WO2021205648A1 - 精神障害患者の客観的睡眠評価方法 - Google Patents

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WO2021205648A1
WO2021205648A1 PCT/JP2020/016112 JP2020016112W WO2021205648A1 WO 2021205648 A1 WO2021205648 A1 WO 2021205648A1 JP 2020016112 W JP2020016112 W JP 2020016112W WO 2021205648 A1 WO2021205648 A1 WO 2021205648A1
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sleep
patient
information
treatment
time
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PCT/JP2020/016112
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English (en)
French (fr)
Inventor
紀夫 尾崎
邦弘 岩本
聖子 宮田
淳一 江口
智史 中田
邦明 加賀
Original Assignee
国立大学法人東海国立大学機構
株式会社三菱ケミカルホールディングス
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/16—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state
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    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/25—Bioelectric electrodes therefor
    • A61B5/279—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses
    • A61B5/291—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses for electroencephalography [EEG]
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    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/369—Electroencephalography [EEG]
    • A61B5/372—Analysis of electroencephalograms

Definitions

  • the present invention relates to a method for evaluating sleep of a mentally ill patient, and treatment support for a mentally ill patient based on the evaluation.
  • Sleep disorders are known to cause various illnesses. For example, those with insomnia have a higher incidence of depression than those without insomnia.
  • shorter subjective sleep times increase the intracerebral deposition of ⁇ -amyloid associated with Alzheimer's disease.
  • insomnia In mental disorders such as depression, bipolar disorder, schizophrenia, anxiety, dementia, and neurodevelopment (developmental disorder), sleep problems such as insomnia are often observed.
  • insomnia is one of the most frequent complaints from the beginning, and insomnia is also the most common residual symptom of depression. Changes in sleep often precede other clinical symptoms, and their exacerbations and improvements are considered clinically useful indicators of the course of treatment for depression.
  • sleep disorders such as sleep apnea syndrome often coexist, and it is essential to distinguish between insomnia and hypersomnia, and psychiatric symptoms and psychiatric disorders.
  • dementia Lewy body dementias, which presents with depressive symptoms similar to depression, shows morbid sleep in which muscle tension appears during REM sleep, and it is possible to confirm this type of sleep. It is useful for distinguishing from.
  • PSG polysomnography
  • actigraphy which evaluates sleep-wake rhythm
  • sleep scope Sleepwell: Simple sleep evaluation devices such as Patent Document 1) and Sleep Profiler (Advanced Brain Monitoring Co., Ltd .: Patent Document 2) are known.
  • the PSG test is a test that measures biological activities such as electroencephalogram, eye movement, electrocardiogram, electromyogram, respiratory curve, snoring, and arterial oxygen saturation overnight.
  • the PSG test is a medically recognized method for objectively assessing sleep, but it requires large-scale measuring equipment, is limited to measurements in a special laboratory after hospitalization, and is subject to testing. Since it is necessary to equip a person with many sensors and electrodes, continuous measurement for a long period of time is difficult.
  • the PSG test has the inconvenience that the physical burden on the test subject is heavy and the measurement is performed in an environment different from the normal sleeping environment.
  • Extraordinary effects called first night effects such as decreased sleep, decreased sleep efficiency, and increased arousal in patients with mental disorders, decreased total sleep time, decreased sleep efficiency, decreased REM sleep, and increased awakening time. The effect appears. Therefore, the PSG test is not suitable for early detection and follow-up of sleep disorders in psychiatric patients who are sensitive to environmental changes.
  • Actigraphy is a small accelerometer and logger with a wristwatch structure, which is attached to the non-interested arm or waist of the person to be measured to detect the sleep-wake rhythm.
  • the measurement subject wearing the actigraphy was bedtime, wake-up time, time spent on the bed without sleeping, nap, mood when waking up, taking sleeping pills, activities different from daily life and time when the device was removed. Record such things in a sleep diary.
  • the data recorded in the actigraphy is processed by a computer, and by comparing it with the sleep diary, information such as total sleep time, sleep time ratio, total awakening time, awakening time ratio, awakening frequency and sleep onset latency can be obtained. ..
  • actigraphy is effective for observing the general tendency of sleep-wake rhythm, since it is an evaluation based on body movement, it is compared with the PSG test in the evaluation of total sleep time, mid-wake time, sleep efficiency, and sleep onset latency. The correlation is very poor and it is not suitable for grasping sleep depth and accurate sleep time.
  • the sleep scope is a device that simply measures sleep electroencephalograms from electrodes attached to the forehead and nape of the neck (behind the ears).
  • a method for determining the presence or absence of mental disorders by acquiring sleep electroencephalogram information using a sleep scope and analyzing information indicating the appearance status of ⁇ wave, ⁇ wave, or ⁇ wave has been published (patented). Document 1). This method is essentially intended for the detection of psychiatric disorders, not for sleep assessment in psychiatric patients.
  • the sleep profiler is a device that simply measures brain waves, eye movements, pulse rate, chin EMG, etc. during sleep. Evaluation of sleep in healthy adults and patients with sleep-breathing disorders such as obstructive sleep apnea syndrome has been reported using a sleep profiler (Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 to 3).
  • sleep profilers are not suitable for psychiatric patients who are often sensitive to hyperesthesia and environmental changes because they wear a relatively large device on the forehead of the face.
  • the PSG test requires a large-scale device, and the existing simple sleep evaluation device is not sufficient as a method for objectively evaluating sleep, especially for evaluating changes in sleep of patients with mental disorders.
  • An object of the present invention is to provide a method for easily and accurately evaluating the sleep of a psychiatric patient and treatment support for the psychiatric patient using the method.
  • the inventors are comparable to the existing PSG method by attaching small electrodes to the skin on the temporal bone of the subject (for example, behind the left and right ears) to acquire brain waves and analyzing the information contained in the brain waves.
  • sleep can be evaluated with the accuracy of.
  • various combinations of multiple pieces of information parameters
  • a method for evaluating sleep of a mentally handicapped patient which is a step of processing the brain wave signal of the patient to acquire sleep information by using a device that electrically processes the brain wave signal, and the sleep information.
  • the electroencephalogram signal was obtained from an electrode attached to the skin on the patient's temporal bone, preferably behind the left and right ears, and more preferably to the mastoid process.
  • the method, wherein the sleep information includes (i) sleep efficiency, (ii) REM sleep time or rate thereof or REM sleep latency, and (iii) light sleep and / or deep sleep time or rate thereof.
  • the method according to (1) which comprises a step of comparing sleep information of the patient at two or more different time points.
  • the method according to (1), wherein the sleep information further includes sleep onset latency.
  • the method according to any one of (1) to (5) which comprises the step of performing.
  • the method according to any one of (1) to (4) which comprises a step of analyzing the probability (p) represented by the following formula.
  • the method according to any one of (1) to (5) which comprises a step of analyzing the probability (p) represented by the following formula.
  • the coefficients a 1 , a 2 , a 3 , a 4 and the constant term b are appropriately determined according to the population.
  • the threshold is 0.3 to 0.5, preferably 0.3 to 0.4, and if the probability (p) is equal to or less than the threshold, the patient's sleep is healthy.
  • a method for supporting (assisting) the treatment of a psychiatric patient based on the step of evaluating the sleep of the patient according to the method according to any one of (1) to (10), and the evaluation result.
  • the method comprising assessing the symptoms or extent of a patient's mental illness.
  • a method for supporting (assisting) the treatment of a mentally handicapped patient based on a step of evaluating the sleep of the patient according to the method according to any one of (1) to (10), and the evaluation result.
  • the method comprising the step of selecting a preferred treatment.
  • the orexin receptor antagonist is presented as the preferred treatment option when the sleep onset latency is 30 minutes or more and the bedtime or less, or the sleep efficiency is 75% or less, according to (12).
  • An electroencephalogram signal processing device that electrically processes an electroencephalogram signal and an information analysis device, which is a treatment support system for a mentally handicapped patient.
  • the electroencephalogram signal processing device is a device that electrically processes electroencephalogram signals acquired from electrodes attached to the skin on the temporal bone of a patient, preferably behind the left and right ears, and more preferably to the mastoid process.
  • the information analysis device is A storage unit that stores sleep information of the patient processed by a device that electrically processes an electroencephalogram signal, and a storage unit.
  • An analysis unit that analyzes and evaluates sleep information stored in the storage unit, Equipped with an output unit that outputs analysis / evaluation results
  • the analysis unit evaluates the sleep of the patient according to the method according to any one of (1) to (10), or the patient according to any one of (11) to (14).
  • the treatment support system for assessing the symptoms of mental illness or its degree, or selecting a preferred treatment.
  • An information analysis device for supporting the treatment of mentally handicapped patients.
  • An analysis unit that analyzes and evaluates sleep information stored in the storage unit, Equipped with an output unit that outputs analysis / evaluation results
  • the analysis unit evaluates sleep according to the method according to any one of (1) to (10), or the mentality of the patient according to any one of (11) to (14).
  • the information analyzer for assessing the symptoms of a disorder or its degree, or selecting a preferred treatment.
  • a program to support the treatment of mentally ill patients Processing that acquires sleep information of the patient processed by a device that electrically processes an electroencephalogram signal, stores the sleep information, evaluates / analyzes the stored sleep information, and outputs the evaluation / analysis result.
  • the evaluation / analysis evaluates sleep according to the method according to any one of (1) to (10), or mental disorder of a patient according to any one of (11) to (14).
  • (18) A method of supporting the treatment of mentally ill patients. In the step of processing the brain wave signal of the patient to acquire sleep information using a device that electrically processes the brain wave signal, the step of analyzing the sleep information to evaluate the sleep of the patient, and the evaluation result. Including the step of selecting the preferred treatment based on The electroencephalogram signal was obtained from an electrode attached to the skin on the patient's temporal bone.
  • the sleep information includes (i) sleep efficiency, (ii) REM sleep time or rate thereof or REM sleep latency, and (iii) light sleep and / or deep sleep time or rate thereof.
  • sleep efficiency includes (i) sleep efficiency, (ii) REM sleep time or rate thereof or REM sleep latency, and (iii) light sleep and / or deep sleep time or rate thereof.
  • an orexin receptor antagonist is presented as the preferred treatment option when sleep onset latency is 30 minutes or more and bedtime or less, or sleep efficiency is less than 75%.
  • the method comprising a step of diagnosing.
  • a method for selecting a subject for a clinical trial in which the step of evaluating sleep according to the method according to any one of (1) to (10), and according to the evaluation result (insomnia therapeutic agent, etc.) )
  • the method comprising selecting a subject to be the subject of a clinical trial. According to this method, in a hypnotic clinical trial, a subject can be easily selected before a definitive diagnosis by a PSG test.
  • orexin receptor antagonists are offered as preferred treatment options when sleep onset latency is 30 minutes or more and bedtime or less, or sleep efficiency is 75% or less.
  • the method may include a step of assessing the therapeutic effect and / or a step of assessing changes in the patient's symptoms over time by assessing sleep over time.
  • the step of evaluating the sleep of a patient can be carried out using the treatment system according to (15) or the information analysis device according to (16).
  • the method of the present invention uses small electrodes attached to the skin on the temporal bone (for example, behind the left and right ears), unlike the conventional method that requires the attachment of a large device and the restriction of physical freedom. Therefore, it is well tolerated by the subject and is also suitable for sleep evaluation of psychiatric patients who are often hypersensitive. Therefore, there are few measurement errors and failures due to the burden associated with the measurement, and accurate sleep information can be obtained.
  • the waveforms of the EEG acquired from the forehead and the EEG acquired from the skin on the temporal bone (for example, behind the left and right ears) are different, but the EEG acquired from the electrodes attached to the skin on the temporal bone. It was also demonstrated by the present invention that sleep can be easily evaluated with an accuracy comparable to that of the PSG method.
  • FIG. 1 shows an example of an electroencephalogram signal processing device used in the method of the present invention.
  • A Schematic configuration diagram
  • Block diagram Block diagram
  • FIG. 2 is a schematic configuration diagram of the treatment support system (electroencephalogram signal processing device + information analysis device) of the present invention.
  • the treatment support system consists of an electroencephalogram signal processing device and an information analysis device.
  • FIG. 3 shows the correlation of the evaluation results when the PSG test and the method of the present invention are applied to the same mentally ill patient at the same time.
  • FIG. 4 shows the results of comparing the sleep quality of healthy adults and the first night and the second night for each disease when the PSG test was performed ( ⁇ : sleep apnea disorder group, ⁇ : insomnia disorder group, ⁇ : exercise. ⁇ Behavioral disorders, ⁇ : healthy adults).
  • sleep efficiency (b) mid-wake time, (c) deep sleep time, (d) REM sleep time.
  • FIG. 5 compares the correlation of the evaluation results when the PSG test and the actigraphy are applied to the same mentally handicapped patient at the same time with the correlation of the evaluation results when the PSG test and the method of the present invention are applied at the same time. Shown ( ⁇ : actigraphy, ⁇ : method of the present invention).
  • A total sleep time, (b) mid-wake time, (c) sleep efficiency, (d) sleep onset latency.
  • FIG. 6 shows the correlation of the evaluation results when the PSG test and the sleep profiler are applied to the same mentally ill patient at the same time.
  • A total sleep time, (b) sleep efficiency, (c) non-REM sleep time, (d) REM sleep time, (e) light sleep time.
  • FIG. 7 shows a typical sleep progress chart of a healthy person.
  • FIG. 8 shows a sleep progress chart and sleep variables of a bipolar I disorder patient (case 1).
  • A At the time of admission, (b) At the time of remission, (c) At the time of relapse.
  • FIG. 9 shows a sleep progress chart and sleep variables of a bipolar disorder patient (case 2).
  • A 1st time, (b) 2nd time.
  • FIG. 10 shows a sleep progress chart and sleep variables of a depressed patient (case 3).
  • FIG. 11 shows a sleep progress chart and sleep variables of a hypnotic-dependent patient (case 4).
