CN109640998A - 治疗昼夜节律性睡眠障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了在受试者中治疗无规律的睡眠‑觉醒节律障碍的方法和其中使用的组合物。

Description

治疗昼夜节律性睡眠障碍的方法
本申请要求2016年5月12日提交的美国临时申请62/335,599、2016年5月12日提交的美国临时申请62/335,611、2016年10月27日提交的美国临时申请62/413,976、2016年10月28日提交的美国临时申请62/414,599和2016年10月28日提交的美国临时申请62/414,606的优先权权益；其整个内容在此引入作为参考。
本申请公开了用于使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物治疗至少一种昼夜节律性睡眠障碍(circadian rhythm sleep disorder)的新颖方法和组合物。
无规律的睡眠-觉醒节律障碍(“ISWRD”，Irregular Sleep-Wake RhythmDisorder)为国际公认和承认的病症。患有ISWRD的受试者所展现的睡眠-觉醒模式在诊断上有别于失眠。与失眠障碍不同，患有ISWRD的受试者除在夜间不能连续地睡眠之外在白天期间睡眠为间歇性地且不规律。相比之下，患有失眠的受试者可具有降低的睡眠维持，但在白天期间不会间歇性且不规律地睡眠。因此，ISWRD扰乱有时称为睡眠和觉醒的正常昼夜节律或24小时昼夜睡眠模式的片段化。
ISWRD在若干个国际分类系统中作为独特病症鉴别并编码，包括昼夜节律性睡眠障碍、无规律的睡眠-觉醒G47.23(ICD-10)型；昼夜节律性睡眠障碍、无规律的睡眠-觉醒307.45-3(DSM-5)型；和昼夜节律性睡眠-觉醒障碍、无规律的睡眠-觉醒节律障碍307.45-3(ICSD-3)。
对于安全有效的治疗存在未满足的医疗需求，该治疗需方便地给药以解决不规则的睡眠和觉醒模式，这又可以帮助解决有问题的行为(例如，日落混乱(sundowning)、躁动、激动和/或神志恍惚)和与ISWRD相关的认知困难(例如，记忆和/或注意力)。
食欲素神经递质路径直接参与昼夜睡眠-觉醒节律的调节，其中食欲素促进觉醒。食欲素受体为主要在脑中发现的G蛋白偶联受体。其内源性配体食欲素-A和食欲素-B为由位于下丘脑中的神经元来表达。食欲素-A为33个氨基酸的肽且食欲素-B为28个氨基酸的肽。Sakurai,T.等人，Cell,1998,92,573-85。食欲素受体有两种亚型：食欲素受体1和食欲素受体2。食欲素受体1优先结合食欲素-A，而食欲素受体2结合食欲素-A和食欲素-B两者。已观察到食欲素控制觉醒-睡眠病状。Chemelli,R.M.等人，Cell,1999,98,437-51。正在研究莱博雷生(Lemborexant)用于治疗失眠障碍和用于治疗患有由阿尔茨海默氏病(“AD”)和/或相关病症所引起的痴呆和/或由阿尔茨海默氏病所引起的轻度认知损伤的受试者的至少一种昼夜节律性睡眠障碍。例如，参见美国专利申请公开2012/0095031和美国临时专利申请62/335,599号和第62/335,611，其内容为以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，提供治疗至少一种昼夜节律性睡眠障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，所述至少一种昼夜节律性睡眠障碍可选自睡眠中断、睡眠-觉醒片段化、昼夜节律性睡眠障碍和ISWRD。在一些实施方案中，所述至少一种昼夜节律性睡眠障碍是ISWRD。在一些实施方案中，所述ISWRD是由于外伤性脑损伤。在一些实施方案中，所述ISWRD是由于神经发育障碍。
在一些实施方案中，ISWRD是由于痴呆。在一些实施方案中，ISWRD是由于阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆。在一些实施方案中，ISWRD是由于阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损。在一些实施方案中，ISWRD是由于相关疾病引起的轻度认知缺损。在一些实施方案中，所述ISWRD是由于相关疾病引起的痴呆。在一些实施方案中，所述相关疾病引起的痴呆选自血管性痴呆、额颞叶痴呆、帕金森病、和由于其它原因的痴呆。在一些实施方案中，所述相关疾病引起的痴呆为帕金森病。在一些实施方案中，所述受试者患有至少一种除了ISWRD之外的昼夜节律性睡眠障碍。
随着全球老年人口增加，AD和相关病症为大的且渐增的公共健康问题。基于动物模型和人类研究，在与痴呆相关联的众多症状中，睡眠和觉醒扰乱均常见且其本身为促成神经病理学和症状学(包括认知功能和行为扰乱，其通常统称为痴呆行为和心理症状(BPSD))发展和恶化的风险因素。
睡眠和觉醒扰乱在疾病(例如，阿尔茨海默氏病、痴呆等)过程早期出现，且通常与昼夜节律丧失相关。当痴呆受试者试图在夜间睡觉时其睡眠维持明显减少，且白天的大部分用于睡觉。此模式称为睡眠-觉醒片段化且特征在于睡眠-觉醒和警觉性节律振幅减小，且每日睡眠-觉醒模式的可预测性减少。
随着痴呆进展，受试者通常展现行为扰乱，例如激动和夜游。其通常表现出通常描述为“日落混乱”的扰乱行为，这是因为其在下午晚些时候和傍晚发生。中断的睡眠也可增加摔倒的风险，部分为由于自睡眠醒来后方向迷失。已显示，夜晚睡眠扰乱最严重的受试者在白天期间具有更多的问题行为，例如躁动、激动和神志恍惚。这些也扰乱照护者的睡眠的行为是做出使痴呆受试者制度化的一些决定的原因所在。
动物和人类研究支持以下观点：睡眠不佳与AD中淀粉样蛋白负担相关。近期研究已显示，脑中的淀粉样蛋白β(“Aβ”，一类可聚集成毒性形式的肽)水平与觉醒时间相关，随后在睡眠期间减少。睡眠剥夺增加可溶性Aβ的浓度并导致Aβ的慢性累积，而睡眠延长具有相反效应。Kang，J.-E.，等人，Science，2009，326，1005-7.Roh，J.H.，等人，J.Exp.Med.，2014，211，2487-96。中断的睡眠与较高的Aβ水平和学习受损相关联。Mander,B.A.等人，Nat.Neurosci.,2015,18,1051-7。一旦Aβ累积且产生导致淀粉样蛋白斑块的毒性聚集体和不溶性原纤维，这些可损害脑功能和/或导致神经元变性，从而导致觉醒增加且睡眠模式改变。
综上所述，这些研究强调该问题的双向性。与痴呆相关联的神经病理学改变使睡眠恶化，且睡眠不佳使认知功能恶化且可直接促成病理性疾病过程和病恙的临床病程进展。如果睡眠对于Aβ水平具有正常化/降低功能，则帮助AD受试者恢复正常睡眠模式可使得Aβ沉积降低。
