇可以获得该化合物(5-3)的旋光活性物质。
[0571]步骤 5-2
[0572] 本步骤是还原内酯(5-3)以获得该化合物(5-4)的步骤。在该反应中使用的还原剂的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂以及氢化铝锂。
[0573] 在本反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的实例包括四氢呋喃以及二乙醚。在一些情况下,将醇溶剂如甲醇与这样的溶剂混合。该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从_78°C至室温。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0574]步骤 5-3
[0575] 本步骤是保护该化合物(5-4)的羟基的步骤。在此使用的保护基的实例包括乙酰基、甲氧基甲基、三苯甲基、苄基、叔丁基二苯基甲硅烷基以及三异丙基甲硅烷基。可以在与将保护基引入羟基的过程中常用的相同的条件(例如,在例如以下出版物中所述的条件:格林以及沃特,约翰威利父子出版社,《有机化学中的保护基第三版》(T.W.Green andP.G.M.Wuts, " Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition, " JohnWiley&Sons (1999),pp.17-245))下进行本反应。此外,如在实例49中的情况下,也可以通过使用酶进行乙酰化来进行本反应。
[0576] 6.通用牛产方法6:
[0577][化学式 24]
[0578]方案 6
[0579]
Figure CN103153963AD00491
[0580] 其中Alk代表Cp6焼基;Hal代表齒素原子!Prt1代表甲娃焼基,如叔丁基—甲基甲娃焼基、叔丁基一苯基甲娃焼基或二异丙基甲娃焼基;Prt2代表除甲娃焼基外的、用于轻基的保护基;并且X、R1.R2.R3.A1以及A2具有与上文所述的那些相同的含义。[0581] 通用生产方法6是用于生产化合物(a-Ι)的方法,化合物(a_l)是根据本发明的化合物(I)的合成中间体,该方法使用化合物(6-1)作为原料并且包含从[步骤6-1]至[步骤6-10]的10个步骤。
[0582]步聚 6-1
[0583] 本步骤是保护该化合物(6-1)的羟基的步骤。在此使用的保护基的实例包括甲氧基甲基、三苯甲基以及苄基。这样的保护基可以在步骤5-3中所述的常用条件下引入。
[0584]步骤 6-2
[0585] 本步骤是将该化合物(6-2)的保护基选择性地脱保护的步骤。可以在常用条件下进行这种脱保护。
[0586]步骤 6-3、6-4
[0587] 这些步骤是如下步骤:通过与通用生产方法2的步骤2-1以及步骤2-2中的那些相同的方法从该化合物(6-3)来获得羧酸(6-5)。
[0588]步骤 6-5
[0589] 本步骤是将羧酸(6-5)酯化以获得该化合物(6-6)的步骤。可以在常用条件下进行酯化。
[0590]步骤 6-6`
[0591] 本步骤是将取代基(R3)引入该酯¢-6)的羰基α碳上的步骤。在此使用的碱的优选实例是二异丙氨基锂。使用烷基卤、醛、酮或类似物作为烷化剂。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的实例包括四氢呋喃以及二乙醚。该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从-78°C至室温。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0592]步骤 6-7
[0593] 本步骤是将该化合物¢-7)的保护基选择性地脱保护的步骤。一般而言,分子中的脱保护、环化成内酯的过程是同时进行的。可以在常用条件下进行脱保护。
[0594]步骤 6-8
[0595] 本步骤是将该化合物(6-8)与亚硫酰卤在醇溶剂中进行反应,以获得该卤代酯(6-9)的步骤。在该反应中使用的亚硫酰卤优选地是亚硫酰二溴。优选的是甲醇或乙醇作为溶剂。该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从_78°C至室温。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至48小时。
[0596]步骤 6-9
[0597] 本步骤是这样一个步骤:由于化合物(6-9)与化合物(3-3)之间的亲核取代反应而获得该化合物出-10)。该反应条件可以与通用生产方法3中用于从化合物(3-2)来生产化合物(3-4)的方法的反应条件相同。
[0598]步骤 6-10
[0599] 本步骤是这样一个步骤:由于化合物(6-10)的酯水解作用而获得该化合物(a-Ι) ο例如,可以使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液作为反应条件。并且,必要时,使用有机溶剂如甲醇或乙醇。该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从室温至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时。
[0600] 通用生产方法7:
[0601] 通用生产方法7是用于生产化合物(7-2)的方法,化合物(7-2)是根据本发明的化合物(I)的合成中间体,该方法使用化合物(7-1)作为原料并且包含[步骤7-1]。该化合物(7-1)也可以从可商购的产品通过本领域的普通技术人员已知的方法进行生产。此夕卜,它还可以通过应用在这些实例的生产实例中所述的方法进行生产。
[0602][化学式四]
[0603]
Figure CN103153963AD00511
[0604]步骤 7-1
[0605] 本步骤是获得该化合物(7-2)的步骤,包括重氮化合物(7-1)的分子内环化作用。可以在常用于从重氮化合物生成碳烯的条件下进行该反应。可以通过例如在道尔,《有机通讯》(Doyle,M.P.,Organic Letters,2008,2 (8),1145-1147)以及,《生物有机和药物化学通讯》(Chen, C., Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2008,18, 3328-3332)中所述的方法进行该反应。
[0606] 通用合成方法8:
[0607][化学式 26]
[0608]
Figure CN103153963AD00512
[0609] 通用生产方法8是用于从化合物(8-1)经由[步骤8-1]、[步骤8_2]以及[步骤8-3]生产化合物(8-4)的方法。该化合物(8-1)可以从可商购的产品通过本领域的普通技术人员已知的方法进行生产。
[0610]步骤 8-1
[0611] 本步骤是这样一个步骤:通过应用在通用生产方法3中从化合物(3-2)生产化合物(3-4)的方法,来从化合物(8-1)生产该化合物(8-2)。[0612]步聚 8-2
[0613] 本步骤是这样一个步骤:通过维迪希反应(Wittig reaction)或霍纳-沃德沃斯-埃蒙斯反应(Horner-Wadworth-Emmons reaction)从酮(8-2)获得烯经(8-3) „ 可以在常用条件下进行本反应。
[0614]步骤 8-3
[0615] 本步骤是通过烯烃(8-3)的环丙烷化来获得该化合物(8-4)的步骤。可以通过例如西蒙斯-史密斯反应(Simmons-Smith reaction)或在将重氮化合物与金属催化剂(如乙酸铑)结合的条件下进行此类环丙烷化。
[0616] 通用牛产方法9:
[0617][化学式 27]
[0618]
Figure CN103153963AD00521
[0619]步聚 9-1
[0620] 本步骤是通过化合物(4-1)的还原胺化来生产化合物(9-1)的步骤。可以应用还原胺化的常规条件,作为反应条件。还原剂的实例包括硼氢化钠以及三乙酰氧基硼氢化钠。
[0621] 在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的实例包括四氢呋喃以及DMF。在一些情况下,可以将酸如乙酸与这样的溶剂混合。该反应温度不受特别限制。通常是从_78°C至溶剂的回流温度,并且优选从0°C至室温。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0622]步聚 9-2
[0623] 本步骤是通过化合物(9-1)的还原胺化来生产该化合物(9-2)的步骤。该反应条件可以与步骤9-1中应用的那些相同。
[0624]步骤 9-3
[0625] 本步骤是这样一个步骤:根据步骤3-2、步骤2-1、步骤2-2以及通用生产方法I中所述的方法从化合物(9-2)生产化合物(9-3)。
[0626] 通用牛产方法10:
[0627][化学式 28]
[0628]
Figure CN103153963AD00531
[0629]步骤 10-1
[0630] 本步骤是这样一个步骤:将化合物(3-2)与受酰胺或氨基甲酸酯保护的胺(10-1)在碱的存在下进行反应,以便于生产化合物(10-2)。在此使用的碱的优选实例包括氢化钠、碳酸铯以及氢氧化钠。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的实例包括四氢呋喃、乙腈以及DMF。该反应温度不受特别限制。通常是从0°C至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。此外,保护基Prt3的优选实例包括:酰胺保护基,如三氟乙酰基;以及氨基甲酸酯保护基,如氨基甲酸叔丁酯。
[0631]步骤 10-2
[0632] 本步骤是这样一个步骤:根据步骤9-3中所述的方法从化合物(10-2)生产化合物(10-3)。
[0633]步骤 10-3
[0634] 本步骤是这样一个步骤:通过化合物(10-3)的脱保护来生产该化合物(10-4)。可以在常用条件下进行这种脱保护。
[0635] 通用生产方法11:
[0636][化学式 29]
[0637]
Figure CN103153963AD00541
[0638]步骤 11-1
[0639] 本步骤是这样一个步骤:在通用生产方法I中所述的条件下从化合物(1-1)或化合物(1-3)合成芳基酰胺(11-2)。
[0640]步骤 11-2
[0641] 本步骤是这样一个步骤:使用碱、通过分子内的环化反应来从化合物(11-2)合成缩合的嘧啶酮衍生物(11-3)。在此使用的碱的优选实例包括叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾以及乙醇钠。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的实例包括四氢呋喃、1,4- 二噁烷、DMF、MMP、乙腈、乙醇以及2-丙醇。该反应温度不受特别限制。通常是从0°C至溶剂的回流温度,并且优选从室温至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0642]步聚 11-3
[0643] 本步骤是这样一个步骤:在通用生产方法I中所述的条件下从化合物(1-
[0644] 1)或化合物(1-3)来合成芳基酰胺(11-4)。
[0645]步骤 11-4
[0646] 本步骤是这样一个步骤:使用碱、通过分子内的环化反应来从化合物(11-4)合成缩合的吡啶酮衍生物(11-5)。在此使用的碱的优选实例包括叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾以及乙醇钠。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。这样的溶剂的实例包括四氢呋喃、1,4- 二噁烷、DMF、NMP、乙腈、乙醇以及2-丙醇。该反应温度不受特别限制。通常是从0°C至溶剂的回流温度,并且优选从室温至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。[0647] 通用生产方法12:
[0648][化学式 3O]
[0649]
Figure CN103153963AD00551
[0650]步骤 12-1
[0651] 本步骤是这样一个步骤:在通用生产方法I中所述的条件下从化合物(1-1)或化合物(1-3)来合成芳基酰胺(12-1)。
[0652]步骤 12-2
[0653] 本步骤是这样一个步骤:使用酸、通过分子内的环化反应来从化合物(12-1)合成缩合的咪唑衍生物(12-2)。在此使用的酸的优选实例包括乙酸、三氟乙酸、盐酸以及对甲基苯磺酸。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。例如,使用乙酸作为溶剂。溶剂的其他实例包括四氢呋喃、1,4- 二噁烷、DMF、NMP、乙腈、乙醇以及2-丙醇。该反应温度不受特别限制。通常是从(TC至溶剂的回流温度,并且优选从室温至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0654] 通用生产方法13:
[0655][化学式 3I]
[0656]
Figure CN103153963AD00552
[0657]步骤 13-1
[0658] 本步骤是从化合物(1-1)合成酰肼(13-1)的步骤。可以应用通常已知的方法作为在此使用的合成条件。例如,使单保护的肼以及化合物(1-1)经受酰胺缩合,并且然后进行脱保护,以便于合成上述的化合物。可以通过步骤(1-1)中所述的方法进行该酰胺化。该肼的保护基不受特别限制。这样的保护基的实例包括叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基以及三氟乙酰基。
[0659]步骤 13-2
[0660] 本步骤是这样一个步骤:将化合物(13-1)与亚氨酸酯衍生物进行反应以合成该三唑衍生物(13-2)。可以在中性条件下或者通过添加酸或碱来进行该反应。作为在此使用的酸,乙酸、盐酸或类似物是适当的。作为在此使用的碱,咪唑、三乙胺、碳酸钾或类似物是适当的。在该反应中使用的溶剂不受特别限制,只要它不抑制该反应并且在一定程度上溶解起始物质。例如,使用乙酸作为溶剂。溶剂的其他实例包括四氢呋喃、1,4- 二噁烷、DMF、NMP、乙腈、乙醇以及2-丙醇。该反应温度不受特别限制。通常是从(TC至溶剂的回流温度,并且优选从室温至溶剂的回流温度。该反应时间不受特别限制。通常是从5分钟至48小时,并且优选从5分钟至24小时。
[0661] 必要时,根据普通方法可以将如此获得的本发明的化学式(I)的化合物加工为药学上可接受的盐。可以通过适当地组合在有机合成化学领域中常用的方法来生产这样的药学上可接受的盐。确切地说,例如,用一种酸溶液对本发明化合物的游离型溶液进行中和滴定。此外,必要时,使本发明的化学式(I)的化合物经受总所周知的溶剂化物生成反应,以便将其转化为溶剂化物。
[0662] 这些方法是用于生产化合物(I)的方法的典型实例。用于生产化合物(I)的方法中的原料化合物或不同的试剂可以形成盐或水合物,并且取决于起始材料、使用的溶剂以及类似物,它们全都不相同并且不受特别限制,只要它们不抑制该反应。使用的溶剂取决于起始材料、试剂以及 类似物也是不同的并且不用说也是不受特别限制的,只要它不抑制该反应并且能够在一定程度上溶解起始物质。当该化合物(I)作为游离态获得时,根据普通方法,可以将其转化为该化合物(I)可以形成的上述盐的状态。同样地,当该化合物(I)是作为该化合物(I)的盐获得时,根据普通方法可以将其转化为该化合物(I)的游离态。并且,可以纯化所获得的该化合物(I)的不同的异构体(例如,几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、旋转异构体以及立体异构体)并且可以通过使用普通的分离方法,例如重结晶、非对映异构体盐的方法、酶拆分方法以及不同的层析技术(例如,薄层层析法、柱层析法以及气相层析法)对其进行分离。
[0663] 在此使用的术语“组合物”包括含有处于特定量的特定成分的产物以及由特定量的多种特定成分的组合所直接或间接引起的任何产物。与药用组合物相关的这样的术语旨在包括含有活性成分以及构成载体的惰性成分的产物,并且包括由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集,或一种或多种成分的的解离、其他类型的反应或相互作用而直接或间接引起的每一种产物。因此,本发明的药用组合物包括通过混合本发明的化合物与药学上可接受的载体而制备的每种组合。使用术语“药学上可接受的”来表示载体、稀释剂或媒介物与制剂的其他成分必须是相容的并且对接受者必须是无毒的。
[0664] 由于本发明的化合物结合到食欲素受体OXlR和/或0X2R上的能力,相对于食欲素I受体和/或食欲素2受体的拮抗作用主要展示出为200nM或更低的IC50值,并且展示出IOOnM或更低的IC50值的化合物是优选的。环丙烷化合物被认为是更优选的,原因在于其结合到食欲素2受体上的能力(IC50值)是IOnM或更低。
[0665] 根据本发明的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物具有食欲素受体拮抗作用。因此,根据本发明的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的治疗剂具有适用性。食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的实例包括失眠症。
[0666] 根据普通方法,可以使用本发明中的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物来配制一种制剂。优选剂型的实例包括口腔制剂(片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂等)、注射剂(用于静脉内给药、用于肌内给药、用于皮下给药、用于腹膜内给药等),或局部产品[经皮吸收剂(软膏、皮肤粘合贴剂等),眼用溶液,鼻制剂,栓剂等]。
[0667] 例如在制造口腔固形制剂的情况下,必要时,将本发明中的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等混合,并且然后根据普通方法将获得的混合物加工为粉剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。在生产片剂或颗粒剂的情况下,必要时,将其用薄膜进行包衣。
[0668] 在此使用的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及晶态纤维素等。在此使用的粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。在此使用的崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等。在此使用的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙等。在此使用的着色剂的实例包括氧化钛等。在此使用的包衣剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。然而,不用说,上述试剂的实例并不局限于此。
[0669] 上述固形制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂可以包含处于按重量计通常0.001%至99.5 %、并且优选按重量计0.001 %至90 %的量的本发明中的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为活性成分。
[0670] 例如,在制造注射剂(用于静脉内给药、用于肌内给药、用于皮下给药、用于腹膜内给药等)的情况下,必 要时,向本发明中的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物中添加PH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧化剂、防护剂(防腐剂)、张度剂等,并且然后根据普通方法将获得的混合物加工为这样的注射剂。此外,可以将这样的注射剂制备为用于在使用时发生溶解的冻干制剂。
[0671] 在此使用的pH调节剂与缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸和/或其盐。在此使用的悬浮剂的实例包括甲基纤维素、polysolbateSO、羧甲基纤维素钠等。在此使用的增溶剂的实例包括polysolbate80、聚乙烯失水山梨醇单月桂酸酯等。在此使用的抗氧化剂的实例包括α-生育酚等。在此使用的防护剂的实例包括对氧基苯甲酸甲酯、对氧基苯甲酸乙酯等。在此使用的张度剂的实例包括葡萄糖、氯化钠、甘露醇等。然而,不用说,上述试剂的实例并不局限于此。
[0672] 此类注射溶液可以包含处于按重量计通常0.000001%至99.5%、并且优选按重量计0.000001%至90%的量的活性成分。
[0673] 例如,在制造局部产品的情况下,将本发明中的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与基体材料混合,并且必要时向其中添加上述的辅助剂如防护剂、稳定剂、PH调节剂、抗氧化剂、着色剂等,并且然后根据普通方法将获得的混合物加工为经皮吸收剂(软膏、皮肤粘合贴剂等)、眼用溶液、鼻制剂、栓剂等。
[0674] 作为在此使用的基体材料,可以使用在药物产品、类药品、化妆品产品以及其他产品中常用的不同类型的原料。此类原料的实例包括动物油或植物油、矿物油、酯油、蜡类、乳化齐ϋ、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土矿物、净化水等。
[0675] 此类外用制剂可以包含处于按重量计通常0.000001 %至99.5 %、并且优选按重量计0.000001%至90%的量的活性成分。
[0676] 根据本发明的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的剂量取决于症状的程度、年龄、性别、体重、给药途径/盐的类型、疾病的具体类型等等而不同。一般而言,在口腔给药的情况下,根据本发明的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物是以每个成人每天大约30 μ g至10g、优选100 μ g至5g、并且更优选100 μ g至Ig的剂量给药。在经由注射给药的情况下,将其以每个成人每天大约30 μ g至lg、优选100 μ g至500mg、并且更优选100 μ g至300mg的剂量给药。在这两种情况下,将其一次性给药或者分成几次给药。
[0677] 本发明的化合物可以作为用于捕获具有生理活性的低分子量化合物的靶蛋白的化学探针来使用。这就是说,根据在《日本质谱学会杂志》第51卷(J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.Vol.51,N0.5,2003, pp.492-498) ;W02007/139149 等中所述的方法,通过将标记基团、键或类似物引入到除表达该化合物所必需的结构部分之外的部分中,可以将本发明的化合物转化为亲和层析探针、光亲和标记探针或类似物。
[0678] 用于这样的化学探针的这种标记基团、键或类似物的实例包括下列组(I)至(5)中描述的基团。
[0679] (I)蛋白质标记基团,如光未和标记基团(例如,苯甲酸基、_■苯甲丽基、置氣基、擬基置氣基、~■氣丙唳基、稀丽(enone)基、重氣基以及硝基),以及化学未和标记基团(例如,其中的α碳原子由卤素原子取代的酮基、氨基甲酰基、酯基、烷硫基、迈克尔受体如α,β -不饱和酮或酯、以及环氧乙烷基),
[0680] (2)可分裂的键,如-S-S-、-0-S1-0-、单糖(匍萄糖基、半乳糖基等)或二糖(乳糖等)以及可以通过酶反应分裂的低聚肽键,
[0681] (3)钓菌法标签基团(Fishing tag group)如生物素以及3_ (4,4_ 二氟_5, 7_ 二甲基-4H_3a, 4a- 二氮杂_4_硼_s_ 二环戍二烯并苯_3_基)丙酰基(3- (4,4-dif luoro-5,7-dimethyl-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-1ndacen_3-yl)propionyl),
[0682] (4)放射性标记基团如125Ι、32ρ、3Η以及14C ;荧光标记基团如荧光素、碱性玫瑰精、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4!1-3&,4&-二氮杂-4-硼-S- 二环戍二烯并苯-3-基)丙酰基;化学发光基团如Iumiferin以及鲁米诺;以及可检出的标记物,包括重金属离子如镧系金属离子以及镭离子,或
[0683] (5)允许结合到固相载体如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床上的基团。
[0684] 根据上述出版物及类似物中描述的方法通过将选自上述组(I)至(5)的标记基团或类似物引入到本发明的化合物中而制备的探针,可以用作识别标记蛋白的化学探针,该标记蛋白对药物发现的新颖靶点的寻找是有用的。
[0685] 在下文中,将在以下实例、生产实例以及测试实例中更详细地描述本发明。然而,这些实例并不旨在限制本发明的范围。此外,在这些实例中使用的缩写是本领域的普通技术人员熟知的常用缩写。几个缩写如下。
[0686] THF:四氢呋 喃[0687] DMF:N,N-二甲基甲酰胺
[0688] TFA:三氟乙酸
[0689] HATU:0_ (7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,K ,N1-四甲基脲鎗六氟磷酸盐
[0690] LC-MS:液相层析-质谱法
[0691] Pd2DBA3:三(二苯亚甲基丙酮)二钯
[0692] LDA:二异丙氨基锂
[0693] NaHMDS:六甲基二硅基氨基钠
[0694] TEMPO: (2,2,6,6_四甲基哌啶-1-基)烃氧基
[0695] DBU:1,8- 二氮杂二环[5.4.0] ^^一碳 _7_ 烯
[0696] HOBt: 1-羟基苯并三唑
[0697] WSC: 1-乙基_3_ (3_ 二甲基氛基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0698] Xantphos:4, 5_双(二苯基膦基)-9,9- 二甲基夹氧杂蒽
[0699] NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮质子核磁共振谱中的化学位移通过相对于四甲基硅烷的δ单元(ppm)进行记录。用赫兹(Hz)记录耦合系数。关于模式,s:单峰,d:双峰,t:三峰,q:四峰,并且br:宽。
[0700] 在以下实例以及生产实例中,术语“室温”通常表示大约10°C至大约35°C。除非另外说明,符号“ % ”表示按重量计的百分数。
[0701] [0113]生产实例 I
[0702] 2-甲氣某-4-甲某嘧啶-5-醇(Prep 1-5)的合成
[0703][化学式 32]
[0704]
Figure CN103153963AD00591
[0705] (I) 2~ 氯-5-甲氧,基-4-甲基瞭P定(Prepl-1)
[0706] 将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(IOg)溶解于THF (IOOml)中,并且然后一边冷却,一边将铁(III)乙酰丙酮(1.97g)、甲基氯化镁(3.0M: 22.4ml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌过夜。在此之后,进一步向该反应溶液中添加两次铁(III)乙酰丙酮(1.97g)以及甲基氯化镁(3.0M: 22.4ml)。在此之后,将IN盐酸水溶液添加到该反应混合物中,并且然后将二乙醚添加到该反应溶液中,以进行液体分离及萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(6.6g)。
[0707] 1H-NmrgoomHzjCDCI3) δ (pprn):2.46(s,3H) ,3.92(s,3H) ,8.06(s, 1H)。
[0708] (2) 2-氯-4-甲某嘧啶-5-醇(Prep 1-2)
[0709] 将化合物Pr印1-1(6.6g)的二氯甲烷溶液(50ml)逐滴添加到三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M: 100ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌4天。在此之后,将甲醇添加到该反应混合物中,并且然后将5N氢氧化钠水溶液添加到该反应溶液中进行中和。在大约PH2至3的pH值处,相继地使用氯仿与乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下浓缩。将二乙醚添加到获得的残余物中以使其凝固,并且通过过滤收集凝固的产物并且然后进行干燥,以获得该标题化合物。
[0710] 1H-匪R(400MHz,DMS0-d6) δ (ppm):2.32 (s,3H),8.09 (s,1H),10.61 (s,1H)。(3) 5-苄氣某-2-氯-4-甲某嘧啶(Prep 1-3)
[0711] 将氢化钠(60%油分散体;66.2mg)添加到化合物Pr印1-2 (200mg)的THF溶液(4.0ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌10分钟。在此之后,将苄基溴(197μ I)添加到该反应溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时。在此之后,将DMF(2.0ml)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌4小时。在此之后,将饱和的氯化铵水溶液添加到该反应混合物中,并且用二乙醚进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(317mg)。
[0712] 1H-匪R(400MHz,CDCl3) δ (ppm):2.51 (s,3H),5.15 (s,2H),7.37-7.40 (m,5H),8.10 (s,1H)。
[0713] (4) 5-苄氣某-1-甲氣某-4-甲某嘧啶(Prep 1-4)
[0714] 将甲醇钠(143mg)添加到Pr印1-3 (310mg)的DMF溶液(4.0ml)中,并且然后将获得的混合物在70°C搅拌2小时。在此之后,冷却该反应混合物,然后将IN盐酸水溶液添加到其中,并且然后用二乙醚进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(220mg)。
[0715] 1H-^rGOOMHz, CDCl3) δ (ppm):2.44 (s,3H),3.93 (s,1H),5.07 (s,2H),
7.35-7.41(m,5H),7.99(s,lH)。
[0716] (5)2-甲氣某-4-甲某嘧啶-5-醇(Prepl_5)
[0717] 将氢氧化钯添加到化合物Pr印1-4(220mg)的甲醇溶液(8.0ml)中,并且然后将获得的混合物在氢气氛下搅拌2.5小时。在此之后,将该反应混合物用硅藻土进行过滤,并且然后将获得的滤液在减压下进行浓缩,以获得粗制的该标题化合物(130mg)。
[0718] 1H-Nmrgoomhzjmso-CI6) δ (ppm):2.26(s,3H),3.77(s,ih),7.95(s,ih)。
[0719] [0119]
[0720] 生产实例2 [0721] 2-乙某-4-甲某嘧啶-5-醇(Prep2_2)的合成
[0722][化学式 33]
[0723]
Figure CN103153963AD00611
[0724] (I) 5-苄氧某-2-乙某-4-甲某嘧啶(Prep2_l)
[0725] 将碳酸钾(1.4g)、l,l-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、( 二氯甲烷络合物)(276mg)添加到化合物Pr印l-3(793mg)的THF溶液(IOml)中,并且然后将二乙基锌(1M: 3.72ml)添加到其中。将获得的混合物在65°C搅拌过夜。在此之后,将水添加到该反应混合物中,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(400mg)。
[0726] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):1.32(t, J = 8.0Hz, 1H), 2.49(s,3H) ,2.86(d, J =8.0Hz, IH),2.90 (d, J = 7.6Hz, 1Η),5.13(s,2H),7.33-7.43(m,5H),8.16 (s,1Η)。
[0727] (2) 2-乙某-4-甲某嘧啶-5-醇(Prep2_2)
[0728] 将氢氧化钯添加到化合物Pr印2-1 (220mg)的甲醇溶液(8.0ml)中,并且然后将获得的混合物在氢气氛下搅拌2.5小时。在此之后,将该反应混合物用硅藻土进行过滤,并且然后将获得的滤液在减压下进行浓缩,以获得粗制的该标题化合物(130mg)。
[0729] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):1.30(t, J = 8.0Hz, 1H), 2.48(s,3H) ,2.83(d, J =
8.0Hz, IH),2.88 (d, J = 8.0Hz, 1Η),8.04 (s,1Η)。
[0730] 生产实例3
[0731] 4-乙某-2-甲某嘧啶-5-醇(Prep3-3)的合成
[0732][化学式 34]
[0733]
Figure CN103153963AD00612
[0734] (1)2-氯-4-乙某-5-甲氣某嘧啶(Prep3-1)
[0735] 将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5g)溶解于THF (50ml)中,并且然后一边冷却,一边将铁(III)乙酰丙酮(985mg)以及乙基氯化镁(0.91M: 36.9ml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌过夜。在此之后,进一步向该反应溶液中添加两次铁(III)乙酰丙酮(985mg)以及甲基氯化镁(0.91M: 36.9ml)。将IN盐酸水溶液添加到该反应混合物中,并且然后用二乙醚进行液体分离及萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(Ig)。
[0736] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):1.25 (t, J = 8.0Hz, 1H), 2.78 (d, J = 7.6Hz, 1H),2.82 (d, J = 8.0Hz, IH),3.92(s,3H),8.06 (s, 1Η)。
[0737] (2)4-乙某-5-甲氣某-2-甲某嘧啶(Prep3_2)
[0738] 将三甲基铝(2.0M: 6.95ml)以及四(三苯基膦)钯(O) (335mg)添加到化合物Pr印3-1 (1.0g)的THF溶液(15.0ml)中,并且然后将获得的混合物在70°C搅拌2天。在此之后,将反应溶液逐滴添加到冰水中,并且然后通过IN盐酸的添加将其转化到中性至弱酸性范围。随后,用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(736mg)。
[0739] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):1.24(t, J = 7.6Hz, 1H), 2.64(s,3H) ,2.76(d, J =7.6Hz, IH),2.80 (d, J = 7.6Hz, IH),3.89 (s, IH),8.10 (s,IH)。
[0740] (3)4-乙某-2-甲某嘧啶-5-醇(Prep3_3)
[0741] 将三溴化硼(1.0M, 118ml)逐滴添加到化合物Pr印3_2 (5.12g)的二氯甲烷溶液(69.6ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌4天。在此之后,将氨/甲醇添加到该反应溶液中,随后进行淬灭。将已经转化到中性至弱酸性范围的该反应溶液进行过滤,并且然后将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯,至乙酸乙酯:甲醇)进行纯化,以获得该标题化合物(4.0g)。
[0742] 1H-NMRGOO MHz, CDCl3) δ (ppm):1.13 (t,J = 8.0 Hz,IH),2.43 (s,3H),2.61 (d,J = 8.0 Hz, IH),2.65 (d, J = 7.6 Hz, IH),8.04 (s,IH),9.85 (s, IH)。
[0743] 生产实例4
[0744] 2,4-二甲某嘧啶-5-醇(Prep 4~2)的合成
[0745][化学式 35]
[0746]
Figure CN103153963AD00621
[0747] (1)5-甲氧某-2,4-二甲某嘧啶(Prep 4~1)
[0748] 将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.3 g)溶解于THF (51.3 ml)中,并且然后将四(三苯基膦)钯(1.71 g)以及三甲基铝(2.0 M: 51.8 ml)添加到该溶液中。将获得的混合物的温度加热至75°C,并且然后将所获得的混合物搅拌过夜。在此之后,将I当量三甲基铝添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌6小时。在此之后,在冰上冷却时,将饱和的氯化铵水溶液逐滴添加到该反应溶液中,并且用氯仿进行液体分离及萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(4.2 g)。
[0749] 1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ (ppm):2.42 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3Η), 8.08 (s,1Η)。
[0750] (2)2,4-二甲某嘧啶-5-醇(Prep 4~2)
[0751] 将化合物Pr印4-1(15.5 g)的二氯甲烷溶液(100.0 ml)逐滴添加到三溴化硼(l.0 M,在二氯甲烷中,400.0 ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌4天,并且然后将该反应溶液用甲醇进行猝灭。将已经转化到中性至弱酸性范围的该反应溶液进行过滤,并且然后将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯至乙醇)进行纯化,以获得该标题化合物(10.1g)。
[0752] 1H-NmrgoomhzJmso-CI6) δ (pprn):2.26(s,3H),2.41(s,3H),8.02(s,lH)。
[0753] 生产实例5
[0754] 6-氟-5-甲氧基甲基吡啶-3-胺(Prep5_3)的合成
[0755][化学式加]
[0756]
Figure CN103153963AD00631
[0757] (I) 二-叔丁基(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-酰亚胺重碳酸酯(Prep5_l)
[0758] 将碳酸二叔丁酯(2.59g)以及催化量的4- 二甲基氨基吡啶(0.0lg)添加到5_氨基-2-氟-3-甲基吡啶(0.5g)的THF溶液(IOml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌67小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将所得的萃取物用水洗涤、并且然后在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(氯仿)进行纯化,以获得该标题化合物(1.Hg)。
[0759] (2) 二-叔丁基「6-氟-5-甲氧基甲基吡啶-3-基V酰亚胺重碳酸酯(Prep5-2)
[0760] 将化合物Pr印5_l(500mg)以及N-溴代琥珀酰亚胺(272mg)溶解于四氯甲烷(5ml)中,并且然后将2,2'-偶氮双(硝酸异丁酯)(25.1mg)添加到该溶液中。将获得的混合物在80°C搅拌5小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将所得的萃取物用水洗涤、并且然后在无水硫酸钠上进行干燥。将溶剂在减压下蒸馏出,并且然后将该残余物溶解在甲醇(5ml)中。然后,将甲醇钠(413mg)添加到该溶液中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。在此之后,将所得的萃取物用水洗涤、并且然后在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=20:1至2:1)进行纯化,以获得该标题化合物。
[0761] (3)6-氟-5-甲氣某甲某吡啶-3-胺(Prep5-3)
[0762] 将三氟乙酸(Iml)添加到化合物Prep5_2的二氯甲烷溶液(5ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用二氯甲烷萃取该混合物。将所得的萃取物用水洗涤、并且然后在无水硫酸钠上进行干燥。将溶剂在减压下蒸馏出,以获得该目标化合物^Omg)。