  • FIG. 12 shows a sleep progress chart and sleep variables of a schizophrenia patient (case 5).
  • FIG. 13 shows a sleep progress chart and sleep variables of a depressed patient (case 6).
  • FIG. 14 shows the waveforms of the electroencephalograms acquired from the forehead and the electrodes attached to the skin on the temporal bone (posterior ear (mastoid process)).
  • the present invention is a method for evaluating sleep of a mentally handicapped patient, which includes a step of acquiring sleep information from an electroencephalogram signal of a patient using a device that electrically processes an electroencephalogram signal, and the sleep information. It includes a step of evaluating the patient's sleep by analyzing the above, and is characterized by using an electroencephalogram signal acquired from the skin on the patient's temporal bone, particularly the electrodes attached to the back of the left and right ears.
  • Electroencephalogram is an electrical activity that occurs from the brain.
  • EEG electroencephalogram signal
  • EEG electroencephalogram signal
  • PSG examination multiple electrodes are placed in the center of the head and the back of the head.
  • sleep profiler which is a simple electroencephalogram measuring device, electrodes are attached to the head, and in the sleep scope, electrodes are attached to the forehead (center of the forehead) and under the ears to measure the electroencephalogram.
  • electrodes are placed on the skin on the temporal bone, preferably behind the left and right ears, and more preferably on the mastoid process to acquire electroencephalogram signals. Attaching a small electrode to the above-mentioned site is less uncomfortable for the subject (patient) than the conventional placement of multiple electrodes on the scalp, and is shinobi even in patients with mental disorders who are sensitive to hyperesthesia and environmental changes. It is highly tolerant and enables accurate measurement of brain waves. In fact, in experiments conducted by the inventors, a sleep profiler with a relatively large device attached to the forehead of the face had a high patient dropout rate (59%), but with the method of the present invention, the dropout rate was 10 minutes. It decreased to 1 (6%), and it was possible to measure and evaluate in patients with mental disorders (Example 6).
  • the waveform of the electroencephalogram differs depending on the electrode mounting site, but the inventors obtained it from the electrodes attached to the skin on the temporal bone (behind the left and right ears). It was confirmed that the sleep information derived from the brain waves is comparable to the sleep information of the PSG test, which is medically recognized as a method for measuring sleep brain waves.
  • sleep information is acquired from a subject's EEG signal using a device for electrically processing EEG signals. Since the electroencephalogram signal is obtained from the skin on the subject's temporal bone, preferably behind the left and right ears, and more preferably from electrodes attached to the mastoid process, the subject is subject to physical restraint when acquiring the electroencephalogram with this device. No. Moreover, since the electrodes are small, the subject does not feel uncomfortable.
  • FIG. 1 is an example of a device that electrically processes an electroencephalogram signal.
  • the device (device that electrically processes an electroencephalogram signal) 1 includes a display 2, an input operation button 3, electrodes 4 (4a, 4b, 4c), a visual warning sensor 5, and an auditory warning sensor 6.
  • the device 1 includes a means for acquiring a brain wave signal from the subject, an analysis means for outputting an output measurement signal indicating the sleep stage of the subject in response to the brain wave signal acquired from the subject, and an analysis means in response to the output measurement signal. It has a thresholding means for outputting an output signal corresponding to the sleep stage, and the thresholding means is a means for determining a threshold value associated with the output measurement signal and corresponds to the physiological state of the sleep stage of the subject.
  • the device can be rechargeable or battery-powered, does not need to be plugged into an electrical outlet for measurement, and does not require complex transmitters and receivers.
  • the electrode 4 composed of the "+ electrode” 4a, the "-electrode” 4b and the “com electrode” 4c is connected to the amplifier 11. Using the “com electrode” 4c, the reference point of the amplifier 11 is set to the same potential as the subject. The output of the subject's electroencephalogram signal is input to the amplifier 11 via the "+ electrode” 4a and the "-electrode” 4b.
  • Reference numeral 12 denotes a device for digitizing the analog output signal of the amplifier 11.
  • Reference numeral 13 denotes a single board computer, and all the computer hardware necessary for carrying out the method of the present invention is incorporated in the single board computer 13.
  • Reference numeral 14 denotes a liquid crystal display with a keypad.
  • the liquid crystal display 14 is used as both an output device (display and backlight) and an input device (keypad).
  • Reference numeral 15 is a speaker
  • 16 is a main power source
  • 17 is an amplifier power source. Since many devices are connected to the main power supply 16, electrical noise tends to occur in the system. Therefore, it is preferable to provide a power supply for the amplifier because it is not necessary to worry about the influence of electrical noise on the amplifier 11.
  • the amplifier 11, the digitizing device 12, the single board computer 13, the liquid crystal display 14, the speaker 15, the main power supply 16, and the amplifier power supply 17 are incorporated in the device 1.
  • the "+ electrode” 4a and the “-electrode” 4b are attached to the subject's well-tolerated skin on the temporal bone, preferably to the left and right posterior ears, and more preferably to the left and right mastoid processes.
  • the "com electrode” 4c is attached to the back neck.
  • An example of a suitable electrode is a self-adhesive electrode comprising a fixed gel adhesive hydrogel and a pre-mounted lead wire having a safety socket end.
  • the sleep information described later can be obtained by the algorithm installed in the device 1.
  • These various sleep information can be displayed on the monitor screen of the personal computer by processing with special software or by using an Excel macro or the like created for analysis.
  • a Z machine manufactured by General Sleep can be mentioned.
  • Sleep information Various types of sleep information can be obtained by a device that electrically processes an electroencephalogram signal.
  • this quantified sleep information may be described as a sleep variable. That is, "sleep variable" means sleep parameters used in sleep science research and sleep clinical practice, for example, total bedtime, sleep latency, total sleep time, sleep time, sleep efficiency, light sleep time or the like. Includes appearance rate, deep sleep time or its appearance rate, REM sleep time or its appearance rate and latency, non-REM sleep time or its appearance rate, mid-wake time and its appearance rate, arousal response index (times / hour), etc. ..
  • sleep information used in the present invention will be described, but sleep information is not limited thereto.
  • Total bedtime is the time from bedtime to waking up.
  • ⁇ “Sleep onset latency” is the time required from awakening after bedtime to falling asleep. It is an indicator of drowsiness and good or bad sleep.
  • -The “total sleep time” is the actual sleep time, which is the time from falling asleep to awakening the next morning excluding halfway awakening.
  • -"Sleep efficiency” is the ratio of total sleep time to total bedtime (time from bedtime to waking up).
  • REM sleep is sleep accompanied by rapid eye movement (REM), in which the body is in a resting state, but the brain is in a wakeful state.
  • the time from falling asleep to the appearance of REM sleep is called “REM sleep”, and the appearance rate of REM sleep with respect to the total bedtime (Time in Bed: TIB) is called “REM sleep appearance rate”.
  • TST Total Sleep Time
  • SPT Sleep Period Time
  • -"Non-rem sleep is sleep that does not involve rapid eye movement, and the appearance rate of non-rem sleep with respect to the total bedtime is called “non-rem sleep appearance rate".
  • the denominator of the appearance rate is as described above.
  • stage 1 and stage 2 are called “light sleep”, and stages 3 and 4 are called “deep sleep”.
  • Stage 1 "Alpha wave is 50% or less” or “Waves of various frequencies with low amplitude are mixed” or "No bump wave is present”
  • Stage 2 "There is a low-amplitude irregular ⁇ - ⁇ wave or a high-amplitude slow wave (-)” or "There is a bump wave, a spindle wave or a K complex”
  • Step 4 "Slow wave 50% or more of 2Hz or less and 75 ⁇ V or more” or “Spindle wave ( ⁇ )” Every 30 seconds is determined as one unit (epoch).
  • the longest sleep stage in 30 seconds is the epoch stage.
  • the epoch is determined to be deep sleep.
  • the appearance rates of light sleep and deep sleep with respect to the total bedtime are referred to as "light sleep appearance rate” and "deep sleep appearance rate", respectively.
  • the denominator of the appearance rate is as described above.
  • -"Mid-time awakening means a state of waking up after falling asleep, and is indicated by the awakening time within the sleep time.
  • ⁇ "Early morning awakening” means a state of waking up early in the morning and then unable to sleep.
  • sleep information in particular, (i) sleep efficiency, (ii) REM sleep time or its appearance rate or REM sleep latency, and (iii) light sleep and / or deep sleep time or its appearance rate.
  • sleep variables in particular, (i) sleep efficiency, (ii) REM sleep time or its appearance rate or REM sleep latency, and (iii) light sleep and / or deep sleep time or its appearance rate.
  • sleep variables well reflect the sleep disorders characteristic of mentally ill patients.
  • Example 4 using logistic regression analysis also shows that these sleep variables are useful for evaluation in sleep evaluation of psychiatric patients.
  • a sleep progress chart can be used for analysis of sleep information.
  • the sleep progress chart is a diagram of the progress of the sleep stage during sleep time, and the overall image (profile) of sleep can be easily visually grasped as an image.
  • FIGS. 8 to 13 the sleep profile of a mentally handicapped patient is clearly different from that of a healthy person (FIG. 7), and the sleep profile and sleep variables change significantly depending on the course of symptoms and the therapeutic effect. .. Therefore, it is useful to use the sleep progress chart for analysis and evaluation of the whole picture of sleep.
  • the logistic regression model is shown by the following general formula, and the value of the probability (p) obtained by inputting the subject's sleep information (sleep variable) into this formula is between 0 and 1, and the closer it is to 0, the healthier it is. The closer it is to a person, the closer to a mentally ill patient.
  • the sleep variables used are preferably information that is not easily affected by the environment such as hospitalization in the sleep evaluation of mentally handicapped patients.
  • sleep efficiency REM sleep appearance rate, light sleep appearance rate, deep sleep appearance rate, and arousal.
  • Ratios such as response index and latency such as REM sleep latency and sleep onset latency can be mentioned.
  • a combination of sleep efficiency, REM sleep latency, and light sleep appearance rate, or a combination of sleep efficiency, REM sleep latency, light sleep appearance rate, and indwelling sleep is preferable.
  • the combination of sleep variables used can be changed as appropriate by selecting population information according to the target mental disorder or sleep disorder, and the logistic regression model (correlation coefficient and correlation coefficient) can be changed accordingly. Correlation function) is also set as appropriate.
  • the coefficient of the sleep variable and the constant term b are determined according to each model and population. When the coefficient is positive, the larger the sleep variable, the more the subject's sleep is judged to be closer to the sleep of the sleep disorder patient, and when the coefficient is negative, the smaller the sleep variable, the more the subject's sleep. It contributes to the judgment that the sleep disorder patient is close to sleep.
  • the magnitude of the absolute value of the coefficient indicates the contribution of the sleep variable to the sleepiness of the mentally handicapped patient.
  • the value that is the boundary between the group of healthy subjects and the group of mentally handicapped patients is called the "threshold value”.
  • the “threshold” is determined according to each model and population. If the probability (p) is equal to or less than the threshold value, it can be evaluated that the sleep of the patient is close to that of a healthy person. Also, when comparing the probabilities (p) of the same patient at two or more time points, if the probabilities (p) decrease, and as a result of the decrease, if the threshold is crossed or approaches the threshold, the patient's symptoms are closer to those of a healthy person. In other words, it can be evaluated as improved.
  • a preferable example for distinguishing between a mentally ill patient and a healthy person is a combination of sleep efficiency, REM sleep latency, and light sleep appearance rate (model 1).
  • Another preferred example is the combination of four sleep variables (model 2), which is the sleep information plus the sleep onset latency.
  • a combination of sleep efficiency, REM sleep appearance rate, and deep sleep appearance rate can be cited (Model 7). can.
  • Model 1 Model 1 is represented by the following equation.
  • a 1 -1.299
  • a 2 0.591
  • a 3 0.531
  • b -0.635.
  • the threshold is 0.3 to 0.5, preferably 0.3 to 0.4, more preferably 0.3 to 0.36, 0.3 to 0.35, 0.3 to 0.34, for example 0.339. If the probability (p) obtained by inputting the patient's sleep information (sleep variable) into the model 1 is higher than the threshold value, it can be said that the patient's sleep is close to that of a mentally ill patient. If the probability (p) becomes lower than the threshold value as a result of the treatment, it can be said that the sleep of the patient approaches that of a healthy person and is normalized.
  • Model 2 Model 2 is represented by the following equation.
  • a 1 -1.263
  • a 2 0.604
  • a 3 0.532
  • a 4 0.064
  • b -0.635.
  • the threshold is 0.3 to 0.5, preferably 0.3 to 0.4, more preferably 0.3 to 0.36, 0.3 to 0.35, 0.3 to 0.34, for example 0.335. If the probability (p) obtained by inputting the patient's sleep information (sleep variable) into the model 2 is higher than the threshold value, it can be said that the patient's sleep is close to that of a mentally ill patient. If the probability (p) becomes lower than the threshold value as a result of the treatment, it can be said that the sleep of the patient approaches that of a healthy person and is normalized.
  • Model 7 For a group of patients showing a specific sleep profile or a therapeutic drug, it is possible to set a model according to the sleep profile. For example, unlike benzodiazepine hypnotics that increase light sleep, orexin receptor inhibitors increase deep sleep and REM sleep. Patients treated with orexin receptor inhibitors have increased deep and REM sleep if they respond to treatment. Examples of orexin receptor inhibitors include, but are not limited to, suvorexant and lemborexant. Model 7 is a logistic regression model in which the incidence of deep sleep and REM sleep was determined as sleep information in order to evaluate the sleep of patients treated with orexin receptor inhibitors that increase deep sleep and REM sleep. be.
  • Model 7 is represented by the following equation.
  • a 1 -0.742
  • a 2 -0.744
  • a 3 -0.307
  • b -0.681.
  • the threshold is 0.3 to 0.5, preferably 0.35 to 0.45, more preferably 0.35 to 0.44, 0.36 to 0.43, 0.37 to 0.42, 0.38 to 0.42, 0.39 to 0.42, for example 0.409.