因此，对于安全有效的治疗存在未满足的医疗需求，该治疗需方便地给药以解决ISWRD患者的睡眠-觉醒片段化，这又可以帮助解决有问题的行为(例如，日落混乱(sundowning)、躁动、激动和/或神志恍惚)和与阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆和/或阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损相关的认知困难(例如，记忆和/或注意力)，且也可通过降低Aβ的累积而帮助减缓AD中所发生的脑变性。睡眠持续时间、尤其特定睡眠阶段(例如慢波睡眠和REM睡眠)增加可改善认知。这些阶段分别与工作记忆任务和记忆巩固的表现相关。靶向睡眠也可改善AD中的行为扰乱。
在阿尔茨海默氏病的动物模型中，已发现食欲素增加脑中可溶性Aβ的累积；相反地，利用双重食欲素受体拮抗剂的慢性治疗或敲除食欲素基因减少可溶性Aβ和Aβ斑块累积。Kang,J.-E.等人，Science,2009,326,1005-7；Roh,J.H.等人，Journal ofExperimental Medicine,2014,211,2487-96。Aβ斑块的累积与痴呆(例如AD)相关。在一些实施方案中，脑中Aβ斑块的累积降低。在一些实施方案中，可溶性毒性Aβ聚集体减少。
在一些实施方案中，提供了在患有ISWRD的受试者中改善夜间睡眠连续性的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一些实施方案中，提供了在受试者中改善与ISWRD相关的行为和认知困难的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一些实施方案中，提供了在受试者中治疗或缓解ISWRD的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，所述ISWRD可与痴呆如AD相关。
在一些实施方案中，提供了在患有ISWRD的受试者中治疗日间嗜睡过多和/或自主或不自主瞌睡(napping)的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一些实施方案中，所述至少一种昼夜节律性睡眠障碍选自睡眠中断，睡眠片段化、昼夜节律性睡眠障碍和无规律的睡眠-觉醒节律障碍.
在一些实施方案中，提供了在受试者中稳定一种或多种昼夜节律的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，提供了在受试者中改善一种或多种昼夜节律的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一些实施方案中，提供了在患有痴呆的受试者中改善夜间睡眠连续性的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，所述痴呆是由于阿尔茨海默病和/或相关疾病。在一些实施方案中，提供了在患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损的受试者中改善夜间睡眠连续性的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一些实施方案中，提供了在患有痴呆的受试者中改善与痴呆相关的行为和认知困难的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，所述痴呆是由于阿尔茨海默病和/或相关疾病。
在一些实施方案中，提供了在患有痴呆的受试者中治疗日间嗜睡和/或瞌睡过多的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，所述痴呆是由于阿尔茨海默病和/或相关疾病。在一些实施方案中，提供了在患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损的受试者中治疗日间嗜睡和/或瞌睡过多的方法，包括向需要的受试者给予有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一些实施方案中，本文中所述的方法可巩固夜间期间的睡眠。在一些实施方案中，本文中所述的方法可巩固日间期间的觉醒。在一些实施方案中，存在觉醒效率的增加。在一些实施方案中，存在睡眠效率的增加。在一些实施方案中，本文中所述的方法可减少日间嗜睡。在一些实施方案中，日间嗜睡和/或日间瞌睡可减少。在一些实施方案中，日间警觉性可改善。在一些实施方案中，可使得一或多种昼夜节律稳定化。在一些实施方案中，可使得一或多种昼夜节律改善。
在一些实施方案中，在受试者中存在阿尔茨海默病引起的认知缺损的临床稳定。在一些实施方案中，在受试者中存在阿尔茨海默病引起的认知缺损的临床改善。在一些实施方案中，在受试者中存在阿尔茨海默病引起的认知缺损的衰退速率的临床降低。在一些实施方案中，在患有由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的受试者中存在临床稳定。在一些实施方案中，在患有由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的受试者中存在临床改善。在一些实施方案中，在患有由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的受试者中存在衰退速率的临床降低。在一些实施方案中，本文所述的方法减少受试者的行为扰乱。
附图简述
图1A-1C显示三种警惕性状态各自在昼夜一天的光亮时(授时因子(Zeitgeber，ZT)0.5-12)和暗时(ZT 12-24)中的分布：觉醒(图1A)、非REM睡眠(图1B)和REM睡眠(图1C)，和给予式(I)化合物的影响。
图2显示在给予媒介物或式(I)化合物后的睡眠和REM入睡前等待时间。
如本文所述，应用以下定义，除非另有所述。
如本文所述，术语“式(I)的化合物”是指莱博雷生，其为具有以下结构的化合物:
也称为(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺，或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为游离碱、药学上可接受的盐、水合物或其它溶剂合物、多晶型物或任何上述两种或更多种的组合。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为游离碱。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为式(I)的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为式(I)的化合物的溶剂合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为式(I)的化合物的水合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为式(I)的化合物的多晶型物。