[0763] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (pprn):3.43 (s, 3H) , 4.43 (s, 3H) , 7.20 (ddt, J = 8.0,2.4,0.8Hz, 1Η),7.53 (t, J = 2.4, Hz, 1Η)。
[0764] 生产实例6
[0765] 4-甲氧基甲基吡啶-2-胺(Prep6_3)的合成
[0766][化学式 37]
[0767]
Figure CN103153963AD00641
[0768] (I) 二-叔丁基(4-甲基吡啶-2-基)酰亚胺重碳酸酯(Prep6-1)
[0769] 将碳酸二叔丁酯(4.04g)、4_ 二甲基氨基卩比唳(226mg)以及三乙胺(5.17ml)添加到2-氨基-4-甲基吡啶(l.0g)的二氯甲烷溶液(50ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌72小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(1.7g)。
[0770] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):1.45 (s, 18H) ,2.37(s,3H) ,7.03 (dd, J = 5.2,
0.8Hz,1H) ,7.05 (d, J = 0.8H, 1H) ,8.34 (d, J = 5.2Hz,1H)。
[0771] MS[M+H]+ = 309
[0772] (2)叔丁基(4-甲氧基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(Prep6-2)
[0773] 将过氧化苯甲酰(23.6mg)添加到化合物Prep6_l (300mg)与N-溴代琥拍酰亚胺(173mg)的四氯甲烷溶液(IOml)中,并且然后将获得的混合物加热回流I小时。在此之后,将2,2'-偶氮双(硝酸异丁酯)(16.0mg)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物进一步加热回流5小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温,并且然后将其用硅藻土进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得相应的苄基溴。
[0774] 将甲醇钠(25%甲醇溶液:1ml)添加到获得的溴化物的甲醇溶液(3ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌19小时。在此之后,在减压下将该反应溶剂蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=4:1至3: 2)进行纯化,以获得该标题化合物(62mg)。
[0775] 1H-^rGOOMHz, CDCl3) 6 (ppm):1.53 (s,9H),3.42(s,3H),4.46(s,2H),
6.96-6.97 (m, 1H),7.91 (brs, 1H),8.24-8.25 (m, 1H)。
[0776] MS[M+H]+ = 239
[0777] (3)4-甲氣某甲某吡啶-2-胺(Preo6-3)
[0778] 将三氟乙酸(Iml)添加到化合物Pr印6-2 (62mg)的二氯甲烷溶液(3ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌3小时。在此之后,将5N氢氧化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,以获得目标化合物(35mg)。
[0779] 1H-NmrgoomHzJDCI3) 8 (ppm):3.41 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 6.51 (s,1H) ,6.59 (d, J = 5.6Hz, 1H),7.99 (d, J = 5.6Hz, 1H)。
[0780] 生产实例7
[0781] 4_( 二氟甲基)吡啶-2-胺(Prep7_4)的合成[0782][化学式货]
[0783]
Figure CN103153963AD00651
[0784] (I) 二 -叔丁基「4-( 二滇甲基)吡啶-2-基I酰亚胺重碳酸酯(Prep7-1)
[0785] 将2,2'-偶氮双(硝酸异丁酯)(74.7mg)添加到化合物Pr印6_1 (1.4g)与N-溴代琥珀酰亚胺(807mg)的四氯甲烷溶液(47ml)中,并且然后将获得的混合物加热回流4小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温,并且然后将其用硅藻土进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(2 IOmg)。
[0786] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm): 1.46 (s, 18H), 6.54 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 5.2,
1.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=L 6Hz, 1H) ,8.48 (d, J = 5.2Hz, 1H)。
[0787] MS[M+H]+ = 467
[0788] (2) 二 -叔丁基(4-甲酰基吡啶-2-基)-酰亚胺重碳酸酯(Prep7-2)
[0789] 将二甲亚砜(500 ill)以及亚硝酸银(692mg)添加到化合物Pr印7_1 (210mg)的甲苯溶液(5ml)中,并且然后将获得的混合物在60°C搅拌2小时。将该反应溶液的温度加热至80°C,并且将该反应溶液进一步搅拌19小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温,并且然后将其用硅胶进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(IOOmg)。
[0790] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):1.47 (s, 18H) ,7.61 (dd, J = 5.2,1.2Hz,1H),7.74 (d, J=L 2H, 1H),8.70 (d, J = 5.2Hz, 1H),10.08 (s, 1H)。
[0791] (3) 二-叔丁基(4-二氟甲基吡啶-2-基)_酰亚胺重碳酸酯(Prep7-3)
[0792] 将三氟化二乙氨基硫(122 yl)在(TC添加到化合物Pr印7-2 (IOOmg)的二氯甲烷溶液(3ml)中。将该反应溶液的温度加热至室温,并且然后将该反应溶液搅拌3.5小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取获得的混合物。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(78mg)。
[0793] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):1.46 (s, 18H) ,6.65 (t, J = 55.6Hz, 1H), 7.32 (d,J = 5.2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H) ,8.58 (d, J = 5.2Hz, 1H)。
[0794] MS[2M+Na]+ = 711
[0795] (4) 4- 二氟甲某吡啶-2-胺(Preo7-4)
[0796] 将三氟乙酸(0.5ml)添加到化合物Pr印7-3 (78mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌3小时。在此之后,将5N氢氧化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用氯仿萃取所获得的混合物。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,以获得目标化合物(30mg)。
[0797] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) 8 (ppm):4.61 (brs,2H) ,6.51 (t, J = 56.0Hz, 1H),
6.60 (brs, 1H) ,6.74-6.76 (m, 1H) ,8.17 (d, J = 5.2Hz, 1H)。
[0798] 生产实例8
[0799] 5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-胺(Prep8_3)的合成
[0800][化学式 39]
[0801]
Figure CN103153963AD00661
_2] (1) 二-叔丁基(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)酰亚胺重碳酸酯(PrepS-1)
[0803] 将碳酸二叔丁酯(1.73g)、4_ 二甲基氨基吡啶(242mg)以及三乙胺(1.66ml)添加到2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(500mg)的二氯甲烷溶液(50ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌6天。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取所获得的的混合物。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(737mg)。
[0804] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):1.45 (s, 18H),2.32-2.33 (m, 3H),7.08 (brd, J =5.6Hz, 1H) ,8.23 (d, J=L 2Hz, 1H)。
[0805] MS[2M+Na]+ = 675
[0806] (2)叔丁基(5-氟-4-甲氧基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(Prep8-2)
[0807] 将2,2'-偶氮双(硝酸异丁酯)(158mg)添加到化合物Pr印8-1 (630mg)与N-溴代琥珀酰亚胺(377mg)的四氯甲烷溶液(20ml)中,并且然后将获得的混合物加热回流11小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温,并且然后将其用硅藻土进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得相应的溴化物。
[0808] 将甲醇钠(104mg)添加到获得的溴化物的甲醇溶液(IOml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌3小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取所获得的混合物。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(180mg)。
[0809] 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6 (ppm):1 • 53 (s,9H) , 3.46(s,3H) ,4.52(brs,2H),
7.21 (brs, 1H), 8.02-8.03 (m, 2H)。
[0810] MS[M-tBu+H]+ = 201[0811] (3) 5-氟-4-甲氣某甲某吡啶-2-胺(PreD8_3)
[0812] 将三氟乙酸(2ml)添加到化合物Pr印8-2(180mg)的二氯甲烷溶液(6ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌17小时。在此之后,将5N氢氧化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用氯仿萃取所获得的混合物。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,以获得目标化合物(90mg)。
[0813] 1H-NmrgoomHzJDCI3) 8 (ppm):3.45 (s, 3H), 4.32 (brs, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.58 (d,J = 4.8Hz, 1H),7.86 (d, J=L 6Hz, 1H)。
[0814] MS[M+H]+ = 157
[0815] 生产实例9
[0816] 5-氟-4-甲氧基吡啶-2-胺(Prep9_3)的合成
[0817][化学式 40]
[0818]
Figure CN103153963AD00671
[0819] (I) 2-氯-5-氟-4-甲氣某吡啶(PreD9_l)
[0820] 将正丁基锂(2.64M正己烷溶液:10.4ml)的THF溶液(20ml)冷却至_78°C,并且然后将2-氯-5-氟吡啶(3.0g)以及N,N- 二异丙胺(4.49ml)的THF溶液(20ml)逐滴添加到该溶液中。将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌2小时。在此之后,将硼酸三甲酯(4.74g)的THF溶液(IOml)添加到该反应溶液中,并且然后将温度加热至室温,随后搅拌1.5小时。在此之后,将该反应溶液冷却至0°C,并且将乙酸(3.92ml)添加到其中,随后搅拌20分钟。在此之后,将过氧化氢(30%水溶液;7.05ml)添加到该反应溶液中,并且再次将温度加热至室温,随后搅拌15小时。在此之后,将该反应溶液冷却至0°C,并且然后将饱和的硫代硫Ife纳水溶液添加到其中,随后揽祥2小时。在此之后,将5N盐酸添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯以及用氯仿萃取所获得的混合物。将合并的有机层在硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将溶剂在减压下进行浓缩,以获得相应的醇。
[0821] 将碘代甲烷(4.18ml)添加到获得的醇以及碳酸银(16.4g)的氯仿溶液(IOOml)中。然后将获得的混合物的温度加热至40°C,并且然后将该混合物搅拌4小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温,并且然后将其用硅藻土 -硅胶进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(1.9g)。
[0822] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):3.95 (s, 3H), 6.91 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.11 (d, J =
2.4Hz, 1H)。
[0823] MS[M+H]+ = 162
[0824] (2)叔丁基(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(Prep9_2)
[0825]将化合物 Prep9_l (1.0g)、氨基甲酸叔丁酯(870mg)、xantphos (1.07g)、三磷酸钾(1.97g)以及Pd2DBA3(567mg)的1,4_ 二噁烷溶液(50ml)的温度加热至100°C。在此之后,然后将该溶液搅拌3.5小时。随后,将该反应溶液冷却至室温,并且然后将其用硅藻土进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(470mg)。
[0826] 1H-NmrgoomHzJDCI3) 8 (ppm):1.53 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.51 (brs, 1H), 7.69 (d,J = 6.4Hz, 1H),7.96 (d, J = 3.2Hz, 1H)。
[0827] MS[M+H]+ = 243
[0828] (3) 5-氟-4-甲氣某吡啶-2-胺(PreD9_3)
[0829] 将三氟乙酸(Iml)添加到化合物Pr印9_2(200mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌1.5小时。在此之后,将5N氢氧化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取所获得的混合物。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,以获得目标化合物(IlOmg)。
[0830] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):3.87 (s, 3H), 4.27 (brs, 2H), 6.06 (d, J = 5.6Hz,1H), 7.80 (d, J = 3.2Hz, 1H)。
[0831] 生产实例10
[0832] 3-滇-5-( 二氟甲氧基)吡啶(PreplO)的合成
[0833][化学式 41]
[0834]
Figure CN103153963AD00681
[0835] (I) 3-溴-5-( 二氟甲氣某)吡啶(PreDlO)
[0836] 将碳酸钾(7.13g)以及氯二氟乙酸(1.75ml)添加到3_溴_5_羟基吡啶(3.0g)的DMF溶液(40ml)中。将获得的混合物的温度加热至100°C,并且然后将该混合物搅拌24小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用二乙醚萃取所获得的混合物。将该有机层相继地用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥,随后进行过滤。在减压下将溶剂进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正己烷:二乙醚)进行纯化,以获得该标题化合物(670mg)。
[0837] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):6.56(t, J = 72.0Hz,1H),7.67-7.68(m,1H),8.43 (d, J = 2.4Hz, 1H) ,8.56 (d, J = 2.0Hz, 1H)。
[0838] MS[M+H]+ = 224
[0839] 生产实例11
[0840] 4-甲氣某甲某-2-甲某嘧啶-5-醇(Preoll-3)的合成
[0841][化学式4幻
[0842]
Figure CN103153963AD00691
[0843] (I) 5-苄氧某-2,4_ 二甲某嘧啶(Prepll-1)
[0844] 将Pr印4-2 (5.0g)的THF溶液(80ml)冷却至(TC,并且然后将叔丁醇钾(5.43g)添加到该溶液中。将获·得的混合物在0°C搅拌30分钟。在此之后,将苄基溴(5.73ml)在与上文所述相同的温度下添加到该反应溶液中,并且然后将该混合物的温度加热至室温,随后搅拌20小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取所获得的混合物。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(6.0g)。
[0845] 1H-^rGOOMHz, CDCl3) 6 (ppm):2.48 (s, 3H),2.62 (s, 3H),5.13 (s, 2H),7.33-7.42 (m, 5H), 8.13 (s,1H)。
[0846] MS[M+H]+ = 215
[0847] (2) 5-苄氣某-4-甲氣某甲某-2-甲某嘧啶(Preol 1_2)
[0848] 将化合物Pr印11-1 (13g)的氯仿溶液(200ml)冷却至0°C,并且在此之后,将溴(3.11ml)缓慢地逐滴添加到其中。将该反应溶液的温度加热至室温,并且然后将该溶液搅拌18小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用氯仿萃取所获得的混合物。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得相应的溴化物。
[0849] 将甲醇钠(2.56g)添加到获得的溴化物的甲醇溶液(180ml)中,并且然后将获得的混合物加热回流21小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将乙酸乙酯与水添加到该浓缩物中。将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(9.0g)。
[0850] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) 8 (ppm):2.70 (s,3H),3.52 (s,3H),4.63 (s,2H),5.16 (s,2H),7.34-7.41 (m, 5H),8.24 (s, 1H)。
[0851] MS[M+H]+ = 245
[0852] (3)4-甲氣某甲某-2-甲某嘧啶-5-醇(Preol 1-3)
[0853] 将10%钯-碳(900mg)添加到化合物Pr印11-2 (8.8g)的乙酸乙酯溶液(300ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下于氢气氛中搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液用硅藻土进行过滤,并且然后将滤液在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(5.3g)。
[0854] 1H-NmrgoomHzJDCI3) 8 (ppm):2.61 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.90 (brs,1H) ,8.25 (s,1H)。
[0855] 生产实例12
[0856] 4-(2-甲氣某乙某)-2_甲某嘧啶-5-醇(PreDl2_2)的合成[0857][化学式 43]
[0858]
Figure CN103153963AD00701
[0859] (I)。-,、满基-4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基嘧啶(PreD12-l)
[0860] 将化合物Pr印11-1 (1.66g)溶解于THF (130ml)中,并且然后将获得的溶液冷却至(TC。将IN LDA的THF溶液(8.5ml)逐滴添加到该溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌30分钟。在此之后,将氯甲基甲醚(0.88ml)添加到该反应溶液中。将获得的混合物在室温下进一步搅拌12小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取所获得的混合物。将所得的萃取物用水洗涤、并且然后在无水硫酸钠上进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(0.65g)。
[0861] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):2.63(s,3H) ,3.ll(t, J = 7.2Hz,2H) ,3.35 (s,3H), 3.79 (t, J = 7.2Hz,2H),5.13(s,2H),7.33-7.42 (m, 5H), 8.16 (s,1H)。
[0862] (2)4-(2-甲氣某乙某)-2-甲某嘧啶 _5_ 醇(Preol2-2)
[0863] 将化合物Pr印12-1 (0.65g)溶解于乙酸乙酯(9ml)中,并且然后将获得的溶液冷却至0°C。在此之后,将5%钯-碳(0.31g)添加到该溶液中,随后进行氢置换。然后,将生成的产物在室温下搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液进行过滤,并且然后将溶剂在减压下蒸馏出。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯,至乙酸乙酯:甲醇)进行纯化,以获得该标题化合物(0.36g)。
[0864] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):2.61(s,3H) ,3.09 (t, J = 5.6Hz,2H) ,3.64 (s,3H), 3.80 (t, J = 5.6Hz,2H),8.24 (s,1H) ,8.39 (brs, 1H)。
[0865] 生产实例13
[0866] (lR,2S)-2-{「(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基卜2_苯基环丙烷羧酸(Prepl3~7)的合成
[0867][化学式 44]
[0868]
Figure CN103153963AD00711
[0869] (I) (IS, 5R)-1-苯某-3-噁二环「3.1.01 P1 _2_ 酮(Preol3-l)
[0870] 将苯乙腈(20g)溶解于THF (500ml)中,并且然后将NaHMDS (323ml,1.06M)在冰-盐浴的冷却下逐滴添加到该溶液中。将获得的混合物搅拌2小时,并且然后将R-(-)_表氯醇(15.8g)逐滴添加到该反应溶液中(3小时,(TC)。将获得的混合物搅拌2小时(其中内部温度维持在0°C左右),并且然后将其在室温下搅拌过夜。在此之后,将该反应溶液在冰上冷却,并且将少量的水逐滴地添加到其中。将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且在此之后,将乙醇(200ml)以及IN氢氧化钾水溶液(200ml)添加到该残余物中。将获得的混合物加热回流8小时。在此之后,将该反应溶液的温度返回到室温,并且然后将浓盐酸添加到该溶液中,以使得PH值被调节至pH < 2。在此之后,将该混合物在0°C搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液在室温下搅拌I小时。随后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将乙酸乙酯与水添加到该浓缩物中以进行液体分离。将该有机层相继地用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将生成的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(24.7g)。
[0871] 1H-NMR(400MHz, °C DCl3) 6 (ppm):1.37 (t, J = 4.8Hz, 1H),1.65 (dd, J = 7.8,4.4Hz, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H), 4.30 (d, J = 9.2Hz, 1H) ,4.47 (dd, J = 9.4,4.4Hz,1H),7.25-7.45 (m, 5H)。
[0872] (2) (IS, 2R)-1-苯基环丙烷-1,2-二甲醇(Prepl3_2)
[0873] 将硼氢化钠(10.7g)在(TC添加到化合物Pr印13-1 (24.7g)的THF-甲醇溶液(200ml-100ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在冰上的冷却中,将水添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在减压下进行浓缩并且然后用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥。在减压下将溶剂进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(20.5g)。
[0874] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):0.78(t, J =5.2Hz, 1H),1.87(dd, J = 8.6,5.2,1H),1.60-1.76 (m, 1H),3.42(t, J = 11.6,1H),3.57 (dd,J = 9.4,4.4Hz, 1H),4.14-4.28 (m, 2H) 7.22-7.44 (m, 5H)。
[0875] (3) (IS, 2R)-2-(叔丁某二苯某甲硅氣烷某甲某)-1-苯某环丙某甲醇(PreDl3_3)
[0876] 将化合物Prepl3_2(10g)以及咪唑(4.0lg)溶解于DMF(90ml)中,并且将获得的混合物冷却至-15°C。在此之后,将叔丁基二苯基氯硅烷的DMF溶液(20ml)逐滴添加到该反应溶液中(持续大约30分钟;不溶物质几乎在滴加完成之后的同时沉淀出)。该混合物已经搅拌I小时之后,将甲醇添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌30分钟。在此之后,将水添加到该有机层中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将所得的萃取物相继地用饱和的氯化铵水溶液、水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下将溶剂蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(10.5g)。
[0877] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):0.71 (t,J =`5.6Hz, 1H), 1.04 (dd, J = 9.6,5.2Hz,1H),1.50-1.58 (m,1H),3.50 (dd,J = 12.4,1.6Hz,1H), 3.53 (dd, J = 11.6,1.6Hz, 1H),3.71 (dd, J = 12.4,1.6Hz, 1H), 4.10 (t, J = 12.0Hz,1H), 4.20 (dd, J = 12.0,5.6Hz, 1H),7.21-7.46 (m, 10H).7.7-7.76 (m, 5H)。
[0878] (4) 5_「(IS, 2R) ~2~ (叔丁基二苯基甲娃氧院基甲基)~1~苯基环丙基甲氧基I ~2,4-二甲某嘧啶(Preol3-4)
[0879] 将偶氮二羧酸二异丙酯(1.13ml)在(TC逐滴添加到化合物Pr印13-3 (1.50g)、三苯基膦(1.42g)以及在生产实例4中获得的2,4- 二甲基-嘧啶5-醇(0.58g)的THF溶液(15ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I天。在此之后,将反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(1.76g)。
[0880] MS[M+Na]+= 545。
[0881] (5)「(IR,2S)-2-{「(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基卜2_苯基环丙基I甲醇(Prepl3~5)
[0882] 将氟化四丁基铵(1M THF溶液:4.24ml)在室温下逐滴添加到化合物Pr印13-4(1.76g)的THF溶液(21ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌17小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(0.98g)。
[0883] MS[M+H]+= 285。
[0884] (6)「(lR,2S)-2-!T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_2_苯某I环丙烷甲醛(Prepl3~6)
[0885] 将草酰氯(593 ill)的二氯甲烷溶液(IOml)冷却至-78 °C,并且将二甲亚砜(981 u I)的二氯甲烷溶液(2ml)逐滴添加到生成的溶液中。十五分钟之后,将化合物Pr印13-5(981mg)的二氯甲烷溶液(3ml)在_78°C逐滴添加到反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌75分钟。在此之后,将三乙胺(3.83ml)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物的温度提高至(TC。将水以及饱和的氯化铵水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(753.4mg)。
[0886] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.69(dd, J = 8.0,4.8Hz, 1H), 1.97(dd, J = 6.0,5.2Hz, 1H), 2.35(s,3H),2.50-2.53 (m, 1H),2.59(s,3H),4.19 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.45 (d,J = 9.6Hz, 1H), 7.25-7.52 (m,5H),7.94 (s,1H) ,9.86 (d, J = 3.6Hz, 1H)。
[0887] (7) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_苯基环丙烷羧酸(Pr印13-7)
[0888] 将2-甲基-2- 丁烯(2.25ml)、无水磷酸二氢钠(318mg)以及亚氯酸钠(482mg)在室温下添加到化合物13-6的丙酮-水溶液中(12ml),并且然后将获得的混合物搅拌100分钟。将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=I: 1,至氯仿:甲醇=10: I)进行纯化,以获得该标题化合物(639mg)。
[0889] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.57(dd, J = 8.0,4.8Hz, 1H), 1.75(t, J = 4.8Hz,1H) ,2.27 (dd, J = 8.0, 5.6Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.45 (d, J = 9.6Hz,1H),
4.50 (d, J = 9.2Hz, 1H),7.26-7.52 (m, 5H),8.16 (s, 1H)。
[0890] 生产实例14
[0891] (IR, 2S)-2-1「(2,4_ 二甲基喃P定-5-基)氧基I甲基}-2-(3_氟苯基)环丙掠豫酸(Prep 14-6)的合成
[0892][化学式 45]
[0893]
Figure CN103153963AD00731
[0894] (I) (1S,5R)-1_(3-氟苯某)-3-噁二环「3.1.01 P1 _2_ 酮(PrenlizD
[0895]将 3-氟苯乙腈(70g)溶解于 THF (500ml)中,并且然后将 NaHMDS (1,000ml,1.06M)在冰-盐浴的冷却下逐滴添加到该溶液中。将获得的混合物搅拌I小时,并且然后将R-(-)_表氯醇(40.6ml)逐滴添加到该反应溶液中(大约10分钟,内部温度< 10°C )。将获得的混合物搅拌2小时(其中内部温度维持在(TC左右),并且然后将其在室温下搅拌14小时。在此之后,将该反应溶液在冰上冷却,并且将少量的水逐滴地添加到其中。将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且在此之后,将乙醇(700ml)以及IN氢氧化钾水溶液(l,000ml)添加到该残余物中。将获得的混合物加热回流5小时。在此之后,将该反应溶液的温度返回到室温,并且然后将5N盐酸(400ml)添加到该溶液中。将获得的混合物在60°C搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将乙酸乙酯与水添加到该浓缩物中以进行液体分离。将该有机层相继地用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将生成的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(84.9g)。
[0896] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) 8 (ppm):1.41 (t,J = 5.2Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 8.0,
5.2Hz, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 4.30 (d, J = 9.2Hz, 1H) ,4.47 (dd, J = 9.2,4.8Hz,1H),
6.96-7.02 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H)。
[0897] (2) (IS, 2R)-1-(3-氟苯基)环丙掠-1,2-二甲酉早(Prepl4~2)
[0898] 将硼氢化钠(25g)在(TC添加到化合物Pr印14-1 (72.7g)的THF-甲醇溶液(440ml-220ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌65小时。在冰上的冷却中,将水以及5N盐酸添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液 进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥。将溶剂在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(72.7g)。
[0899] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):0.80(t, J = 5.0Hz, 1H), 1.10(dd, J = 8.6,5.0Hz,lH),1.62-1.71(m,lH),3.41(t,J = 11.4Hz, 1H) ,3.58 (d, J = 12.0Hz, 1H) ,4.12-4.25 (m,2H),6.90-6.96 (m, 1H),7.08-7.14 (m, 1H),7.16-7.21 (m, 1H) 7.24-7.32 (m, 1H)。
[0900] (3)丨(IS, 2R)_「2-(叔丁某二苯某甲硅氣烷某甲某)-1-(3-氟苯某)环丙某I丨甲酉享(Prep14-3)
[0901] 将化合物Pr印14-2 (42.4g)以及三乙胺(33.0ml)溶解于二氯甲烷(216ml)中,并且然后将获得的混合物冷却至_20°C。在此之后,将叔丁基二苯基氯硅烷(56.3ml)逐滴添加到该反应溶液中(大约30分钟;不溶物质几乎在滴加完成之后的同时沉淀出)。该混合物已经搅拌I小时之后,将该反应溶液在室温下进一步搅拌20小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用二氯甲烷进行萃取。将所得的萃取物用水洗涤、并且然后在无水硫酸镁上进行干燥。将溶剂在减压下蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物¢7.Sg)。
[0902] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):0.73(t, J = 5.2Hz, 1H), 1.04(dd, J = 8.4,5.2Hz,1H),1.09(s,9H),1.48-1.53 (m, 1H),3.52 (t, J = 12.0Hz, 1H),3.56 (dd, J = 9.6,1.6Hz,1H), 3.70 (dd, J = 9.6,1.6Hz, 1H), 4.18 (t, J = 12.0Hz, 1H) ,4.20 (dd, J = 12.0,5.2Hz,1H) ,6.93(tdd, J = 8.0,2.4,1.2Hz, 1H),7.11 (dt, J = 9.6,2.4Hz, 1H),7.20 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.0,6.0Hz, 1H),7.37-7.49 (m, 6H), 7.69-7.74(m,4H)。
[0903] (4)丨(IR, 2S)-2-1T (2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨氟苯某)环丙基I甲酉享(Prep 14~4)