  • Model 7 is preferred for patients treated with orexin receptor inhibitors. In patients treated with orexin receptor inhibitors, if the probability (p) is lower than the threshold, the patient can be said to have been successfully treated.
  • analysis / evaluation of sleep information may be performed by machine learning other than logistic regression analysis (supervised learning).
  • Machine learning may be unsupervised learning, supervised learning, or semi-supervised learning.
  • unsupervised learning for example, clustering or the like can be preferably used.
  • supervised learning in addition to logistic regression analysis, a support vector machine, a neural network, or the like can be preferably used.
  • semi-supervised learning for example, a neural network or the like can be preferably used.
  • the present invention also provides a method for supporting (assisting) the treatment of a mentally ill patient.
  • the method includes a step of evaluating the sleep of a patient according to the method described in 1 above, and a step of evaluating the symptom of mental disorder of the patient or the degree thereof based on the evaluation result.
  • it includes a step of evaluating the sleep of the patient according to the method described in 1 above, and a step of selecting a preferable treatment based on the evaluation result.
  • the arousal level is high and there are many awakenings and light sleep, specifically, if the sleep onset latency is 30 minutes or more and the bedtime or less, or if the sleep efficiency is less than 75%, orexin is accepted. Orexins are presented as the preferred treatment option. If the patient's sleep profile does not change despite treatment, change to a treatment with a different effect or consider modified electroconvulsive therapy.
  • FIG. 2 shows an outline of the treatment support system of the present invention.
  • the treatment support system of the present invention includes an electroencephalogram signal processing device (a device that electrically processes an electroencephalogram signal) and an information analysis device.
  • the electroencephalogram signal processing device is a simple device independent of the information analysis device, and is used at the home of the patient (subject), etc., and as described in 1 above, the skin on the temporal bone of the patient, preferably the left and right ears.
  • the electroencephalogram signal obtained from the electrodes attached posteriorly, more preferably on the mastoid process, is electrically processed.
  • the information analysis device includes a storage unit that acquires and stores sleep information (sleep variables) of a patient processed by the electroencephalogram signal processing device, an analysis unit that analyzes and evaluates sleep information stored in the storage unit, and an analysis unit. It is equipped with an output unit that outputs analysis / evaluation results.
  • the analysis unit evaluates the patient's sleep according to the present invention, or evaluates the symptoms or degree of the patient's psychiatric disorder, or selects a preferable treatment, and together with or separately from the patient's sleep information.
  • the evaluation result is output to.
  • the analysis / evaluation may be carried out by machine learning.
  • the output data is sent to a printer or display for printing or display.
  • the printer and the display may be a part of the information analysis device or may be connected to the outside.
  • FIG. 2 shows an outline of the treatment support system of the present invention.
  • the information analysis device of the present invention stores a storage unit that stores the sleep information of the patient processed by the device that electrically processes the brain wave signal, and a sleep information stored in the storage unit. It is equipped with an analysis unit for analysis / evaluation and an output unit for outputting analysis / evaluation results, and the analysis unit evaluates sleep according to the sleep evaluation method described in 1 above, or a patient's mental disorder.
  • the evaluation result is output together with or separately from the sleep information of the patient by evaluating the symptoms or the degree thereof or selecting the preferable treatment.
  • the analysis / evaluation may be carried out by machine learning.
  • the printer and the display for printing or displaying the output data may be a part of the information analysis device or may be connected to the outside.
  • the present invention also provides a program for executing processing in the information analyzer of the present invention. Specifically, the program of the present invention acquires the sleep information of the patient processed by the device that electrically processes the brain wave signal, stores the sleep information, and evaluates / analyzes the stored sleep information. The evaluation / analysis result is output, and the processing is executed by the computer. The evaluation / analysis evaluates the sleep of the patient according to the present invention, or the symptom of the patient's mental disorder. Or to carry out an evaluation of that degree, or a selection of preferred treatment.
  • the sleep of a mentally handicapped patient can be easily and objectively evaluated with almost the same accuracy as the PSG test.
  • the method of the present invention does not restrain the body of the subject, so that the evaluation can be performed under the same conditions as in a normal sleeping environment without showing extraordinary effects such as the first night effect.
  • the evaluation can be performed under the same conditions as in a normal sleeping environment without showing extraordinary effects such as the first night effect.
  • it can be done. Therefore, it can be used not only for sleep evaluation and treatment support for psychiatric patients but also for various clinical purposes.
  • the method of the present invention can be used as an auxiliary diagnosis (a method of assisting diagnosis) of a mentally handicapped patient using sleep.
  • auxiliary diagnosis a method of assisting diagnosis
  • the method of the present invention can objectively evaluate sleep in a psychiatric patient, the psychiatric disorder can be diagnosed and appropriate intervention can be performed earlier.
  • the method of the present invention can be used to select subjects for clinical trials such as sleeping pills.
  • subjects for clinical trials such as sleeping pills.
  • a subject suitable for the clinical trial can be quickly and easily selected. Can be selected for.
  • Example 1 Verification of validity of sleep evaluation by the method of the present invention 1. Correlation between sleep evaluation by the method of the present invention and sleep evaluation by the PSG test In order to verify the validity of the sleep evaluation method by the present invention, a comparison with the PSG test was performed. Syndrome, bipolar disorder, depression, Lewy body dementias / REM sleep behavior disorder, sleep disorder, attentionlessness / hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, etc. (adjustment disorder, panic disorder, dissection disorder, delusional disorder, For 37 mentally ill patients with at least one condition (such as adjustment disorder), sleep evaluation by PSG test and sleep evaluation by the method of the present invention were simultaneously performed, and the correlation was observed.
  • a Z machine (General Sleep) was used as an electroencephalogram signal processing device. Electrodes were attached to the skin on the patient's temporal bone (behind the left and right ears (mastoid process)) and the neck, and brain waves were measured according to the protocol recommended by the manufacturer to obtain sleep information.
  • the PSG test and the method of the present invention have a good correlation in all of total sleep time, sleep efficiency, REM sleep time, non-REM sleep time, mid-wake time, sleep onset latency, and light sleep time (stages N1 and N2). (Fig. 3 and Table 1)
  • the results were plotted in comparison with the correlation between the PSG test and the method of the present invention (Example 1).
  • the correlation between the PSG test and polysomnography is as follows: (a) total sleep time, (b) mid-wake time, (c) sleep efficiency, (d) as compared to the correlation between the PSG test and the method of the present invention. It was confirmed that it was inferior in all of the sleep onset latency (Fig. 5).
  • the correlation between the PSG test and sleep evaluation by the sleep profiler is as follows in any of (a) total sleep time, (b) sleep efficiency, (c) non-REM sleep time, (d) REM sleep time, and (e) light sleep time. , It was confirmed that it was not good (Fig. 6).
  • Example 2 Examination of the first night effect in the method of the present invention 1.
  • First night effect by the method of the present invention the quality of sleep is affected by measurement in an environment different from the normal sleeping environment, such as many sensors and electrodes being attached to the test subject. Often appears. This is called the first night effect.
  • “increased arousal, decreased total sleep time, decreased deep sleep, decreased sleep efficiency” in healthy adults “increased arousal, decreased sleep efficiency, decreased REM sleep” in insomnia patients, depression.
  • For sick patients "decrease in total sleep time, decrease in sleep efficiency, increase in awakening time, decrease in REM sleep", and in patients with autism spectrum disorder, "decrease in stage N2, increase in awakening, decrease in sleep efficiency", etc.
  • brain waves were measured for 6 days from electrodes attached to the skin on the temporal bone (posterior left and right ears (mastoid process)) using a Z machine, and total sleep time, sleep efficiency, and so on.
  • the quality of sleep (total sleep time, sleep efficiency, light sleep time ratio, deep sleep time ratio, REM sleep time ratio) from the first night to the sixth night. It can be seen that there is no change in and the first night effect does not appear.
  • Example 3 Sleep evaluation in psychiatric patients
  • sleep information was acquired using a Z machine, a sleep progress chart was created, and the relationship between symptoms and treatment transitions and sleep was analyzed.
  • FIG. 7 shows a typical sleep profile (sleep progress chart) of a healthy person.
  • BDI Beck Depression Inventory HA: Harm Avoidance PSQI: Pittsburgh Sleep Quality Index ESS: Epworth Sleepiness Scale HAMD: Hamilton Depression Scale YMRS: Young Mania Rating Scale BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale
  • Bipolar Disorder Type I Bipolar Disorder Type I patients (female, 40s) were evaluated for sleep at the following three time points.
  • the severity of depressive symptoms (HAMD) was 17 points and the severity of manic symptoms (YMRS) was 3 points.
  • the severity of the symptom was 0 points, leading to remission, and the patient was discharged from the hospital.
  • the patient was re-hospitalized due to relapse of symptoms due to interpersonal stress and worsening of insomnia, loss of appetite, and malaise.
  • Figure 8 shows the sleep progress chart and sleep variables of Case 1. From admission to remission, along with improvement of symptoms, the sleep progress chart also shows that total sleep time, deep sleep, and sleep efficiency increased, approaching the sleep profile of healthy subjects. At the time of relapse, total sleep time, sleep efficiency, and deep sleep are all reduced. As symptoms worsen, total sleep time and deep sleep time decrease, sleep onset latency increases, sleep efficiency decreases, and psychotic symptoms and changes in sleep profile are consistent.
  • the patient was hospitalized in the depressive phase of bipolar disorder and presented with depressive symptoms such as insomnia, decreased motivation, and malaise. In addition to rest and improvement of life rhythm, insomnia symptoms persisted. Therefore, by adding suvorexant (hypnotic), the symptoms gradually improved and sleep also improved.
  • the severity of depressive symptoms HAMD
  • YMRS severity of manic symptoms
  • Figure 9 shows the sleep progress chart and sleep variables of Case 2. As the symptoms improve, total sleep time and deep sleep time increase, and sleep efficiency also improves. These results indicate that the sleep profile obtained by the method of the present invention may sensitively reflect changes in clinical symptoms due to treatment.
  • Olanzapine antipsychotic
  • flunitrazepam benzodiazepine hypnotic
  • HAMD improved from 26 points to 3 points.
  • the sleep progress chart and sleep variables of Case 3 are shown in FIG. Before the prescription change, the sleep onset latency was long and the deep sleep was small, but after the prescription change, the sleep onset latency was shortened, the deep sleep increased, and a sleep profile close to that of a healthy person was observed.
  • the sleep evaluation according to the present invention is consistent with changes in clinical symptoms and is useful for selecting a therapeutic agent and confirming its effect.
  • the sleep progress chart and sleep variables of Case 4 are shown in FIG. Drugs were rearranged while performing sleep evaluation according to the present invention. By visualizing the sleep state and improvement and feeding back the sleep status to the patient, the patient's anxiety was also improved, and it became possible to prescribe an appropriate hypnotic drug.
  • Modified electroconvulsive therapy (4 out of 5 as of 12/25) with almost no change in drug prescription improved BPRS, which indicates the severity of psychiatric symptoms, from 39 points to 21 points. bottom.
  • BPRS BPRS
  • the sleep progress chart and sleep variables of Case 5 are shown in FIG.
  • the sleep profile (sleep information) obtained by the method of the present invention also correlates with the subjective sleep evaluation and shows that it is useful as auxiliary information for treatment.
  • Lexapro escitalopram
  • Versomura Suvorexant
  • Pariet lasine
  • Alphacalcidol Prograf
  • Prograf tacrolimus
  • Celcept mycophenolate mofetil
  • Slokey potassium chloride
  • the sleep progress chart of Case 6 is shown in FIG. There was no significant change in the sleep progress chart, there was no significant change in total sleep time and sleep efficiency, and the deep sleep time was rather short. This indicates that the sleep information obtained by the method of the present invention changes in conjunction with the pathophysiology of depression and is useful for evaluation of treatment.
  • Example 4 Distinguishing between healthy and mentally ill patients by the method of the present invention A combination of parameters that can accurately distinguish between inpatients and healthy subjects from the sleep variables of inpatients (92 nights) and healthy subjects (158 nights). In order to find out, the following examination was conducted.
  • Table 3 shows an example of a model in which each model was evaluated using AUC as an index and a high AUC was obtained.
  • a three-item formula (model 1: AUC average 0.811) and a four-item formula (model 2: AUC average 0.809) are evaluated as medically valid and highly accurate indexes. Selected as.
  • model 1 and model 2 a threshold value was set to separate patients from healthy subjects so that the average of false negative rate and false positive rate was minimized.
  • the sleep variables, coefficients, and constant terms in equation (I) of model 1 and model 2 are shown in Tables 4 and 5, respectively.
  • the sleep variables of Model 1 (sleep efficiency, REM sleep latency, light sleep appearance rate) are indicators that are likely to worsen in psychiatric patients.
  • the sleep variable added in model 2 is a treatment-sensitive indicator.
  • the index at the time of the first measurement exceeded the threshold value and was judged to be a patient.
  • the index was below the threshold in 3 of the 4 cases in which the therapeutic effect was clear after treatment, but was above the threshold in 1 case.
  • it did not fall below the threshold in the cases of recovery tendency even after the treatment and the cases in which the therapeutic effect was unclear. From the above, it was confirmed that both the constructed model 1 and model 2 are valid as formulas for distinguishing between patients and healthy subjects.
  • Model 7 (special sleep profile)
  • the hypnotic (susvorexant) which is an orexin receptor blocker was used in this case.
  • the evaluation formula (model) that replaces the appearance rate of light sleep with the appearance rate of deep sleep. 7) was prepared.
  • Table 8 shows the sleep variables, coefficients, and constant terms in equation (I) of model 7.
  • Example 5 Comparison of EEG from the forehead and the skin on the temporal bone (posterior left and right ears (mastoid process)) Using ZA-X (Pro Assist), the EEG was applied to the back of the left ear and the right of the forehead (right of the forehead). Fp2), EEG was acquired using the posterior left ear-posterior right ear for EMG, and the waveforms were compared.