如本文中所使用，术语“有效量”意指足以产生预期结果的量，预期结果包括(但不限于)与诸如ISWRD和/或阿尔茨海默氏病的病症或病状相关的至少一种症状的治疗，如下文所说明。
如本文中所使用，术语“受试者”意指动物受试者，例如哺乳动物受试者和例如人类。如本文中所使用，受试者可为任何年龄。在一些实施方案中，受试者的年龄可在不到一岁至大于95岁范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄可在不到一岁至15岁范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄可在10岁至30岁范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄可在25岁至45岁范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄可在40岁至60岁范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄可在55岁至75岁范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄可在70岁至95岁范围内。在一些实施方案中，受试者的年龄可在60岁至95岁范围内。
如本文中所使用，术语“治疗(treatment和treating)”是指用于获得有益或期望结果(包括(但不限于)治疗益处和/或预防益处)的方法。
如本文中所使用，术语“ISWRD”，也称为“无规律的睡眠-觉醒模式障碍”和“无规律的睡眠-觉醒节律障碍”意指睡眠周期，其特征在于潜在地具有睡眠-觉醒模式，然而其可伴随一种节律，其中此节律的振幅可降低，或模式的阶段可延迟或提前，或模式的时期可缩短或延长，或可发生模式的片段化。
患有ISWRD，则主要睡眠时期较不清晰，且在一些实施方案中，睡眠在一天24小时期间片段化为(例如)至少三个或四个时期。在一些实施方案中，睡眠在一天24小时期间片段化为(例如)至少三个时期。在一些实施方案中，睡眠在一天24小时期间片段化为(例如)至少四个时期。睡眠片段化的数量可每日变化。例如，参见精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版,2013,394-95。此病症为昼夜节律性睡眠障碍之一，且不同于一般性失眠障碍。在一些实施方案中，ISWRD可为由创伤性脑损伤所致。例如，参见Viola-Saltzman,M.和Watson,N.F.，Neurol.Clin.,2012,30,1299-1312(阐述创伤性脑损伤与无规律的睡眠-觉醒节律障碍之间的潜在关联)。在一些实施方案中，ISWRD可为由至少一种神经发育障碍所致。例如，参见Abbott,S.M.和Zee,P.C.，Sleep Med.Clin.,2015,10,517-22。在一些实施方案中，至少一种神经发育障碍可选自天使人综合征(Angelman Syndrome)、自闭症、智力迟钝和唐氏综合征(DownSyndrome)。参见同上。在一些实施方案中，至少一种神经发育障碍可为天使人综合征。在一些实施方案中，至少一种神经发育障碍可为自闭症。在一些实施方案中，至少一种神经发育障碍可为智力迟钝。在一些实施方案中，至少一种神经发育障碍可为唐氏综合征。在一些实施方案中，ISWRD可为由痴呆所致。在一些实施方案中，ISWRD可为由帕金森病所致。在一些实施方案中，ISWRD可为由阿尔茨海默氏病所引起的痴呆所致。例如，参见Vitiello,M.V.和Zee,P.C.，Sleep Med.Clin.,2009,4,213-18。在一些实施方案中，ISWRD可为由相关病症所引起的痴呆所致。例如，参见同上。在一些实施方案中，ISWRD可为由轻度认知损伤(例如，创伤性脑损伤)所引起的痴呆所致。例如，参见同上。
根据DSM-V，无规律的睡眠-觉醒类型的昼夜节律性睡眠-觉醒障碍症描述为“时间紊乱的睡眠-觉醒模式，使得可在24小时时期内获得睡眠和觉醒时期的定时”。例如，参见精神疾病诊断与统计手册，第5版，2013,390。
如本文中所使用，术语“至少一种昼夜节律性睡眠障碍”意指至少一种选自以下的病状：睡眠中断、睡眠-觉醒片段化、昼夜节律性睡眠障碍和ISWRD。
如本文中所使用，术语“至少一种其他昼夜节律性睡眠障碍”意指受试者患有ISWRD和至少一种选自睡眠中断和昼夜节律性睡眠障碍的其他病状。
如本文中所使用，术语“睡眠中断”(也称为“中断睡眠”、“分裂睡眠”、“片段化睡眠”和“分段睡眠”)尤其意指其中夜间睡眠由一或多个觉醒时期打断且日间由一或多个睡眠时期打断的睡眠模式。睡眠中断可通过(例如)以下来评价：入睡后觉醒时间(WASO)、睡眠效率、觉醒持续时间和/或觉醒次数(NAW)和睡眠片段化指数(SFI)。
如本文中所使用，术语“觉醒中断”意指其中日间觉醒由两个或更多个睡眠时期打断的觉醒模式。
如本文中所使用，术语“觉醒效率”是为指觉醒时间/不卧床时间的量，且包括计划和自发睡眠发作的次数和持续时间。
如本文中所使用，术语“睡眠-觉醒片段化”(也称为“片段化的睡眠和觉醒”)为特征在于夜间睡眠时期由一或多个觉醒时期打断且其持续时间可短于受试者在任何原因的睡眠障碍发作之前的睡眠的病症。在夜间睡眠时期在任何睡眠阶段所用的睡眠时间的连续性较正常低。
如本文中所使用，术语“昼夜节律性睡眠障碍”为一类在身体过程中尤其影响睡眠定时的病症。昼夜节律性睡眠障碍的特征可在于至少一种选自以下的中断或扰乱：
A.持续或复发的睡眠中断模式，其主要归因于昼夜系统交替或内源性昼夜节律与个体的身体环境或社交或职业时间表所需的睡眠-觉醒时间表之间的偏差；
B.睡眠中断导致过度睡意或失眠或该两者；和
C.睡眠扰乱在社交、职业和其他重要的功能领域引起临床上显著的痛苦或损伤。
例如，参见同上，390-98。
如本文中所使用，术语“一或多种昼夜节律的稳定化”、“使一或多种昼夜节律稳定化”和“使昼夜节律稳定化”意指一或多种与昼夜节律性睡眠障碍相关联的扰乱和/或中断无增加。
如本文中所使用，术语“改善一或多种昼夜节律”、“一或多种昼夜节律的改善”和“昼夜节律的改善”意指一或多种与昼夜节律性睡眠障碍相关联的扰乱和/或中断减少。
如本文中所使用，术语“痴呆”是指神经认知障碍。例如，参见精神疾病诊断与统计手册，第5版，2013,602-14；Albert,M.S.等人，Alzheimer’s&Dementia,2011,7,271-72；McKhann,G.M.等人，Alzheimer’s&Dementia,2011,7,265；Dubois,B.等人，LancetNeurol.,2014,13,614-29。