[0904] 将偶氮二羧酸二异丙酯(0.316ml)在(TC逐滴 添加到化合物Pr印14-3 (58Img)、三苯基膦(1.3g)以及在生产实例4中获得的2,4- 二甲基-嘧啶-5-醇(183mg)的THF溶液(IOml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌2天。在此之后,将反应溶液在减压下进行浓缩、并且然后通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至7: 3)进行纯化。在室温下,将所获得的(lS,2R)-2-(叔丁基二苯基甲硅氧烷基甲基)-1-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-1-(3-氟苯基)环丙烷溶解于THF (15ml)中,并且然后将氟化四丁基铵(1M THF溶液:1.61ml)逐滴添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。在此之后,将反应溶液在减压下进行浓缩、并且然后通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=10:1至0:1)进行纯化,以获得该标题化合物(238mg)。
[0905] 1H-匪R(400MHz,CDCl3) 8 (ppm):1.00 (t,J = 5.6Hz,1H),1.25-1.33 (m,1H),
1.78-1.88 (m, 1H) ,2.39 (s,3H),2.61 (s,3H),3.58 (dd, J = 12.0,9.6Hz,lH),4.02-4.11 (m,1H),4.12 (d, J = 10.4Hz, 1H),4.43 (d, J = 9.6Hz, 1H),6.92-6.98 (m, 1H),7.10-7.16 (m,1H), 7.18-7.23 (m, 1H),7.29 (td, J = 8.0,6.0Hz, 1H) ,8.00 (s, 1H)。
[0906] (4-替代方法)
[0907] {(IR, 2S) -2-1「(2,4- 二甲基喃P定~5~基)氧基I甲基I ~2~ (3~氟苯基)环丙基I甲醇(Prep 14-4)(替代方法)
[0908] 将三乙胺(14.5ml)添加到化合物Pr印14-3 (41.3g)的二氯甲烷溶液(200ml)中,并且然后将获得的混合物冷却至0°c。将甲磺酰氯(7.34ml)逐滴添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌I小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用二氯甲烷进行萃取。将所得的萃取物在无水硫酸钠上干燥,并且然后将溶剂在减压下蒸馏出。将在生产实例4-⑵中获得的2,4_ 二甲基-嘧啶-5-醇(14.1g)以及碳酸铯(61.8g)添加到获得的残余物的乙腈溶液(200ml)中,并且然后将获得的混合物加热至70°C。将该反应溶液在70°C搅拌4小时,并且然后将其冷却至(TC。将氟化四丁基铵(1MTHF溶液:190ml)逐滴添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将所得的萃取物在无水硫酸钠上干燥,并且然后将溶剂在减压下蒸馏出。将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(20.7g)。
[0909] (5) (IR, 2S) _2_ I「(2,4- 二甲基喃P定~5~基)氧基I甲基} ~2~ (3~氟苯基)环丙掠甲酸(Prepl4~5)
[0910] 将草酰氯(137 Ul)的二氯甲烷溶液(7ml)冷却至_78°C,并且然后将二甲亚砜(226 u I)逐滴添加到其中(内部温度:-60°C或更低)。将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌10分钟。在此之后,将化合物Pr印14-4(238mg)的二氯甲烷溶液(3ml)在-78°C逐滴添加到反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌30分钟。在此之后,将三乙胺^71iU)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌15分钟。在此之后,将该反应溶液的温度加热至室温。将饱和的氯化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层在无水硫酸镁上干燥、并且然后在减压下浓缩,以获得粗制的该标题化合物(236mg)。
[0911] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.67(dd, J = 8.0,4.8Hz, 1H), 1.96-2.00 (m, 1H),
2.36(s,3H),2.49-2.55 (m, 1H),2.59(s,3H),4.19 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.0Hz,1H),6.97-7.04 (m, 1H),7.14-7.20 (m, 1H),7.21-7.25 (m, 1H),7.30-7.37 (m, 1H),7.95 (s,1H) ,9.87 (d, J = 3.2Hz, 1H)。
[0912] (6) (IR, 2S) -2-1「(2,4- 二甲基喃P定~5~基)氧基I甲基} ~2~ (3~氟苯基)环丙掠豫酸(Prepl4~6)
[0913] 将化合物Pr印14-5 (18.9g)、2_甲基_2_ 丁烯(26.1ml)以及磷酸二氢钠(9.07g)溶解于丙酮与水(200ml/40ml)的混合溶剂中,并且分批将亚氯酸钠(6.26g)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时,并且然后将该反应溶液在减压下进行浓缩。通过过滤来收集所沉淀的固体,并且然后用二氯甲烷进行洗涤。在此之后,将该溶剂在减压下蒸馏出。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1:1至0: 1,并且然后乙酸乙酯:甲醇=10: I)进行纯化,以获得该标题化合物(16.2g)。
[0914] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.55 (dd, J = 8.4, 5.6Hz, 1H), 1.76 (t, J = 5.6Hz,1H) ,2.25 (dd, J = 8.4,6.4Hz, 1H), 2.33(s,3H) ,2.55(s,3H) ,4.47 (t, J = 9.6Hz,1H),
4.50(d, J = 9.6Hz, 1H) ,6.99(tdd, J = 8.0,2.4,1.2Hz, 1H),7.21(dt,J = 9.6,2.4Hz, 1H),7.26 (td, J = 8.0,1.2Hz, 1H),7.32 (td, J = 8.0,6.0Hz, 1H) ,8.21 (s, 1H)。
[0915] 通过以下方法可以直接从化合物Prepl4_4生产化合物Prepl4_6。
[0916] 将化合物Prepl4-4 (300mg)以及TEMPO(5mol %, 7.74mg)溶解于乙腈-磷酸盐(pH6.4)缓冲液(5ml, 5ml)中,并且然后将2N HCl (150 U I)以及亚氯酸钠(180mg)添加到该溶液中。将获得的溶液加热至40°C,并且然后将5w%次氯酸水溶液(2m0l%,26.5iU)添加到该反应溶液中,随后搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温,并且然后将过量的2-甲基-2- 丁烯添加到该反应溶液中,随后搅拌5分钟。在此之后,将该反应溶液用二氯甲烷进行液体分离及萃取,并且然后将溶剂在减压下蒸馏出。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1:1至0: 1,并且然后乙酸乙酯:甲醇=9: I)进行纯化,以获得该标题化合物(215mg)。
[0917] 生产实例15
[0918] (IR, 2S) _2_ I「(2,4_ 二甲基喃P定_5_基)氧基I甲基}-2-(4_氟苯基)环丙掠豫酸(Prepl5-5)的合成
[0919] 通过与生产实例13中相同的方法从4-氟苯乙腈来合成该标题化合物。
[0920][化学式 46]
[0921]
Figure CN103153963AD00771
[0922][表 1-1]
Figure CN103153963AD00781
[0927] (1尺,25)-2-丨「(3,5-二氟苯某)-2-「(2,4_ 二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某I环丙烷羧酸(Prep 16-7)的合成
[0928][化学式 47]
[0929]
Figure CN103153963AD00791
[0930] 通过与生产实例13中相同的方法从3,5- 二氟苯乙腈来合成该标题化合物。
[0931][表 2-1]
[0932]
Figure CN103153963AD00801
[0935] 生产实例17
[0936] 2-{「(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基卜2_(2_甲氧基苯基)环丙烷羧酸(Prep 17-4)的合成
[0937][化学式 48]
[0938]
Figure CN103153963AD00811
[0939] (1)5-K1S,2R)_2-「叔丁基(二苯基)甲硅氧烷基甲基1_1_(2-甲氧基苯基)环丙某丨甲氣某-2,4-二甲某嘧啶(PreDl7-l)
[0940] 将三苯基膦(610mg)在室温下添加到根据生产实例13中的方法由(2-甲氧基苯基)乙腈以及表氯醇合成的[2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(2-甲氧基苯基)环丙基]甲醇(SOOmg)以及四溴甲烷(772mg)的甲苯溶液(15ml)中。将获得的混合物的温度加热至40°C,并且然后将该混合物搅拌2小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,并且然后用无水硫酸镁干燥,随后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至9:1)进行纯化,以获得相应的溴化物。
[0941] 将碳酸钾(210mg)在室温下添加到获得的溴化物与化合物Prep4-2(113mg)的DMF溶液(IOml)中,并且将获得的混合物的温度加热至50°C,随后搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液的温度加热至70°C,并且将该反应溶液进一步搅拌11小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。
[0942] 将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至1: 4)进行纯化,以获得该标题化合物(148mg)。
[0943] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) 8 (ppm):0.94 (dd, J = 6.2,5.2Hz,1H),1.07 (s,9H),1.10 (dd, J = 8.8,5.2Hz, 1H),1.54-1.61 (m, 1H),2.21 (s, 3H),2.58 (s, 3H),3.80 (s, 3H),
3.95 (d, J = 6.8Hz,2H),4.11 (d, J = 9.8Hz,lH),4.25 (d, J = 9.8Hz,lH),6.82-6.91 (m,2H),7.19-7.42 (m, 8H),7.65-7.69 (m, 4H),7.87 (s, 1H)。[0944] MS[M+Na]+ = 575
[0945] (2) {2-{「(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基卜2_(2_甲氧基苯基)环丙基}甲酉享(Prep 17-2)
[0946] 将氟化四丁基铵(1M THF溶液:322 U I)在室温下逐滴添加到化合物Pr印17-1 (148mg)的THF溶液(1.3ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌23小时。将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=I: 1,至乙酸乙酯,至乙酸乙酯:甲醇=9: I)进行纯化,以获得该标题化合物(75mg)。
[0947] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):0.99(dd, J = 6.2,5.2Hz, 1H), 1.21(dd, J = 8.8,5.2Hz, 1H),1.68-1.76 (m, 1H),2.32(s,3H),2.45 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H) ,2.58(s,3H),
3.48-3.54 (m, 1H),3.88(s,3H),4.13 (dt, J = 8.8,6.4Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.0Hz, 1H),
4.33 (d, J = 10.0Hz, 1H) ,6.87 (dd, J = 8.0,1.2Hz, 1H) ,6.94 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H),7.24-7.29 (m, 1H) ,7.34 (dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H),7.94 (s,1H)。
[0948] (3) 2-1f (2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基I甲基丨_2_(2-甲氧基苯基)环丙烷甲醛(Prepl7~3)
[0949] 将草酰氯(82iU)的二氯甲烷溶液(0.5ml)冷却至_78 °C,并且在此之后,将二甲亚砜(136 yl)的二氯甲烷溶液(0.5ml)逐滴添加到其中。十分钟之后,将化合物Prepl7-2 (75mg)的二氯甲烷溶液在_78°C逐滴添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌40分钟。在此之后,将三乙胺(534 yl)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物的温度提高至0°C,随后搅拌15分钟。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9: 1,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(41mg)。
[0950] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.55(dd, J = 8.4,5.2Hz, 1H), 1.97(dd, J = 6.2,
5.2Hz, 1H) ,2.28(s,3H),2.42(ddd, J = 8.4,6.2,4.0Hz, 1H),2.56(s,3H),3.87(s,3H),
4.17 (d, J = 9.6Hz,lH),4.41(d,J = 9.6Hz,lH),6.88(dd, J = 8.0,0.8Hz,lH),6.94(dt, J=8.0,0.8Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H),7.37(dd, J = 8.0,1.8Hz, 1H),7.90 (s, 1H) ,9.82 (d, J=4.0Hz,1H)。
[0951] (4) 2-1f (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基丨_2_(2_甲氧基苯基)环丙烷羧酸(Prepl7~4)
[0952] 将2-甲基-2- 丁烯(139 U I)、无水磷酸二氢钠(23.6mg)以及亚氯酸钠(44.4mg)在室温下添加到化合物Pr印17-3 (41mg)的丙酮-水溶液(1.3ml)中。将获得的混合物搅拌2.5小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=I: 1,至氯仿:甲醇=9: I)进行纯化,以获得该标题化合物(35mg)。
[0953] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.50(dd, J = 8.0,5.2Hz, 1H), 1.70(dd, J = 6.4,
5.2Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 8.0,6.4Hz, 1H),2.31(s,3H),2.56(s,3H),3.89(s,3H),4.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2Hz, 1H) ,6.89 (dd, J = 8.0,1.2Hz, 1H) ,6.95 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H),7.42 (dd, J = 8.0,1.2Hz, 1H) ,8.19 (s,1H)。
[0954] 生产实例18
[0955] 2-(3-氰基苯基)-2_{「(2,4-二甲基嘧啶_5_基)氧基I甲基丨环丙烷羧酸(Prep 18-4)的合成
[0956][化学式 49]
[0957]
Figure CN103153963AD00831
[0958] (1)5-「1_(3-、漠苯基)-2-( /叔丁基二苯基甲娃氧院基甲基)环丙基甲氧基-2,4-二甲某嘧啶(Preo 18-1)
[0959] 将偶氮二羧酸二异丙酯(0.706ml)在0°C逐滴添加到根据与生产实例13相同的方法由(3-溴苯基)乙臆与表氯醇合成的[1-(3-溴苯基)-2-(叔丁基二苯基甲娃氧烧基甲基)]环丙基甲醇(1.3g)、三苯基膦(893mg)以及在生产实例4-(2)中合成的2,4_ 二甲基-嘧啶-5-醇(390mg)的THF溶液(13ml)中。然后将获得的混合物在室温下搅拌14小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: 0至3: 2)进行纯化,以获得该标题化合物(880mg)。
[0960] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) 6 (ppm):0.95 (t,J = 5.8Hz,1H),1.08 (s,9H),1.17-1.35 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 2.30 (s,3H),2.61 (s,3H),3.75 (dd, J = 11.2,8.0Hz,1H), 4.04 (dd, 1H, J = 11.2,5.4Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.6Hz, 1H),7.17(t, J = 7.8Hz,1H),7.31-7.39(m,6H),7.40-7.46(m,2H),7.59(t,J = 2.0Hz, 1H),7.62-7.68 (m, 4H), 7.88 (s, 1H)。
[0961] (2) 3-(1-1T (2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_2_羟甲某环丙烷_1_某丨苯基氰,(Prep 18-2)
[0962] 将氰化锌(172mg)以及四(三苯基膦)钯(169mg)添加到化合物Pr印18-1 (880mg)的DMF溶液(20ml)中,并且然后将获得的混合物在90°C在氮气氛下搅拌7小时。在此之后,将该反应溶液的温度返回到室温,并且然后将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到其中。然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物溶解于THF(IOml)中,并且然后将氟化四丁基铵(1M THF溶液:2.19ml)在室温下逐滴添加到该溶液中。然后将获得的混合物在室温下搅拌5小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯(1: 0至0:1),至乙酸乙酯:甲醇(9:1))进行纯化,以获得该标题化合物(415mg)。
[0963] 1H-NmrgoomHzjCDCI3) 8 (ppm):1.07 (t, J = 6.0Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 8.6, 5.4Hz,
1H),1.74-1.84 (m, 1H),2.38(s,3H),2.60(s,3H),3.63 (dd, J = 12.0,9.2Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 12.0,5.4Hz, 1H), 4.16 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.38 (d, J = 10.0Hz, 1H),7.45 (t, J =7.6Hz, 1H),7.54-7.58 (m, 1H),7.68-7.72 (m, 1H),7.73-7.75 (m, 1H),8.01 (s,1H)。
[0964] (3) 3-(1-1T (2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_2_甲酰某环丙烷_1_某丨苯基氰,(Prep 18-3)
[0965] 将草酰氯(239iU)的二氯甲烷溶液(7ml)冷却至_78°C,并且然后将二甲亚砜(394 u I)逐滴添加到其中(内部温度:-60°C或更低)。将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌10分钟。在此之后,将化合物Pr印18-2 (415mg)的二氯甲烷溶液(7ml)在-78°C逐滴添加到反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌30分钟。在此之后,将三乙胺(1.17ml)添加到该反应溶液中,并且然后将该混合物搅拌15分钟。在此之后,将该反应溶液的温度加热至室温。将饱和的氯化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层在无水硫酸镁上干燥、并且然后在减压下浓缩,以获得粗制的标题化合物(236mg)。
[0966] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) 8 (ppm):1.41 (t,J = 7.2Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 8.4,
5.2Hz, 1H), 2.03 (t, J = 5.8Hz, 1H),2.35(s,3H),2.59(s,3H),4.22 (d, J = 10.0Hz, 1H),
4.42 (d, J = 10.0Hz, 1H),7.50 (t, J = 8.2Hz, 1H),7.59-7.65 (m, 1H),7.70-7.75 (m, 1H),7.76-7.79 (m, 1H),7.96 (s, 1H),9.92 (d, J = 2.8Hz, 1H)。
[0967] (4) 2-(3-氰基苯基)-2-{1-{「(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基丨环丙烷羧酸(Prep18~4)
[0968]将化合物 Pr印 18-3(415mg)、2_ 甲基 _2_ 丁烯(0.717ml)以及磷酸二氢钠(243mg)溶解于丙酮与水(10ml/2ml)的混合溶剂中。分批将亚氯酸钠(244mg)添加到该溶液中。然后将获得的混合物在室温下搅拌14小时,并且然后将该反应溶液在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯:甲醇:1: 0至17: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(265mg)。
[0969] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) 8 (ppm):1.61 (dd, J = 8.4,5.6Hz, 1H), 1.79 (t, J =
5.6Hz, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H),2.37(s,3H),2.60(s,3H),4.46 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.6Hz, 1H),7.49 (t, J = 7.8Hz, 1H),7.59-7.63 (m, 1H),7.72-7.77 (m, 1H),7.80 (t, J =
1.8Hz, 1H) ,8.28 (s, 1H)。
[0970] 生产实例19
[0971] (1R,2S)-2-1f (4-乙某_2_甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨_2_苯某环丙烷羧酸(Prepl9~3)的合成[0972][化学式 5O]
[0973]
Figure CN103153963AD00851
[0974] 通过与生产实例13相同的方·法从化合物Prepl3_3以及化合物Prep3_3来合成该标题化合物。
[0975][表 3]
[0976]
Figure CN103153963AD00852
[0977] 生产实例20
[0978] (IR, 2R)-2-丨「(2,4-二甲某嘧啶-5-基)氧基I甲某丨-2-苯基环丙烷■酸(Prep20~6)的合成
[0979][化学式 51]
[0980]
Figure CN103153963AD00861
[0981] (I)「(IR, 2S)-2-(甲氣某甲氣某甲某)-2-苯某环丙某I甲醇(PreD20_l)
[0982] 将N,N- 二异丙基乙胺(4.35ml)以及氯甲基甲醚(1.52ml)添加到化合物Prepl3-3 (4g)的二氯甲烷溶液(40ml)中,同时将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下蒸馏出。将获得的残余物溶解于THF (40ml)中,并且然后将氟化四丁基铵(1M THF溶液:1.61ml)在室温下添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9: I至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(1.93g)。
[0983] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):0.79 (t, J = 5.6Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 8.8,
5.2Hz, 1H),1.70-1.80 (m, 1H),3.19(s,3H),3.35-3.45 (m, 1H),3.57 (d, J = 10.4Hz, 1H),4.04-4.16(m,2H) ,4.52 (d, J = 6.4Hz,1H),4.59 (d,J = 6.8Hz,1H),7.18-7.24 (m,1H),7.25-7.34 (m, 2H),7.35-7.42 (m, 2H)。
[0984] (2) (lR,2S)-2_甲氧基甲氧基甲基_2_苯基环丙烷羧酸甲酯(PreD20_2)
[0985] 将草酰氯(1.5ml)的二氯甲烷溶液(15ml)冷却至_78°C,并且然后将二甲亚砜(2.49ml)的二氯甲烷溶液(5ml)逐滴添加到其中(内部温度:_65°C或更低)。将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌5分钟。在此之后,将化合物Prep20-l(1.93g)的二氯甲烷溶液(20ml)在_78°C逐滴添加到反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌30分钟。在此之后,将三乙胺(7.33ml)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌15分钟。在此之后,将该反应溶液的温度加热至室温。将饱和的氯化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层在无水硫酸镁上干燥、并且然后在减压下浓缩,以获得一种醛(1.93g)。将获得的醛(1.93g)、2-甲基-2-丁烯(4.65ml)以及磷酸二氢钠溶解于丙酮与水(60ml/15ml)的混合溶剂中,并且然后分批将亚氯酸钠(1.58g)添加到该溶液中,同时将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌。将获得的混合物在室温下搅拌5小、时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物溶解于甲醇与THF (20ml/20ml)的混合溶剂中,并且一边在室温下进行搅拌,一边将三甲基硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液:8.76ml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。在此之后,将少量的乙酸添加到该反应溶液中,并且由此将三甲基硅烷基重氮甲烷进行分解。将生成的产物在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至4:1)进行纯化,以获得该标题化合物(1.65g)。
[0986] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):1.43 (dd, J = 8.0,4.8Hz, 1H), 1.60 (dd, J =
6.2,4.8Hz, 1H) ,2.12 (dd, J = 8.0,6.2Hz, 1H) ,3.14(s,3H),3.75(s,3H),3.85 (d, J =10.0Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ,4.48(s,2H),7.21-7.28 (m, 1H),7.29-7.34 (m, 2H),
7.37-7.42 (m, 2H)。
[0987] (3) (IS, 5R)-1-甲某-5-苯某-3-噁二环「3.1.01 P1 _2_ 酮(Preo20-3)
[0988] 一边在_78°C搅拌,一边将正丁基锂(2.69M己烷溶液:3.3ml)添加到二异丙胺(1.25ml)的THF溶液(22ml)中。将获得的混合物在_78°C搅拌30分钟。在此之后,将化合物Pr印20-2 (1.Hg)的THF溶液(Ilml)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在-78°C下搅拌I小时。在此之后,将碘代甲烷(703 yl)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌3小时,同时将温度加热到室温。在此之后,将饱和的氯化铵水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将所获得的层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、然后在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物溶解于THF(IOml)中,并且在室温下搅拌的同时,将7.5N盐酸(IOml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层相继地用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥。完成真空浓缩之后,将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: 0至4:1)进行纯化,以获得该标题化合物(314mg)。
[0989] 1H-NmrgoomHzJDCI3) 8 (ppm):1.15(s,3H),l.36 (d, J = 5.2Hz,lH),l.51(d,J =4.8Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 12.4,9.2Hz,2H),7.20-7.44(m,5H)。
[0990] (4) (lR,2R)-2_溴甲某-1-甲某_2_苯某环丙烷羧酸乙酯(PreD20_4)
[0991] 在-15°C下搅拌的同时,将亚硫酰二溴(247 ill)逐滴添加到乙醇(2ml)中。在此之后,将化合物Prep20-3 (150mg)添加到该溶液中,并且然后将获得的混合物在_15°C搅拌过夜。在此之后,将反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: 0至3: 17)进行纯化,以获得该标题化合物(131mg)。
[0992] 1H-匪R(400MHz,CDCl3) 8 (ppm): 1.02 (s,3H),1.31-1.37 (m,1H),1.34 (t,J =7.0Hz,3H),1.91 (d, J = 5.2Hz, 1H),3.79 (d, J = 10.0Hz, 1H),3.87 (dd, J = 10.0,1.0Hz,1H),4.24 (q, J = 7.0Hz,2H),7.26-7.43 (m, 5H)。
[0993] (5) (lR,2R)-2-!T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-1-甲某-2-苯某环丙烷羧酸乙酯(Prep20-5)[0994] 将碳酸钾(91.4mg)、在生产实例4-⑵中合成的2,4_ 二甲基-嘧啶_5_醇(71.2mg)以及碘化四丁基铵(81.4mg)添加到化合物Pr印20-4 (131mg)的DMF溶液(3ml)中。将该反应溶液在70°C搅拌5小时,并且将该反应溶液的温度返回至室温。将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、然后在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至2: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(133mg)。
[0995] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.08(s,3H), 1.22(t, J = 7.0Hz,3H), 1.30(d, J =
4.8Hz, 1H),1.96 (d, J = 4.8Hz, 1H),2.40(s,3H),2.58(s,3H),4.04-4.17(m,2H),4.30 (dd,J = 12.2,5.4Hz,2H),7.26-7.48 (m, 5H),7.90 (s, 1H)。
[0996] (6) (lR,2R)-2-!T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-1-甲某-2-苯某环丙烷羧酸(Prep20-6)
[0997] 将5N氢氧化钠水溶液(235iil)添加到化合物Prep20_5 (133mg)的乙醇溶液(2ml)中,并且然后将获得的混合物在80°C搅拌5小时。该反应溶液的温度返回到室温之后,将该反应溶液用5N盐酸进行中和,随后进行真空浓缩。将残余物用THF进行充分洗涤,并且然后进行过滤。将该滤液在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(144mg)。
[0998] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) 8 (ppm):1.10 (s,3H),1.24-1.34 (m,1H),1.95 (brd,J =
4.4Hz, 1H), 2.34(s,3H),2.51(s,3H),4.36(brd, J = 9.2Hz, 1H), 4.44 (brd, J = 9.6Hz, 1H),
7.26-7.47 (m, 5H), 8.04 (s,1H)。
[0999] 通过与生产实例13中相同的方法来合成生产实例21-47的羧酸,例外之处是将(±)-表氯醇按消旋式使用,而不是使用R-(-)-表氯醇。
[1000] [表4]
[1001]
Figure CN103153963AD00891
[1002][表 5]
[1003]
Figure CN103153963AD00892
[1004][表 6-1]
[1005]
Figure CN103153963AD00901
[1006][表 6-2]
[1007]
Figure CN103153963AD00911
Figure CN103153963AD00921
[1010][表 7-2]
Figure CN103153963AD00931
[1012] 生产实例48
[1013] 2-{「(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基卜3,3-二甲基-2-苯基环丙烷羧酸(Prep48~5)的合成
[1014][化学式 52]
[1015]
Figure CN103153963AD00932
[1016] (I) 3~ 甲基-2- TM —I—基苯基乙酸酉旨(Prep48_l)
[1017] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将三乙胺(9.7ml)以及苯乙酰氯(7.67ml)添加到3-甲基-2-丁烯-1-醇(5g)的二氯甲烷溶液(50ml)中。将获得的混合物在冰上的冷却中搅拌3小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用二氯甲烷进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: 0至19:1)进行纯化,以获得该标题化合物(11.5g)。
[1018] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):1.69(s,3H), 1.75(s,3H) ,3.63(s,2H) ,4.59 (d, J=7.2Hz,2H),5.30-5.37 (m, 1H),7.23-7.36 (m, 5H)。
[1019] (2) 3-甲基-2- 丁烯-1-基重氮苯基乙酸酯(Prep48_2)
[1020] Prep48~l
[1021] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将DBU (9.26ml)以及4-乙酰胺苯磺酰基叠氮化物(13.5g)添加到化合物Pr印48-1 (11.5g)的乙腈溶液(IOOml)中。将获得的混合物在室温下搅拌15小时。将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将水添加到其中。然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至19:1)进行纯化,以获得该标题化合物(8.45g)。
[1022] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):1.75(s,3H), 1.78(s,3H) ,4.77 (d, J = 7.6Hz,2H),5.36-5.44 (m, 1H),7.15-7.20 (m, 1H),7.35-7.41 (m, 2H),7.45-7.51 (m, 2H)。
[1023] (3)6,6-二甲某-1-苯某-3-噁二环「3.1.01 P1 _2_ 酮(Preo48-3)
[1024] 一边在50°C下进行搅拌,一边将Pr印48-2 (8.45g)的二氯甲烷溶液(180ml)经2小时逐滴添加到醋酸铑(II) 二聚体(324mg)的二氯甲烷溶液(360ml)中。在此之后,将该反应溶液在50°C搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温、并且然后在减压下进行浓缩,以获得粗制的标题化合物(Sg)。
[1025] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):0.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.39 (d, J = 5.2Hz,1H), 4.25 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.6,5.2Hz, 1H),7.27-7.39 (m, 5H)。
[1026] (4) (3,3-二甲某-1-苯某环丙烷-1,2-二某)二甲醇(Preo48-4)
[1027] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将氢化铝锂(1.5g)添加到Pr印48-3 (8g)的THF溶液(IOOml)中。将获得的混合物搅拌I小时。在此之后,将冰以及少量的27%氨水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌10分钟。在此之后,将硅藻土以及硫酸镁添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌10分钟。在此之后,将该反应溶液进行过滤,并且然后将滤液在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(6.52g)。