  • ZA-X Pro Assist
  • the waveforms of EEG from the skin (posterior ear (mastoid process)) on the forehead and temporal bone are different in all of arousal (closed eyes), light sleep, deep sleep, and REM sleep. It was confirmed that.
  • a sleep profiler (Advanced Brain Monitoring Co., Ltd.), which has a relatively large device attached to the forehead, was attached to 22 patients with mental disorders who had given their consent in advance, and sleep was measured. Of the 22 cases, 13 cases (59%) could not be measured, and the causes were non-wearing (4 cases), refusal (1 case), and electrode detachment (8 cases). Of the 9 cases that could be measured, 2 cases could not be evaluated (recording failure (1 case) and sleeplessness due to oppressive feeling (1 case)), and only 7 cases (32%) could be evaluated. there were.
  • the sleep of a mentally handicapped patient can be evaluated easily and with high accuracy. This makes it possible to evaluate the sleep profile of mentally ill patients and the response of treatment, and to provide appropriate treatment.
  • 1 Brain wave signal processing device 2 display, 3 input operation button, 4 electrode, 4a + electrode, 4b-electrode, 4c com electrode, 5 visual warning sensor, 6 auditory warning sensor, 11 amplifier, 12 digitizing device, 13 Single board computer, 14 liquid crystal display, 15 sensors, 16 main power supply, 17 power supply for amplifier

Abstract

本発明は、精神障害患者の睡眠を評価する方法、前記評価に基づく精神障害患者の治療支援に関する。具体的には、精神障害患者の睡眠を評価する方法であって、脳波信号を電気的に処理する装置を用いて、前記患者の脳波信号から睡眠情報を取得する工程、及び前記睡眠情報を解析して患者の睡眠を評価する工程を含み、　前記脳波信号が、患者の側頭骨上の皮膚（例えば、左右の耳後方、好ましくは乳様突起）に貼付した電極から取得されたものであり、　前記睡眠情報が、(i)睡眠効率、(ii)レム睡眠時間もしくはその出現率又はレム睡眠潜時、並びに(iii)浅睡眠及び／もしくは深睡眠時間又はその出現率を含む、睡眠評価方法に関する。

Description

精神障害患者の客観的睡眠評価方法
　本発明は、精神障害患者の睡眠を評価する方法、前記評価に基づく精神障害患者の治療支援に関する。
　睡眠の障害は、様々な疾患を引き起こすことが知られている。例えば、不眠を有する者では、不眠のない者と比較し、うつ病の発症率が高い。また、自覚的睡眠時間が短くなるとアルツハイマー病と関連のあるβアミロイドの脳内沈着が増加する。
　うつ病、双極性障害、統合失調症、不安症、認知症、神経発達症（発達障害）などの精神障害では、不眠をはじめとした睡眠の問題がよく認められる。例えば、うつ病患者においては、不眠はもっとも初期から高頻度にみられる訴えの一つであり、さらに不眠はうつ病の残遺症状で最も頻度の高いものでもある。睡眠の変化はその他の臨床症状に先行することが多く、その悪化や改善はうつ病の治療経過を見るうえで臨床的に有用な指標と考えられている。一方で、睡眠時無呼吸症候群などの睡眠障害が併存していることも多く、それに伴う不眠や過眠、精神症状と精神障害との鑑別も不可欠である。また認知症の中で、うつ病と類似の抑うつ症状を呈するレビー小体型認知症は、レム睡眠時に筋肉の緊張が現れる病的な睡眠を示し、このタイプの睡眠を確認することが、うつ病との鑑別上、有用である。
　睡眠を客観的に評価する方法としては、睡眠深度や睡眠中の生理現象を総合的に評価する睡眠ポリグラフ検査（ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｙ: ＰＳＧ）、睡眠覚醒リズムを評価するアクチグラフィ、スリープスコープ（スリープウェル社：特許文献１）やスリーププロファイラー（アドバンスドブレインモニタリング株式会社：特許文献２）などの簡易型睡眠評価装置が知られている。
　ＰＳＧ検査は、脳波、眼球運動、心電図、筋電図、呼吸曲線、いびき、動脈血酸素飽和度などの生体活動を一晩にわたって測定する検査である。ＰＳＧ検査は睡眠を客観的に評価する方法として医学的にも認められた方法であるが、大掛かりな測定機器が必要で、入院しての特別な検査室内での測定に限られ、また検査対象者には多くのセンサや電極を装着する必要があることから、長期間の連続測定は困難である。また、ＰＳＧ検査は、検査対象者の身体的負担が大きく、通常の睡眠環境と異なる環境で測定されるという不都合な点があるため、健常成人において中途覚醒の増加、総睡眠時間の減少、深睡眠の減少、睡眠効率の低下、精神障害患者においては、中途覚醒の増加、総睡眠時間の減少、睡眠効率の低下、レム睡眠の減少、覚醒時間の増加などの第一夜効果と呼ばれる非日常効果が表出する。そのため、ＰＳＧ検査は、環境変化に敏感な精神障害患者の睡眠障害の早期検出や経過観察には適していない。
　不眠を訴える精神障害患者では、ＰＳＧ検査においても睡眠の質の低下や睡眠構築の異常を認めることが知られている。しかし、双極性障害、うつ病、統合失調症といった精神障害では、主観的睡眠評価と、ＰＳＧ検査によって客観的に測定された睡眠状態とが一致しないことも多いと報告されている。
　アクチグラフィは、腕時計構造の小型加速度センサおよびロガーであり、測定対象者の非利腕や腰に装着して、睡眠覚醒リズムを検出する。アクチグラフィを装着した測定対象者は、就寝時間、起床時間、眠らずに寝床で過ごした時間、昼寝、起床時の気分、睡眠薬等の服薬、日常生活とは違った活動及び機器をはずした時間などを睡眠日誌に記録する。アクチグラフィに記録されたデータはコンピュータで処理され、睡眠日誌との比較により、総睡眠時間、睡眠時間の割合、総覚醒時間、覚醒時間の割合、覚醒回数及び入眠潜時などの情報が得られる。アクチグラフィは睡眠覚醒リズムの大まかな傾向の観察には有効であるが、体動に基づいた評価であるため、総睡眠時間、中途覚醒時間、睡眠効率、入眠潜時の評価においてＰＳＧ検査との相関が非常に悪く、睡眠深度や正確な睡眠時間の把握には適していない。
　スリープスコープは、前額部と首筋（耳の後ろ）に貼付した電極から簡易的に睡眠時脳波を測定する装置である。スリープスコープを用いて睡眠時脳波情報を取得し、α波、δ波、またはβ波の出現状況を示す情報を解析することにより、精神障害の有無の判断を行う方法が公表されている（特許文献１）。この方法は、本質的に精神障害の検出が目的であり、精神障害患者における睡眠評価を目的とするものではない。
　スリーププロファイラーは、簡易的に睡眠時の脳波、眼球運動、脈拍数、おとがい筋筋電図などを測定する装置である。スリーププロファイラーを用いて、健常成人及び閉塞性睡眠時無呼吸症候群などの睡眠呼吸障害を有する患者における睡眠の評価が報告されている（特許文献１、非特許文献１～３）。しかし、スリーププロファイラーは、顔の前額部に比較的大きい装置を装着するため、感覚過敏や環境変化に対して敏感なことが多い精神障害患者には適していない。
　以上のように、ＰＳＧ検査は大掛かりな装置を必要とし、既存の簡易型睡眠評価装置は、睡眠の客観的評価、特に精神障害患者の睡眠の変化を評価する方法としては十分なものではない。
ＷＯ２０１２／１７６７９０ ＵＳ８，３５５，７６９Ｂ２
Ｊ．Ｓｌｅｅｐ．Ｒｅｓ．２０１４，２３（２），２１１ Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．２０１２，５，２１ Ｓｌｅｅｐ．Ｍｅｄ．２０１３，１４（１１），１１９９
　本発明の課題は、精神障害患者の睡眠を簡易かつ正確に評価するための方法と、これを利用した精神障害患者の治療支援を提供することにある。
　発明者らは、被験者の側頭骨上の皮膚（例えば、左右耳後方）に小型の電極を貼付して脳波を取得し、その脳波に含まれる情報を解析することで、既存のＰＳＧ法に匹敵する精度で睡眠を評価できることを見出した。さらに、複数の情報（パラメータ）をさまざまに組合せて解析した結果、睡眠効率、レム睡眠潜時、及び浅睡眠出現率の３つのパラメータの組合せが、精神障害患者の睡眠評価に有用であることを見出した。
　本発明は上記の知見に基づくものであり、以下の（１）～（１７）に関する。
（１）精神障害患者の睡眠を評価する方法であって、脳波信号を電気的に処理する装置を用いて、前記患者の脳波信号を処理して睡眠情報を取得する工程、及び前記睡眠情報を解析して患者の睡眠を評価する工程を含み、
　前記脳波信号が、患者の側頭骨上の皮膚、好ましくは左右耳後方、より好ましくは乳様突起に貼付した電極から取得されたものであり、
　前記睡眠情報が、(i)睡眠効率、(ii)レム睡眠時間もしくはその出現率又はレム睡眠潜時、並びに(iii)浅睡眠及び／もしくは深睡眠時間又はその出現率を含む、前記方法。
（２）前記患者の異なる２以上の時点での睡眠情報を比較する工程を含む、（１）に記載の方法。
（３）異なる２以上の時点が、治療前と治療後、治療変更前と治療変更後、又は寛解時と再発・再燃時を含む、（２）に記載の方法。
（４）睡眠情報を睡眠経過図に図式化して解析する工程を含む、（１）～（３）のいずれかに記載の方法。
（５）前記睡眠情報がさらに入眠潜時を含む、（１）に記載の方法。
（６）あらかじめ取得された健常人と精神障害患者の睡眠情報によって決定されたロジスティック回帰モデルに、患者の睡眠情報を入力し、患者の睡眠が健常人と精神障害患者のいずれに近いかを解析する工程を含む、（１）～（５）のいずれかに記載の方法。
（７）下記式で示される確率（ｐ）を解析する工程を含む、（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 　係数a1, a2, a3及び定数項bは、母集団に応じて適宜決定される。ある実施形態において、a1＝-1.299、a2＝0.591、a3＝0.531、b ＝-0.635である。
（８）下記式で示される確率（ｐ）を解析する工程を含む、（１）～（５）のいずれかに記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
 　係数a1, a2, a3, a4及び定数項bは、母集団に応じて適宜決定される。ある実施形態において、a1＝-1.263、a2＝ 0.604、a3＝ 0.532、a4＝ 0.064、b ＝-0.635である。
（９）確率（ｐ）を所定の閾値と比較する工程を含み、前記閾値は0.3～0.5、好ましくは0.3～0.4であり、前記確率（ｐ）が前記閾値以下であれば患者の睡眠は健常人に近いと評価する、（７）又は（８）に記載の方法。
（１０）睡眠情報の解析、及び／又は睡眠の評価が機械学習を用いて実施される、（１）～（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）精神障害患者の治療を支援する（補助する）方法であって、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい患者の睡眠を評価する工程、及び前記評価結果に基づいて患者の精神障害の症状又はその程度を評価する工程を含む、前記方法。
（１２）精神障害患者の治療を支援する（補助する）方法であって、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい患者の睡眠を評価する工程、及び前記評価結果に基づいて好ましい治療を選択する工程を含む、前記方法。
（１３）入眠潜時が30分以上で就床時間以下の場合、又は睡眠効率が75%以下の場合に、オレキシン受容体拮抗薬が好ましい治療の選択肢として提示される、（１２）に記載の方法。
（１４）
　患者の精神障害の症状又はその程度を評価する工程、あるいは、好ましい治療を選択する工程が機械学習を用いて実施される、（１１）～（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５）脳波信号を電気的に処理する脳波信号処理装置と情報解析装置とを含む、精神障害患者の治療支援システムであって、
　前記脳波信号処理装置は、患者の側頭骨上の皮膚、好ましくは左右耳後方、より好ましくは乳様突起に貼付した電極から取得された脳波信号を電気的に処理する装置であり、
　前記情報解析装置は、
　脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報が格納される格納部と、
　前記格納部に格納された睡眠情報を解析・評価する解析部と、
　解析・評価結果を出力する出力部とを備え、
　前記解析部は、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい患者の睡眠の評価を実施するか、又は、（１１）～（１４）のいずれかに記載の方法にしたがい患者の精神障害の症状又はその程度の評価、もしくは好ましい治療の選択を実施するものである、前記治療支援システム。