如本文中所使用，术语“由阿尔茨海默氏病所引起的痴呆”包括行为症状的起病隐袭和逐渐进展，这些行为症状包括(但不限于)认知困难，包括记忆丧失和思考技能减退。例如，参见精神疾病诊断与统计手册，第5版，2013,602-14；Albert,M.S.等人，Alzheimer’s&Dementia,2011,7,271-72；McKhann,G.M.等人，Alzheimer’s&Dementia,2011,7,265；Dubois,B.等人，Lancet Neurol.2014,13,614-29。
如本文中所使用，术语“由相关病症所引起的痴呆”包括行为症状的起病隐袭和逐渐进展，这些行为症状包括(但不限于)认知困难，包括记忆丧失和思考技能减退。相关病症包括(例如)血管型痴呆、额-颞叶痴呆、帕金森病和由其他原因(例如，创伤性脑损伤、感染人类免疫缺陷病毒(HIV)等)所引起的痴呆。
如本文中所使用，术语“由相关病症所引起的轻度认知损伤”意指由诸如血管型痴呆、额-颞叶痴呆、帕金森病和由其他原因(例如，感染人类免疫缺陷病毒(HIV))所引起的痴呆的病症所引起的认知能力(例如，记忆和思考技能)的轻微但可注意到且可量测的下降。
如本文中所使用，术语“由阿尔茨海默氏病所引起的轻度认知损伤”意指由阿尔茨海默氏病所引起的认知能力(例如，记忆和思考技能)的轻微但可注意到且可量测的下降，且论述于(例如)精神疾病诊断与统计手册，第5版，2013,602-14；Albert,M.S.等人，Alzheimer’s&Dementia,2011,7,271-72；McKhann,G.M.等人，Alzheimer’s&Dementia,2011,7,265；Dubois,B.等人，Lancet Neurol.,2014,13,614-29中。
如本文中所使用，术语“由阿尔茨海默氏病所引起的轻度认知损伤的临床稳定”和“由阿尔茨海默氏病和/或相关病症所引起的痴呆的临床稳定”意指在选自认知、功能和行为(包括但不限于情绪、日常生活活动、激动、躁动等)的至少一种领域中的稳定化或无下降或不显著下降。
如本文中所使用，术语“由阿尔茨海默氏病所引起的轻度认知损伤的临床改善”和“由阿尔茨海默氏病和/或相关病症所引起的痴呆的临床改善”意指在选自认知、功能和行为(包括但不限于情绪、日常生活活动、激动、躁动等)的至少一种领域中的改善。
如本文中所使用，术语“由阿尔茨海默氏病所引起的轻度认知损伤的衰退速率的临床降低”和“由阿尔茨海默氏病和/或相关病症所引起的痴呆的衰退速率的临床降低”意指在选自认知、功能和行为(包括但不限于情绪、日常生活活动、激动、躁动等)的至少一种领域中的衰退速率减少。
如本文中所使用，术语“ISWRD的临床稳定”意指在选自以下的至少一种领域中的稳定化或无下降或不显著下降：睡眠-觉醒片段化、睡眠-觉醒和警觉性节律振幅、每日睡眠-觉醒模式、睡眠效率、觉醒效率等。
如本文中所使用，术语“ISWRD的临床改善”意指在选自以下的至少一种领域中的改善：睡眠-觉醒片段化、睡眠-觉醒和警觉性节律振幅、每日睡眠-觉醒模式、睡眠效率、觉醒效率等。
如本文中所使用，术语“ISWRD的临床改善”意指在选自以下的至少一种领域中的改善：睡眠-觉醒片段化、睡眠-觉醒和警觉性节律振幅、每日睡眠-觉醒模式、睡眠效率、觉醒效率等。
如本文中所使用，术语“ISWRD的衰退速率的临床降低”意指在选自以下的至少一种领域的至少一种领域中的衰退速率的减少：睡眠-觉醒片段化、睡眠-觉醒和警觉性节律振幅、每日睡眠-觉醒模式、睡眠效率、觉醒效率等。
如本文中所使用，术语“夜间睡眠连续性”意指睡眠为连续的(即，极少觉醒，其中每一觉醒仅持续较短时间)且为在夜间期间。
如本文中所使用，术语“睡眠时间”是指受试者用于睡眠的时间。睡眠时间可为连续的或不连续的。
如本文中所使用，术语“睡眠效率”是指受试者在其卧床时间期间获得的总睡眠时间。睡眠效率为通过以下等式来量测：睡眠效率＝100％*(总睡眠时间/总卧床时间)。
如本文中所使用，术语“痴呆的行为和心理症状”(也称为“BPSD”)表示在患有痴呆的受试者中所发生的非认知症状和行为的异质组。这些症状与认知症状具有临床相关性，因为其与功能和认知损伤的程度密切相关。症状包括(例如)激动、异常运动行为、焦虑、兴奋、易怒、抑郁、冷漠、去抑制、妄想、幻觉和睡眠或食欲改变。例如，参见Mukaetova-Ladinska,E.B.等人，Front.Neurol.,2012,3,Art.73。
如本文中所使用，“日间嗜睡减少”意指在日间期间觉醒时间的百分比增加和/或稳定化。
如本文中所使用，“日间瞌睡减少”意指日间瞌睡(计划和未计划)的次数和持续时间减少。
如本文中所使用，“日间警觉性改善”意指警觉性评价的稳定化、改善和/或衰退速率减慢。
如本文中所使用，“行为扰乱减少”意指激动和/或行为扰乱的评价稳定化、改善和/或衰退速率减慢。
上述昼夜节律性睡眠障碍和品质的主观和客观测定(例如，活动记录器检查)为本领域已知的。在一些实施方案中，至少一种昼夜节律性睡眠障碍是通过主观量测来确定，例如问询受试者、保持睡眠日志或经由关于恢复性和未经扰乱的睡眠如何的标准化问卷来评价(例如，Pittsburgh Sleep Quality Index(Buysse等人，Psychiatry Research，1989，28，193-213))。在一些实施方案中，至少一种昼夜节律性睡眠障碍通过观察个体来确定，例如观察个体入睡所用时间、个体在夜间期间觉醒的次数、个体的激动程度(例如，身体或言语激动)、个体行为的攻击性程度、个体觉醒后方向迷失程度等。在一些实施方案中，至少一种昼夜节律性睡眠障碍使用多导睡眠描记术来确定。多导睡眠描记术为对睡眠期间多个电生理学参数的监测，且通常包括EEG活动、眼电图活动和肌电图活动的量测值以及其他量测值。这些结果以及观察不仅可量测入睡前等待时间(入睡所需的时间量)，且也可量测睡眠连续性(睡眠和觉醒的总体平衡，或睡眠时间的百分比或睡眠开始后觉醒的时间量)，其可为对睡眠品质的指示。也可使用活动记录量测技术。活动记录器为使用佩戴于身体(通常非惯用腕)上的装置对个体的运动活动的客观量测。
如本文所述，术语“赋形剂”应意指非活性成份，其用作载体(例如水、胶囊壳等)、稀释剂或构成剂型或药物组合物(包含药物例如治疗剂)的组分。该术语还包括非活性成份，其赋予组合物凝聚功能(例如粘合剂)、崩解功能(例如崩解剂)、润滑功能(润滑剂)和/或其他功能(例如溶剂、表面活性剂等)。
如本文所述，术语“药学上可接受的载体”是指不破坏一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料和/或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、辅料和/或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲剂物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、环糊精、羧基甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇、和羊毛脂。