[1028] 1H-NmrGoo mHz, CDCl3) 8 (ppm):0.78 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.49 (dd, J = 7.0,
5.8Hz, 1H), 3.72(dd, J = 12.2,11.0Hz, 1H),3.89(d, J = 12.0Hz, 1H), 4.03(d, J = 12.2Hz,1H), 4.10 (dd, J = 11.8,5.8Hz, 1H),7.21-7.37 (m, 5H)。
[1029] (5) 2-1T (2,4- 二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_3, 3_ 二甲某_2_苯某环丙烷羧酸(Prep48~5)
[1030] 根据生产实例13-(6)以及13-(7)的方法从Pr印48-4合成该标题化合物。
[1031] MS[M+H]+ = 327
[1032] 牛产实例49
[1033] (IR, 2S) _2_ I「(2,4_ 二甲基喃P定_5_基)氧基I甲基}-2-(3_氟苯基环丙基)甲醇(Prep 14-4)的合成
[1034][化学式 53]
[1035]
Figure CN103153963AD00941
[1036] (I)「(lR,2S)-2_(3-氟苯基)-2-(羟甲基)环丙基I甲基乙酸酯、「(1S,2幻-1-(3-氟苯基)-1,2-二基1双(亚甲基)二乙酸酯混合物(Prep49)
[1037] 在冰上冷却时,将来自南极假丝酵母的脂肪酶丙烯酸树脂(西格玛公司(SIGMA),
1.78g)添加到化合物Pr印14-2 (35.5g)的THF(IlOml)-乙酸乙烯酯(25ml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌17小时。在此之后,将该反应溶液进行过滤,并且然后将获得的滤液进行浓缩,以获得该标题化合物(43.7g)。
[1038] MS[M+H]+ = 239,281
[1039] (2) (IR, 2S) _2_ I「(2,4- 二甲基喃P定~5~基)氧基I甲基} ~2~ (3~氟苯基环丙基)甲酉享(Prep 14~4)
[1040] 将偶氮二羧酸二异丙酯(45.8ml)在(TC逐滴添加到化合物Pr印49 (43.7g)、三苯基膦(57g)以及2,4-二甲基-嘧啶5-醇(Pr印4-2,24.7g)的THF溶液(400ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌15小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且然后进行浓缩。将获得的反应产物溶解于EtOH-1N氢氧化钠水溶液(200ml-200ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将5N氢氧化钠水溶液(IOOml)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。随后,将该反应溶液在减压下在室温进行浓缩,并且然后将获得的残余物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥。将溶剂在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(庚烷:乙酸乙酯=I: 4,至乙酸乙酯:甲醇=I: I)进行纯化。将获得的粗产物通过NH-硅胶垫(乙酸乙酯)进行过滤,随后将该溶剂在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(39.3g)。
[1041] 1H-匪R(400MH z,CDCl3) 8 (ppm):1.00 (t,J = 5.2Hz,1H),1.24-1.30 (m,1H),
1.79-1.85 (m, 1H),2.39 (s, 3H),2.60 (s, 3H),3.55-3.61 (m, 1H),4.03-4.13 (m,1H),
4.12 (d, J = 9.6Hz, 1H) ,4.43 (d, J = 9.6Hz,1H),6.92-6.98 (m,1H),7.11-7.15 (m,1H),
7.19-7.22 (m, 1H),7.25-7.31 (m, 1H),8.00 (s, 1H)。
[1042] 生产实例50
[1043] (lR,2S)-2-(3,5-二氟苯某)-2-「2_(4-甲氣某苄氣某)_4_(三氟甲某嘧啶-5-基)氧甲基I环丙烷羧酸(Prep50-7)的合成
[1044][化学式 54]
[1045]
Figure CN103153963AD00961
[1046] 1)5-^1-2-(4-甲氣某苄氣某)-4-三氟甲某嘧啶(PreD50_l)
[1047] 在40°C将乙酸钾(15.3g)添加到4_(三氟甲基)嘧啶_2(1H)-酮(CAS编号:104048-92-2 ;8.4g)的乙酸溶液(50ml)中,并且在此之后,将溴(2.6ml)逐滴添加到该溶液中。将获得的混合物在70°C搅拌1.5小时。在此之后,将该反应混合物在减压下进行浓缩,并且然后将水与乙酸乙酯添加到该残余物中以进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将三氯氧磷(40ml)添加到获得的残余物中,并且然后将由此获得的混合物在加热至回流下搅拌1.5小时。将该反应混合物在减压下进行浓缩,并且然后将三氯氧磷蒸馏出。在此之后,将冰添加到该残余物中,并且然后用己烷进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将生成的滤液在减压下进行浓缩,以获得粗产物。
[1048] 将氢化钠(60%油分散体:2.05g)添加到4-甲氧基苯甲醇(7.07g)的THF溶液(150ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌30分钟。将上面获得的粗产物的THF溶液逐滴添加到该反应混合物中,并且然后将获得的混合物搅拌过夜。在此之后,将饱和的氯化铵水溶液添加到该反应混合物中,随后进行淬灭。将THF在减压下蒸馏出,然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至3:1)进行纯化,以获得该标题化合物(12.5g)。
[1049] 1H-NMR(400MHz,CDCl3) 8 (ppm):3.81 (s,3H),5.40 (s,2H),6.87-6.90 (m,2H),7.43 (brbrd, J = 7.6Hz,2H),8.76 (s, 1H)。
[1050] (2)2-(4-甲氣某苄氣某)-5-(4,4,5,5-四甲某-1,3,2- 二噁环戊硼烷-2-某)-4-三氟甲某嘧啶(PreD50-2)
[1051] 将乙酸钾(9.3g)以及双(频哪醇合)二硼(9.63g)添加到化合物Pr印50-1(11.5g)的1,4_ 二噁烷溶液(130ml)中,并且然后在获得的溶液中进行脱气以及氮取代。在此之后,将1,1_双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在110°C加热回流6小时。在此之后,将该反应混合物在减压下进行适度地浓缩,并且将1,4_ 二噁烷蒸馏出。然后,将乙酸乙酯添加到该生成的产物中,并且然后将该反应溶液进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至1: 2)进行纯化,以获得该标题化合物(8.0g)。
[1052] MS[M+H]+= 433。
[1053] (3)2-(4-甲氧基苄氧基)-4-三氟甲基嘧啶-5-醇(Pr印50_3)
[1054] 在冰上冷却时,将30%过氧化氢水(502 u I)以及2N氢氧化钠水溶液(2.44ml)添加到化合物Pr印50-2 (2g)的THF溶液(20ml)中,并且然后将获得的混合物在搅拌15分钟。在此之后,将该反应溶液在室温下进一步搅拌30分钟。在此之后,将IN盐酸水溶液添加到该反应混合物中,并且然后将该混合溶液的pH调节至pH5左右。将该反应溶液用二乙醚进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(980mg)。
[1055] MS[M+Na]+= 323。
[1056] (4) (1尺,25)-2-(3,5-二氟苯基)-2-[2-(4_甲氧基苄氧基)]_4_(三氟甲基嘧啶-5-基)氧甲基)环丙烷羧酸(Pr印50-7)
[1057] 根据生产实例13-(4)以及13-(7)的方法从化合物Pr印49以及化合物Pr印50-3获得该标题化合物。
[1058] MS[M+Na]+= 533。
[1059] 生产实例51
[1060] (lR,2S)-2-「2-(2,4-二甲某嘧啶-5-某)乙某 I_2_ 苯某环丙烷羧酸(PreD51_9)的合成
[1061][化学式 55]
[1062]
Figure CN103153963AD00981
[1063] (1)2-「(二甲氨基)亚甲基1-3-氧代丁酸乙酯(Prep51-1)
[1064] 将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(80.4ml)逐滴添加到乙酰乙酸乙酯(63g)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌14小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后用甲苯进行共沸三次,以获得粗制的标题化合物(89g)。
[1065] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) 8 (ppm):1.33(t, J = 7.2Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.07 (brs,6H), 4.23 (q, J = 7.2Hz,2H),7.68 (s, 1H)。
[1066] (2)2,4-二甲某嘧啶-5-羧酸乙酯(PreD51_2)
[1067] 将化合物Prep51_l (IOg)、盐酸乙脒(5.1lg)以及乙醇钠(3.67g)溶解于乙醇(IOOml)中,并且然后将获得的混合物在100°C搅拌5小时。在此之后,将该反应溶液的温度返回到室温,并且然后将该反应溶液在减压下进行浓缩。将水添加到该残余物中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥,随后进行真空浓缩,以获得粗制的标题化合物(8.76g)。
[1068] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) 8 (ppm):1.41 (t,J = 7.0Hz,3H),2.75 (s,3H),2.80 (s,3H), 4.40 (q, J = 7.0Hz,2H),9.05 (s, 1H)。
[1069] (3) (2,4-二甲某嘧啶-5-某)甲醇(Preo51-3)
[1070] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将化合物Pr印51-2 (8.76g)的THF溶液(30ml)逐滴添加到氢化铝锂(1.84g)的THF悬浮液(50ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌3小时。在此之后,一边将该反应溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将27%氨水溶液以及硅藻土相继地添加到其中,并且然后将获得的混合物搅拌30分钟。在此之后,将硫酸镁添加到该反应溶液中,随后进行过滤。然后将滤液在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯(9:1至3: 2),至乙酸乙酯:甲醇(9:1))进行纯化,以获得该标题化合物(670mg)。
[1071] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) 8 (ppm):2.52 (s,3H),2.68 (s,3H),4.71 (s,2H),8.50 (s,1H)。
[1072] (4)5-溴甲某-2,4- 二甲某嘧啶(Preo51-4)
[1073] 将三溴化磷(0.912ml)添加到化合物Pr印51-3 (670mg)的甲苯-二氯甲烷溶液(10ml-5ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌3小时。在此之后,一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将冰添加到该反应溶液中,并且然后将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中。将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥,随后进行真空浓缩,以获得粗制的标题化合物(354mg)。
[1074] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):2.58(s,3H) ,2.70(s,3H) ,4.44(s,2H) ,8.48 (s,1H)。
[1075] (5)「(2,4- 二甲某嘧啶-5-某)甲某I三苯某鑛溴化物(PreD51_5)
[1076] 将三苯基膦(462mg)添加到化合物Prep51_4 (354mg)的甲苯溶液(15ml)中,并且然后将获得的混合物在140°C下搅拌5 小时。将该反应溶液的温度返回到室温,并且然后通过过滤收集沉淀的固体,随后用叔丁基甲醚进行洗涤,以获得该标题化合物(610mg)。
[1077] 1H-NmrgoomHz5CDCI3) 8 (ppm):1.87 (d,J= 1.2Hz,3H) ,2.62 (d, J = 1.6Hz,3H),
5.68 (d, J = 14.4Hz,2H),7.64-7.75 (m, 6H),7.77-7.88 (m, 9H),8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
[1078] (6) (1R,2S) -2~r (E, Z) _2_(2,4_ 二甲某嘧啶_5_某)乙烯某I_2_苯某环丙某甲酉享(Prep51~7)
[1079] 在_78°C,一边搅拌,一边将正丁基锂(2.64M的正己烷溶液:0.5ml)添加到化合物Pr印51-5 (6IOmg)的THF溶液(7ml)中。将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌30分钟。在此之后,将根据生产实例53-(1)的方法从化合物Prepl3-3获得的(1S,2R)-2-(叔丁基二苯基甲硅氧烷基甲基)-1-苯基环丙烷甲醛(Pr印51-6,602mg)的THF溶液(4ml)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在0°C下搅拌4小、时。在此之后,将水以及少量的乙酸添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在硫酸镁上干燥,随后进行真空浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: 0至4:1)进行纯化。将获得的化合物溶解于THF(IOml)中,并且然后将氟化四丁基铵(1M的THF溶液:2.64ml)添加到获得的溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌12小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯(9:1至0:1),至乙酸乙酯:甲醇(19: I))进行纯化,以获得该标题化合物(I 13mg)。
[1080] MS [M+H]+ = 281
[1081] (7) (1R,2S)-2-12-(2,4- 二甲某嘧啶_5_某)乙某1_2_苯某环丙某甲醇(Prep51~8)
[1082] 将10%钯-碳(含水量:50%,IOOmg)添加到化合物Pr印51-7 (113mg)的乙酸乙酯溶液(20ml)中,并且然后将获得的溶液在室温下于常压下进行30分钟的催化氢还原。在此之后,将该反应溶液用硅藻土进行过滤,并且然后将滤液在减压下进行浓缩,以获得粗制的标题化合物(80mg)。
[1083] MS[M+H]+ = 283
[1084] (8) (1R,2S)-2-12-(2,4- 二甲某嘧啶_5_某)乙某1_2_苯某环丙烷羧酸(Prep51~9)
[1085] 根据生产实例13-(6)以及13-(7)的方法从化合物Pr印51-8合成该标题化合物。
[1086] MS[M+H]+ = 297
[1087] 生产实例52
[1088] 2,4-二甲某嘧啶-5-胺(PreD52_2)的合成
[1089] 根据《杂环》(Heterocycles,57 (11) ,2045-2064,2002)中所述的方法合成该起始物质。
[1090][化学式 56]
[1091]
Figure CN103153963AD01001
[1092] (I)N-(2,4-二甲某嘧啶-5-某)苯甲酰胺(PreD52_l)
[1093] 将盐酸乙脒(8.31g)以及碳酸钾(6.06g)添加到N-{(IZ)-1-[(二甲氨基)亚甲基]-2-氧丙基}苯甲酰胺(6.Sg)的乙醇溶液(55.6ml)中,并且然后将获得的混合物的温度加热至70°C,随后搅拌15小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=4:1至0: 10)进行纯化,以获得该标题化合物(4.1g)。
[1094] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):2.53(s,3H),2.72 (s, 3H),7.44-7.64 (m, 3H),7.89-7.92 (m, 2H),8.01 (s,1H)。
[1095] (2)2,4-二甲某嘧啶-5-胺(Preo52_2)
[1096] 将化合物Pr印52-1 (4.0g)溶解于乙醇(20ml)-2N氢氧化钠水溶液(20ml)中,并且然后将获得的溶液在70°C搅拌I天。在此之后,将该反应溶液用乙酸乙酯以及氯仿进行萃取,并且然后将有机层在硫酸镁上干燥,随后进行过滤。将该有机层在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(1.63g)。
[1097] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):2.38(s,3H),
2.59 (s, 3H),3.52 (brs, 2H), 8.01 (s, 1H)。
[1098] 生产实例53
[1099] (IR, 2S) ~2~ I「(2,4- 二甲基喃P定~5~基)(甲基)氛基I甲基} ~2~ (3~氟苯基)环丙烷羧酸(Prep53-6)的合成[1100][化学式 57]
[1101]
Figure CN103153963AD01011
[1102] (1)(1125)-2-(叔丁基二苯基甲硅氧烷基甲基)-1-(3-氟苯基)环丙烷甲醛(Prep53~l)
[1103] 将草酰氯(1.26ml)的二氯甲烷溶液(50ml)冷却至_78°C,并且然后将二甲亚砜(2.04ml)的二氯甲烷溶液(IOml)逐滴添加到该反应溶液中。十五分钟之后,将化合物Pr印14-3(3.0g)的二氯甲烷溶液(12ml)在_78°C逐滴添加到反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌60分钟。在此之后,将三乙胺(8.03ml)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物的温度提高至0°C,随后搅拌2小时。在此之后,将饱和的氯化铵水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=10: 0至4:1)进行纯化,以获得该标题化合物(3.7g)。
[1104] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):1.07(s,9H),
1.53 (dd, J = 8.2,4.8Hz, 1H),1.76 (dd, J = 7.2,5.2Hz, 1H),1.90-2.10 (m, 1H),3,68(dd,J=12.4,9.6Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6,9.6Hz, 1H) ,6.98-7.16 (m, 3H), 7.46-7.63 (m, 7H),7.64-7.73 (m, 4H), 9.59 (s, 1H)。[1105] (2) N_「(IS, 2R) _2_ (叔丁基_■苯基甲桂氣掠基甲基苯基)环丙基甲某丨-2,4- 二甲某嘧啶-5-胺(Preo53-2)
[1106] 将乙酸(1.5ml)添加到化合物Pr印53-1 (3.7g)以及化合物Pr印52-2 (1.37g)的氯仿溶液^Oml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌30分钟。在此之后,将三乙酰氧基硼氢化钠(5.44g)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌15小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将所得的萃取物用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至0: 10)进行纯化,以获得该标题化合物(4.26g)。
[1107] 1H-MffiGOOMHz, C DCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):0.75(t, J =
5.2Hz, 1H),1.09-1.13 (m, 1H),1.11 (s,9H),1.54-1.62 (m, 1H),2.08(s,3H),2.56(s,3H),3,32(d,J = 12.8Hz, 1H) ,3.50 (d, J = 12.8Hz, 1H) ,3.59 (dd, J = 11.6,10.0Hz,1H),
4.16 (dd, J = 11.6,6.0Hz, 1H) ,6.90-6.96 (m, 1H) ,7.04-7.08 (m, 1H) ,7.13-7.16 (m, 1H),
7.25-7.47 (m, 7H),7.63-7.69 (m, 4H),7.79 (s, 1H)。
[1108] (30-{「(15,2!0-2-(叔丁基二苯基甲硅氧烷基甲基)-1-(3-氟苯基)环丙基甲某丨-N, 2,4-三甲某嘧啶-5-胺(Preo53-3)
[1109] 将甲醛(1.59ml)以及三乙酰氧基硼氢化钠(3.71g)添加到化合物Prep53-2 (4.62g)的乙腈溶液(30ml)中,并且然后将获得的混合物搅拌I小时。在此之后,进一步将甲醛(1.59ml)以及三乙酰氧基硼氢化钠(3.71g)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌30分钟。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将所得的萃取物用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂在减压下蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9: I至0: 10)进行纯化,以获得该标题化合物(4.26g)。
[1110] MS[M+H]+ = 555
[1111] (4) (IR, 2S) _2_{「(2,4- 二甲基喃聢-5-¾)(甲基)氨基 I 甲基 1-2-(3-氟苯基)环丙基I甲酉享(Prep53~4)
[1112] 将氟化四丁基铵(1M的THF溶液:17.5ml)在室温下逐滴添加到化合物Pr印53-3(3.23g)的THF溶液(30ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌17小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1:1至0: 10)进行纯化,以获得该标题化合物(1.84g)。
[1113] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):0.80(t, J =
5.2Hz, 1H),1.18 (dd, J = 9.2,5.2Hz, 1H),1.54-1.64 (m, 1H),2.20(s,3H),2.57(s,3H),
2.69(s,3H),3,35(d,J = 13.6Hz, 1H),3.47(d, J = 13.6Hz, 1H),3.60(dd, J = 11.6,9.2Hz,1H) ,4.03 (dd, J = 11.6,9.2Hz,1H),6.82-6.87(m,1H),6.92-6.96(m,1H),7.01-7.04(m,1H),7.13-7.19 (m, 1H),8.10 (s, 1H)。
[1114] (5)「(IR,2S)-2-{「(2,4-二甲基嘧啶-5-基)(甲基)氨基I甲基卜2-(3-氟苯某)环丙烷甲醛(PreD53-5)
[1115] 将草酰氯(343 yl)的二氯甲烷溶液(40ml)冷却至-78 °C,并且然后将二甲亚砜(560 iU)的二氯甲烷溶液(IOml)逐滴添加到其中。三十分钟之后,将化合物Pr印53-4(620mg)的二氯甲烷溶液(9.6ml)在_78°C逐滴添加到反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌30分钟。在此之后,将三乙胺(8.03ml)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物搅拌30分钟。在此之后,将该反应溶液的温度提高至0°C,并且将该反应溶液搅拌2小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=2: 3至0: 10)进行纯化,以获得该标题化合物(617mg)。
[1116] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):1.60-1.67 (m,1H), 1.78 (t, J = 5.6Hz, 1H) ,2.08(s,3H) ,2,262.32(m, 1H) ,2.58(s,3H) ,2.66(s,3H) ,3,
42 (d, J = 14.0Hz, 1H) ,3.53 (d, J = 14.0Hz,1H) 6.91-7.06 (m,3H),7.21-7.27 (m,1H),
8.07 (s, 1H) ,9.74 (d, J = 4.0Hz, 1H)。
[1117] (IR, 2S)-2-{[ (2,4_ 二甲基卩密唳-5-基)(甲基)氛基]甲基} _2_ (3_氣苯基)环丙烷羧酸(Pr印53-6)
[1118] 将2-甲基-2-丁烯(1.08ml)、无水磷酸二氢钠(731mg)以及亚氯酸钠(367mg)在室温下添加到化合物Pr印53-5 (617mg)的丙酮-水溶液中(IOml),并且然后将获得的混合物搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液用乙酸乙酯进行萃取,并且然后将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=I: 4,至乙酸乙酯:甲醇=4: I)进行纯化,以获得该标题化合物(632mg)。
[1119] 1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) =1H-MffiGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm):1.60-1.63 (m,2H),2.03-2.08 (m, 1H),2.08 (s,3H),2.60 (s, 3H),2.66 (s,3H) ,3,56 (d, J = 12.8Hz,1H) ,3.64 (d, J = 12.8Hz, 1H),6.91-6.97 (m, 1H),7.04-7.08 (m, 1H),7.11-7.14 (m, 1H),
7.23-7.29 (m, 1H) ,8.39 (s, 1H)。
[1120] 生产实例54
[1121] (IR,2S) -2-「(2,4- 二甲氧基嘧啶-5-基)(甲基)氨基I甲基-2-苯基环丙烷羧酸(Prep54)的合成
[1122] 以与生产实例53相同的方式合成该标题化合物。
[1123][化学式 58]
[1124]
Figure CN103153963AD01031
[1125] MS [M+H]+ = 312
[1126] 生产实例55
[1127] (lS,2R)-2_「(叔丁氧基羰基)(2_甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)氨基I甲基-2-(3-氟苯基)环戊烷羧酸(Prep55-6)的合成
[1128][化学式 59]
[1129]
Figure CN103153963AD01041
[1130] (1)2-甲某-4-三氟甲某嘧啶羧酸乙酯(PreD55_l)
[1131] 将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(9.7g)溶解于THF(IOOml)中,并且在此之后,将三甲基铝(38.lml, 2M)以及四(三苯基膦)钯(O)添加到获得的溶液中。将获得的混合物在70°C搅拌过夜。在此之后,将该反应混合物冷却至室温,并且在冰上的冷却中将饱和的氯化铵水溶液以及5N盐酸水溶液逐滴添加到该反应溶液中。在此之后,在终止起泡的时间点将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至2:1)进行纯化,以获得该标题化合物(8.1g)。
[1132] MS[M+H]+= 235。
[1133] (2) 2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(PreD55-2)
[1134] 将2N氢氧化钠水溶液(26ml)添加到化合物Pr印55_1 (8.1g)的THF-乙醇溶液(80ml-20ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌2小时。在此之后,通过LC-MS确认该反应的终止,并且然后将IN盐酸水溶液添加到该反应溶液中以对其进行中和。随后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将THF以及乙醇蒸馏出。将2N盐酸水溶液添加到该残余物中以调节其PH值到pH为2至3,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将该有机层在硫酸镁上进行干燥。将溶剂在减压下进行浓缩,以获得粗制的标题化合物(6.2g)。
[1135] MS[M+H]+= 207。
[1136] (3)叔丁基(2-甲基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(Prep55-3)
[1137] 将三乙胺(10.3ml)以及叠氮化磷酸二苯酯(9.55ml)添加到化合物Pr印55-2(6.2g)的甲苯-叔丁醇溶液(50ml_50ml)中。将获得的混合物在100°C搅拌过夜。在此之后,将该反应混合物进行冷却,并且然后将水添加到其中,随后进行真空浓缩。将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该残余物中,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19: I至3:1)进行纯化,以获得该标题化合物(8.0g)。[1138] MS [M+H]+ = 278。
[1139] (4)叔丁基{「(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟甲基环丙基I甲基丨(2_甲基_4_三氟甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(Prep55-4)
[1140] 在冰上的冷却中,将三乙胺(322iU)以及甲磺酰氯(171iU)添加到化合物Pr印49(500mg)的二氯甲烷溶液¢.0ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将水添加到该反应混合物中,并且然后用二氯甲烷进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩,以获得粗产物。在此之后,将碳酸铯以及化合物Pr印55-3 ^99mg)添加到该粗产物的乙腈溶液(IOml)中,并且然后将获得的混合物在80°C搅拌过夜。在此之后,将该反应混合物进行冷却,并且然后将水添加到其中。随后,用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶解于甲醇(5ml)中,并且然后将IN氢氧化钠水溶液(1.26ml)添加到该溶液中,随后在室温下搅拌30分钟。在此之后,将水添加到该反应混合物中,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19: I至
I: D进行纯化,以获得该标题化合物(200mg)。
[1141] MS[M+Na]+= 478。
[1142] (5)叔丁基{「(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-2_甲酰基环丙基I甲基丨(2_甲基_4_三氟甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(Prep55-5)
[1143] 在冰上的冷却中,将戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂添加到化合物Pr印55-4(200mg)的二氯甲烷溶液(5ml)中。将获得的混合物搅拌I小时,并且然后将碳酸氢钠水溶液与亚硫酸钠水溶液的混合溶液添加到该反应混合物中。搅拌获得的混合物直到它变为透明的。将该反应混合物用二氯甲烷进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=4:1至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(ISOmg)。
[1144] MS[M+Na]+= 476。
[1145] (6) (IS, 2R) -2-r (叔丁氧基羰基)(2-甲基_4_三氟甲基嘧啶_5_基)氨基I甲基-2-(3-氟苯基)环丙烷羧酸(Prep55-6)
[1146] 将2-甲基-2-丁烯(210 ill)、磷酸二氢钠(57.2mg)以及亚氯酸钠(53.9mg)添加到化合物Pr印55-5 (180mg)的丙酮-水混合溶剂(4ml_2ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用二氯甲烷进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上进行干燥。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物的粗产物(186mg)。
[1147] MS[M+Na]+= 492。
[1148] 根据生产实例13的方法来生产生产实例56 (Pr印56)的化合物。然而,根据生产实例49的方法从对应于Prepl3-2的二醇来合成对应于Prepl3_5的醇。
[1149][表 8]
[1150]
Figure CN103153963AD01061
[1151]实例 I
[1152] (lR,2S)-2-1T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_N_(5_氟吡啶_2_某)_2_苯基环丙烷甲酰胺(I)的合成
[1153][化学式⑶]
[1154]
Figure CN103153963AD01062
[1155] 将羧酸Pr印13-7(639mg)溶解于二氯甲烷(IOml)中,并且在此之后,将草酰氯(367 u I)以及DMF(催化量)添加到该溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,以获得粗制的酰基氯。随后,将二异丙基乙胺(848 u I)添加至IJ 2-氨基-5-氟吡啶(360mg)的THF溶液(10.0ml)中,并且然后将获得的混合物的温度加热至60°C。将该粗制的酰基氯的THF溶液(5.0ml)逐滴添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌I小时。在此之后,将该反应混合物冷却至室温,并且然后将其搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,并且然后将其分布到乙酸乙酯与水中,以分离有机层。将该有机层在无水硫酸镁上干燥,并且然后将滤液在减压下进行浓缩。将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至3: 2)进行纯化。然后,将二乙醚添加到获得的、感兴趣的产物中。通过过滤收集沉淀的固体并且然后进行干燥,以获得该标题化合物(418mg)。
[1156] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) S (ppm): 1.60-1.64(m, 1H), 1.90(t, J = 5.2Hz,lH),
2.12(brt, 1H), 2.20(s,3H),2.54(s,3H),4.40 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.2Hz, 1H),
7.26-7.47 (m, 6H),7.96 (s, 1H) ,8,06-8.12 (m, 2H),8.33 (brs, 1H)。
[1157] MS [M+H]+ = 393
[1158] *通过与实例I相同的方法,通过将羧酸Prepl3_7与任意胺进行反应以合成实例2至45的化合物。
[1159][表 9]
Figure CN103153963AD01071
Figure CN103153963AD01081
[1163][表 11]
[1164]
Figure CN103153963AD01091
Figure CN103153963AD01101
[1167][表 13]
[1168]
Figure CN103153963AD01111
[1169][表 14]
[1170]
Figure CN103153963AD01121
[1172] (IR,2S) -N- (5-氯-4-甲基吡啶 _2_ 基)-2_ IT (2,4_ 二甲某嘧啶土某)氣某 I甲基丨-2-苯基环丙烷甲酿胺(45)的合成
[1173][化学式 61][1174]
Figure CN103153963AD01131
[1175] 将羧酸Pr印13-7 (500mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中,并且然后将草酰氯(288 μ I)以及DMF(几滴)添加到获得的溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,以获得粗制的酰基氯。在此之后,将N,N-二异丙基乙胺(664 μ I)添加到2-氨基-5-氯-4-甲基吡啶(359mg)的I,4-二噁烷溶液(4.5ml)中,并且然后将获得的混合物的温度加热至125°C。将该粗制的酰基氯的1,4_ 二噁烷溶液(3ml)逐滴添加到该反应溶液中,并且在保持温度的同时,将获得的混合物搅拌I小时。将该反应混合物冷却至室温,并且然后将该反应溶液搅拌12小时。在此之后,将几滴水添加到该反应溶液中,随后在减压下进行浓缩。将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化。将获得的产物用醚进行洗涤,然后干燥,以获得该标题化合物(95.5mg)。
[1176] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.54-1.68 (m,1H),1.90 (t,J = 5.6Ηζ,1Η),2.07-2.16(m,lH),2.21(s,3H),2.35(s,3H),2.55(s,3H),4.40 (d, J = 9.6Hz,1H),4.51 (d,J = 9.6Hz, 1H), 7.20-7.50 (m,5H),7.97 (s, 1H),7.98 (s, 1H) ,8.16 (s,1H) ,8.27 (s, 1H)。
[1177] MS[M+H]+ = 423
[1178] *通过与实例45相同的方法,通过将羧酸Prep 13-7与任意胺进行反应以合成实例46至50的化合物。通过LC-MS进行纯化。
[1179][表 15]
[1180]
Figure CN103153963AD01132
[1181]实例 51
[1182] (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(5_氟_4_甲某吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(51)的合成