（１６）精神障害患者の治療を支援するための情報解析装置であって、
　脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報が格納される格納部と、
　前記格納部に格納された睡眠情報を解析・評価する解析部と、
　解析・評価結果を出力する出力部とを備え、
　前記解析部は、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい睡眠の評価を実施するか、又は、（１１）～（１４）のいずれかに記載の方法にしたがい患者の精神障害の症状又はその程度の評価、もしくは好ましい治療の選択を実施するものである、前記情報解析装置。
（１７）精神障害患者の治療を支援するためのプログラムであって、
　脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報を取得し、前記睡眠情報を格納し、格納された睡眠情報を評価・解析し、前記評価・解析結果を出力する、処理をコンピュータに実行させるものであり、
　前記評価・解析は、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい睡眠を評価するか、又は、（１１）～（１４）のいずれかに記載の方法にしたがい患者の精神障害の症状又はその程度の評価、もしくは好ましい治療の選択を実施するものである、前記プログラム。
（１８）精神障害患者の治療を支援する方法であって、
　脳波信号を電気的に処理する装置を用いて、前記患者の脳波信号を処理して睡眠情報を取得する工程、及び前記睡眠情報を解析して患者の睡眠を評価する工程、及び前記評価結果に基づいて好ましい治療を選択する工程を含み、
　前記脳波信号が、患者の側頭骨上の皮膚に貼付した電極から取得されたものであり、
　前記睡眠情報が、(i)睡眠効率、(ii)レム睡眠時間もしくはその出現率又はレム睡眠潜時、並びに(iii)浅睡眠及び／もしくは深睡眠時間又はその出現率を含み、
　入眠潜時が30分以上で就床時間以下の場合、又は睡眠効率が75%未満の場合に、オレキシン受容体拮抗薬が好ましい治療の選択肢として提示される、前記方法。
（１９）精神障害患者の診断を補助する方法であって、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい睡眠を評価する工程、及び前記評価結果に基づいて患者の精神障害を診断する工程を含む、前記方法。
（２０）治験のための被験者の選定方法であって、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい睡眠を評価する工程、前記評価結果にしたがい、（不眠症治療薬などの）治験の対象となるべき被験者を選定する工程を含む、前記方法。この方法によれば、睡眠薬の治験において、ＰＳＧ検査による確定診断前に、被験者を簡便に選定することができる。
（２１）精神障害患者の治療方法であって、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法にしたがい患者の睡眠を評価する工程、前記評価結果に基づいて患者の精神障害の症状又はその程度を評価し、治療を決定する工程を含む、前記方法。例えば、入眠潜時が30分以上で就床時間以下の場合、または、睡眠効率が75%以下の場合に、オレキシン受容体拮抗薬が好ましい治療の選択肢として提示される。
　前記方法は、治療効果を評価する工程、及び／又は、経時的に睡眠の評価を行うことで、患者の症状の変化を経時的に評価する工程を含んでいてもよい。
　患者の睡眠を評価する工程は、（１５）に記載の治療システム、又は（１６）に記載の情報解析装置を用いて実施することができる。
　本発明の方法は、大型の装置の装着や身体の自由の制限が必要とされる従来法とは異なり、側頭骨上の皮膚（例えば、左右耳後方）に貼付する小型電極を使用するものであるため、被験者の認容性が高く、感覚過敏であることが多い精神障害患者の睡眠評価にも適している。それゆえ、測定に伴う負担に起因した測定の誤差や失敗が少なく、正確な睡眠情報を取得することができる。
　後述するように、前額部から取得される脳波と側頭骨上の皮膚（例えば、左右耳後方）から取得される脳波の波形は異なるが、側頭骨上の皮膚に貼付した電極から取得した脳波によっても、ＰＳＧ法に匹敵する精度で、睡眠を簡便に評価できることが本発明により実証された。
図１は、本発明の方法で使用される脳波信号処理装置の一例を示す。（ａ）概略構成図、（ｂ）ブロック図、（ｃ）装置を身体に装着した状態。 図２は、本発明の治療支援システム（脳波信号処理装置＋情報解析装置）の概略構成図である。治療支援システムは、脳波信号処理装置と情報解析装置からなる。 図３は、同じ精神障害患者にＰＳＧ検査と本発明の方法を同時に適用した場合の評価結果の相関を示す。（ａ）総睡眠時間、（ｂ）睡眠効率、（ｃ）レム睡眠時間、（ｄ）ノンレム睡眠時間、（ｅ）中途覚醒時間、（ｆ）入眠潜時、（ｇ）浅睡眠時間（ステージＮ１とＮ２）。 図４は、ＰＳＧ検査を実施したときの健常成人と疾患ごとの第一夜と第二夜の睡眠の質の比較結果を示す（●：睡眠呼吸障害群、×：不眠障害群、▲：運動・行動障害群、○：健常成人）。（ａ）睡眠効率、（ｂ）中途覚醒時間、（ｃ）深睡眠時間、（ｄ）レム睡眠時間。 図５は、同じ精神障害患者に対してＰＳＧ検査とアクチグラフィを同時に適用した場合の評価結果の相関を、ＰＳＧ検査と本発明の方法を同時に適用した場合の評価結果の相関と、比較して示す（〇：アクチグラフィ、●：本発明の方法）。（ａ）総睡眠時間、（ｂ）中途覚醒時間、（ｃ）睡眠効率、（ｄ）入眠潜時。 図６は、同じ精神障害患者に対してＰＳＧ検査とスリーププロファイラーを同時に適用した場合の評価結果の相関を示す。（ａ）総睡眠時間、（ｂ）睡眠効率、（ｃ）ノンレム睡眠時間、（ｄ）レム睡眠時間、（ｅ）浅睡眠時間。 図７は健常人の典型的な睡眠経過図を示す。 図８は双極性障害Ｉ型患者（症例１）の睡眠経過図と睡眠変数を示す。（ａ）入院時、（ｂ）寛解時、（ｃ）再燃時。 図９は双極性障害患者（症例２）の睡眠経過図と睡眠変数を示す。（ａ）１回目、（ｂ）２回目。 図１０はうつ病患者（症例３）の睡眠経過図と睡眠変数を示す。（ａ）治療薬変更前、（ｂ）治療薬変更後。 図１１は睡眠薬依存患者（症例４）の睡眠経過図と睡眠変数を示す。（ａ）薬剤整理前、（ｂ）薬剤整理後。 図１２は統合失調症患者（症例５）の睡眠経過図と睡眠変数を示す。（ａ）治療変更前、（ｂ）治療変更後。 図１３はうつ病患者（症例６）の睡眠経過図と睡眠変数を示す。（ａ）治療変更前、（ｂ）治療変更後。 図１４は、前額部から取得した脳波と、側頭骨上の皮膚（耳後方（乳様突起））に貼付した電極から取得した脳波の波形を示す。上段：前額部（40μV/目盛）、下段：乳様突起（20μV/目盛）、測定装置：ZA-X（プロアシスト社）、バンドパスフィルター：0.3-35Hz（米国睡眠医学会推奨値）
１．睡眠の評価方法
　本発明は、精神障害患者の睡眠を評価する方法であって、脳波信号を電気的に処理する装置を用いて、患者の脳波信号から睡眠情報を取得する工程と、前記睡眠情報を解析して患者の睡眠を評価する工程を含み、患者の側頭骨上の皮膚、特に左右耳後方に貼付した電極から取得された脳波信号を用いることを特徴とする。
１．１　脳波信号
　脳波（Electroencephalogram：EEG）は、脳から生じる電気活動である。脳波（脳波信号）は、頭皮上、前額部、耳朶、などに設置した電極で記録される。ＰＳＧ検査では、頭の中心部と後頭部に複数の電極を設置する。簡易型脳波測定装置であるスリーププロファイラーでは頭部に電極を貼付し、スリープスコープでは前額部（額の中央）と耳の下に電極を貼付して脳波を計測する。
　本発明では、側頭骨上の皮膚、好ましくは左右耳後方、より好ましくは乳様突起上に電極を設置して脳波信号を取得する。小さな電極の上記部位への貼付は、従来の頭皮上への複数の電極の設置に比べて、被験者（患者）の違和感が小さく、感覚過敏や環境変化に対して敏感な精神障害患者においても忍容性が高く、正確な脳波の測定を可能にする。実際、発明者らが行った実験では、顔の前額部に比較的大きい装置を装着するスリーププロファイラーでは患者の脱落率が高い（59%）が、本発明の方法では、脱落率は10分の1にまで減少し(6%)、精神障害患者での測定、評価が可能であった（実施例６）。
　後述の実施例５（図１４）に示すとおり、脳波の波形は電極の装着部位によって違いがあるが、発明者らは、側頭骨上の皮膚（左右の耳後方）に貼付した電極から取得した脳波から導出された睡眠情報が、睡眠脳波の測定方法として医学的にも認められたＰＳＧ検査の睡眠情報に匹敵することを確認した。
１．２　脳波信号を電気的に処理する装置
　本発明では、脳波信号を電気的に処理する装置を用いて、被験者の脳波信号から、睡眠情報を取得する。脳波信号は、被験者の側頭骨上の皮膚、好ましくは左右耳後方、より好ましくは乳様突起に貼付した電極から取得されるため、この装置で脳波を取得するとき、被験者は身体の拘束を受けない。また電極は小型であるため、被験者に違和感を与えない。
　図１は、脳波信号を電気的に処理する装置の一例である。装置（脳波信号を電気的に処理する装置）１は、ディスプレイ２、入力操作ボタン３、電極４（４ａ、４ｂ、４ｃ）、視覚による警告センサ５、聴覚による警告センサ６を備える。装置１は、被験者から脳波信号を取得する手段と、当該被験者から取得した脳波信号に応答して被験者の睡眠段階を表す出力測定信号を出力する分析手段と、前記出力測定信号に応答していずれかの睡眠段階に相当する出力信号を出力する閾値手段とを有し、閾値手段は、前記出力測定信号に関連する閾値を決定する手段であって、被験者の睡眠段階の生理学的状態に対応する出力測定信号値の範囲を規定する閾値決定手段と、前記出力測定信号と前記閾値決定手段によって決定された閾値とを比較して被験者が生理学的状態にあることを示す前記出力信号を出力する比較手段とを有している。装置は充電式あるいは電池式にでき、測定時にコンセントに差し込む必要がなく、複雑な送信器および受信器も必要としない。
　「＋電極」４ａ、「－電極」４ｂ及び「com電極」４ｃからなる電極４は、増幅器１１に接続されている。「com電極」４ｃを使用して、増幅器１１の基準点が被験者と同一の電位にされる。被験者の脳波信号の出力は、「＋電極」４ａ及び「－電極」４ｂを経て、増幅器１１に入力される。１２は、増幅器１１のアナログ出力信号をデジタル化する機器である。１３はシングルボードコンピュータであり、本発明の方法を実施する上において必要なすべてのコンピュータハードウエアはシングルボードコンピュータ１３に組み込まれている。１４はキーパッド付きの液晶ディスプレイである。液晶ディスプレイ１４は、出力装置（ディスプレイ及びバックライト）及び入力装置（キーパッド）の両方として使用される。１５はスピーカー、１６は主電源、１７は増幅器用電源である。主電源１６には多くの機器が接続されているので、電気ノイズがシステム内に発生する傾向がある。従って、増幅器用の電源を備えることによって増幅器１１に対する電気ノイズの影響を懸念しなくてよいので、好ましい。上記増幅器１１、デジタル化機器１２、シングルボードコンピュータ１３、液晶ディスプレイ１４、スピーカー１５、主電源１６及び増幅器用電源１７は装置１に組み込まれている。
　図１Ｃに示すように、「＋電極」４ａ及び「－電極」４ｂは、被験者の認容性の高い側頭骨上の皮膚、好ましくは左右の左右耳後方、より好ましくは左右の乳様突起に貼付され、「com電極」４ｃは後頸部に貼付される。適切な電極の一例は、固定ゲル粘着性ヒドロゲルと、安全ソケット末端を有する予め装着されたリードワイヤとを備える自己粘着性電極である。電極４ａと４ｂを上記部位に装着すると、被験者の脳波信号が装置１に入力される。そして、この装置１専用のキーを装置１の所定の場所に挿入して必要な操作を行うことによって、装置１にインストールされているアルゴリズムによって、後述する睡眠情報が得られる。この様々な睡眠情報は、特別のソフトウエアで処理することによって、もしくは解析用に作成したエクセルマクロ等で、そのパーソナルコンピュータのモニター画面上に表示することができる。
　本発明の脳波信号を電気的に処理する装置の一例として、General Sleep社のＺマシーンを挙げることができる。
１．３　睡眠情報（睡眠変数）
　脳波信号を電気的に処理する装置により、各種の睡眠情報が得られる。本明細書では、この数値化された睡眠情報を睡眠変数と記載する場合もある。すなわち、「睡眠変数」とは、睡眠科学研究及び睡眠臨床で用いられる睡眠パラメータを意味し、例えば、総就床時間、入眠潜時、総睡眠時間、睡眠時間、睡眠効率、浅睡眠時間又はその出現率、深睡眠時間又はその出現率、レム睡眠時間又はその出現率と潜時、ノンレム睡眠時間又はその出現率、中途覚醒時間及びその出現率、覚醒反応指数（回/時間）などが含まれる。
　以下、本発明で使用される睡眠情報（睡眠変数）について説明するが、睡眠情報はこれらに限定されるものではない。
・「総就床時間」とは就床から起床までの時間である。
・「入眠潜時」とは、就床後の覚醒状態から眠りに入るまでの所要時間である。眠気の強さや寝つきの良し悪しの指標となる。
・「総睡眠時間」とは、実際の睡眠時間であり、入眠から翌朝の覚醒までの時間から中途覚醒を除いた時間である。
・「睡眠効率」とは、総就床時間（就床から起床までの時間）に対する総睡眠時間の割合である。
・「レム睡眠」とは、急速眼球運動（Rapid Eye Movement（REM））を伴う睡眠であり、身体は休息状態にあるが、脳は覚醒状態にある。入眠からレム睡眠が出現するまでの時間を「レム潜時」、総就床時間（Time in Bed：TIB）に対するレム睡眠の出現率を「レム睡眠出現率」と言う。なお、出現率の分母にはTIB以外に、総睡眠時間（Total Sleep Time：TST）やSleep Period Time（SPT）が使用されることもある。
・「ノンレム睡眠」とは、急速眼球運動を伴わない睡眠のことであり、総就床時間に対するノンレム睡眠の出現率を「ノンレム睡眠出現率」と言う。出現率の分母は上述のとおりである。
・ノンレム睡眠は１～４の下記４つの段階（Rechtschaffen & Kalesによる判定基準）に分けられ、段階１と段階２を「浅睡眠」、段階３と段階４を「深睡眠」と言う。