如本文所述，术语“药学上可接受的盐”为保留了母体化合物的所需生物活性，并且不会产生不良的毒理学效应的盐。该盐的实例包括，但不限于：(a)与无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐；和与有机酸，例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸等形成的盐；和(b)由元素阴离子如氯、溴和碘形成的盐。参见，例如，Haynes等人，J.Pharm.Sci.，2005，94，10；和Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977,66，1，其在此引入作为参考。
本发明的剂型包含当根据本发明的教导施用时，用于治疗例如ISWRD的治疗有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和溶剂合物。剂型中有效量的单位剂量为0.5mg至100mg、2mg至75mg、2mg至70mg、2mg至65mg、2mg至60mg、2mg至55mg、2mg至50mg、2mg至45mg、2mg至40mg、2mg至35mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、1mg至15mg、2mg至15mg，或选自2mg、2.5mg、4mg、5mg、8mg、10mg或15mg。单位剂量不受剂型的类型或单一剂量的剂型数量限制。在一些实施方案中，单位剂量可为2.5mg。在一些实施方案中，单位剂量可为5mg。在一些实施方案中，单位剂量可为10mg。在一些实施方案中，单位剂量可为15mg。
在一些实施方案中，本公开的剂型可构成一或多种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在此使用的术语“组合物”包括含有处于特定量的特定成分的产物以及由特定量的多种特定成分的组合所直接或间接引起的任何产物。与药用组合物相关的这样的术语旨在包括含有活性成分以及构成载体的惰性成分的产物，并且包括由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或一种或多种成分的的解离、其他类型的反应或相互作用而直接或间接引起的每一种产物。因此，本发明的药用组合物包括通过混合本发明的化合物与药学上可接受的载体而制备的每种组合。
如本文所述，术语“药学上可接受的"是指载体、稀释剂、赋形剂或媒介物，其与制剂的其他成分是相容的并且对受试者是无毒的。
本发明的固体剂型包括胶囊、颗粒、锭剂、丸剂、丸剂、粉末、悬浮液和片剂。
本公开的药物组合物可使用本领域通常已知的标准技术和制造方法来制备。参见，例如，日本药典(Japanese Pharmacopoeia)，第16版的专论；和美国药典-NF的药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms of U.S.Pharmacopoeia-NF)第1151章。
在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种选自以下的额外组份：药学上可接受的载体、药学上可接受的媒介物和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物中的至少一种额外组分根据药物组合物意欲使用的给药途径来选择。药物组合物可使用的适宜给药途径的非限制性实例包括肠胃外、经口、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道和植入型药贮器(implanted reservoir)给予。如本文中所使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、脑池内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，给予模式为选自静脉内、经口、皮下和肌内给予。本公开的组合物的无菌可注射形式可为(例如)水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术使用本领域已知的适宜分散或润湿剂和悬浮剂来配置。无菌可注射制剂也可为于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的载体和溶剂的非限制性实例包括水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，可采用无菌不挥发性油作为溶剂和/或悬浮介质。
出于此目的，可采用任一温和不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)可用于制备可注射物，例如天然的药学上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式者。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于配制包括乳液和悬浮液在内的药学上可接受的剂型。也可使用其他常用表面活性剂(例如吐温、司盘和其他通常用于制造药学上可接受的固体、液体和/或其他剂型的乳化剂或生物利用度增强剂)用于配制目的。
对于经口给药而言，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物可以可接受的经口剂型提供，包括(但不限于)胶囊、锭剂、经口崩解片剂、喷洒剂和其他将易于吞咽的经口制剂。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物以片剂或胶囊形式提供。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物以可压碎片剂的形式提供。在供口服使用的片剂的情形下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。也可添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口给药而言，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需经口使用水性悬浮液时，可将活性成分与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要的话，则也可添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
为使得可更全面地了解本文中所述的本公开内容，阐述以下实施例。应了解，这些实施例仅用于说明性目的且不应解释为以任何方式限制本公开内容。
实施例
实施例1
表1.