[1183][化学式 62]
[1184]
Figure CN103153963AD01141
[1185] 将羧酸Pr印13-7 (2.86g)溶解于DMF (57ml)中,并且然后将2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(1.45g)以及N,N-二异丙基乙胺(2ml)添加到这个溶液中。在此之后,将HATU(4.38g)在冰上的冷却中添加到该混合溶液中。将该混合溶液在室温下于氮气氛中搅拌3小时。在此之后,将2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(242mg)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物进一步搅拌15小时。在此之后,将2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(300mg)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物进一步搅拌24.5小时。随后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上进行干燥。将该滤液在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化。将获得的、感兴趣的产物在60°C溶解于乙酸乙酯(2ml)以及己烷(24ml)中,并且一边将所获得的混合物逐渐冷却至室温,一边将其留置过夜。在此之后,通过过滤收集沉淀的固体并且然后进行干燥,以获得该标题化合物(2.4g)。
[1186] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.56-1.66 (m,1H),1.90 (t,J = 4.8Ηζ,1Η),2.10 (dd, J = 8.0,6.0Hz,lH),2.21(s,3H),2.24-2.30(m,3H),2.55(s,3H),4.41(d,J =9.6Hz, 1H) ,4.51 (d, J = 9.6Hz, 1H),7.20-7.54 (m, 5H),7.90-8.04 (m, 3H),8.25 (s, 1H)。
[1187] MS [M+H]+ = 407
[1188] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prepl3-7与任意胺进行反应以合成实例52至72的化合物。
[1189][表 16]
[1190]
Figure CN103153963AD01151
Figure CN103153963AD01161
Figure CN103153963AD01171
[1195][表 18-1]
[1196]
Figure CN103153963AD01181
Figure CN103153963AD01191
[01199][表19]
[01200]
Figure CN103153963AD01201
Figure CN103153963AD01211
[1203]实例 73
[1204] (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(5_氟_4_甲氣某吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(73)的合成
[1205][化学式 63]
[1206]
Figure CN103153963AD01212
[1207] (I) (1R,2S)-2_({T(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基Π)_2_苯基环丙烷甲酿胺(73-1)
[1208] 将N,^二异丙基乙胺在室温下添加到羧酸?1*印13-7(1.(^)、!1(»丨(67911^)、WSC(963mg)以及氯化铵(358mg)的DMF溶液(15ml)中,并且然后将获得的混合物搅拌7天。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至I: 4)进行纯化。将获得的粗产物溶解于乙酸乙酯中,并且然后将正己烷添加到该溶液中。通过过滤收集沉淀的固体并且然后进行干燥,以获得化合物74-1 (606mg)。[1209] 1H-匪 R (400MHz,CDCl3) δ (ppm):1.53(dd, J = 8.4,4.8Hz, 1Η), 1.79 (dd, J =
6.0,4.8Hz, 1Η), 1.99 (dd, J = 8.4,6.0Hz, 1Η), 2.35(s,3H) ,2.58(s,3H) ,4.45(s,2H),
5.40 (brs, 1Η),5.77 (brs, 1Η),7.27-7.36 (m, 3Η),7.42-7.45 (m, 2Η),7.98 (s, 1Η).。
[1210] MS [M+H]+ = 298
[1211] (2) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5_氟_4_甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(73)
[1212] 将化合物73_l(300mg)、在生产实例9-(1)中获得的2_氯_5_氟_4_甲氧基吡P定(245mg)、xantphos (351mg)、三磷酸钾(429mg)以及 Pd2DBA3 (185mg)的 1,4-二卩惡烧溶液(20ml)的温度加热至95°C,并且然后将该溶液搅拌26小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=7: 3,至乙酸乙酯)、并且然后通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=4: I至2: 3)进行纯化。将获得的粗产物溶解于氯仿中,并且然后将正己烷添加到该溶液中。通过过滤收集沉淀的固体并且然后进行干燥,以获得标题化合物(304mg)。
[1213] 1H-匪 R (400MHz,CDCl3) δ (ppm):1.63(dd, J = 8.0,5.6Hz,1H),1.89 (t,J =
5.6Hz, 1H),2.11 (dd, J = 8.0,5.6Hz, 1H),2.23 (s, 3H),2.55 (s, 3H),3.88 (s, 3H),4.41 (d, J=9.6Hz, 1H) ,4.51 (d, J = 9.6Hz, 1H),7.28-7.39 (m, 3H),7.45-7.48 (m, 2H),7.82 (d, J =
6.4Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.8Hz, 1H),7.98 (s, 1H) ,8.30 (brs, 1H)。
[1214] MS[M+Na]+ = 445
[1215] *通过与实例73-(2)相同的方法,从实例73-(1)中获得的羧酸酰胺来合成实例74和75的化合物。
[1216][表 21]
[1217]
Figure CN103153963AD01231
[1218]实例 76
[1219] (IR, 2S)-N-(4,6- 二氟吡啶 _2_ 某)_2_丨「(2,4_ 二甲某嘧啶 _5_ 某)氣某 I 甲基}-2-苯基环丙院甲酉先胺(76-1)以及(IR,2S)-N-(2,6-二氟批聢-4-基)-2-{「(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基I甲基卜2-苯基环丙烷甲酰胺(76-2)的合成
[1220][化学式 64]
[1221]
Figure CN103153963AD01232
[1222] 将氢化钠(60%, 26.9mg)添加到化合物73-1 (IOOmg)的NMP溶液(5ml)中,并且将获得的混合物在室温下搅拌10分钟。在此之后,将2,4,6-三氟吡啶(89.4mg)添加到该反应溶液中。将反应溶液的温度加热至100°C,并且然后将其搅拌4天。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸镁上干燥,随后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=4: I至1: 9)进行纯化,以获得该标题化合物76-1 (11.1mg)以及化合物76-2(23.4mg)。
[1223] 76-1
[1224] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (ppm):1.64 (dd, J = 8.0, 5.6Hz, 1H), 1.91 (t, J = 5.6Hz,1Η) ,2.09 (dd, J = 8.0,5.6Hz,1Η),2.22(s,3H),2.55(s,3H),4.37(d,J = 9.8Hz,1Η),4.48 (d, J = 9.8Hz, 1H) ,6.39 (dt, J = 7.6,1.6Hz,1H),7.28-7.39 (m,3H),7.43-7.46 (m,2H),7.74 (dd, J = 10.0,1.6Hz, 1H),7.95 (s, 1H) ,8.21 (brs, 1H)。
[1225] MS [M+H]+ = 411
[1226] 76-2
[1227] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (ppm):1.70 (dd, J = 8.0, 5.6Hz, 1H), 1.94 (t, J = 5.6Hz,1H) ,2.07 (dd, J = 8.0,5.6Hz, 1H), 2.22(s,3H) ,2.57(s,3H) ,4.42 (d, J = 9.6Hz,1H),
4.51 (d, J = 9.6Hz, 1H),7.00 (s, 2H),7.31-7.39 (m, 3H),7.42-7.45 (m, 2H),7.86 (brs, 1H),
7.98 (s, 1H)。
[1228] MS [M+H]+ = 411
[1229]实例 77
[1230] (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(4_氟苯某)_2_苯某环丙烷甲酰胺(77)的合成
[1231][化学式 65]
[1232]
Figure CN103153963AD01241
[1233] 将羧酸Pr印13_7(30mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(Iml)中,并且然后将4_氟苯胺(33.7mg)、N,N-二异丙基乙胺(176μ1)以及HOBt (40.9mg)添加到获得的溶液中。然后,将WSC(58.1mg)在室温下添加到其中,并且将获得的混合物搅拌21小时。在此之后,将该反应溶液通过使用LC-MS (沃特斯公司(Waters),柱:CAPCELL PAK, C18,ACR,S_5,20mml.D.X 50mm, AGEEOl114,流动相:甲醇-水-TFA)纯化进行分离,以获得该标题化合物(10.34mg)。
[1234] MS[M+H]+ = 392
[1235] *通过与实例77相同的方法,通过将羧酸Prep 13-7与任意胺进行反应以合成实例78至80的化合物。通过LC-MS进行纯化。
[1236][表 22]
[1237]
Figure CN103153963AD01251
[1238]实例 81
[1239] (1R,2S) -2-Γ (2,4- 二甲某-1-氣代嘧啶 _5_ 某)氣甲某 1_N_(6-氟吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(81)的合成
[1240][化学式册]
[1241]
Figure CN103153963AD01252
[1242] 将化合物53(40mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中,并且然后将3_氯过氧苯甲酸(26.4mg)添加到该溶液中。将获得的混合物搅拌18小时。在此之后,将碳酸钾(50mg)添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物进一步搅拌I小时。完成过滤之后,将溶剂在减压下蒸馏出,并且然后将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=3: I至
O: 1,并且然后,乙酸乙酯:甲醇=8: I)进行纯化,以获得该标题化合物(25.0mg)。
[1243] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):1.62 (dd, J = 8.0, 5.2Hz, 1H), 1.86 (t, J = 5.2Hz,1Η) ,2.23 (dd, J = 8.0,6.0Hz,1Η),2.24 (s,3Η),2.54 (s,3Η),4.38 (d,J = 9.6Hz,1Η),4.41 (d, J = 9.6Hz, 1Η),6.89 (dd, J = 9.2,2.8Hz, 1Η),7.27 (t, J = 7.2Hz, 1Η),7.32 (t, J=7.2Ηζ,2Η),7.42 (d, J = 7.2Ηζ,2Η),7.91 (s,1Η),8.18-8.22(m,2H),8.62 (brs, 1Η)。
[1244]实例 82
[1245] (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(5_氟_4_甲某吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(82)的合成
[1246][化学式 67]
[1247]
Figure CN103153963AD01261
[1248] 一边在室温下搅拌,一边将N,N-二异丙基乙胺(278 μ I)以及HATU (604mg)添加到羧酸Pr印14-6(388mg)以及2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(154mg)的DMF溶液(9.7ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌6小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至2: 3)进行纯化。用THF-庚烷沉淀固体并且然后通过过滤进行收集,以获得该标题化合物(289mg)。
[1249] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.55-1.65 (m,1H),1.91 (t,J = 5.6Ηζ,1Η),2.05-2.13 (m, 1H),2.22(s,3H),2.27(s,3H),2.56(s,3H),4.41 (d, J = 10.0Hz, I H),
4.50 (d, J = 9.2Hz, 1Η),6.97-7.04 (m, 1Η),7.14-7.20 (m, 1Η),7.22-7.28 (m, 1Η),7.33 (td,J = 8.0,5.8Hz, 1Η),7.93 (d, J = 5.2Hz, 1Η),7.99 (s,1Η),8.00 (s,1Η),8.24 (brs, 1Η)。
[1250] MS[M+Na]+ = 447
[1251 ] *通过与实例82相同的方法,通过将羧酸Prepl4_6与任意胺进行反应以合成实例83至93的化合物。
[1252][表 23]
[1253]
Figure CN103153963AD01271
[1254][表 24-1]
[1255]
Figure CN103153963AD01281
[1256][表 24-2]
[1257]
Figure CN103153963AD01291
[1258][表 25]
[1259]
Figure CN103153963AD01301
[1260] 实例 94
[1261] (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(5_氟_4_甲氣某吡聢-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙院甲酉先胺(94)的合成
[1262][化学式 68]
[1263]
Figure CN103153963AD01311
[1264] 将按照实例73-(1)的方法从羧酸Pr印14-6制备的甲酰胺94_1 (150mg)、2-氯-5-氟-4-甲氧基卩比I淀(Prep9-1 ;115mg)、xantphos (165mg)、三磷酸钾(202mg)以及Pd2DBA3 (87.2mg)在1,4_ 二噁烷(5ml)中的溶液加热至95°C,并且搅拌18小时。将该反应溶液冷却至室温并且用硅藻土进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=7: 3,至乙酸乙酯),并且通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=4:1至2: 3)进行纯化。将获得的粗产物溶解于氯仿中,随后添加正己烷。通过过滤获得沉淀的固体并且进行干燥,以获得该标题化合物产物(82.9mg)。
[1265] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.63 (dd, J = 8.0,5.6Hz, IH), 1.91 (t, J =5.6Hz, IH),2.10 (dd, J = 8.0,5.6Hz, IH),2.23 (s, 3H),2.56 (s, 3H),3.87 (s, 3H),4.41 (d, J=9.6Hz,lH),4.51(d,J = 9.6Hz,lH),6.99-7.03 (m,IH),7.16-7.26 (m,2H),7.31-7.36 (m,IH), 7.80 (d, J = 6.4Hz, IH),7.98 (d, J = 2.8Hz, IH),7.99 (s, IH) ,8.28 (brs, IH)。
[1266] MS [M+Na] + = 463
[1267]实例 95
[1268] (IR, 2S)-2-丨「(2,4- 二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_2_(3_氟苯某)-N-(5_氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(95)的合成
[1269][化学式的]
[1270]
Figure CN103153963AD01312
[1271] 将羧酸Pr印14-6(226mg)溶解于二氯甲烷(IOml)中,并且然后将草酰氯(122 μ I)以及DMF(几滴)添加到获得的溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,以获得粗酰基氯。将N,N-二异丙基乙胺(283 μ I)添加到2-氨基-5-氟吡啶(96.1mg)的THF溶液(IOml)中,并且然后将该溶液的温度加热至60°C。将粗酰基氯的THF溶液逐滴添加到该反应溶液中,并且在保持该温度的同时将获得的混合物搅拌I小时。在此之后,将该反应混合物冷却至室温,并且然后将该反应溶液搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩、并且然后在乙酸乙酯与水之间进行分段,以分离有机层。将该有机层在无水硫酸镁上干燥,并且然后将滤液在减压下进行浓缩。将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=2: I)进行纯化,并且然后将二乙醚添加到所获得的、感兴趣的产物中。通过过滤收集沉淀的固体并且然后进行干燥,以获得该标题化合物(130mg)。
[1272] 1H-匪 R (400MHz,d-DMSO) δ (ppm):1.46-1.50 (m, I Η),1.68 (t,J = 6.0Hz, I Η),2.01 (s,3Η),2.36 (s, 3Η),2.59-2.63 (m, 1Η),4.27 (d, J = 10.4Hz, 1Η),4.66 (d, J = 10.4Ηζ,1Η) ,7.06-7.11 (m, 1Η), 7.37-7.44(m,3H) ,7.60-7.65 (m, 1Η),7.85-7.89 (m, 1Η) ,8.11 (S,1Η),8.30 (d, J = 3.2Hz, 1Η),11.20 (brs, 1Η)
[1273] MS [Μ+Η]+ = 411
[1274] *通过与实例95相同的方法,通过将羧酸Prepl4-6或其消旋式与任意胺进行反应以合成实例96至99的化 合物。
[1275][表 26]
[1276]
Figure CN103153963AD01331
Figure CN103153963AD01341
[1281] 将羧酸Pr印15-5(200mg)溶解于二氯甲烷(IOml)中,并且然后将草酰氯(108 μ I)以及DMF(几滴)添加到获得的溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩,以获得粗酰基氯。将N,N-二异丙基乙胺(250 μ I)添加到2-氨基-5-氟吡啶(85mg)的THF溶液(IOml)中,并且然后将该溶液的温度加热至60°C。将粗酰基氯的THF溶液逐滴添加到该反应溶液中,并且然后在保持温度的同时,将获得的混合物搅拌I小时。在此之后,将该反应混合物冷却至室温,并且然后将该反应溶液搅拌I小时。在此之后,将该反应溶液在减压下进行浓缩、并且然后在乙酸乙酯与水之间进行分段,以分离有机层。将该有机层在无水硫酸镁上干燥,并且将滤液在减压下进行浓缩。将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=2: I)进行纯化,并且然后将二乙醚添加到所获得的、感兴趣的产物中。通过过滤收集沉淀的固体并且然后进行干燥,以获得该标题化合物(102mg)。
[1282] 1H-匪 R (400MHz,d-DMSO) δ (ppm):1.43-1.45 (m, I Η),1.66 (t,J = 4.4Hz, IH),
2.02(s,3H),2.36(s,3H),2.55-2.58 (m, IH), 4.26(d, J = 10.4Hz, IH),4.59(d, J = 10.4Hz,IH),7.15-7.20 (m, 2H),7.57-7.65 (m, 3H),7.86-7.89 (m, IH),8.09 (s, IH), 8.30 (d, J =
3.2Hz, IH),11.18 (brs, IH)
[1283] MS [M+H]+ = 411
[1284] *通过与实例100相同的方法,使用2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4_氟苯基)环丙烧遨酸_(可以使用生产实例15中的消旋的表氯醇合成)合成实例101至103的化合物。通过LC-MS进行纯化。
[1285][表27]
[1286]
Figure CN103153963AD01342
[1287]实例 104
[1288] (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(5_氟_4_甲氣某吡聢-2-基)-2-(4-氟苯基)环丙院甲酉先胺(104)的合成[1289][化学式 7I]
[1290]
Figure CN103153963AD01351
[1291] 将已经通过与Pr印73-1相同的方法合成的(IR,2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4_氟苯基)环丙烷甲酰胺(150mg)、2-氯-5-氟-4-甲氧基吡P定(Prep9-1 ;115mg)、xantphos (165mg)、三憐酸钾(202mg)以及Pd2DBA3 (87.2mg)在 1,4-二噁烷(5ml)中的溶液加热至95°C,并且搅拌16小时。将该反应溶液冷却至室温并且用硅藻土进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=7: 3,至乙酸乙酯)进行纯化。将获得的粗产物溶解于氯仿中,随后添加正己烷。通过过滤获得沉淀的固体并且进行干燥,以获得该标题化合物产物(35.6mg)。
[1292] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.60 (dd, J = 8.0, 5.2Hz, IH),1.89 (t, J =
5.2Hz, IH), 2.06 (dd, J = 8.0,5.2Hz, IH),2.23(s,3H),2.55(s,3H),3.88(s,3H),4.40 (d, J=9.4Hz,lH),4.46 (d, J = 9.4Hz,lH),7.03-7.08 (m,2H),7.42-7.46 (m,2H),7.81 (d,J =
6.8Hz, IH), 7.97-7.98 (m, 2H), 8.24 (brs, IH)。
[1293] MS [M+H] + = 441
[1294]实例 105
[1295] (1R,2S)-N,2-双(4_氟苯某)_2_丨「(2,4_ 二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨_N,2-双(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺(105)的合成
[1296][化学式 72]
[1297]
Figure CN103153963AD01352
[1298] 将羧酸Pr印15-5(33mg)溶解于DMF (2ml)中,并且然后将4_氟苯胺(15mg)、N,N-二异丙基乙胺(23.5 μ I)以及HATU(51.3mg)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌20小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=
9:1至2: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(22.1mg)。
[1299] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.53-1.62 (m,IH),1.89 (t,J = 5.4Ηζ,1Η),
2.01 (dd, J = 8.2,5.8Hz,IH),2.25(s,3H),2.57(s,3H),4.47(dd,J = 12.4,9.6Ηζ,2Η),
6.97-7.08 (m, 4Η),7.37-7.46 (m, 4Η),7.50 (brs, 1Η),7.99 (s, 1Η)。[1300] *通过与实例105相同的方法,通过将羧酸Prepl5_5与任意胺进行反应以合成实例106至112的化合物。
[1301] [表 28-1]
[1302]
Figure CN103153963AD01361
Figure CN103153963AD01371
[1305]实例 113
[1306] (lR,2R)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(5_氟吡啶_2_某)-1-甲基-2-苯基环丙烷甲酰胺(113)的合成
[1307][化学式 73]
[1308]
Figure CN103153963AD01372
[1309] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将草酰氯(22.8μ I)添加到羧酸Pr印20-6 (41.5mg)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时,并且然后将该反应溶液在减压下进行浓缩。将该残余物溶解于二氯甲烷(Iml)中。然后,一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将2-氨基-5-氟吡啶(22.3mg)以及N,N_ 二异丙基乙胺(69.4μ I)的二氯甲烷溶液(Iml)添加到获得的溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌4小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(8.0mg)。
[1310] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (pprn):1.25(s,3H), 1.34 (d, J = 5.6Hz, IH), 2.08 (d, J=5.2Hz, IH), 2.25(s,3H),2.53(s,3H),4.29(dd, J = 15.6,9.6Hz,2H),7.28-7.42(m,4H),7.42-7.48 (m, 2H),7.87 (s, IH),8.07-8.13 (m, 2H),8.32 (brs, IH)。
[1311]实例 114
[1312] (IR, 2R)-N-(5-氰某吡啶_2_某)_2_丨「(2,4_ 二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲基卜1-甲基-2-苯基环丙烷甲酰胺(114)的合成
[1313][化学式 74]
[1314]
Figure CN103153963AD01381
[1315] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将草酰氯(24.7μ1)添加到羧酸Pr印20-6 (45mg)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时,并且然后将该反应溶液在减压下进行浓缩。将该残余物溶解于二氯甲烷(1.5ml)中,并且在此之后,一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将2-氨基-5-氰基吡啶(22.3mg)以及N,N-二异丙基乙胺(75.3 μ I)的THF溶液(Iml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌3小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(28.2mg)。
[1316] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (pprn):1.26(s,3H), 1.38 (d, J = 5.2Hz, IH), 2.12 (d, J=5.2Hz, IH), 2.25(s,3H),2.53(s,3H),4.25 (d, J = 9.6Hz, IH), 4.32 (d, J = 9.6Hz, IH),
7.30-7.42 (m, 3H),7.43-7.48 (m, 2H),7.85-7.91 (m, 2H),8.23 (dd, J = 8.6,1.0Hz, IH),
8.50 (brs, IH), 8.53-8.56 (m, IH)。
[1317]实例 115
[1318] (lR,2S)-2_(3-氰某苯某)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-Ν_(4_氟苯基)环丙烷甲酰胺(115)的合成
[1319][化学式 75]
[1320]
Figure CN103153963AD01391
[1321] 一边将该溶液在室温下进行搅拌,一边将N,N-二异丙基乙胺(28.5 μ I)以及HATU (62.2mg)添加到羧酸 Prepl8_4 (40mg)以及 4-氟苯胺(18.2mg)的 DMF 溶液(Iml)中。将获得的混合物在室温下搅拌8小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将该有机层在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至2: 3)进行纯化。随后,将该生成的产物使用HPLC(大赛璐(Daicel)Chiral pak IA柱,正己烷:乙醇30% )进行手性拆分,以获得该标题化合物(13.1mg)。
[1322] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):1.59 (dd, J = 8.0, 5.2Hz, 1H), 1.96 (t, J = 5.4Hz,1Η),2.08 (dd, J = 8.0, 6.0Hz, 1Η),2.25 (s,3Η),2.57 (s,3Η),4.49 (s,2H),6.96-7.04 (m,2Η),7.40-7.46 (m, 2Η) ,7.49 (t, J = 7.8Hz, 1Η) ,7.61 (brd, J = 7.6Hz, 1Η),7.72 (brd, J =
7.6Hz, 1Η),7.84 (brd, J = 8.0Ηζ,2Η),8.00 (s,1Η)。
[1323] *通过与实例115相同的方法,通过将羧酸Prepl8_4和任意胺进行反应来合成实例116以及117的化合物。
[1324][表 29]
[1325]
Figure CN103153963AD01401
1326]实例 118
[1327] (1R,2S) -2-ΙΓ (4-乙某_2_甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨_2_苯某_N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(118)的合成
[1328][化学式 76]
Figure CN103153963AD01402
[1330] 一边将该溶液在室温下进行搅拌,一边将N,N-二异丙基乙胺(21.4μ1)以及HATU (46.8mg)添加到羧酸Prepl9_3 (30mg)以及 2-氨基吡啶(8.9mg)的 DMF 溶液(0.75ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌3小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至2: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(32.1mg)。
[1331] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):0.97(t, J = 7.6Ηζ,3Η), 1.62(dd, J = 8.2,5.0Hz,lH),1.91(t,J = 5.4Ηζ,1Η),2.10-2.18 (m, IH), 2.50-2.65 (m,2H),2.56 (s,3H),4.44 (d,J=9.2Hz, IH) ,4.51 (d, J = 9.2Hz, IH),6.96-7.02 (m, IH),7.25-7.39 (m, 3H),7.43-7.48 (m,2H).7.62-7.68 (m, IH),1.99 (s, IH),8.07 (brd, J = 8.8Hz, IH), 8.23 (dq, J = 4.8,0.8Hz,IH), 8.65 (brs, IH)。
[1332] *通过与实例I相同的方法,通过将羧酸Pr印19-3和任意胺进行反应来合成实例119至121的化合物。
[1333][表 30]
[1334]
Figure CN103153963AD01411
[1335] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Pr印19-3与任意胺进行反应以合成实例122至124的化合物。
[1336][表 31]
Figure CN103153963AD01421
Figure CN103153963AD01431
[1341]实例 127
[1342] (IR, 2S)-N-(5-氰某吡啶-2-某)-2-丨「(2-甲氣某_4_甲某嘧啶_5_某)氣某I甲基卜2-苯基环丙烷甲酰胺(127)的合成
[1343][化学式 77]
[1344]
Figure CN103153963AD01432
[1345] 通过与实例I相同的方法,通过羧酸Prep21的酰胺化来合成该标题化合物。
[1346] MS[M+H]+ = 416
[1347]实例 128
[1348] (1R,2S)-N_(5-氯吡啶_2_某)_2_丨「(2_乙某_4_甲某嘧啶_5_某)氣某I甲基卜2-苯基环丙烷甲酰胺(128)的合成
[1349][化学式 78][1350]
Figure CN103153963AD01441
[1351] 通过与实例I相同的方法,通过生产实例22的羧酸Prep22的酰胺化来合成该标题化合物。
[1352] MS[M+H]+ = 423
[1353]实例 129
[1354] (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯某)-2-丨「(2,4_ 二甲某嘧啶 _5_ 某)氣某 I 甲基丨-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(129)的合成
[1355][化学式 79]
[1356]
Figure CN103153963AD01442
[1357] 将2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(415mg)、HATU(L71g)以及N,N-二异丙基乙胺(1.56ml)添加到羧酸Prepl6-7(1.0g)的DMF溶液(20ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌2天。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用二乙醚萃取所获得的混合物。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且然后将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=4:1至1: 2)进行纯化,以获得该标题化合物(880mg)。
[1358] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.60-1.63 (m,IH),1.92 (t,J = 5.6Ηζ,1Η),2.07 (brt, J = 8.0Hz, IH),2.22(s,3H),2.27(s,3H),2.56(s,3H),4.41 (d, J = 9.2Hz, 1Η),
4.49 (d, J = 9.6Hz, 1Η),6.76 (t, J = 8.8Hz, 1Η),6.97-6.99 (brd, 2Η), 7.90 (d, J = 6.4Ηζ,1Η),7.99 (s,2Η),8.27 (brs, 1Η)。
[1359] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prepl6_7与任意胺进行反应以合成实例130至138的化合物。
[1360][表 33-1]
[1361]
Figure CN103153963AD01451
Figure CN103153963AD01461
[1364][表 34]
[1365]
Figure CN103153963AD01471
Figure CN103153963AD01481
[1369] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prep23与任意胺进行反应以合成实例143至150的化合物。
[1370][表 36]
[1371]
Figure CN103153963AD01491
[1372] *通过与实例I相同的方法,通过将羧酸Prep24与任意胺进行反应以合成实例151至153的化合物。
[1373][表 37]
[1374]
Figure CN103153963AD01492
[1375] *通过与实例I相同的方法,通过将羧酸Prep25与任意胺进行反应以合成实例154至157的化合物。
[1376][表 38]
Figure CN103153963AD01501
[1378] *通过与实例I相同的方法`,通过将羧酸Prep26和任意胺进行反应来合成实例158至161的化合物。通过对消旋的产物进行手性拆分来获得实例161的化合物(Chiralpak-1A (己烧:乙醇=70: 30,15mL/min, 254nm, rt) 10.5min ((+)-型),13.0min ((-)-型,目标化合物)。
[1379][表 39]
[1380]
Figure CN103153963AD01511
[1381]实例 162
[1382] 2-(2,3-二氟苯某)-2-丨「(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N_(5_氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(162)的合成
[1383][化学式 SO]
[1384]
Figure CN103153963AD01512
[1385] 通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prep27进行酰胺化来合成该标题化合物。
[1386] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (ppm):1.53 (dd, J = 8.0, 5.2Hz, 1H), 1.94 (t, J = 5.2Hz,1Η),2.16-2.22(m,4H),2.54(s,3H),4.34(d,J = 9.6Hz, 1Η) ,4.42 (d, J = 9.6Hz,1Η),
7.06-7.42 (m, 4Η),7.93 (s,1Η),8.09-8.14 (m, 2Η),8.34 (brs, 1Η)。