段階１:「α波が５０％以下」または「低振幅の種々の周波数の波が混在」または「瘤波が存在」
段階２：「低振幅不規則θ～δ波が存在または高振幅徐波（－）が存在」または「瘤波、紡錘波またはK複合が存在」
段階３：「２Hz以下７５μV以上の徐波２０～５０％」または「紡錘波は周波数が遅くなり、より広範囲に出現」
段階４：「２Hz以下７５μV以上の徐波５０％以上」または「紡錘波（±）」
３０秒ごとを１単位（エポック）として判定する。３０秒間で一番長かった睡眠段階がそのエポックの段階とする。例えば、あるエポックにおいて、１０秒が浅睡眠で、残り２０秒が深睡眠の場合、エポックとしては深睡眠の判定とする。総就床時間に対する浅睡眠及び深睡眠の出現率は、それぞれ「浅睡眠出現率」及び「深睡眠出現率」と言う。出現率の分母は上述のとおりである。
・「中途覚醒」は、入眠後に目が覚めた状態を意味し、睡眠時間内での覚醒時間で示される。
・「早朝覚醒」とは、朝早く目が覚め、その後眠れない状態を意味する。
　上記した睡眠情報（睡眠変数）のうち、とくに(i)睡眠効率、(ii)レム睡眠時間もしくはその出現率又はレム睡眠潜時、並びに(iii)浅睡眠及び／もしくは深睡眠時間又はその出現率が、精神障害患者の睡眠評価に好適である。これらの睡眠変数は、精神障害患者に特徴的な睡眠障害をよく反映する。ロジスティック回帰分析を用いた実施例４においても、精神障害患者の睡眠評価において、これらの睡眠変数が評価に有用であることが示されている。
　精神障害は定量評価できる指標がないことから、患者の主観評価を基に、医師が病状を評価している。一方、精神障害患者では睡眠障害が必発であるが、睡眠は客観的な定量評価が可能であり、サロゲートマーカーとなる可能性が示唆される。
１．４　睡眠経過図による評価
　睡眠情報の解析には、睡眠経過図を使用することができる。睡眠経過図とは、睡眠時間における睡眠段階の経過推移を図式化したものであり、簡便に睡眠の全体像（プロファイル）を画像として視覚的に把握することができる。図８～１３に示されるように、精神障害患者の睡眠プロファイルは健常人の睡眠プロファイル（図７）と明らかに異なり、症状の経過や治療効果に応じて睡眠プロファイルや睡眠変数は顕著に変化する。したがって、睡眠の全体像の解析、評価に、睡眠経過図を使用することは有用である。
　例えば、不眠を呈する患者の場合には、総睡眠時間や深睡眠時間の延長、覚醒時間and/or覚醒回数の減少、睡眠効率の増加、睡眠段階の遷移回数の減少、などにより治療が奏功したと判断され、逆に総睡眠時間や深睡眠時間の短縮、覚醒時間及び／又は覚醒回数の増加、睡眠効率の減少、睡眠段階の遷移回数の増加などにより症状が悪化したと判断されるが、これらが視覚的に直感的に把握できる。また、健常者の睡眠パターンに近づいたか、例えば、浅睡眠、深睡眠、レム睡眠の周期が規則的か、睡眠の前半に深睡眠があり、後半にレム睡眠が増えているかを同様に把握できる。
１．５　ロジスティック回帰分析による評価
　精神障害患者は睡眠障害を伴うことが多く、その睡眠プロファイルは、健常人の睡眠プロファイルとは区別される。発明者らは、あらかじめ取得された精神障害患者と健常人の睡眠情報をロジスティック回帰分析で分析し、決定されたロジスティック回帰モデルに被験者（患者）の睡眠情報を入力することで、被験者の睡眠が健常人と精神障害患者のいずれに近いかを簡便に評価できることを見出した。
　ロジスティック回帰モデルは、下記一般式で示され、この式に被験者の睡眠情報（睡眠変数）を入力して得られる確率（ｐ）の値は、０～１の間になり、０に近いほど健常人に、１に近いほど精神障害患者に近づく。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　使用する睡眠変数は、精神障害患者の睡眠評価においては、入院などの環境の影響を受けにくい情報が好ましく、例えば、睡眠効率、レム睡眠出現率、浅睡眠出現率、深睡眠出現率、及び覚醒反応指数などの比率や、レム睡眠潜時及び入眠潜時などの潜時が挙げられる。通常の場合には、睡眠効率、レム睡眠潜時、及び浅睡眠出現率の組合せ、あるいは、睡眠効率、レム睡眠潜時、浅睡眠出現率及び入潜眠時の組合せが好ましい。
　使用する睡眠変数の組合せは、対象とする精神障害や睡眠障害に合わせて、母集団の情報を選択することで、適宜変更することが可能であり、それに応じてロジスティック回帰モデル（相関係数及び相関関数）も適宜設定される。
　睡眠変数の係数                                                  及び定数項bは、各モデル及び母集団に応じて決定される。係数が正の場合はその睡眠変数が大きいほど、被験者の睡眠が睡眠障害患者の睡眠に近いという判定となることに寄与し、係数が負の場合はその睡眠変数が小さいほど、被験者の睡眠が睡眠障害患者の睡眠に近いという判定となることに寄与する。係数の絶対値の大きさはその睡眠変数の精神障害患者の睡眠らしさへの寄与度を示す。
　確率（ｐ）について、被験者の睡眠が健常人のグループと精神障害患者のグループのいずれに属するかの境界となる値を「閾値」と呼ぶ。「閾値」は、各モデル及び母集団に応じて決定される。確率（ｐ）が前記閾値以下であれば、患者の睡眠は健常人に近いと評価することができる。また同じ患者の２以上の時点での確率（ｐ）を比較したとき、確率（ｐ）が減少し、減少した結果、閾値を跨ぐ或いは閾値に近づいていれば、患者の症状は健常人に近づいた、すなわち改善したと評価することができる。
　精神障害患者と健常人を区別するための好ましい一例として、睡眠効率、レム睡眠潜時、及び浅睡眠出現率の組合せによる（モデル１）を挙げることができる。別な好ましい一例として、前記睡眠情報に入眠潜時を加えた４つの睡眠変数の組合せによる（モデル２）を挙げることができる。さらに、特殊な睡眠プロファイルを示す精神障害患者について、その睡眠を健常人と区別するためのモデルとして、睡眠効率、レム睡眠出現率、及び深睡眠出現率の組合せによる（モデル７）を挙げることができる。
（２）モデル１
　モデル１は、下記式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　モデル１において、各睡眠変数の係数、a1, a2, a3及び定数項bは、母集団に応じて適宜決定される。ある実施形態において、a1＝-1.299、a2＝0.591、a3＝0.531、b ＝-0.635である。
　モデル１において、閾値は0.3～0.5、好ましくは0.3～0.4、より好ましくは0.3～0.36、0.3～0.35、0.3～0.34、例えば0.339である。患者の睡眠情報（睡眠変数）をモデル１に入力して得られる確率（ｐ）が前記閾値よりも高ければ、当該患者の睡眠は精神障害患者に近い睡眠と言える。治療の結果、確率（ｐ）が閾値よりも低くなれば、当該患者の睡眠は健常人に近づき、正常化されたと言える。
（３）モデル２
　モデル２は、下記式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　モデル２において、各睡眠変数の係数、a1, a2, a3, a4及び定数項bは、母集団に応じて適宜決定される。ある実施形態において、a1＝-1.263、a2＝ 0.604、a3＝ 0.532、a4＝ 0.064、b ＝-0.635である。
　モデル２において、閾値は0.3～0.5、好ましくは0.3～0.4、より好ましくは0.3～0.36、0.3～0.35、0.3～0.34、例えば0.335である。患者の睡眠情報（睡眠変数）をモデル２に入力して得られる確率（ｐ）が前記閾値よりも高ければ、当該患者の睡眠は精神障害患者に近い睡眠と言える。治療の結果、確率（ｐ）が閾値よりも低くなれば、当該患者の睡眠は健常人に近づき、正常化されたと言える。
（４）モデル７
　特定の睡眠プロファイルを示す患者群や治療薬に対しては、その睡眠プロファイルに合わせたモデルの設定が可能である。例えば、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬が浅睡眠を増加させることとは異なり、オレキシン受容体阻害薬は、深睡眠やレム睡眠を増加させる。オレキシン受容体阻害薬で治療を受けた患者では、治療に応答していれば、深睡眠やレム睡眠が増加する。オレキシン受容体阻害薬としては、例えばスボレキサントやレンボレキサントが挙げられるが、それらに限定されない。モデル７は、深睡眠やレム睡眠を増加させるオレキシン受容体阻害薬で治療を受けた患者の睡眠の評価するために、深睡眠及びレム睡眠の出現率を睡眠情報として決定されたロジスティック回帰モデルである。
　モデル７は、下記式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　モデル７において、各睡眠変数の係数、a1, a2, a3及び定数項bは、母集団に応じて適宜決定される。ある実施形態において、a1＝-0.742、a2＝-0.744、a3＝-0.307、b ＝-0.681である。
　モデル７において、閾値は0.3～0.5、好ましくは0.35～0.45、より好ましくは0.35～0.44、0.36～0.43、0.37～0.42、0.38～0.42、0.39～0.42、例えば0.409である。オレキシン受容体阻害薬で治療を受けた患者については、モデル７が好ましい。オレキシン受容体阻害薬で治療を受けた患者おいて、確率（ｐ）が閾値よりも低くなれば、患者は治療が奏功したと言える。
１．６　機械学習の利用
　本発明において、睡眠情報の解析・評価（睡眠経過図の解析含む）は、ロジスティック回帰分析（教師あり学習）以外の機械学習により実施してもよい。機械学習は、教師なし学習でも、教師あり学習でも半教師あり学習でもよい。教師なし学習としては、例えば、クラスタリング等を好適に使用できる。教師あり学習としては、ロジスティック回帰分析のほかに、サポートベクターマシン、ニューラルネットワーク等を好適に使用できる。半教師あり学習としては、例えば、ニューラルネットワーク等を好適に使用できる。
２．　精神障害患者の治療支援
　本発明は、精神障害患者の治療を支援する（補助する）方法も提供する。前記方法は、上記１に記載した方法にしたがって患者の睡眠を評価する工程と、前記評価結果に基づいて患者の精神障害の症状又はその程度を評価する工程を含む。
　あるいは、上記１に記載した方法にしたがって患者の睡眠を評価する工程と、前記評価結果に基づいて好ましい治療を選択する工程を含む。
　例えば、覚醒度が高く、中途覚醒や浅睡眠が多い場合、具体的には、入眠潜時が30分以上で就床時間以下の場合、睡眠効率が75%よりも少ない場合には、オレキシン受容体拮抗薬が好ましい治療の選択肢として提示される。治療にも関わらず患者の睡眠プロファイルに変化がない場合には、異なる作用の治療薬に変更したり、修正型電気けいれん療法などを検討する。
３．　精神障害患者の治療支援システム
　本発明は、精神障害患者の治療支援システムも提供する。図２に本発明の治療支援システムの概略を示す。図２に示すとおり、本発明の治療支援システムは、脳波信号処理装置（脳波信号を電気的に処理する装置）と情報解析装置とを含む。脳波信号処理装置は、情報解析装置とは独立した簡易型装置であり、患者（被験者）の自宅等で使用され、上記１に記載したように、患者の側頭骨上の皮膚、好ましくは左右耳後方、より好ましくは乳様突起上に貼付した電極から取得された脳波信号を電気的に処理する。情報解析装置は、前記脳波信号処理装置で処理された患者の睡眠情報（睡眠変数）を取得し、格納する格納部と、前記格納部に格納された睡眠情報を解析・評価する解析部と、解析・評価結果を出力する出力部とを備える。前記解析部は、本発明にしたがって、患者の睡眠の評価を実施するか、又は、患者の精神障害の症状又はその程度の評価、あるいは好ましい治療の選択を行い、患者の睡眠情報とともに、あるいは別個に、評価結果を出力する。解析・評価は、機械学習により実施されてもよい。出力されたデータは、プリンター又はディスプレイに送られ、印刷又は表示される。前記プリンター及びディスプレイは、情報解析装置の一部であってもよいし、外部に連結されていてもよい。
４．　精神障害患者の治療を支援するための情報解析装置
　本発明は、本発明の治療支援システムで使用される情報解析装置も提供する。図２に本発明の治療支援システムの概略を示す。図２に示すとおり、本発明の情報解析装置は、脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報が格納される格納部と、前記格納部に格納された睡眠情報を解析・評価する解析部と、解析・評価結果を出力する出力部とを備え、前記解析部は、上記１に記載した睡眠評価方法にしたがって睡眠の評価を実施するか、又は、患者の精神障害の症状又はその程度の評価、あるいは好ましい治療の選択を行い、患者の睡眠情報とともに、あるいは別個に、評価結果を出力する。解析・評価は、機械学習により実施されてもよい。上記のとおり、出力されたデータを印刷又は表示するプリンター及びディスプレイは、情報解析装置の一部であってもよいし、外部に連結されていてもよい。
５．　精神障害患者の治療支援プログラム
　本発明は、本発明の情報解析装置において、処理を実行させるためのプログラムも提供する。具体的に言えば、本発明のプログラムは、脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報を取得し、前記睡眠情報を格納し、格納された睡眠情報を評価・解析し、前記評価・解析結果を出力する、処理をコンピュータに実行させるものであり、前記評価・解析は、本発明にしたがい、患者の睡眠の評価を実施するか、又は、患者の精神障害の症状又はその程度の評価、あるいは好ましい治療の選択を実施することを含む。
６．その他の応用
　本発明の方法によればＰＳＧ検査とほぼ同等の精度で、簡便に、精神障害患者の睡眠を客観的に評価することができる。本発明の方法は、ＰＳＧ検査とは異なり、被検査者の身体を拘束することがないため、第一夜効果などの非日常効果を示すことなく通常の睡眠環境と同じ条件で評価することができるという利点がある。したがって、精神障害患者の睡眠評価や治療支援のみならず、臨床において様々な利用が可能である。
　例えば、本発明の方法は、睡眠を用いた精神障害患者の補助診断（診断を補助する方法）として利用できる。例えば、本発明の方法を利用して、精神障害患者における睡眠を客観的に評価することで、精神障害を診断し、より早期に適切な介入をすることができる。