实施例2.给予式(I)化合物对小鼠的睡眠周期的效应
将式(I)化合物精细粉碎并悬浮于媒介物(0.5％w/v甲基纤维素400cP于蒸馏水中的混合物)中。在21周龄的雄性倾向衰老加速小鼠-8(“SAMP8”或“P8”)品系动物和雄性抵抗衰老加速小鼠-1(“SAMR1”或“R1”)品系动物上收集实验数据。已知P8小鼠显示加速的老化症状以及阿尔茨海默氏病的病理学和行为症状，而R1小鼠用来代表正常老化过程且也用作P8小鼠的对照品系。例如，参见Miyamoto等人，Exp.Geron.,1997,32,139-48；Morley等人，Curr.Pharm.Des.,2012,18,1123-30。
将脑电图(“EEG”)和肌电图(“EMG”)电极植入17-18周龄的每一小鼠上，然后容许小鼠在单独的记录笼中恢复至少18天，在此其可自由移动，处于12小时光亮/12小时黑暗循环下。将经放大的EEG和EMG信号数字记录3天，分成单独的24小时记录，这些24小时记录为在每一光开启事件时起始。在光循环的第一个30分钟期间(ZT 0-0.5)，每一小鼠接受经口给予媒介物或3mg/kg于媒介物中的式(I)化合物或30mg/kg于媒介物中的式(I)化合物，其后记录小鼠的睡眠/觉醒行为直至下一光开启事件为止。每一小鼠按以下顺序以每天一次治疗以交叉方式接受每一种治疗：媒介物(10mL/kg体重)、3mg/kg然后30mg/kg。一些小鼠在第1天为以媒介物开始，一些小鼠在第1天为以3mg/kg式(I)化合物开始，且一些小鼠在第1天为以30mg/kg式(I)化合物开始。
使用来自Kissei Comtec Co.,Ltd.的软件来分析EEG频率和EMG活动信号数据以将每10秒时期表征为快速眼动(REM)睡眠、非REM睡眠或觉醒。然后，计算在光循环(11.5小时)和暗循环(12小时)内的累积觉醒、非REM睡眠和REM睡眠时间。另外，在给药事件后，分别根据6个或更多个不间断睡眠时期或一或多个REM睡眠时期的第一次出现计算入睡前等待时间和REM入睡前等待时间。使用JTK_CYCLE软件根据拟合至每一单独的小鼠在一天内的30分钟仓中的觉醒分布的余弦曲线的拐点测定昼夜节律参数相。Hughes等人，J.Biol.Rhythms,2010,25,372-80。
P8小鼠与R1小鼠(对照小鼠)间的差异通过比较每一品系的经媒介物处置的动物的睡眠/觉醒行为和昼夜节律来统计分析，而给予式(I)化合物对睡眠/觉醒行为和昼夜节律的效应针对每一品系根据媒介物给予日的睡眠/觉醒行为和昼夜节律与药物给予日的睡眠/觉醒行为和昼夜节律之间的差异来统计分析。使用SAS软件利用线性混合模型进行觉醒时间、非REM睡眠时间、REM睡眠时间和等待时间以及入睡前等待时间的统计分析，该模型指定动物作为随机效应，且指定天数、品系、治疗和品系与治疗间的相互作用作为固定效应，且以Kenward-Roger作为分母自由度。为估计觉醒相和其协方差，使用SAS软件使用线性混合模型，该模型假设品系和治疗组合的异质性方差，且以Kenward-Roger作为分母和自由度。
如图1A-1C中所示，经媒介物处置的P8小鼠在光时期间较经媒介物处置的R1小鼠显示更多觉醒、更少非REM睡眠和更少REM睡眠，此特征类似于患有阿尔茨海默氏病和/或相关病症的患者的夜间睡眠扰乱。当在光亮时开始时给药时，式(I)化合物以剂量依赖性方式减少两种小鼠品系的觉醒并增加非REM睡眠，其中使经治疗的P8小鼠的觉醒和非REM睡眠的量归一化至经媒介物处置的R1小鼠的水平。类似地，在两种品系中在光亮时均观察到REM睡眠量的剂量依赖性增加。
在昼夜节律日的暗时(ZT 12-24)期间，先前光亮时以30mg/kg剂量向R1小鼠给予式(I)化合物使得觉醒减少且非REM睡眠增加，如图1A和1B中分别所示，而以3mg/kg治疗似乎对每一警惕性状态均无效应。相比之下，给予式(I)化合物使得P8小鼠的觉醒剂量依赖性增加，且非REM睡眠和REM睡眠减少，如图1A、1B和1C中分别所示。如图2中所示，给予式(I)化合物使得两种小鼠品系的入睡前等待时间和REM入睡前等待时间剂量依赖性减少。
如表2中所示，与经媒介物处置的R1小鼠相比，经媒介物处置的P8小鼠的觉醒节律时期显著提前。在ZT 0-0.5期间给予式(I)化合物使得P8小鼠的觉醒时期出现剂量依赖性且显著延迟(右移)，产生对经媒介物处置的R1小鼠的水平的校正。
表2.觉醒节律时期(Wake circadian phase)。
数据表示最小二乘均值和标准误差
ZT：授时因子时间(以小时计)(开灯为ZT 0.0，熄灯为ZT 12.0)
a：与R1媒介物组相比差异显著(P＜0.05，使用Kenward-Roger的线性混合模型)
b：与P8媒介物组相比差异显著(P＜0.05，使用Kenward-Roger的线性混合模型)
如通过协方差所指示，P8小鼠的时期变异性也高于R1小鼠。当在ZT0-0.5期间给予式(I)化合物时，除了时期协方差和时期变异性降低外，观察到P8和R1小鼠的觉醒时期出现剂量依赖性显著延迟(右移)。
实施例3.患有ISWRD的受试者的治疗
可将年龄在60至90岁范围内的患有轻度或中度阿尔茨海默氏病-痴呆和抱怨夜间睡眠中断或多次觉醒以及在白天期间频繁入睡的男性和女性受试者筛选为适于治疗。研究入选大约125名受试者并分为两个主要阶段：随机化前和随机化阶段，其中随机化前阶段进一步分为筛选和基线期，且随机化阶段进一步分为治疗期和随访期。
随机化前阶段
筛选期
在初次就诊期间，临床医师将核实受试者已诊断为阿尔茨海默氏病-痴呆且将确保受试者具有无规律的睡眠-觉醒节律障碍。这通过受试者参与除评价受试者的心电图、临床实验室测试、生命体征、身高和体重以外的医学、精神病学和睡眠史评价和简易精神状态检查(“MMSE”)来完成。
若确定受试者适合该研究，则为该受试者提供活动记录器以在研究期间佩戴。另外，确定夜间睡眠时期，其定义为所需的受试者卧床的八小时时期。为受试者的照护者提供睡眠日志，其跟踪受试者的睡眠时间(开始和结束时间)以及活动记录器自受试者的腕移除和随后放回的大概时间。
在筛选期期间受试者佩戴活动记录器，且受试者的照护者继续维护睡眠日志。筛选期由至少14天(但少于42天)的时期组成，且除了不良事件和使用合并用药以外，在受试者和照护者返回至诊疗所以提供临床医师活动记录器和睡眠日志数据时结束。
基线期