[1387] MS [Μ+Η]+ = 429
[1388]实例 163
[1389] 2-(2,5-二氟苯某)-2-丨「(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-Ν_(5_氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(163)的合成
[1390][化学式 8I]
[1391]
Figure CN103153963AD01521
[1392] 通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prep28进行酰胺化来合成该标题化合物。
[1393] 1H-NmrgoomHzJDCI3) δ (pprn):1.53 (dd, J = 8.0, 5.2Hz, 1H), 1.94 (t, J = 5.2Hz,1Η),2.17 (brt, J = 7.6Hz, 1Η),2.22(s,3H),2.54(s,3H),4.32 (d, J = 9.6Hz, 1Η),4.40 (d,J = 9.6Hz, 1Η),6.97-7.43(m,4H),7.93 (s,1Η),8.10-8.14(m,2H),8.34 (brs, 1Η)。
[1394] MS [Μ+Η]+ = 429
[1395] *通过与实例52相同的方法,通过将羧酸(Pr印29)和任意胺进行反应来合成实例164至172的化合物。
[1396][表 40]
[1397]
Figure CN103153963AD01531
Figure CN103153963AD01541
Figure CN103153963AD01551
[1402]实例 173
[1403] (1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯某)-2-丨「(2,4_ 二甲某嘧啶 _5_ 某)氣某 I 甲基丨-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(173)的合成
[1404][化学式 82]
[1405]
Figure CN103153963AD01552
[1406] 根据实例73从Prep29合成该标题化合物。
[1407] 1H-匪 R (400MHz,CDCl3) δ (ppm):1.60(dd, J = 8.0,5.6Hz,IH),1.90 (t,J =
5.6Hz, IH), 2.06 (dd, J = 8.0,5.6Hz, IH),2.24(s,3H),2.56(s,3H),3.88(s,3H),4.40 (d,J = 9.6Hz, IH) ,4.46 (d, J = 9.6Hz,IH),7.12-7.32 (m,3H),7.79 (d,J = 6.8Hz,lH),
7.98-7.99 (m, 2H), 8.25 (brs, IH)。
[1408] MS [M+H]+ = 459
[1409] *通过与实例45相同的方法,通过将羧酸Prep30和任意胺进行反应来合成实例174以及175的化合物。
[1410][表 42]
[1411]
Figure CN103153963AD01561
[1412] *通过与实例I相同的方法,通过将生产实例31的羧酸Pr印31和任意胺进行反应来合成实例176以及177的化合物。
[1413][表 43]
Figure CN103153963AD01562
[1415] *通过与实例I相同的方法,通过将生产实例32的羧酸Pr印32和任意胺进行反应来合成实例178至180的化合物。
[1416][表 44]
[1417]
Figure CN103153963AD01571
[1418] *通过与实例45相同的方法,通过将生产实例33的羧酸Prep33和任意胺进行反应来合成实例181以及182的化合物。
Figure CN103153963AD01572
[1421] *通过与实例I相同的方法,通过将生产实例34的羧酸Prep34和任意胺进行反应来合成实例183至190的化合物。通过进行手性拆分来获得实例186至190的化合物。
[1422][表 46-1]
Figure CN103153963AD01581
Figure CN103153963AD01591
Figure CN103153963AD01601
[1428] *通过将羧酸Prep35和任意胺进行反应来合成实例191至201的化合物。应当指出,对于缩合法,将实例193至197的化合物根据实例51的方法进行缩合,并且将实例198和201的化合物根据实例I的方法进行缩合。
[1429][表 47-1]
[1430]
Figure CN103153963AD01611
Figure CN103153963AD01621
Figure CN103153963AD01631
Figure CN103153963AD01641
[1439] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prep36和任意胺进行反应来合成实例202至210的化合物。[1440] [表 50-1][1441]
Figure CN103153963AD01651
Figure CN103153963AD01661
Figure CN103153963AD01671
Figure CN103153963AD01681
[1451][表 53] [1452]
Figure CN103153963AD01691
[1453] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prep38和任意胺进行反应来合成实例218至221的化合物。[1454][表 54][1455]
Figure CN103153963AD01701
[1456] *通过将羧酸Prep39和任意胺进行反应来合成实例222至227的化合物。应当指出,对于缩合法,将实例222至226的化合物根据实例51的方法进行缩合,并且将实例227的化合物根据实例I的方法进行缩合。此外,通过对消旋的产物进行手性拆分来获得实例225以及226的化合物。[1457][表 55-1][1458]
Figure CN103153963AD01711
Figure CN103153963AD01721
Figure CN103153963AD01731
Figure CN103153963AD01741
Figure CN103153963AD01751
[1469] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prep42和任意胺进行反应来合成实例237至239的化合物。[1470][表 58][1471]
Figure CN103153963AD01761
Figure CN103153963AD01771
[1475] *通过与实例I相同的方法,通过将羧酸Prep44和任意胺进行反应来合成实例245至250的化合物。
Figure CN103153963AD01772
_I 439_______[1478] *通过将羧酸Prep45或对应`的消旋式与任意胺进行反应来合成实例251至256的化合物。应当指出,将实例251至253的化合物根据实例51的方法进行缩合,并且将实例254至256的化合物根据实例I的方法进行缩合,随后进行手性拆分。[1479][表 61-1][1480]
Figure CN103153963AD01781
Figure CN103153963AD01791
[1483] *通过与实例51相同的方法,通过将羧酸Prep46和任意胺进行反应来合成实例257至259的化合物。[1484][表 62][1485]
Figure CN103153963AD01801
[1486]实例 260[1487] Ν-(5_氯吡啶-2-某)-2-{Τ(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_2_吡啶_3_某环丙烷甲酰胺(260)的合成[1488][化学式 83][1489]
Figure CN103153963AD01802
[1490] 根据实例51的方法,通过将羧酸Prep47进行酰胺化来合成该标题化合物。[1491] 1H-匪 R (400MHz,CDCl3) δ (ppm):1.63(dd, J = 8.0,5.2Hz,1H),1.96 (t,J =4.8Hz, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H),2.22(s,3H),2.56(s,3H),4.44 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.49 (d,J = 9.6Hz, 1H) ,7.29-7.33(m, 1H) ,7.61-7.64(m, 1H) ,7.79(dt, J = 7.6,1.9Hz, 1H),7.99 (s, 1H),8.04-8.07 (m, 1H),8.20-8.22 (m, 1H),8.56-8.59 (m, 1H),8.77-8.78 (m, 1H),8.89-8.95 (brs, 1H)。[1492] *根据在生产实例以及实例中所述的方法来合成实例261至281的化合物。 [1493][表 63-1] [1494]
Figure CN103153963AD01811
[1495][表 63-2]
Figure CN103153963AD01821
Figure CN103153963AD01822
Figure CN103153963AD01831
[1501]实例 282[1502] (1R,2S)-2~{Γ(2,4- 二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨-N_(5_氟甲某吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(282)的合成[1503][化学式 84][1504]
Figure CN103153963AD01832
[1505] 将化合物281 (51.6mg)溶解于THF (5ml)中,并且然后将氢化铝锂(8.73mg)在冰水浴中的冷却下添加到获得的溶液中。将获得的混合物搅拌30分钟,并且然后将该反应溶液转移到冰冻的水中。在此之后,将乙酸乙酯添加到其中以进行液体分离。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将生成的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯:甲醇=1: O至9:1)进行纯化,以获得醇中间体(20mg)。将获得的醇中间体(20mg)溶解于二氯甲烷(3ml)中,并且然后将[双(2-甲氧基乙基)氨基]磺胺三氟化物(34.9 μ I)在冰水浴中的冷却下添加到获得的溶液中。将获得的混合物搅拌0.5小时,并且然后将其在室温下搅拌3小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将生成的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将溶剂在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=7: 3至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(5.0mg)。[1506] 1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.55-1.65 (m,1H),1.93 (t,J = 5.6Ηζ,1Η),2.10-2.18(m,lH),2.21(s,3H),2.55(s,3H),4.40 (d, J = 9.6Hz,lH),4.50 (d, J = 9.6Hz,1H), 5.34 (d,J = 48.0Hz,2H),6.97-7.04 (m, 1H),7.14-7.21 (m, 1H),7.22-7.28 (m, 1H),7.33 (td, J = 8.0Hz,6.0Hz,1H),7.70 (td, J = 8.8Hz,2.0Hz,1H) ,8.09 (d, J = 8.0Hz,1H),8.30 (d, J = 2.0Hz, 1H),8.32 (t, J = 2.0Hz, 1Η),8.40 (brs, 1Η)。[1507] MS [M+Na]+ = 447[1508] 通过与实例82相同的方法,从生产实例56中获得的羧酸Prep56来合成实例283的化合物。通过与实例81相同的方法合成实例284以及285的化合物。[1509][表 65][1510]
Figure CN103153963AD01841
[1511]实例 286[1512] (IR, 2S)-2-(3~氟苯基)~Ν~(5~氟吡啶_2_基)_2_丨「(4~羟甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基卜2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(286)的合成[1513][化学式 85][1514]
Figure CN103153963AD01851
[1515] 在-78°C,一边搅拌,一边将n-BuLi(2.76M的正己烷溶液:0.371ml)添加到化合物95 (200mg)的THF溶液(IOml)中,并且然后将获得的溶液搅拌I小时。在此之后,将(2-苯横酸基_3_苯基哑嗪)(2-benzenesulfonyl_3-phenyloxaziridine)(戴维斯出版公司,《有机化学杂志》(Davis,F.A.,J.0rg.Chem.1982,47,1774)) (135mg)的 THF 溶液(3ml)在-78 °C添加到该反应溶液中。一边将该反应溶液的温度加热至室温,一边将其搅拌14小时。在此之后,将饱和的氯化铵水溶液添加到该反应溶液中,随后用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至O:1)进行纯化。将生成的产物用HPLC再次纯化,以获得该标题化合物(1.19mg)。[1516] 1H-NMlUeOOMHzJD3OD) δ (ppm):1.56 (t, J = 6.0Hz, 1H), 1.85 (t, J = 6.0Hz, 1Η),2.49 (t, J = 6.0Hz, 1Η),2.53(s,3H),4.41 (d, J = 12.0Hz, 1Η),4.49 (d, J = 12.0Hz, 1Η),4.57 (d, J = 12.0Hz,1Η),4.66 (d, J = 12.0Hz,1Η),6.98-7.04 (m, 1Η),7.32-7.36 (m, 1Η),7.36-7.39 (m, 2Η),7.44-7.50 (m, 1Η),7.90-7.95 (m, 1Η),8.13 (s,1Η),8.17 (brs, 1Η)。[1517] MS [M+Na]+ = 449[1518] 根据这些实例从羧酸Pr印48-5合成实例287至290的化合物。[1519][表 66][1520]
Figure CN103153963AD01861
[1521]实例 291[1522] (IR, 2S) _2_ (3,5- 二氟苯基)-N- (5~ 氟批口定 ~2~ 基)~2~ I「(2_ 氧代 ~4--.氟甲基-1,2-二氢嘧啶-5-基)氧基I甲基丨环丙烷甲酰胺(291)的合成[1523][化学式部][1524]
Figure CN103153963AD01862
[1525]将 2-氨基-5-氟吡啶(26.4mg)、HATU(89.4mg)以及N,N_二异丙基乙胺(40.7 μ I)添加到化合物Prep50-7 (IOOmg)的DMF溶液(2ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌过夜。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用二乙醚萃取所获得的混合物。将该有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在无水硫酸镁上干燥,并且然后进行过滤。将该滤液在减压下进行浓缩。将4N盐酸/乙酸乙酯(2ml)添加到该残余物中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将该反应混合物在减压下进行浓缩。将饱和的碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯添加到该残余物中,并且然后将获得的混合物进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上进行干燥。将生成的有机层在减压下进行浓缩,并且然后将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=2:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(30mg)。[1526] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.59-1.63 (m,1H),1.86 (t,J = 6.0Hz, 1H),2.17(brt, J = 6.0Hz, 1H), 4.41(t,J = 10.8Hz,2H),6.70-6.76 (m, 1H) ,6.97(d, J = 6.0Hz,2H) 7.38-7.43 (m, 1H),7.91 (s,1H),8.06-8.09 (m, 2H),9.13 (s, 1H)。[1527] MS [M+Na] + = 485。[1528]实例 292[1529] (lR,2R)-2-「2-(2,4- 二甲某嘧啶 _5_ 某)乙某 1_N_(5-氟 _4_ 甲某吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(292)的合成[1530][化学式 87][1531]
Figure CN103153963AD01871
[1532] 以与实例291相同的方式处理化合物Prep51_9,以获得该标题化合物。[1533] MS[M+H]+ = 405[1534]实例 293[1535] (1R,2S)-2-ΓΝ~(2,4- 二甲某嘧啶_5_某)甲某氡甲某1_Ν_(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(293)的合成[1536][化学式 SS][1537]
Figure CN103153963AD01881
[1538] 将化合物Pr印53-6 (50mg)溶解于DMF (15.6ml)中,并且在此之后,将HATU(116mg)、N,N-二异丙基乙胺(79.4 μ I)以及2-氨基-5-氟-4-甲基吡啶(57.5mg)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后在减压下将该反应溶液进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=7: 3至3: 7)进行纯化,以获得该标题化合物(26.8mg)。[1539] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (ppm):1.54(dd, J =9.6,4.8Hz, 1H),1.69 (t,J = 5.2Hz,1H),1.86-1.90 (m, 1H),2.04 (s,3H),2,32 (s,1H),2.52(s,3H),2.63(s,3H),3,54(d,J = 13.6Hz, 1H) ,3.59(d, J = 13.6Hz, 1H) ,6.89-7.05 (m,3H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H)。[1540] 根据实例293的方法,通过将羧酸Prep53_6与任意胺进行反应以合成实例294至296的化合物。[1541][表 67][1542]
Figure CN103153963AD01882
[1543] 根据实例293的方法,从羧酸Pr印54来合成实例297至301的化合物。[1544][表 68][1545]
Figure CN103153963AD01891
[1546]实例 302[1547] (IR, 2S)-2-(3-氟苯某)-N-(5-氟吡啶_2_某)_2-「N-(2_甲某_4_三氟甲某嘧啶-5-基)氨甲基I环丙烷甲酰胺(302)的合成[1548][化学式 89][1549]
Figure CN103153963AD01892
[1550]将 2-氨基-5-氟吡啶(8.6mg)、HATU(29.2mg)以及 N,N-二异丙基乙胺(13.3 μ I)添加到化合物Prep55-6(30mg)的DMF溶液(Iml)中。将获得的混合物在室温下搅拌过夜。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后用二乙醚萃取所获得的混合物。将该有机层用氯化钠水溶液进行洗涤,然后在无水硫酸镁上干燥,并且然后进行过滤。将该滤液在减压下进行浓缩。将4N盐酸/乙酸乙酯(3ml)添加到该残余物中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将该反应混合物在减压下进行浓缩。将饱和的碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯添加到该残余物中,并且然后将获得的混合物进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上进行干燥。将生成的有机层在减压下进行浓缩,并且然后将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(8.6mg)。[1551] 1H-匪R (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.53-1.56 (m,1H),1.81 (t,J = 5.2Ηζ,1Η),2.02 (brt, J = 7.6Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 14.0,5.6Hz, 1Η), 3.89 (dd, J =13.6,5.6Hz, 1Η),4.45 (brs, I H),6.98-7.15 (m, 3Η),7.30-7.47 (m, 2Η),8.13-8.17 (m, 3Η),8.32 (s,1Η)。[1552] MS [M+Na]+ = 486。[1553]实例 303[1554] 2~{(1R,2S)~2~{Γ(2,4- 二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨_2_苯某环丙基卜5-氟-1H-苯并咪哔(303)的合成[1555][化学式 9O][1556]
Figure CN103153963AD01901
[1557]将HATU(153mg)、N,N-二异丙基乙胺(104μ I)以及3,4_二氨基_5_氟苯(45.3mg)添加到化合物Prepl3-7 (IOOmg)的DMF溶液(3ml)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌过夜。在此之后,将水添加到该反应混合物中,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将生成的有机层在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶解于乙酸(3ml)中,并且然后将获得的溶液在90°C搅拌5小时。在此之后,将该反应混合物在减压下进行浓缩,并且将生成的产物用NH-硅胶垫进行过滤。将该滤液在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=5: 1,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(15mg)。[1558] MS[M+H]+= 389。[1559] 通过与实例303相同的方法来合成实例304以及305的化合物。[1560] [表 69] 实例结构式,MS 实例结构式,MS[1561]
Figure CN103153963AD01902
[1562]实例 306[1563] 2~ I「IR, 2S) ~2~ (3, 5~ 二氟苯基)~2~ ί「(2,4- 二甲基喃P定 ~5~ 基)氧基]甲基}环丙基卜6-氟-1H-咪哔并「4,5-b1吡啶(306)的合成[1564][化学式 9I][1565]
Figure CN103153963AD01911
[1566]将 HATU(45.9mg)、N,N-二异丙基乙胺(31.2μ I)以及 2,3_ 二氨基-5-氟苯(15.5mg)添加到化合物Prepl6-7(30mg)的DMF溶液(900 μ I)中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌2小时。在此之后,将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应混合物中,并且然后用乙酸乙酯进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将生成的有机层在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶解于乙酸(900 μ I)中,并且然后将获得的溶液在150°C用INITIATOR微波合成仪(拜泰齐公司(Biotage))搅拌11小时。在此之后,将该反应混合物在减压下进行浓缩,并且然后将乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液添加到该残余物中以进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且然后将生成的有机层在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=5: I至O: I)进行纯化,以获得该标题化合物(9.3mg)。[1567] MS[M+H]+= 426。[1568]实例 307[1569] 6~ 氯 _2_ I (IR, 2S) ~2~ (3, 5~ 二氟苯基)~2~ ί「(2,4- 二甲基喃P定 ~5~ 基)氧基 I 甲基}环丙基KlH-咪哔并「4,5-b1吡啶(307)的合成[1570][化学式 92][1571]
Figure CN103153963AD01912
[1572] 通过与实例306相同的方法来合成该标题化合物。[1573] 1H-匪R(400MHz,CDCl3) δ (ppm):1.87 (dd, J = 8.8,5.6Hz, 1H), 2.11 (s,3H),2.50(s,3H),2.21 (t, J = 6.0Hz, 1H),2.68 (dd, J = 8.8,6.4Hz, 1H), 4.41 (d, J = 10.0Hz,1H),4.45 (d, J = 9.6Hz, 1H),6.77-6.82 (m, 1H),6.99-7.09 (m, 2H),7.82 (s, 1H),7.88 (d, J=2.4Hz, 1H) ,8.22 (d, J = 2.0Hz, 1H),11.5(s, 1H)。[1574] 通过与实例306相同的方法来合成以下化合物。[1575][表 70]
Figure CN103153963AD01921
[1577]实例 310[1578] 2_「(IR, 2S) ~2~ ί ί「(2,4_ 二甲基喃P定~5~基)氧基I甲基I ~2~ (3~氟苯基)环丙基I喹哔啉-4 (IH)-酮(310)的合成[1579][化学式 93][1580]
Figure CN103153963AD01922
[1581] 将化合物Pr印14-6(50mg)、2-氨基苯甲酰胺(23.7mg)以及HATU(66.1mg)溶解于DMF(0.24ml)中,并且在此之后,将N,N-二异丙基乙胺(22.9 μ I)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌24小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、并且然后在无水硫酸钠上进行干燥。将溶剂在减压下蒸馏出,并且然后将该残余物溶解在异丙醇(3ml)中。将叔丁醇钾(35.5mg)添加到该溶液中,并且然后将获得的混合物在100°C的加热下搅拌2小时。在此之后,将该反应溶液冷却至室温。将一小滴水添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物在减压下进行浓缩。将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(20.6mg)。[1582] 1H-匪 R (400MHz,CDCl3) δ (ppm):1.65(dd, J = 8.0,5.2Hz,1H),2.14 (s,3H),2.33 (t, J = 5.2Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.75-2.79 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.6,1H),4.45 (d,J = 9.6Hz, 1H) ,7.07(tdd, J = 8.0,2.0,1.2Hz,1H),7.39 (td,J = 8.0,6.0Hz,1H),7.46-7.52 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.75 (t, J = 6.8Hz,1H),7.79 (s,1H),8.33 (d,J =8.0Hz, 1H),13.1 (brs, 1H)。[1583] MS [M+H]+:417[1584][表 71] [1585]
Figure CN103153963AD01931
[1586] 通过与实例51相同的方法,通过将生产实例中所述的羧酸与任意胺进行反应来合成以下化合物。[1587][表 72] [1588]
Figure CN103153963AD01932
[1589]实例 319[1590] (lR,2S)-2-n「(2,4-二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨丨-N-(5_氟_3_羟某吡聢-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙院甲酉先胺(319)的合成[1591][化学式M][1592]
Figure CN103153963AD01941
[1593] (I) 2~ M ~5~ IK, ~3~ (甲氣基甲氣基)批P定(319-1)[1594] 将2-氯-5-氟-3-羟基吡啶(500mg)的DMF(IOml)溶液冷却至(TC。将氢氧化钠(60%油分散体:149mg)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在0°C搅拌15分钟。将氯甲基甲醚(293μ1)在与上文所述相同的温度下添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物加热至室温并且搅拌I小时。将二乙醚与水添加到该反应溶液中,并且将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至7: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(598mg)。[1595] IH-匪R (400MHz,CDC13) δ (ppm):3.52 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 9.2,2.8Hz, 1Η),7.95 (dd, J = 2.8,0.8Hz, 1Η)。[1596] (2) 5-氟-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-胺(319_2)[1597] 将二苯甲酮亚胺(55.3 μ I)、2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘基(29.3mg)、叔丁醇钠(22.6mg)以及Pd2DBA3(15.3mg)添加到化合物319-1 (30mg)的甲苯(0.5ml)溶液中。将该反应溶液加热至100°C并且搅拌3小时。将二乙醚添加到该反应溶液中,并且然后将获得的混合物用硅藻土进行过滤。将该滤液在减压下进行浓缩。将2M盐酸(78.5 μ I)添加到该残余物的THF(Iml)溶液中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌12小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥,并且然后进行过滤。在减压下将滤液进行浓缩,并且将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9: 1,至乙酸乙酯)进行纯化,以获得该标题化合物(17mg) ο[1598] IH-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm):3.49(s,3H) ,4.52 (brs, 2H) , 5.20(s,2H),7.09 (dd, J = 9.6,2.6Hz, 1H),7.63 (d, J = 2.6Hz, 1H)。[1599] MS [M+H] + = 173[1600] (3) (11?,25)-2-{{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}}-N-(5_ 氟 _3_ 羟基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(319)的合成[1601] 将Prepl4_6 (30mg)溶解于DMF (0.6ml)中。将5-氟-3-(甲氧基甲氧基)批啶-2-胺(化合物319-2:17mg)、HATU (39.7mg)以及N, N- 二异丙基乙胺(15 μ I)添加到该溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌5小时。在此之后,将它加热至40°C并且进一步搅拌22小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,在无水硫酸镁上干燥,并且然后进行过滤。将该滤液在减压下进行浓缩,并且将该残余物通过NH-硅胶垫进行过滤。将该滤液在减压下进行浓缩。在此之后,将该残余物溶解于THF(0.5ml)_甲醇(0.5ml)的混合溶剂中,并且将5M盐酸(0.5ml)添加到该溶液中。将该反应溶液加热至90°C并且搅拌30分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且将该混合物用氯仿进行萃取。将有机层在无水硫酸镁上进行干燥、并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至1: 9)进行纯化,以获得该标题化合物(8.2mg) ο[1602] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.74(dd, J = 8.0, 5.6Hz, 1H),1.97 (t, J =5.6Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 8.0,5.6Hz, 1H),2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.42 (d, J = 9.6Hz,1H),4.51 (d, J = 9.6Hz,1H),7.00-7.05(m,2H),7.18 (dt, J = 9.6,2.4Hz, 1H), 7.24 (dt,J = 8.0,1.2Hz, 1H) ,7.34 (dt, J = 6.6,5.6Hz, 1H),7.73 (d, J = 2.4Hz, 1H),7.97 (s, 1H),8.56 (brs, 1H),10.43 (s, 1H)。[1603] MS [M+H] + = 427[1604]实例 320[1605] (1R,2S)-2-ΙΓ (4-氟甲某_2_甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨-2_(3_氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(320)的合成[1606][化学式 95][1607]
Figure CN103153963AD01951
[1608] (l)(lR,2S)-2-{[(4-溴甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺(320-1)的合成[1609] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将溴¢5.5 μ I)添加到化合物95 (500mg)的氯仿(15ml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。将饱和的硫代硫酸钠水溶液添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤、然后在硫酸镁上干燥、并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至7: 3)进行纯化,以获得化合物 317-1(153mg)。[1610] IH-丽R(400MHz,CDC13) δ (ppm): 1.61-1.68 (m,1Η),1.90-1.97 (m,1Η),2.11-2.18 (m, 1H),2.59(s,3H),4.24 (t, J = 11.8Hz,2H),4.56(s,2H),6.97-7.05 (m, 1H),7.19-7.41 (m, 4H),8.03-8.10 (m, 1H),8.12 (s, 1H),8.15 (s, 1H),8.35 (brs, 1H)。[1611] (2) (lR,2S)-2-{「(4-(氟甲基-2-甲基嘧啶_5_基)氧代)甲基]-2-(3_氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(320)的合成[1612] 将氟化钾(17.8mg)以及18-冠醚_6 (80.9mg)添加到化合物320-1 (50mg)的乙腈(IOml)溶液中,并且然后将获得的混合物在60°C下搅拌8小时。将该反应溶液的温度返回至室温。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(3.03mg)。[1613] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm): 1.60-1.65 (m,1H),1.92 (t,J = 5.4Ηζ,1Η),2.09-2.16 (m, 1H),2.63 (s, 3H),4.50 (d, J = 9.4Hz, 1H),4.56 (d, J = 9.4Hz, 1H),5.20 (dd,J = 22.8,12.0Hz,lH),5.31(dd, J = 22.8,12.0Hz, 1H) ,6.98-7.05 (m, 1H), 7.13-7.19 (m,1H),7.22-7.28 (m, 1H),7.30-7.43 (m, 2H),8.02-8.10 (m, 1H),8.14 (d, J = 2.8Hz, 1H),8.18 (s,1H) ,8.36 (brs, 1H)。[1614]实例 321[1615] (1R,2S)-2-{Γ(2,4- 二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨_2-(3_氟_4_羟苯基)-N-(5-氟吡啶 -2-基)环丙烷甲酰胺(321)的合成[1616][化学式 96][1617]:
Figure CN103153963AD01971