　また、本発明の方法を利用して、睡眠薬などの治験のための被験者の選定を行うこともできる。例えば、不眠症患者を対象とした睡眠薬の治験において、ＰＳＧ検査による確定診断前に、本発明の方法を利用して、睡眠を客観的に評価することで、治験に適した被験者を迅速かつ簡便に選定することができる。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：本発明の方法による睡眠評価の妥当性の検証
１．本発明の方法による睡眠評価とＰＳＧ検査による睡眠評価の相関関係
　本発明による睡眠評価方法の妥当性を検証するために、ＰＳＧ検査との比較を行った。統合失調症、双極性障害、うつ病、レビー小体型認知症・レム睡眠行動障害、睡眠障害、注意欠如・多動症、自閉スペクトラム症、その他（適応障害、パニック症、解離症、妄想性障害、変換症など）の病状を少なくとも１つを有する３７例の精神障害患者を対象として、ＰＳＧ検査による睡眠評価と本発明の方法による睡眠評価を同時に実施し、その相関をみた。
　本発明の方法の実施するために、脳波信号処理装置としてＺマシーン（General Sleep社）を使用した。患者の側頭骨上の皮膚（左右の耳後方（乳様突起））及び頸部に電極を貼付し、メーカー推奨のプロトコルにより脳波を計測し、睡眠情報を取得した。
　ＰＳＧ検査と本発明の方法は、総睡眠時間、睡眠効率、レム睡眠時間、ノンレム睡眠時間、中途覚醒時間、入眠潜時、浅睡眠時間（ステージＮ１とＮ２）のいずれにおいても、良好な相関関係を示した（図３及び表１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
２．アクチグラフィによる睡眠評価とＰＳＧ検査による睡眠評価の相関関係
　実施例１と同じ３７例を対象として、ＰＳＧ検査による睡眠評価とアクチグラフィ（腕時計構造の小型加速度センサ）による睡眠評価を同時に実施し、その相関関係をみた。
　結果を、ＰＳＧ検査と本発明の方法との相関関係（実施例１）と比較してプロットした。ＰＳＧ検査とアクチグラフィとの相関関係は、ＰＳＧ検査と本発明の方法との相関関係に比較して、（ａ）総睡眠時間、（ｂ）中途覚醒時間、（ｃ）睡眠効率、（ｄ）入眠潜時のいずれにおいても、劣ることが確認された（図５）。
３．スリーププロファイラーによる睡眠評価とＰＳＧ検査による睡眠評価の相関関係
　４例を対象として、ＰＳＧ検査による睡眠評価とスリーププロファイラー（アドバンスドブレインモニタリング株式会社）による睡眠評価を同時に実施し、その相関をみた。
　ＰＳＧ検査とスリーププロファイラーによる睡眠評価との相関関係を示す。ＰＳＧ検査とスリーププロファイラーによる睡眠評価の相関関係は、（ａ）総睡眠時間、（ｂ）睡眠効率、（ｃ）ノンレム睡眠時間、（ｄ）レム睡眠時間、（ｅ）浅睡眠時間のいずれにおいても、よくないことが確認された（図６）。
実施例２：本発明の方法における第一夜効果の検討
１．本発明の方法による第一夜効果
　一般的に、ＰＳＧ検査では、検査対象者に多くのセンサや電極が装着されるなど、通常の睡眠環境と異なる環境で測定されることによって睡眠の質へ影響が現れることが多い。これは、第一夜効果と呼ばれている。例えば、健常成人では「中途覚醒の増加、総睡眠時間の減少、深睡眠の減少、睡眠効率の低下」、不眠症患者では「中途覚醒の増加、睡眠効率の低下、レム睡眠の減少」、うつ病患者では「総睡眠時間の減少、睡眠効率の低下、覚醒時間の増加、レム睡眠の減少」、自閉スペクトラム症患者では「ステージＮ２の減少、中途覚醒の増加、睡眠効率の低下」などの第一夜効果が現れることが多い。そこで、１４人の健常成人を対象として、Ｚマシーンを用いて側頭骨上の皮膚（左右耳後方（乳様突起））に貼付した電極から脳波を６日間計測し、総睡眠時間、睡眠効率、浅睡眠時間比率、深睡眠時間比率、レム睡眠時間比率のパラメータの変化をみた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表２に示すように、本発明の方法によれば、第一夜～第六夜において、睡眠の質（総睡眠時間、睡眠効率、浅睡眠時間比率、深睡眠時間比率、レム睡眠時間比率）に変化がなく、第一夜効果が現れないことが分かる。
２．ＰＳＧ検査による第一夜効果
　健常成人（１例）と精神障害患者（睡眠呼吸障害群、不眠障害群、運動・行動障害群、各１例）を対象としてＰＳＧ検査を実施し、（ａ）睡眠効率、（ｂ）中途覚醒時間、（ｃ）深睡眠時間、（ｄ）レム睡眠時間について、第一夜と第二夜の睡眠の質を比較した。
　図４に示すように、第一夜と第二夜では、睡眠の質が変化していることが分かる。このように、ＰＳＧ検査では、第一夜効果が現れることが多い。
実施例３：精神障害患者における睡眠評価
　６例の精神障害患者において、Ｚマシーンを用いて睡眠情報を取得し、睡眠経過図を作製し、症状や治療の推移と睡眠との関係を解析した。比較のため、図７に、健常人の典型的な睡眠プロファイル（睡眠経過図）を示す。
　本実施例で使用する略語を以下に示す。
BDI：Beck Depression Inventory（抗うつ症状の評価尺度）
HA：Harm Avoidance（損害回避）
PSQI：Pittsburgh Sleep Quality Index（睡眠状態の評価尺度）
ESS：Epworth Sleepiness Scale（睡眠時無呼吸の評価尺度）
HAMD：Hamilton Depression Scale（ハミルトンうつ病評価尺度）
YMRS：Young Mania Rating Scale（ヤング躁病評価尺度）
BPRS：Brief Psychiatric Rating Scale（簡易精神症状評価尺度）
１．症例１：双極性障害I型
　双極性障害I型患者（女性、40代）について、以下の３つの時点で睡眠を評価した。
(1)入院時(2018/6/13)
BDI　43点、HA　20点、PSQI　11点、ESS　3点、HAMD　17点、YMRS　3点
自覚的睡眠評価：入眠潜時　50分、総睡眠時間　480分、中途覚醒時間　20分
投薬：炭酸リチウム　1000mg/day、クロナゼパム　2mg/day、クエチアピンフマル酸塩　300mg/day、クエチアピン　50mg/day、バルプロ酸ナトリウム　600mg/day
(2)寛解時(2018/6/27)
BDI　43点、HA　20点、PSQI　4点、ESS　1点、HAMD　4点、YMRS　0点
自覚的睡眠評価：入眠潜時　20分、総睡眠時間　510分、中途覚醒時間　3分
投薬：炭酸リチウム　600mg/day、クロナゼパム　2mg/day、クエチアピンフマル酸塩　300mg/day、バルプロ酸ナトリウム　800mg/day
(3)再燃時(2019/2/6)
BDI　34点、HA　19点、PSQI　15点、ESS　2点、HAMD　20点、YMRS　2点
自覚的睡眠評価：入眠潜時　40分、総睡眠時間　300分、中途覚醒時間　10分
投薬：リボトリール（クロナゼパム）2mg、バルプロ酸Na600mg、リーマス（炭酸リチウム）600mg、ベルソムラ（スボレキサント）20mg、カロナール（アセトアミノフェン）400mg、ビオスリー、コロネル（ポリカルボフィルカルシウム）1500mg、ストラテラカプセル（アトモキセチン）120mg、カルボシステイン1500mg、FAD腸溶錠30mg、ビブラマイシン（ドキシサイクリン）200mg、ベポタスチンベシル酸20mg、タケキャブ（ボノプラザンフマル酸塩）20mg
　患者は、不眠、食思不振、意欲低下などを呈し、うつ病相にて入院となった。入院時はうつ症状の重症度（HAMD）が17点、躁症状の重症度（YMRS）が3点であったが、生活リズムの修正、薬物療法により、うつ症状の重症度は4点、躁症状の重症度は0点と寛解に至り、退院。しかしながら、患者は対人ストレス等により症状が再燃し、不眠、食思不振、倦怠感などうつ病状が悪化して再入院となった。再入院時のうつ症状の重症度は20点、躁症状は2点に増悪した。
　症例１の睡眠経過図と睡眠変数を図８に示す。入院から寛解時において、症状の改善と共に、睡眠経過図でも、総睡眠時間、深睡眠、睡眠効率が増加し、健常者の睡眠プロファイルに近づいていることがわかる。再燃時には、総睡眠時間、睡眠効率、深睡眠はいずれも減少している。症状の悪化に伴い、総睡眠時間及び深睡眠時間が減少し、入眠潜時が増加し、睡眠効率は低下し、精神障害の症状と睡眠プロファイルの変化は一致している。
　これらの結果は、本発明の方法による睡眠の評価を治療と組み合わせることで、介入時の治療効果を可視化できるだけでなく、憎悪、再燃、再発などの病態の変化も定量・可視化できることを示す。
２．症例２：双極性障害
　双極性障害の患者（男性、60代）について、以下の２つの時点で睡眠を評価した。
(1)１回目(2019/10/2)
BDI　30点、HAMD　15点、YMRS　6点、HA　15点、PSQI　17点、ESS　8点
投薬：バルプロ酸800mg、アルプラゾラム0.4mg
(2)２回目(2019/10/30)
BDI18点、HAMD 6点、YMRS 2点、HA17点、PSQI12点、ESS9点
投薬：バルプロ酸800mg、アルプラゾラム0.4mg、スボレキサント20mg 
　双極性障害のうつ病相にて入院した症例であり、不眠、意欲低下、倦怠感などのうつ症状を呈していた。休養、生活リズムの改善に加え、不眠症状が持続することから、スボレキサント（睡眠薬）を追加することにより、症状は徐々に改善し、睡眠も改善した。うつ症状の重症度（HAMD）も15点から6点に軽快し、躁症状の重症度（YMRS）も6点が2点に改善した。
　症例２の睡眠経過図と睡眠変数を図９に示す。症状の改善に伴い、総睡眠時間、深睡眠時間が増えて睡眠効率も改善している。これらの結果は、本発明の方法で得られる睡眠プロファイルが、治療による臨床症状の変化を鋭敏に反映する可能性を示す。
３．症例３：うつ病
　うつ病患者（女性、50代）について、以下の２つの時点で睡眠を評価した。
(1)治療薬変更前（2017/4/19）
YMRS　26点（最重症）
ミルタザピン30mg/day、オランザピン2.5mg/day、フルニトラゼパム1mg/day 
(2)治療薬変更後（2017/5/31）
YMRS　3点（正常範囲）
エスシタロプラム 20 mg/day、オランザピン 5 mg/day、トラゾドン 50 mg/day 
　ミルタザピン（抗うつ薬）を中心に、増強療法としてオランザピン（抗精神病薬）、不眠に対してフルニトラゼパム（ベンゾジアゼピン系睡眠薬）が処方されていたが、症状は改善せず、入眠潜時は長く、深睡眠も少ない状況であった。
　主剤である抗うつ薬を作用機序の異なるエスシタロプラムに変更し、浅睡眠を増加させるベンゾジアゼピン系睡眠薬を中止した上、深睡眠を増加させるトラゾドン（抗うつ薬）を導入したところ、うつ病の重症度（HAMD）は26点から3点に改善した。
　症例３の睡眠経過図と睡眠変数を図１０に示す。処方変更前では、入眠潜時は長く、深睡眠も少ないが、処方変更後は、入眠潜時が短縮し、深睡眠が増加、健常者に近い睡眠プロファイルを認めるようになった。本発明による睡眠評価は、臨床症状の変化と一致し、治療薬の選択とその効果の確認に有用である。
４．症例４：睡眠薬使用障害
　睡眠薬使用障害患者（女性、30代）について、以下の２つの時点で睡眠を評価した。
(1)薬剤整理前（2017/8/30）
投薬：ブロバリン（ブロモバレリル尿酸）1.8g（モノウレイド系睡眠薬）、イソミタール（アモバルビタール）0.4g（バルビツール酸系睡眠薬）、アーテン（トリヘキシフェニジル）6mg（抗コリン薬）、トフラニール（イミプラミン）75mg（三環系抗うつ薬）、セパゾン（クロキサゾラム）6mg及びレキソタン（ブロマゼパム）5mg（いずれもベンゾジアゼピン系抗不安薬）。
(2)薬剤整理後（2017/9/27）
投薬：トラゾドン 200mg、トフラニール（イミプラミン） 25mg、塩酸セルトラリン 50mg（以上、抗うつ薬）、バルプロ酸ナトリウム 600mg（抗てんかん薬）
　パニック症に加え、強い不眠が持続し、睡眠薬の多剤併用処方に陥り、睡眠薬依存となっていた症例。入院時は、2種類のベンゾジアゼピン系抗不安薬に加えて、バルビツール酸系睡眠薬、抗うつ薬や抗コリン薬など6剤が処方されていた。丁寧な睡眠衛生指導を実施し、不安に対する傾聴も行いながら、バルビツール酸系睡眠薬やベンゾジアゼピン系薬剤等を漸減整理し、代わりに深睡眠を増加させるトラゾドン（抗うつ薬）を開始漸増、ベンゾジアゼピン系薬剤の離脱症状に対処するためにバルプロ酸ナトリウム（抗てんかん薬）を導入し、パニック症に対する薬剤についても薬剤整理することができた。
　症例４の睡眠経過図と睡眠変数を図１１に示す。本発明にしたがい睡眠評価を実施しながら、薬剤整理を行った。睡眠の状態および改善を可視化し、睡眠状況を患者にフィードバックすることで患者の不安も改善され、適切な睡眠薬処方が可能となった。
５．症例５：統合失調症
　睡眠薬使用障害患者（女性、30代）について、以下の２つの時点で睡眠を評価した。
(1)治療変更前（2019/12/11）
BPRS　39点、ESS　0点、PSQI　9点、BDI　17点、HA20　16点
自覚的睡眠：眠れなかった、熟眠感　3、眠気　2、入眠潜時　90分、睡眠時間　270分、中途覚醒時間　60分
投薬：ブロナンセリン20mg、フルニトラゼパム2mg、スボレキサント20mg、プロプラノロール塩酸塩30mg
(2)治療変更後（2019/12/25）
BPRS　21点、ESS　4点、PSQI　8点、BDI　14点、HA20　19点
自覚的睡眠：よく眠れた、熟眠感　8、眠気　1、入眠潜時　60分、睡眠時間　480分、中途覚醒時間　30分
投薬：ブロナンセリン8mg、ブロナンセリン貼付剤40mg、フルニトラゼパム1mg、スボレキサント20mg、プロプラノロール塩酸塩30mg
　薬剤の処方はほとんど変更せずに、修正型電気けいれん療法を実施（12/25時点で5回中4回実施）したところ、精神症状の重症度を表すBPRSが39点から、21点に改善した。主観的な睡眠評価についても、熟眠感が3から8に増加、眠気が2から1に減少すると共に、主観的な入眠潜時や睡眠時間、中途覚醒も改善された。
　症例５の睡眠経過図と睡眠変数を図１２に示す。修正型電気けいれん療法の実施による症状の改善に伴い、入眠潜時が短縮すると共に、浅睡眠時間、深睡眠時間、レム睡眠時間が延長し、睡眠効率も76%から83.3%に増加した。本発明の方法で得られる睡眠プロファイル（睡眠情報）は、主観的睡眠評価とも相関し、治療の補助情報として有用であることを示す。
６．症例６：うつ病