在基线期开始时，假定活动记录器数据证实ISWRD的诊断，照护者与临床医师会面并代表受试者本人完成除了临床医师总体印象变化-无规律的睡眠-觉醒节律障碍临床评价量表(“CGIC-ISWRD量表”)的基线评价以外的睡眠障碍调查表“(SDI”)、神经精神科调查表-10项版“(NPI-10”)和Euro-QOL5维度5等级版(“EQ-5D-5L”)，且代表其本人完成EQ-5D-5L、Zarit负担调查表(“简短ZBI”)和匹兹堡睡眠质量指数(“PSQI”)。受试者也将完成阿尔茨海默氏病评价量表-认知子量表(“ADAS-cog”)和EQ-5D-5L。
随机化阶段
治疗期
一旦基线期结束，受试者开始持续达4周的治疗期。使受试者随机化并以2.5mg、5mg、10mg或15mg的剂量使受试者接受实例1的组合物(其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物)的研究药物，或给予受试者安慰剂。将研究药物提供至照护者，且照护者在受试者意欲入睡时的5分钟内将研究药物给予受试者。要求受试者设法每晚卧床至少7小时且维持如筛选期期间所确定的受试者的睡眠时间。
在治疗期的2周标志时，受试者和照护者返回与临床医师会面以提供活动记录和睡眠日志数据。也评价受试者的生命体征，以及报告不良事件、合并用药使用和治疗依从性。
在治疗期的4周标志时，停止给予研究药物且受试者和照护者与临床医师会面以提供活动记录和睡眠日志数据。另外，受试者经历临床实验室测试(获得用于PK分析的血液样品)、心电图分析、量测生命体征和体重，以及报告不良事件、合并用药和治疗依从性。照护者代表受试者完成SDI、NPI-10和EQ-5D-5L，且代表其本人完成EQ-5D-5L、简短ZBI和PSQI。照护者也代表受试者提供关于CGIC-ISWRD量表的信息。给予受试者ADAS-cog、MMSE、EQ-5D-5L、eC-SSRS和CGIC-ISWRD量表。
随访期
在停止研究药物给予时，受试者继续佩戴活动记录器且照护者继续将睡眠日志维护14天至18天。在该时间期间，受试者和照护者与临床医师会面以提供活动记录和睡眠日志数据。另外，受试者经历临床实验室测试、心电图分析、量测生命体征和体重、分析活动记录器应用地点和报告不良事件和合并用药。此会面对受试者和照护者的研究参与做出结论。
研究终点
此研究的终点为确定与安慰剂相比在治疗的最后4周期间睡眠效率和觉醒效率自基线的变化的剂量响应，如使用活动记录器所量测。
预示实施例1.治疗患有ISWRD的受试者
可将经历无规律睡眠-觉醒循环和/或警觉性降低达多于三个月的受试者筛选为适于治疗。在治疗前，可使用活动记录器技术监测受试者达2周。
该研究可包含大约125名年龄在约65岁至约90岁范围内的患有ISWRD的男性和女性受试者。可给予受试者如下文所述的制剂或安慰剂。
可在(例如)晚上即将睡觉前以(例如)2.5mg、5mg、10mg或15mg的剂量向受试者给予如本文中所述的制剂(例如实施例1的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物的组合物)。可根据给药方案给予制剂，例如每天一次持续4周，或再例如，或每两天一次持续1周、2周、3周、4周或无限期。
在治疗期间，可使用本领域通常已知的技术(例如，活动记录器)来定期对受试者进行监测。其他受试者特征(例如姿态稳定性和认知和记忆表现，例如在觉醒时间时)可在治疗之前、期间和/或之后进行监测。也可或替代地使用多导睡眠描记术、活动记录器、照护者日志和问卷和/或计算机化成套认知测试监测受试者。
该研究的终点可为观察与安慰剂相比在治疗的最后7晚期间睡眠效率和觉醒效率的自基线变化的剂量响应，如使用活动记录器所量测。
预示实施例2.治疗患有阿尔茨海默氏病遭受睡眠-觉醒片段化的受试者
可基于疾病状态(例如，轻度至中度阿尔茨海默氏病)将经历无规律睡眠-觉醒循环和/或警觉性降低达多于三个月的受试者筛选为适于治疗。在治疗前，可使用活动记录器技术监测受试者达2周。
该研究可包含大约125名年龄在约65岁至约90岁范围内的患有无规律的睡眠-觉醒节律障碍和轻度至中度阿尔茨海默病的男性和女性受试者。可给予受试者如下文所述的制剂或安慰剂。
可在(例如)晚上即将睡觉前以(例如)2.5mg、5mg、10mg或15mg的剂量向受试者给予如本文中所述的制剂(例如实施例1的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物的组合物)。可根据给药方案给予制剂，例如每天一次持续4周，或再例如，或每两天一次持续1周、2周、3周、4周或无限期。
在治疗期间，可使用本领域通常已知的技术(例如，活动记录器)来定期对受试者进行监测。其他受试者特征可在治疗之前、期间和/或之后进行监测。也可或替代地使用多导睡眠描记术、活动记录器、照护者日志和问卷和/或计算机化成套认知测试监测受试者。
该研究的终点可为观察与安慰剂相比在治疗的最后7晚期间睡眠效率和觉醒效率的自基线变化的剂量响应，如使用活动记录器所量测。

Claims (47)

1.在受试者中治疗无规律的睡眠-觉醒节律障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述无规律的睡眠-觉醒节律障碍是由于外伤性脑损伤。
3.根据权利要求1的方法，其中所述无规律的睡眠-觉醒节律障碍是由于至少一种神经发育障碍。
4.根据权利要求1的方法，其中所述无规律的睡眠-觉醒节律障碍是由于阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆。
5.根据权利要求1的方法，其中所述无规律的睡眠-觉醒节律障碍是由于阿尔茨海默病引起的痴呆。
6.根据权利要求1至3任一项的方法，其中所述受试者患有至少一种除了无规律的睡眠-觉醒节律障碍之外的其他昼夜节律性睡眠障碍。
7.在患有无规律的睡眠-觉醒节律障碍的受试者中改善夜间睡眠连续性的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
8.改善与无规律的睡眠-觉醒节律障碍相关的行为和认知困难的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
9.在患有无规律的睡眠-觉醒节律障碍的受试者中治疗日间嗜睡和/或瞌睡过多的方法，包括向需要的受试者给药有效量的选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
10.根据权利要求1至9任一项的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，巩固夜间期间的睡眠。
11.根据权利要求1至10任一项的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，巩固日间期间的觉醒。