[1618] (1)3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酵(321-1)[1619] 在冰上的冷却中,将N,N_ 二异丙基乙胺(23.7ml)以及氯甲基甲醚(7.76ml)添加到3-氟-4-羟基苯甲醛(13g)的二氯甲烷(130ml)溶液中,并且然后将获得的混合物在室温下搅拌11小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至7: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(17.4g)。[1620] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):3.54(s,3H) ,5.32(s,2H) ,7.31-7.36 (m, 1H),7.60-7.65 (m, 2H),9.88 (d, J = 2.4Hz, 1H)[1621] (2) 2_「3_氣_4_(甲氧基甲氧基)苯基I乙月青(321—2)[1622] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将硼氢化钠(2.15g)添加到化合物321-1(17.4g)的甲醇-THF(20ml-100ml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。将饱和的氯化铵水溶液添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶解于二氯甲烷(IOOml)中。一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将三乙胺(19.8ml)以及甲磺酰氯(8.05ml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶解于乙腈(IOOml)中。将碘化钠(2.83g)以及氰化钠(6.95g)添加到该溶液中,并且将获得的混合物在80°C搅拌3小时。在此之后,将氰化钠(9.27g)以及二甲亚砜(30ml)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在100°C搅拌5小时。将该反应溶液在减压下进行浓缩。将水添加到该残余物中,并且然后将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至1:1)进行纯 化,以获得该标题化合物(11.5g)。[1623] IH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm):3.52 (s,3H),3.70 (s,2H),5.22 (s,2H),7.01-7.06 (m, 1Η),7.09 (dd, J = 11.4,2.2Hz, 1Η),7.20 (t, J = 8.8Hz, 1Η)[1624] (3) (1S,5R)-1_「3-氟-4_(甲氣某甲氣某)苯某 1_3_ 噁二环「3.l.0l P1 _2_ 酮(321-3)[1625] 一边将该溶液在_15°C进行搅拌,一边将NaHMDS(63.6ml, 1.9M)添加到化合物321-2(11.5g)的THF(60ml)溶液中。将获得的混合物在_15°C搅拌30分钟,并且然后将(R)-(-)-表氯醇(4.61ml)添加到该反应混合物中。将获得的混合物在_15°C搅拌I小时、并且然后在室温下搅拌过夜。将少量水添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在减压下进行浓缩。将乙醇(90ml)以及IN氢氧化钾水溶液(118ml)添加到获得的残余物中,并且将该混合物在110°C搅拌5小时。将该反应溶液的温度返回至室温。在此之后,将5N盐酸(82.5ml)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在50°C搅拌3小时。将该反应溶液的温度返回至室温。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物用叔丁基甲基醚进行洗涤并且然后通过过滤进行收集。将获得的固体(5.58g)溶解于二氯甲烷^Oml)中。一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将N,N-二异丙基乙胺(7ml)以及氯甲基甲醚(2.24ml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(7.09g)。[1626] IH-NMR(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.37 (t,J = 5.0Hz, 1H), 1.57-1.63 (m, 1H),2.50-2.57 (m, 1Η), 3.51 (s, 3Η), 4.29 (d, J = 9.2Hz, 1Η), 4.46 (dd, J = 9.2,4.4Hz, 1Η),5.21 (s,2Η),7.08-7.12 (m, 1Η),7.13-7.24 (m, 2Η)[1627] (4) (1S,2R)-1_「3-氟_4_(甲氧基甲氧基)苯基I环丙烷_1,2_ 二甲醇(321-4)[1628] 一边将该溶液在_30°C进行搅拌,一边将硼氢化锂(918mg)添加到化合物321-3(7.09g)的THF-MeOH(IOOml-20ml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌15小时。将水添加到该反应溶液中。在此之后,将饱和的氯化铵水溶液添加到该混合物中,并且将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯=9:1至3: 7)进行纯化,以获得该标题化合物(6.94g)。[1629] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm):0.77 (t,J = 5.2Hz, 1H), 1.06 (dd, J = 8.6,5.0Hz, 1H),1.60-1.68 (m, 1H),2.60-2.65 (m, 1H),2.88-2.96 (m, 1H),3.35-3.45 (m, 1H),3.52 (s, 3H),3.52-3.59 (m, 1H),4.10-4.24 (m, 2H),5.19 (s, 2H),7.06-7.18 (m, 3H)[1630] (5)丨(IR, 2S)-2-「3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基1_2_(羟甲基)环丙基I丨甲基乙酸酯(321-5)[1631] 将乙酸乙烯酯(3.75ml)以及来自南极假丝酵母的脂肪酶丙烯酸树脂(西格玛公司,0.35g)添加到化合物321-4 (6.94g)的THF(20ml)溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌15小时。将该反应溶液进行过滤,并且将滤液在减压下进行浓缩,以获得该标题化合物(7.57g)。[1632] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm):0.79 (t,J = 5.4Ηζ,1Η),1.12 (dd, J = 9.0,5.0Hz, 1Η),1.52-1.67 (m, 1Η),2.14 (s, 3Η),3.51 (s, 3Η),3.65 (d, J = 12.2Hz, 1Η),3.95 (d,J = 12.2Hz, 1Η),4.02 (dd, J = 12.0,10.0Hz, 1Η),4.56 (dd, J = 12.0,5.6Hz, 1Η),5.19 (S,2Η),7.00-7.16 (m, 3Η)[1633] (6)丨(lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_2-「3_氟_4_(甲氣某甲氧基)苯基I环丙基丨甲醇(321-6)[1634] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将二羧酸二异丙酯¢.04ml)逐滴添加到化合物321-5 (7.57g)、三苯基膦(7.99g)以及2,4-二甲基-嘧啶-5-醇(3.15g)的THF溶液(IOOml)中。将获得的混合物在室温下搅拌14.5小时。将该反应溶液在减压下进行浓缩。在此之后,将正庚烷/乙酸乙酯(5/1)添加到该残余物中,并且将获得的混合物在室温下搅拌2小时。将形成的固体过滤出,并且将滤液在减压下进行浓缩。将该残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至1:1)进行纯化。将获得的化合物溶解于乙醇(50ml)中。将IN NaOH水溶液(50ml)添加到该溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌2小时。将该溶剂在减压下蒸馏出。在此之后,将水添加到该残余物中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过NH-硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(7.4g)。[1635] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm):0.95 (t,J = 5.8Hz,1H),1.15-1.30 (m,1H),1.72-1.83 (m, 1H),2.16 (dd, J = 5.2,3.2Hz, 1H),2.40 (s, 3H),2.61 (s, 3H),3.50-3.59 (m,1H),3.51 (s,3H),4.02-4.10 (m, 2H),4.39 (d, J = 9.6Hz, 1H),5.19 (s, 2H),7.08-7.22 (m,3H), 8.00 (s, 1H) [1636] (7) (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-2_「3_氟_4_(甲氣某甲氧基)苯基I环丙烷甲醛(321-7)[1637] 一边将该溶液在-78°C进行搅拌,一边将二甲亚砜(5.8ml)的二氯甲烷(20ml)溶液逐滴添加到草酰氯(3.45ml)的二氯甲烷(IOOml)溶液中。将获得的混合物在_78°C搅拌10分钟,并且然后将化合物321-6 (7.4g)的二氯甲烷(30ml)溶液逐滴添加到该反应混合物中。将获得的混合物在-78°C搅拌30分钟。在此之后,将三乙胺(17.1ml)添加到该反应混合物中,并且将获得的混合物在加热到0°C的同时搅拌2小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下浓缩,以获得该标题化合物(7.Sg)。[1638] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm): 1.50-1.70 (m,1H),1.95 (t,J = 5.6Ηζ,1Η),2.38(s,3H),2.42-2.50 (m,1H),2.60 (s,3H),3.51 (s,3H),4.16 (d, J = 9.8Hz,lH),4.40 (d,J = 9.8Hz, 1H), 5.21(s,2H),7.10-7.24 (m, 3H), 7.94 (s,1H) ,9.85 (d, J = 3.2Hz, 1H)[1639] (8) (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-2_「3_氟_4_(甲氣某甲氧基)苯基I环丙烷羧酸(321-8)[1640] 将2-甲基-2-丁烯(11.5ml)以及磷酸二氢钠(3.89g)添加到化合物321-7 (7.8g)的丙酮-水(100ml-25ml)溶液中。将该反应溶液在冰上进行冷却。将亚氯酸钠(3.91g)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌15小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(4.57g)。[1641] IH-丽R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.49-1.55 (m, 1H),1.70-1.76 (m, 1H),2.18-2.25 (m, I H),2.36 (s, 3H),2.56 (s,3H),3.52 (s, 3H),4.40-4.50 (m, 2H),5.21 (s,2H),7.13-7.29(m,3H),8.18 (s,1H)[1642] (9) (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-2_「3_氟_4_(甲氣某甲氧基)苯基VN-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(321-9)[1643] 通过与实例51相同的方法,将化合物321-8(1.0Og)与2_氨基_5_氟吡啶(328mg)进行反应来获得该标题化合物321-9 (1.0lg)(用HATU作为反应剂)。[1644] IH-丽R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.57-1.64 (m, 1H),1.86-1.92 (m, 1H),2.05-2.10 (m, 1H),2.23(s,3H) ,2.56(s,3H) ,3.52(s,3H),4.38 (d, J = 9.2Hz,1H),4.46 (d, J = 9.2Ηζ,1Η),5.21(s,2H),7.12-7.28 (m,3H),7.35-7.43 (m,1H),7.97 (s,1H),8.03-8.09 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)[1645] MS [M+H] + = 471[1646] (10) (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶 _5_ 某)氣某 I 甲某丨_2_(3_ 氟 _4_ 羟苯基)-N-(5-氟批聢-2-基)环丙院甲酉先胺(321)[1647] 将5N盐酸(15ml)添加到化合物321-9 (1.0lg)的THF (15ml)溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌2小时。在冰上的冷却中将5N氢氧化钠水溶液添加到该反应溶液中以进行中和,并且然后将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物用乙酸乙酯进行洗涤,并且通过过滤进行收集,以获得该标题化合物321 (72Img)。[1648] IH-NMR (40 0MHz,CD30D) δ (ppm): 1.47-1.55 (m,1H),1.78-1.85 (m,1H),2.20 (s,3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 4.40 (d, J = 9.8Hz, 1H) ,4.59 (d, J = 9.8Hz,lH),6.85-6.93 (m, 1H),7.15-7.22 (m, 1H),7.27-7.34 (m, 1H),7.43-7.52 (m, 1H),7.89-7.97 (m,1H) ,8.06 (s, 1H) ,8.17 (d, J = 3.2Hz, 1H)[1649] MS [M+H] + = 427[1650]实例 322[1651] (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_2_(3_氟_4_甲氣某苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(322)的合成[1652][化学式 97][1653]
Figure CN103153963AD02011
[1654] 将碳酸铯(172mg)以及甲基碘(26.8 μ I)添加到化合物321 (150mg)的DMF (5ml)溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌2小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至2: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(70mg)。[1655] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.58 (dd, J = 7.8, 5.4Hz, 1H),1.88 (t, J =5.4Hz, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H),2.23(s,3H),2.56(s,3H),4.89(s,3H),4.38 (d, J = 9.2Hz,1H), 4.46(d, J = 9.2Hz, 1H) ,6.93(t, J = 8.4Hz, 1H),7.13-7.23 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H),7.98 (s, 1H) ,8.06 (dd, J = 9.6,3.8Hz, 1H) ,8.10 (d, J = 2.8Hz, 1H) ,8.49 (brs, 1H)[1656]实例 323[1657] (IR, 2S)-2-(3~氟苯某)~N~(5~氟吡啶_2_某)_2_丨「(2~羟甲某_4_甲某嘧啶-5-基)氧基I甲基丨环丙烷甲酰胺(323)的合成[1658][化学式 98][1659]
Figure CN103153963AD02012
[1660] (I) i(lR,2S)-2_{T(2-氯-4-甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨_2_ (3_氟苯某)环丙基丨甲醇(323-1)[1661] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将偶氮二羧酸二异丙酯(5.39ml)添加至IJ Pr印49 (5.58g)、Pr印1-2 (2.81g)以及三苯基膦(6.14g)的THF (45ml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。将少量水添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在减压下进行浓缩。将正庚烷/乙酸乙酯(5/1)添加到获得的残余物中,并且将获得的混合物在室温下搅拌I小时。将形成的固体过滤出,并且将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶解于乙醇-THF (45ml-45ml)中。将IN氢氧化钠水溶液添加到该溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌2小时。将该溶剂在减压下蒸馏出。在此之后,将水添加到该残余物中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至2: 3)进行纯化,以获得该标题化合物(5.67g)。[1662] IH-丽R(400MHz,CDC13) δ (ppm):0.99-1.05 (m, 1H),1.25-1.33 (m, 1H),1.76-1.87 (m, 1H),1.88-1.94 (m, I H),2.42 (s,3H),3.55-3.65 (m, I Η),4.02-4.12 (m, I Η),4.12-4.20 (m, 1Η),4.42 (dd, J = 9.6,3.6Hz, 1Η),6.92-6.99 (m, 1Η),7.09-7.15 (m, I H),7.16-7.22 (m, 1Η),7.24-7.33 (m, 1Η),7.93 (S,0.5Η),7.97 (S,0.5Η)[1663] (2) (IR, 2S) ~2~ I「(2_氯~4~甲基喃P定~5~基)氧基I甲基I ~2~ (3~氟苯基)环丙烷甲醛(323-2)[1664] 一边将该溶液在_78°C进行搅拌,一边将二甲亚砜(5ml)的二氯甲烷(25ml)溶液逐滴添加到草酰氯(2.98ml)的二氯甲烷(IOOml)溶液中。将获得的混合物在_78°C搅拌10分钟,并且然后将化合物323-1 (5.67g)的二氯甲烷(25ml)溶液逐滴添加到该反应混合物中。将获得的混合物在_78°C搅拌30分钟。在此之后,将它加热到0°C时,将三乙胺(14.7ml)添加到该反应混合物中,并且将获得的混合物搅拌2小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下浓缩,以获得该标题化合物(7.12g)。[1665] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.69(dd, J = 8.4,5.2Hz,1H),1.95-2.01 (m,1H), 2.39 (s, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.0,3.2Hz, 1H) ,4.44 (dd, J = 9.8,3.4Hz, 1H),6.99-7.06 (m, 1H),7.12-7.18 (m, 1H),7.19-7.25 (m, 1H),7.30-7.38 (m, 1H),7.89 (s,0.5H),7.93 (s ,0.5H),9.94 (s, 1H)[1666] (3) (1R,2S)-2_{T(2-氯-4-甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨_2_ (3_氟苯某)环丙烷羧酸(323-3)[1667] 将2-甲基-2-丁烯(11.7ml)以及磷酸二氢钠(3.98g)添加到化合物323-2 (7.1g)的丙酮-水(80ml-20ml)溶液中。将该反应溶液在冰上进行冷却。将亚氯酸钠(4g)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌18小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至3: 7)进行纯化,以获得该标题化合物(5.77g)。[1668] IH-丽R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.62-1.69 (m, 1H),1.72-1.80 (m, 1H),2.21-2.29 (m, I H),2.40 (s, I H),4.37-4.47 (m, I H),4.47-4.54 (m, I H),6.97-7.05 (m, I H),7.13-7.20 (m, 1H),7.21-7.26 (m, 1Η),7.33 (td, J = 8.0,6.0Hz, 1Η),7.98 (S,0.5Η),8.02 (S,0.5Η)[1669] MS [Μ+Η] + = 337[1670] (4) (lR,2S)-2-{T(2-氯_4_甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨-2_(3_氟苯基)一N-(5-氟批聢一2-基)环丙院 甲酉先胺(323-4)[1671] 通过与实例51相同的方法,通过将羧酸323-3与2_氨基_5_氟吡啶进行反应来合成该标题化合物。[1672] IH-丽R(400MHz,CDC13) δ (ppm): 1.61-1.69 (m,1H),1.88-1.95 (m,1H),2.08-2.17 (m, 1H),2.25 (s,3H),4.40-4.50 (m, 1H),4.50-4.57 (m, 1H),6.98-7.06 (m, 1H),7.11-7.18 (m, 1H) ,7.21-7.25 (m, 1H),7.30-7.38 (m, 1H) ,7.38-7.45 (m, 1H),7.92(s,0.5H),7.96(s,0.5H), 8.02-8.09 (m, 1H) ,8.13 (d, J = 3.2Hz, 1H) ,8.33 (brs, 1H)[1673] (5) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶 _2_ 基)_2_ {[ (2_ 羟甲基 _4_ 甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺(323)[1674] 将(叔丁基二甲基硅氧烷基甲基)三-正丁基锡(《四面体》(Tetrahedron)第45卷第4期,993-1006: 12Img)以及四(三苯基膦)钯(13.4mg)添加到化合物323-4 (IOOmg)的N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)溶液中,并且将获得的混合物在140°C下搅拌6小时。将该反应溶液的温度返回至室温。在此之后,将THF (2ml)以及氟化四丁基铵(1M THF溶液:232 μ I)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在室温下搅拌14小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(26.6mg)。[1675] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.65 (dd, J = 8.4,5.6Hz, 1H), 1.93 (t, J =5.6Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H),2.27(s,3H),4.46 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.2Hz,1H),4.66 (2H, s),6.98-7.05 (m, 1H),7.14-7.30 (m, 2H),7.32-7.43 (m, 2H),8.03-8.09 (m,1H) ,8.07 (s, 1H) ,8.14 (d, J = 2.8Hz, 1H) ,8.30 (brs, 1H)[1676]实例 324[1677] (1R,2S)-2-{[(2,4~ 二甲某嘧啶_5_某)氣某I甲某丨-2_(5_氟_2_羟苯基1-N-(5-氟批聢-2-基)环丙院甲酉先胺(324)的合成[1678][化学式"][1679]
Figure CN103153963AD02041
[1680] (1)5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(324-1)[1681] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将N,N- 二异丙基乙胺(15.4ml)以及氯甲基甲醚(4.91ml)添加到5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(IOg)的二氯甲烷(IOOml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌14小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下浓缩,以获得该标题化合物(12.4g)。[1682] IH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm):3.52 (s,3H),3.90 (s,3H),5.20 (s,2H),7.11-7.22 (m, 2Η),7.47-7.52 (m, 1Η)[1683] (2)「5-氟-2_(甲氧基甲氧基)苯基I甲醇(324-2)[1684] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将氢化铝锂(2.2g)添加到化合物324-1(12.4g)的THF溶液(200ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌3小时。分批将冰添加到该反应溶液中,并且由此分解过量的氢化铝锂。在此之后,将少量的27%铵水溶液以及硅藻土添加到该残余物中,并且将获得的混合物在室温下搅拌20分钟。将硫酸镁添加到该反应溶液中,并且将该混合物进行过滤。将该滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷/乙酸乙酯=1: O至3:1)进行纯化,以获得该标题化合物(5.23g)。[1685] IH-NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm):3.48 (s,3H),4.68 (d,J = 6.4Hz,2H) ,5.18 (s,2H), 6.92 (td, J = 8.8,2.8Hz, 1H),7.03-7.10(m,2H)[1686] (3) 2_「5—氣_2_(甲氧基甲氧基)苯基I乙月青(324—3)[1687] 一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将三乙胺(5.95ml)以及甲磺酰氯(2.42ml)添加到化合物324-2(5.23g)的二氯甲烷^Oml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。将饱和的氯化钠水溶液添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶解于二甲亚砜(30ml)中。将氰化钠(2.09g)以及碘化钠(851mg)添加到该溶液中,并且将获得的混合物在90°C搅拌3小时。将该反应溶液的温度返回至室温。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用二乙醚进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至4:1)进行纯化,以获得该标题化合物(4.33g)。[1688] IH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm):3.49 (s,3H),3.70 (s,2H),5.21 (s,2H),6.95-7.02 (m, 1Η), 7.08-7.13 (m, 2Η)[1689] (4) (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-2_「3_氟_6_(甲氣某甲氧基)苯基I环丙烷羧酸(324-4)[1690] 根据生产实例321 (3)-(8)的方法从化合物324_3来合成该标题化合物。[1691] IH-NMR(400MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.47 (dd, J = 8.2, 5.0Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 6.2,5.4Hz, 1H),2.18 (dd, J = 8.4,6.4Hz, 1H),2.30(s,3H),2.57(s,3H),3.50(s,3H),4.41 (d, J=9.6Hz, 1H),4.53 (d, J = 9.6Hz, 1H),5.23 (q, J = 6.8Hz,2H),6.95 (ddd, J = 8.8,7.6,3.2Hz, 1H),7.06 (dd, J = 8.8,4.8Hz, 1H),7.18 (dd, J = 8.8,3.0Hz, 1H),8.16 (s,1H)[1692] (5) (IR, 2S)-2-丨「(2,4- 二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-2-「5-氟_2_羟苯基1-N- (5-氟批聢-2-基)环丙院甲酉先胺(324)[1693] 根据实例3(1)-(2)的方法从羧酸328-4来合成该标题化合物。[1694] IH-丽R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.55-1.66 (m, 1H),1.92-1.97 (m, 1H),2.07-2.16 (m, 1H),2.25(s,3H),2.58(s,3H),4.46 (dd, J = 11.6,9.2Ηζ,2Η),6.86-7.06 (m,4Η),7.36-7.45 (m, 1Η),8.02 (s,1Η),8.06-8.15 (m, 1Η),8.14 (d, J = 2.8Hz, 1Η),8.62 (brs,1Η)[1695] MS [M+Na] + = 448[1696]实例 325[1697] (IR, 2S)-2-丨「(2,4- 二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(5_氟_6_羟某吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺(325)的合成[1698][化学式 100][1699]
Figure CN103153963AD02061
[1700] (1)6-氯 ~3~ 氟批P定 ~2~ 酉早(325-1)[1701] 将3-氯过氧苯甲酸(2Ig)添加到2-氯-3-氟吡啶(IOg)的二氯甲烷(200ml)溶液中,并且将获得的混合物在65°C搅拌8小时。将该反应溶液在冰上进行冷却。将饱和的硫代硫酸钠水溶液添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物搅拌20分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该反应溶液中,并且将该混合物用氯仿进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将该残余物用叔丁基甲基醚/正庚烷(1/1)进行洗涤,并且通过过滤收集固体。将获得的固体溶解于THF(150ml)中。一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将三乙胺(13.2ml)以及三氟乙酸酐(33.2ml)添加到该溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌5小时。将少量的水添加到该反应溶液中。在此之后,一边将该溶液在冰上的冷却中进行搅拌,一边将5N氢氧化钠水溶液添加到该混合物中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。通过添加乙酸将该反应溶液转化至弱酸性范围,并且然后将它用乙酸乙酯进行萃取。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至1:1)进行纯化。将获得的固体用叔丁基甲基醚/正庚烷(1/1)进行洗涤,并且然后通过过滤收集,以获得该标题化合物(2.6g)。[1702] IH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm):6.50 (d, J = 8.0Hz,1H),7.24-7.33 (m, 1Η)[1703] (2)6-氯 ~3~ 氟 ~2~ 甲氧基批P定(325-2)[1704] 将甲基碘(262μ I)以及碳酸银(1.12g)添加到化合物325_1 (300mg)的氯仿(3ml)溶液中,并且将获得的混合物在40°C搅拌5小时。将该反应溶液的温度冷却至室温。将该反应溶液过滤出并且将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=1: O至1:1)进行纯化,以获得该标题化合物(86mg)。[1705] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm):4.03 (s,3H),6.86 (dd,J = 8.0,2.4Hz,1H),7.30 (dd, J = 9.6,8.0Hz, 1H)[1706] (3) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _N_ (5_氟_6_甲氧基吡唳~2~基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺(实例325-3)[1707] 通过与实例73相同的方法从化合物94-1以及化合物325_2来合成该标题化合物。[1708] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm): 1.61-1.67 (m,1H),1.92 (t,J = 5.4Ηζ,1Η),2.05-2.16 (m, 1H),2.24 (s, 3H),2.56 (s, 3H),3.96 (s, 3H),4.42 (d, J = 9.4Hz, 1H),4.53 (d,J = 9.4Hz, 1H),6.97-7.05 (m, 1H),7.16-7.22 (m, 1H),7.23-7.40 (m, 3H),7.55 (dd, J = 8.6,2.2Hz, 1H), 7.94-8.03 (m, 1H)[1709] MS [M+Na] + = 441[1710] (4) (IR, 2S)-2-丨「(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N_(5_氟_6_羟某吡聢-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙院甲酉先胺(325)[1711] 将化合物325-3 (70mg)以及盐酸吡啶(367mg)的混合物在115°C搅拌2.5小时。将该反应溶液的温度返回至室温。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该溶剂蒸馏出。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯(19:1至O:1),至乙酸乙酯:甲醇(9:1))进行纯化。将获得的纯化后产物通过预备的硅胶TLC (乙酸乙酯:甲醇=19: I)进一步进行重提纯,以获得该标题化合物(30mg)。[1712] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm): 1.60-1.67 (m,1H),1.89 (t,J = 5.6Ηζ,1Η),2.28(s,3H) ,2.35 (dd, J = 8.4,6.0Hz,1H),2.57 (s,3H),4.46 (dd,J = 21.6,9.6Hz,2H),6.89-7.01 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 4H), 8.00 (s, 1H),10.6 (brs, 1H)[1713] MS [M+Na] + = 427[1714]实例 326 [1715] (1R,2S)-2-{[(2,4~ 二甲某 _6_ 氣代-1,6- 二氧嘧啶 _5_ 某)氣某 I 甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟批聢-2-基)环丙院甲酉先胺(326)的合成[1716][化学式 101][1717]
Figure CN103153963AD02081