　うつ病入院患者（女性、30代）について、以下の２つの時点で睡眠を評価した。
(1)治療変更前（2018/2/7）
BDI　24点、HA　15点、PSQI　11点、ESS　6点、HAMD　19点
自覚的睡眠：入眠潜時　30分、総睡眠時間　480分、中途覚醒時間　10分
投薬：レクサプロ（エスシタロプラム）10mg、ベルソムラ（スボレキサント）20mg、ブレドニン（プレドニゾロン）、パリエット（ラベプラゾール）、アルファカルシドール、プログラフ（タクロリムス）、セルセプト（ミコフェノール酸モフェチル）、スローケー（塩化カリウム）
(2)治療変更後（2018/3/27）
BDI　41点、HA　15点、PSQI　9点、ESS　5点、HAMD　18点
自覚的睡眠：入眠潜時　3分、総睡眠時間　420分、　中途覚醒時間　5分
投薬：ベルソムラ（スボレキサント）20mg、ブロチゾラム0.25mg、サインバルタ（デュロキセチン）40mg、ブレドニン（プレドニゾロン）、パリエット（ラベプラゾール）、アルファカルシドール、プログラフ（タクロリムス）、セルセプト（ミコフェノール酸モフェチル）、スローケー（塩化カリウム）
　薬物療法を行ったが、初回測定時のうつ病重症度は19点（ハミルトンうつ病評価尺度）、主剤の抗うつ薬変更後の2回目測定時の重症度は18点と、うつ病の状態像に変化は認められなかった。
　症例６の睡眠経過図を図１３に示す。睡眠経過図に大きな変化はなく、総睡眠時間、睡眠効率とも著変はなく、深睡眠時間はむしろ短くなっていた。このことは、本発明の方法で得られる睡眠情報がうつ病の病態と連動して変化し、治療の評価に有用であることを示す。
実施例４：本発明の方法による健常者と精神障害患者との区別
　入院患者（９２晩）及び健常者（１５８晩）の睡眠変数より、入院患者と健常者を精度よく鑑別できるパラメータの組合せを見出すため、以下の検討を行った。
（１）１７項目の全睡眠変数を対象とした予備検討
　入院病棟では就床、起床時間が決まっていることから、総就床時間は入院環境に依存する変数と考えられる。そこで、総就床時間などの入院環境の影響を受けると考えられる睡眠変数を解析対象から除いた以下の７つの睡眠変数を選択した。
・比率：睡眠効率、レム睡眠出現率、浅睡眠出現率、深睡眠出現率、覚醒反応指数
・潜時：レム睡眠潜時、入眠潜時
（２）７項目の睡眠変数を対象とした回帰分析
　繰り返し測定例を除いた入院患者と健常者のデータを５群に分け、４群をトレーニングセット、残りの１群をテストセットとして、ロジスティック回帰分析を行いクロスバリデーションを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
　AUCを指標として各モデルを評価し、高いAUCが得られたモデルの例を表３に示す。これらのモデルのなかから、医学的にも妥当で、かつ精度の高い指標として３項目からなる式（モデル１：AUC平均 0.811）と４項目からなる式（モデル２：AUC平均 0.809）を評価式として選択した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　モデル１及びモデル２について偽陰性率と偽陽性率の平均が最小となるように患者と健常者を分ける閾値を設定した。モデル１及びモデル２の式(I)における睡眠変数と係数、及び定数項を、それぞれ表４及び表５に示す。モデル１の睡眠変数（睡眠効率、レム睡眠潜時、浅睡眠出現率）は、精神障害患者で悪化しやすい指標である。モデル２で追加される睡眠変数（入眠潜時）は、治療の影響を受けやすい指標である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（３）モデル１及びモデル２の検証
　本発明の方法に従い、実施例３の６症例の睡眠変数を取得し、モデル１で評価を行い、臨床の重症度と比較した。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　６症例全てで初回測定時の指数は閾値を上回り患者と判定された。治療後に治療効果が明確な４例中３例で、指数が閾値以下となったが、１例では閾値以上であった。一方、治療後も回復傾向の症例、及び治療効果が不明確な症例では、閾値を下回らなかった。以上より、構築されたモデル１及びモデル２のいずれも、患者と健常者を区別する式として妥当であることが確認された。
（４）モデル７（特殊な睡眠プロファイル）
　モデル１及びモデル２でうまく評価できない症例２について、その睡眠プロファイルと治療情報を確認すると、この症例では、オレキシン受容体阻薬害薬である睡眠薬（スボレキサント）が使用されていた。浅睡眠を増加させる従来のベンゾジアゼピン受容体作動薬とは異なり、オレキシン受容体阻薬害薬は深睡眠とレム睡眠を増加させるため、浅睡眠出現率を深睡眠出現率に代替させた評価式（モデル７）を作製した。モデル７の式(I)における睡眠変数と係数、及び定数項を表８に示す。
　モデル７に症例２の睡眠情報を入力して確率（ｐ）の値を求めたところ、１回目の値が0.707、２回目の値が0.505となり、臨床の重症度と睡眠評価がより近いものとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　以上の結果から、ロジスティック回帰分析を用いることで、睡眠情報から精神障害患者の症状や治療の奏功性を評価し、治療の支援に利用可能なことが確認できた。
実施例５：前額部と側頭骨上の皮膚（左右耳後方（乳様突起））からの脳波の比較
　ZA-X（プロアシスト社）を使用し、EEGに左耳後-前額右(Fp2)、EMGに左耳後-右耳後を利用して脳波を取得し波形を比較した。
　図１４に示すとおり、前額部と側頭骨上の皮膚（耳後方（乳様突起））からの脳波の波形は、覚醒（閉眼）、浅睡眠、深睡眠、レム睡眠、のいずれにおいても異なることが確認された。
　前額部に比較的大きな装置を装着するスリーププロファイラー（アドバンスドブレインモニタリング株式会社）を、予め同意を得た22例の精神障害患者に装着し、睡眠の測定を行った。22例中13例（59％）は測定不能で、その原因は、装着不可（4例）、拒否（1例）、電極の脱落（8例）であった。測定可能であった9例についても、2例が評価不可となり（記録不良（1例）及び圧迫感で眠れない（1例））、評価可能であったのはわずか7例（32％）であった。
　一方、側頭骨上の皮膚（左右耳下後方（乳様突起））に電極を貼付するＺマシン（General Sleep社）について、同様に試験を実施したところ、測定不能は11例/182例（6％）で、原因は、全例、電極の脱落であった。このことから、側頭骨上の皮膚（左右耳下後方（乳様突起））から脳波を取得する方法は、従来の方法に比べて、精神障害患者の認容性が高いものであることが確認された。
　本発明によれば、精神障害患者の睡眠を簡便かつ高精度に評価できる。これにより、精神障害患者の睡眠プロファイルや治療の奏功性を評価し、適切な治療の提供が可能になる。
１　脳波信号処理装置、２　ディスプレイ、３　入力操作ボタン、４　電極、４ａ　＋電極、４ｂ　－電極、４ｃ　com電極、５　視覚による警告センサ、６　聴覚による警告センサ、１１　増幅器、１２　デジタル化機器、１３　シングルボードコンピュータ、１４　液晶ディスプレイ、１５　スピーカー、１６　主電源、１７　増幅器用電源

Claims (18)

  1. 　精神障害患者の睡眠を評価する方法であって、脳波信号を電気的に処理する装置を用いて、前記患者の脳波信号を処理して睡眠情報を取得する工程、及び前記睡眠情報を解析して患者の睡眠を評価する工程を含み、
    　前記脳波信号が、患者の側頭骨上の皮膚に貼付した電極から取得されたものであり、
    　前記睡眠情報が、(i)睡眠効率、(ii)レム睡眠時間もしくはその出現率又はレム睡眠潜時、並びに(iii)浅睡眠及び／もしくは深睡眠時間又はその出現率を含む、前記方法。
  2. 　前記患者の異なる２以上の時点での睡眠情報を比較する工程を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 　異なる２以上の時点が、治療前と治療後、治療変更前と治療変更後、又は寛解時と再発・再燃時を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 　睡眠情報を睡眠経過図に図式化して解析する工程を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 　前記睡眠情報がさらに入眠潜時を含む、請求項１に記載の方法。
  6. 　あらかじめ取得された健常人と精神障害患者の睡眠情報によって決定されたロジスティック回帰モデルに、患者の睡眠情報を入力し、患者の睡眠が健常人と精神障害患者のいずれに近いかを解析する工程を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 　下記式で示される確率（ｐ）を解析する工程を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
  8. 　下記式で示される確率（ｐ）を解析する工程を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
  9. 　前記確率（ｐ）を所定の閾値と比較する工程を含み、前記閾値は0.3～0.5、好ましくは0.3～0.4であり、前記確率（ｐ）が前記閾値以下であれば患者の睡眠は健常人に近いと評価する、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 　睡眠情報の解析、及び／又は睡眠の評価が機械学習を用いて実施される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 　精神障害患者の治療を支援する方法であって、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法にしたがい患者の睡眠を評価する工程、及び前記評価結果に基づいて患者の精神障害の症状又はその程度を評価する工程を含む、前記方法。
  12. 　精神障害患者の治療を支援する方法であって、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法にしたがい患者の睡眠を評価する工程、及び前記評価結果に基づいて好ましい治療を選択する工程を含む、前記方法。
  13. 　入眠潜時が30分以上で就床時間以下の場合、又は睡眠効率が75%未満の場合に、オレキシン受容体拮抗薬が好ましい治療の選択肢として提示される、請求項１２に記載の方法。
  14. 　患者の精神障害の症状又はその程度を評価する工程、あるいは、好ましい治療を選択する工程が機械学習を用いて実施される、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 　脳波信号を電気的に処理する脳波信号処理装置と情報解析装置とを含む、精神障害患者の治療支援システムであって、
    　前記脳波信号処理装置は、患者の側頭骨上の皮膚に貼付した電極から取得された脳波信号を電気的に処理する装置であり、
    　前記情報解析装置は、
    　脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報が格納される格納部と、
    　前記格納部に格納された睡眠情報を解析・評価する解析部と、
    　解析・評価結果を出力する出力部とを備え、
    　前記解析部は、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法にしたがい患者の睡眠の評価を実施するか、又は、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法にしたがい患者の精神障害の症状又はその程度の評価、もしくは好ましい治療の選択を実施するものである、前記治療支援システム。
  16. 　精神障害患者の治療を支援するための情報解析装置であって、
    　脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報が格納される格納部と、
    　前記格納部に格納された睡眠情報を解析・評価する解析部と、
    　解析・評価結果を出力する出力部とを備え、
    　前記解析部は、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法にしたがい睡眠の評価を実施するか、又は、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法にしたがい患者の精神障害の症状又はその程度の評価、もしくは好ましい治療の選択を実施するものである、前記情報解析装置。
  17. 　精神障害患者の治療を支援するためのプログラムであって、
    　脳波信号を電気的に処理する装置で処理された前記患者の睡眠情報を取得し、前記睡眠情報を格納し、格納された睡眠情報を評価・解析し、前記評価・解析結果を出力する、処理をコンピュータに実行させるものであり、
    　前記評価・解析は、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法にしたがい睡眠を評価するか、又は、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法にしたがい患者の精神障害の症状又はその程度の評価、もしくは好ましい治療の選択を実施するものである、前記プログラム。
  18. 　精神障害患者の治療を支援する方法であって、
    　脳波信号を電気的に処理する装置を用いて、前記患者の脳波信号を処理して睡眠情報を取得する工程、及び前記睡眠情報を解析して患者の睡眠を評価する工程、及び前記評価結果に基づいて好ましい治療を選択する工程を含み、
    　前記脳波信号が、患者の側頭骨上の皮膚に貼付した電極から取得されたものであり、
    　前記睡眠情報が、(i)睡眠効率、(ii)レム睡眠時間もしくはその出現率又はレム睡眠潜時、並びに(iii)浅睡眠及び／もしくは深睡眠時間又はその出現率を含み、
    　入眠潜時が30分以上で就床時間以下の場合、又は睡眠効率が75%未満の場合に、オレキシン受容体拮抗薬が好ましい治療の選択肢として提示される、前記方法。

     
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