12.根据权利要求1至11任一项的方法，其中所述受试者经历睡眠效率增加。
13.根据权利要求1至12任一项的方法，其中所述受试者经历日间嗜睡和/或日间瞌睡减少。
14.根据权利要求1至13任一项的方法，其中所述受试者经历日间警觉性增加。
15.根据权利要求1至14任一项的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，导致一种或多种昼夜节律的稳定。
16.根据权利要求1至14任一项的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，导致一种或多种昼夜节律的改善。
17.在患有由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的受试者中治疗至少一种昼夜节律性睡眠障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
18.在患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损的受试者中治疗至少一种昼夜节律性睡眠障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
19.根据权利要求17至18任一项的方法，其中所述至少一种昼夜节律性睡眠障碍选自睡眠中断、睡眠-觉醒片段化、昼夜节律性睡眠障碍和无规律的睡眠-觉醒节律障碍。
20.在患有由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的受试者中改善夜间睡眠连续性的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
21.在患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损的受试者中改善夜间睡眠连续性的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
22.在患有由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的受试者中改善至少一种与痴呆相关的行为和/或认知困难的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
23.在患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损的受试者中改善至少一种与痴呆相关的行为和/或认知困难的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
24.在患有由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的受试者中治疗日间嗜睡和/或瞌睡过多的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
25.在患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知缺损的受试者中治疗日间嗜睡和/或瞌睡过多的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
26.根据权利要求17至25任一项的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，巩固夜间期间的睡眠。
27.根据权利要求17至26任一项的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，巩固日间期间的觉醒。
28.根据权利要求17至27任一项的方法，其中所述受试者经历睡眠效率增加。
29.根据权利要求17至28任一项的方法，其中所述受试者经历日间嗜睡和/或日间瞌睡减少。
30.根据权利要求17至29任一项的方法，其中所述受试者经历觉醒效率增加。
31.根据权利要求17至30任一项的方法，其中所述受试者经历日间警觉性增加。
32.根据权利要求17至31任一项的方法，其中所述受试者经历由阿尔茨海默病引起的认知缺损和/或相关疾病的临床稳定。
33.根据权利要求17至32任一项的方法，其中所述受试者经历由阿尔茨海默病引起的认知缺损和/或相关疾病的临床改善。
34.根据权利要求17至33任一项的方法，其中所述受试者经历由阿尔茨海默病引起的认知缺损和/或相关疾病的衰退速率的临床降低。
35.根据权利要求17至34任一项的方法，其中所述受试者经历由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的临床稳定。
36.根据权利要求17至35任一项的方法，其中所述受试者经历由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的临床改善。
37.根据权利要求17至36任一项的方法，其中所述受试者经历由阿尔茨海默病和/或相关疾病引起的痴呆的衰退速率的临床降低。
38.根据权利要求17至37任一项的方法，其中所述受试者经历行为扰乱的减少。
39.根据权利要求1至38任一项的方法，其中所述受试者经历脑中Aβ斑块累积减少。
40.根据权利要求1至39任一项的方法，其中所述受试者经历可溶性毒性Aβ聚集体减少。
41.在受试者中稳定一种或多种昼夜节律的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
42.在受试者中改善一种或多种昼夜节律的方法，包括向需要的受试者给药有效量的至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物。
43.根据权利要求41或42的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，巩固夜间期间的睡眠。
44.根据权利要求41至43任一项的方法，其中给药至少一种选自以下的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、和上述任一种的溶剂合物，巩固日间期间的觉醒。
45.根据权利要求41至44任一项的方法，其中所述受试者经历睡眠效率增加。
46.根据权利要求41至45任一项的方法，其中所述受试者经历日间嗜睡和/或日间瞌睡减少。
47.根据权利要求41至46任一项的方法，其中所述受试者经历日间警觉性增加。
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