[1718] (I) 2,6-二甲基嘧啶-4-醇(326-1)[1719] 一边将该溶液在室温下进行搅拌,一边经2小时将钠(3.6g)分批添加到乙醇(92ml)中。在此之后,将乙酰乙酸乙酯(IOml)以及盐酸乙脒(7.42g)添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物在70°C搅拌16小时。在此之后,将该反应混合物在100°C搅拌9小时,并且将该反应溶液的温度返回至室温。将浓盐酸添加到该反应溶液中,以将PH值调节到5左右。将获得的混合物在减压下进行浓缩,以获得粗制的标题化合物(25.6g)。[1720] IH-NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm):2.30 (s,3H),2.46 (s,3H),6.17 (s,1H)[1721] (2) 5-碘-2,6-二甲基嘧啶 _4_ 醇(326-2)[1722] 将粗化合物326-1 (25.6g)溶解于1.25N氢氧化钠水溶液(140ml)中。将碘(19.9g)添加到该溶液中,并且然后将获得的混合物在120°C搅拌2小时。将该反应溶液的温度返回到室温,并且然后将该反应溶液用氯仿进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下浓缩,以获得该标题化合物(14.5g)。[1723] IH-NMR(400MHz,CDCl3) δ (ppm):2.49 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 12.8 (brs, 1Η)[1724] (3) 5-碘-3-(甲氧基甲基)-2,6-二甲基嘧啶-4 (3Η)_ 酮(326-3)[1725] 将N,N-二异丙基乙胺(13.1ml)添加到化合物326-2 (14.5g)的二氯甲烷(IOOmL)溶液中。一边将该溶液在_40°C进行搅拌,一边将氯甲基甲醚(4.85ml)添加到该反应溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌15小时。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥、并且然后在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(10.6g)以及5-碘-4-(甲氧基甲氧基)-2,6_ 二甲基嘧啶(2.55g)。[1726] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm):2.54(s,3H) ,2.57(s,3H) ,3.44(s,3H) ,5.52 (s,2H)[1727] (4)5-(苄氣某)-3-(甲氣某甲某)-2,6-二甲某嘧啶_4(3H)_酮(326-4)[1728] 将化合物326-3(4.78g)溶解于甲苯(130ml)中。将碳酸铯(10.6g)、1,10-菲咯啉(4.41g)以及碘化亚铜(3.1g)添加到该溶液中,并且将获得的混合物搅拌5分钟。在此之后,将苯甲醇(5.28ml)添加到该反应混合物中。将获得的混合物在110°C搅拌5天。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并且进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=19:1至1: 2)进行纯化,以获得该标题化合物(1.42g)。[1729] MS[M+H]+= 275。[1730] (5)5-羟某-3-(甲氣某甲某)-2,6-二甲某嘧啶_4(3H)_酮(326-5)[1731] 将化合物326-4(1.42g)溶解于乙酸乙酯(30ml)中。将钯-碳(700mg)添加到该溶液中,并且将获得的混合物在氢气氛下搅拌I小时。将该反应混合物用硅藻土进行过滤,并且将滤液在减压下进行浓缩,以获得粗制的该标题化合物(954mg)。[1732] IH-NMR (400MHz,CDC13) δ (ppm):2.27 (s,3H),2.53 (s,3H),3.41 (s,3H),5.47 (s,2H),6.07 (brs, 1H)。[1733] (6)「(IR, 2S) _2_ (3-氟苯某)_2_ ({Tl-(甲氣某甲某)-2,4_ 二甲某 _6_ 氣代-1,6- 二氢嘧啶-5-基I氧基丨甲基)环丙基I甲基乙酸酯(326-6)[1734] 将Pr印49 (1.36g)的THF溶液(5ml)添加到化合物326-5 (954mg)的THF溶液(15ml)中。在此之后,将三苯基膦(1.63g)添加到该混合物中,并且在冰上冷却时,将偶氮二羧酸二异丙酯(1.9M ,3.27ml)逐滴添加到该混合物中。将获得的混合物在与上文所述相同的温度下搅拌2小时,然后加热至室温,并且搅拌过夜。将该反应混合物在减压下进行浓缩,并且将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(1.0g)。[1735] MS [M+Na]+ = 427。[1736] (7) 5-丨「(IR, 2S)-2-(3-氟苯某)-2-(羟甲某)环丙某I甲氣某丨_3_(甲氣某甲某)-2,6-二甲某嘧啶-4 (3H)-酮(326-7)[1737] 将2N氢氧化钠水溶液(1.36ml)添加到化合物326-6(1.0g)的乙醇溶液(IOml)中。将获得的混合物在室温下搅拌30分钟。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且将氯仿添加到获得的混合物中,以进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上进行干燥。将其在减压下进行浓缩,并且将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=2:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(895mg)。[1738] MS [M+Na]+ = 385。[1739] (8) (IR, 2S)-2-(3-氟苯某)-2-(丨「1_(甲氣某甲某)_2,4_ 二甲某 _6_ 氣代-1,6-二氢嘧啶-5-基I氧基丨甲基)环丙烷甲醛(326-8)[1740] 在冰上冷却时,将戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂添加到化合物326_7 (895mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时,并且然后在在冰上的冷却中将碳酸氢钠水溶液-亚硫酸钠水溶液的混合溶液添加到该反应混合物中。将获得的混合物在这个状态下搅拌30分钟,并且然后将二氯甲烷添加到该反应混合物中以进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=3:1至O:1)进行纯化,以获得该标题化合物(779.5mg)。[1741] MS[M+H]+= 361。[1742] (9) (IR, 2S) _2_ (3_ 氟苯某)_2_ ({Tl-(甲氣某甲某)_2,4_ 二甲某 _6_ 氣代-1,6- 二氢嘧啶-5-基I氧基丨甲基)环丙烷羧酸(326-9)[1743] 将2-甲基2- 丁烯(L 14ml)、磷酸二氢钠(389mg)以及亚氯酸钠(305mg)添加到化合物326-8 (779mg)的丙酮-水混合溶剂(8ml_2ml)中。将获得的混合物在室温下搅拌I小时。在此之后,将水添加到该反应溶液中,并且将氯仿添加到该反应溶液中以进行液体分离及萃取。将少量的IN盐酸添加到所获得的萃取物中,并且进一步将氯仿添加到该反应溶液中以进行液体分离及萃取。将获得的有机层在硫酸镁上进行干燥。将该有机层在无水硫酸镁上干燥,并且在减压下浓缩,以获得标题羧酸的粗产物(814mg)。[1744] MS[M+H]+= 377。[1745] (10) (IR, 2S) ~2~ (3~ 氟苯基)-N- (5~ 氟批P定 ~2~ 基)~2~ (ί「1-(甲氧基甲基)-2,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基I氧基丨甲基)环丙烷甲酰胺(326-10)[1746]将 2-氨基-5-氟吡啶(17.9mg)、HATU(60.7mg)以及N,N_二异丙基乙胺(27.7 μ I)添加到化合物326-9 (50mg)的二氯甲烷(1.3ml)-DMF (2.6ml)混合溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌过夜,并且然后通过LC-MS检查该反应。以2当量(30mg)的量进一步添加2-氨基-5-氟吡啶,并且将获得的混合物在90°C搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温。将水添加到该反应溶液中,并且将二乙醚添加到获得的混合物中以进行液体分离及萃取。将获得的有机层在无水硫酸镁上干燥,并且在减压下进行浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=9:1至1: 2)进行纯化,以获得该标题化合物(41mg)。[1747] MS [M+Na]+ = 493。[1748] (11) (lR,2S)-2-{T(2,4-二甲某-6-氣代-1,6-二氧嘧啶 _5_ 某)氣某 I 甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟批聢-2-基)环丙院甲酉先胺(326)[1749] 将化合物330-10 (150mg)的乙醇(3ml)-浓盐酸(Iml)混合溶液在90°C搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温,并且将IN氢氧化钠水溶液逐滴添加到该反应溶液中。过滤出沉淀的晶体,用水洗涤,并且然后用叔丁基甲基醚-庚烷(I: I)溶液进行洗涤。将已经通过过滤收集的晶体在减压下进行干燥,以获得该标题化合物^2mg)。[1750] IH-匪R(400MHz,CDC13) δ (ppm):1.33 (dd, J = 8.0,4.8Hz, 1H), 1.52 (t, J =4.4Hz, 1H),1.74(s,3H),2.02(s,3H),2.62 (t, J = 7.6Hz, 1H) ,4.22 (d, J = 10.8Hz,1H) ,4.80 (d, J = 11.2Hz, 1H),7.03-7.08 (m, 1H) ,7.33-7.40 (m,2H),7.49-7.50 (m, 1H),7.52-7.72 (m, 1H),8.03-8.06 (m, 1H) ,8.31 (d, J = 3.2Hz, 1H),11.1 (s,1H),12.2 (brs, 1H)。[1751] MS[M+Na]+= 449。
[1752]实例 327
[1753] (IR.2S)-2-!T(2.4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨-N-(6_氟_5_甲氣某吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(327)的合成
[1754][化学式 IO2]
[1755]
Figure CN103153963AD02111
[1756] (I) 3-滇-6-氟-5-甲氧基吡啶(327-1)的合成
[1757] 将氟化四丁基铵(1.0M THF溶液:3.9ml)添加到5_溴_3_甲氧基_2_硝基吡啶(CAS N0.152684-26-9) (450mg)的DMF(5ml)溶液中,并且将获得的混合物在70°C搅拌72小时。将该反应溶液冷却至室温。将水添加到该反应溶液中,并且将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层在硫酸钠上进行干燥,并且然后进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷:乙酸乙酯=10:1至2:1)进行纯化,以获得该标题化合物(258mg)。
[1758] IH-NMR(400MHz,CDC13) 8 (ppm):3.91 (s,3H) ,7.39 (dd, J = 8.8,2.4Hz,1H),
7.80 (t, J = 2.4Hz, 1H)。
[1759] (2) (lR,2S)-2-!T(2,4-二甲某嘧啶-5-某)氣某I甲某丨_N_(6_氟_5_甲氣某吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺(327)的合成
[1760]将甲酰胺 73-1 (50mg)、化合物 327-1 (48mg)、xantphos (29mg)、三磷酸钾(71mg)以及Pd2DBA3(15mg)的1,4_ 二噁烷(3ml)溶液加热至100°C并且搅拌15小时。将水添加到该反应溶液中,并且将获得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将该有机层相继地用水以及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥,并且进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并且将该残余物通过硅胶柱层析法(正庚烷,至正庚烷:乙酸乙酯=I: 2)进行纯化,以获得该标题化合物(5.9mg)。
[1761] IH-匪R (400MHz,CDC13) 8 (ppm):1.65 (dd, J = 8.0,5.6Hz,1H),1.91 (t,J =
5.6Hz, 1H),2.10 (dd, J = 8.0,5.6Hz, 1H),2.25 (s, 3H),2.56 (s, 3H),3.81 (s, 3H),4.47 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.6Hz, 1H),7.30 (t, J = 7.2Hz, 1H),7.37 (t, J = 7.2Hz,2H),7.46 (d, J = 7.2Hz,2H),7.54 (t, J = 2.4Hz, 1H),7.71(brs, 1H),7.93 (dd, J = 9.2,2.4Hz,1H),8.01(s,1H)。
[1762] MS [M+Na] + = 423
[1763] 测试实例
[1764] 1.食欲素受体结合能力的测暈
[1765] 使用96-孔的麦胚凝集素闪光板(珀金埃尔默(PerkinElmer))进行该测定。单一测定孔的体积是100 yl,并且该反应溶液的组成如下:
[1766] 25mM HEPES(pH7.5)、ImM CaCl2、4.5mM MgCl2、0.5% BSA(牛血清白蛋白)、0.1%叠氮化钠、0.05%吐温-20以及0.2%DMSO。
[1767] 从表达0X2或0X1的CHO细胞重组体来制备细胞膜。该细胞膜的使用量是5 y g蛋白/测试。将处于不同浓度的测试化合物以及作为示踪物的0.2nM[125I]-OX-A添加到该细胞膜中,并且然后允许其在 室温下反应30分钟。完成该反应之后,将反应溶液整体丢弃,并用然后将这些孔用 200 u I 的洗涤缓冲液(25mM HEPES (pH7.5) UmM CaCl2、5mM MgCl2、0.5%BSA、0.1 %叠氮化钠、0.05%吐温-20以及525mM氯化钠)洗涤一次。最后,使用闪烁计数器(TopCount,珀金埃尔默公司(PerkinElmer))测量每个孔的放射活性。获得的结果用IC50值(nM)在下表中显不。
[1768][表 73-1]
[1769]
Figure CN103153963AD02131
Figure CN103153963AD02141
Figure CN103153963AD02151
[1775] 本发明化合物的拮抗作用是通过食欲素-A(OX-A)来预防0X2以及0X1的活化,食欲素-A是一种天然的肽拮抗剂,使用基于细胞的报告测定来测量这种拮抗作用。使用遗传上表达人类0X2重组体的HEK-293细胞系(登记号NM_001526.3)或者遗传上表达人类0X1重组体的HEK-293细胞系(登记号NM_001525.2),它们具有pBabeCLIH作为表达载体。将这些细胞以10,000细胞/孔的密度镀在杜尔贝科氏改进型Eagle培养基(Dulbecco' smodified Eagle medium)(西格玛目录号D6046:包含10% v/v热灭活的胎牛血清)中的未涂覆的96孔板上。将这些细胞在37°C培养过夜,以使得它们可以粘附到该板上。第二天,用溶解于杜尔贝科氏改进型Eagle培养基(西格玛目录号A8806:包含0.l%w/v牛血清白蛋白)中的本发明化合物孵育这些细胞,然后将这些细胞添加到该细胞板以达到0.1%二甲亚砜的最终浓度。
[1776] 将由此获得的混合物在室温下孵育I小时。在此之后,将人类OX-A以及毛喉素溶解在与前述相同的、包含胎牛血清白蛋白的培养基中,并且然后将该培养基添加到这些细胞中,得到300nM/L毛喉素的最终浓度。随后,将这些细胞在37°C培养大约18至24小时。在培养期间,作为食欲素受体的激活以及随后的细胞内钙浓度的剂量依赖性增加的结果,报告酶——胎盘碱性磷酸酶(PLAP)在PBabeCLcre4vPdNN载体中的CRE x4+VIP启动子的控制下表达、并且分泌到该培养基上清液中。第二天,通过混合5 Ul的该培养基上清液与20 u I的检测缓冲液(包含水中的1.34g/L碳酸氢钠、1.27g/L碳酸钠以及0.2g/L硫酸镁七水合物)以及25 ill的Lum1-Phos530试剂(日本和光纯化学工业有限公司(WakoPure Chemical Industries Ltd.))、随后在进行发光测量(ARVO阅读器,拍金埃尔默公司(PerkinElmer))之前将获得的混合物在室温下光保护地孵育2小时,来检测报告酶的活性。关于每一个受体,通过从0至300nM/L的滴定来测量人类OX-A的Kd值。然后,使用Cheng-Prusoff方程,相对于InM/L人类OX-A的活性,将本发明化合物的IC50值转化到Ki值(nM)。获得的Ki值(nM)在下表中显示。
[1777][表 74]
[1778]
Figure CN103153963AD02161
[1779] 3.睡眠窀脍[1780] 作为一种测量本化合物对睡眠时间的影响的方法,在小鼠身上进行了脑电图(EEG)以及肌电图(EMG)测量(C57BL/6NCrlCrLj)。[1781] 为了测量脑波以及肌肉信号,在小鼠个体身上进行EEG以及EMG电极植入,并且然后将该小鼠置于这样的状态下:它们可以自由移动并习惯于在各个记录笼中I周或更长的时间。在此之后,数字地记录放大的EEG以及EMG信号。[1782] 使小鼠接受媒介物或者媒介物中的试验化合物的口腔给药,之后记录小鼠3小时的睡眠/觉醒行为。[1783] 对于睡眠分析,使用来自肯赛卡姆特丹有限公司(Kissei Comtec C0.,Ltd.)的自动分析软件来详细分析EEG频率以及EMG活动信号并确定睡眠与觉醒状态。在此之后,计算经3小时累积的睡眠时间。[1784] 由于媒介物给药日的睡眠时间与随后的药物给药日的睡眠时间之间的不同,评估该化合物增加睡眠时间的作用。获得的结果在下表中显示。[1785][表 75][1786]
Figure CN103153963AD02162
[1787] 此外,在上述化合物之中,实例1、51、82、95、129以及240的化合物是以0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的剂量向小鼠口腔给药的,并且测量了每种化合物的睡眠时间的延长(参考随后的图)。从给药之后三个小时之时小鼠的累积睡眠时间获得最小有效剂量(MED ;mg/kg)。对于实例1、51、82、95、129以及240的化合物,获得的结果分别是 30mg/kg、3mg/kg、l-3mg/kg、;^ lmg/kg、l_3mg/kg 以及 10mg/kg。[1788] 如在上文详细描述的,本发明的环丙烷化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物具有食欲素受体拮抗作用,促进睡眠时间增加,并且因此具有经由食欲素受体拮抗作用而用于睡眠障碍(例如,失眠症)的治疗的潜能。

Claims (20)

1.由以下化学式(IV)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure CN103153963AC00021
其中 Q代表-CH-或者氮原子, Rla与Rlb各自独立地代表Cu烷基、卤代-CV6烷基、羟基-C^6烷基或Cu烷氧基-CV6烧基, R1。代表氢原子或羟基, R2a> R2b> R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基、卤代-Cm烷基或氰基,并且 R3a> R3b> R3c与R3d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基、卤代-Cu烷基、CV6烷氧基-CV6烷基、氰基或氰基-Cu烷基。
2.由以下化学式(A)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure CN103153963AC00022
其中 Q代表-CH-或者氮原子, 当Q代表-CH-时, Rla与Rlb各自独立地代表CV6烷基、卤代-C^6烷基或Cu烷氧基-C^6烷基, Ric代表氢原子, R2a> R2b、R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、CV6烷基、CV6烷氧基或卤代-CV6烧基, R3a与R3。各自独立地代表氢原子、卤素原子、CV6烷基、卤代-C^6烷基、Cu烷氧基、CV6烷氧基-Cu烷基、氰基或氰基-Cu烷基, R3b代表氢原子、卤素原子、C1^6烷基、卤代-Cu烷基、Cu烷氧基或Cu烷氧基-Cu烷基,并且 R3d代表氢原子或氟原子, 或 当Q代表氮原子时,Rla与Rlb各自独立地代表Cu烷基、卤代-CV6烷基、羟基-C^6烷基或Cu烷氧基-CV6烧基, R1。代表氢原子或羟基, R2a> R2b> R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、C1^烷氧基或卤代-C^6烷基, R3a代表氢原子、齒素原子、C1^6烷基、CV6烷氧基或CV6烷氧基-Cu烷基, R3b代表氢原子、卤素原子、C1^6烷基或卤代-Cu烷基, R3c代表氢原子、卤素原子、CV6烷基、卤代-C^6烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷氧基-Cu烷基或氰基,并且 R3d代表氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的、由以下化学式(B)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure CN103153963AC00031
其中 Rla与Rlb各自独立地代表CV6烷基、卤代-C^6烷基或Cu烷氧基-C^6烷基, Ric代表氢原子, R2a> R2b、R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、CV6烷基、CV6烷氧基或卤代-CV6烧基, R3a与R3。各自独立地代表氢原子、卤素原子、CV6烷基、卤代-C^6烷基、Cu烷氧基、CV6烷氧基-Cu烷基、氰基或氰基-Cu烷基, R3b代表氢原子、卤素原子、C1^6烷基、卤代-Cu烷基、Cu烷氧基或Cu烷氧基-Cu烷基,并且 R3d代表氢原子或氟原子。
4.根据权利要求1或2所述的、由以下化学式(C)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure CN103153963AC00032
其中 Rla代表Cu烷基或羟基-Cu烷基,Rlb代表C1^烷基、卤代-C^6烷基、羟基-C^6烷基或CV6烷氧基-CV6烷基, R1。代表氢原子或羟基, R2a> R2b> R2c与R2d各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、C1^6烷基、C1^烷氧基或卤代-C^6烷基, R3a代表选自氢原子、齒素原子、C1^6烷基、Cu烷氧基以及Cu烷氧基-Cu烷基的取代基, R3b代表氢原子、卤素原子、C1^6烷基或卤代-Cu烷基, R3c代表氢原子、卤素原子、C1^6烷基、卤代-Cu烷基、Cu烷氧基或Cu烷氧基-Cu烷基,并且 R3d代表氢原子。
5.根据权利要求4所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Rla代表甲基,Rlb代表甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基,并且Rle代表氢原子。
6.选自以下化合物中的一种化合物,或其药学上可接受的盐: 1) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺, 2) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 3) (lR,2S)-N-[3-( 二甲氨基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 4) (IR,2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺, 5) (1R,2S)-N_(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2,4_二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 6) (IR,2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 7) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(3_甲氧基苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺, 8) (11?,25)4-[3-(氰甲基)苯基]-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 9) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺, 10) (IR,2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶_2_基)-2-{[ (2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 11) (lR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰 胺, 12) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺, 13) (lR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺,14) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}_N_(5_氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 15) (1R,2S)-N_(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺, 16) (1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺, 17) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 18) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺, 19) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-苯基环丙烷甲酰胺, 20) (lR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 21) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氣苯基)-N-(5-氣批啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 22) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基) 环丙烷甲酰胺, 23) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 24) (lR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 25) (IR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 26) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}_N_(5_氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 27) (1R,2S)-2-(3-氰基苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 28) (lR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺, 29) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[ (4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 30) (1R,2S)-N_(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4_乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 31) (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 32) (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺,33) (IR,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_ (批啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 34) (IR, 2S) -N- (5-氣批 P定 ~2~ 基)-2- (3, 5- 二氣苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 35) (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺, 36) (IR,2S) -N- (3,4- 二氟苯基)~2~ (3,5- 二氟苯基)_2_ {[ (2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 37) (IR,2S) -N- (2,4- 二氟苯基)~2~ (3,5- 二氟苯基)_2_ {[ (2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 38) (IR,2S) -N- (5-氰基吡啶-2-基)-2- (3,5- 二氟苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 39) (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 40) (IR,2S)-N-( 5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 41) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 42) (IR,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[ (4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 43) (IR,2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)-2- {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 44) (IR,2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 45) (IR,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺, 46) (1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 47) (1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺, 48) (IR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_ (批啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 49) (IR, 2S) -N- (5-氛基批 P定 ~2~ 基)-2- (3,4- 二氣苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 50) (IR, 2S) -N- (5-氣批 P定 ~2~ 基)-2-(3,4- 二氣苯基)-2- {[(2,4- 二甲基 B密啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 51) (1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺, 52) (1R,2S)-N,2-双(3,4-二氟苯基)-2-{[ (2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺,53) (1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 54) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺, 55) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺, 56) (1R,2S)-N_(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2,4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺, 57) (lR,2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺, 58) (1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N_(4_氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 59) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 60) (1R,2S)-N_(3,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 61) (1R,2S)-N,2-双(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 62) (1R,2S)-N_(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 63) (1R,2S)-N_(2,5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 64) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 65) (IR,2S) -N- (5-氟_4_甲基吡啶-2-基)_2_ (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 66) (IR,2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺, 67) (IR,2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 68) (1R,2S)-N,2-双(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 69) (IR,2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 70) (IR,2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶-2-基)_2_ (4-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 71) (1R,2S)-N_(3,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺,72) (IR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 73) (IR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 74) (1R,2S)-N,2-双(3,4-二氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 75) (IR,2S)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 76) (IR,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 77) (lR,2S)-2-(3,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 78) (IR,2S)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 79) (IR,2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 80) (IR,2S) -2- (3-氯苯基)-N- (5-氟_4_甲基吡啶-2-基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 81) (IR,2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶-2-基)_2_ (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 82) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 83) (1R,2S)-N_(3,4- 二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 84) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)_2_[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺, 85) (IR,2S) -2- (3-氟-5-甲氧基苯基)-N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 86) (IR,2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 87) (IR,2S) -2- (3-氟-5-甲氧基苯基)-N- (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 88) (IR,2S) -2- (4-氟-3-甲氧基苯基)-N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 89) (lR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氟苯基)-N-(批啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 90) (lR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 91) (IR,2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺,92) (1R,2S)-N_(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺, 93) (lR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 94) (IR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (4-氟苯基)-N-(批啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 95) (lR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 96) (1R,2S)-N_(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(4_乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(4_氟苯基)环丙烷甲酰胺, 97) (lR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺, 98) (lR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺, 99) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡唳_2_基)-2-(3-二氟甲基苯基)环丙烧甲酰胺, 100) (IR,2S)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[ (2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 101) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环 丙烧甲酰胺, 102) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟批啶-2-基)-2-(3-碘苯基)环丙烷甲酰胺, 103) (IR,2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-羟甲基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺, 104) (lR,2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺, 105) (IR,2S)-2-{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺, 106) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟-4-羟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺, 107) (lR,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺, 108) (IR,2S) -2- (3-氟苯基)-N- (5-氟吡啶-2-基)_2_ {[ (2-羟甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺, 109) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-[5_ 氟-2-羟苯基]-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺, 110) (lR,2S)-2-{[(2,4- 二甲基 _6_ 氧代 _1,6_ 二氢嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N_(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺,111) (IR,2S) -N- (2-氰基吡啶-4-基)-2- {[ (2,4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺, 112) (IR,