KR20100092346A - 이산화규소(Sio2)를 유효성분으로 함유하는 치매증상 개선용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이산화규소(Sio₂)를 유효성분으로 함유하는 치매증상 개선용 조성물에 관한 것이다 . 본 발명의 이산화규소(Sio₂)는 치매환자에게 투여시 우수한 학습효과 향상 작용을 나타내므로 치매의 예방 또는 치료용 목적으로 유용하게 사용할수 있다.

이산화규소,치매,

Description

이산화규소(Sio2)를 유효성분으로 함유하는 치매증상 개선용 조성물{A COMPOSITIONS CONTANING SILICON DIOXIDE FOR IMPROVING THE SYMPTOMS OF DEMENTIA}

본 발명은 유효성분으로 이산화규소(Sio)를 함유하는 치매증상 개선용 조성물에 관한 것이다.

우리나라는 물론 전세계적으로 노인인구가 증가하게 되면서 노인인구에 많은 각종 퇴행성 노인질환들이 사회적, 경제적인 손실을 야기시키고 있다. 특히 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 퇴행성 뇌질환은 40세 이전에도 드물게 발병되기도 하지만 60세 이후에는 매 5년마다 두배로 발병하게 되며, 85세 이상에서는 40 ∼ 50％ 정도가 이 병에 걸리는 것으로 알려져 있다. 미국의 알츠하이머협회(Alzheimer Association)에서는 한해의 치매질환으로 손실되는 비용을 약 1000만 달러로 추정하고 있다. 65세 이하의 노인인구 중 245,000 여명이 매년 치매에 걸리고 있다고 예상하고 있으며, 약 1,400만명이 이 질환에 걸려 있다고 추정하고 있고, 사망률도 심혈관질환, 악성종양, 그리고 뇌졸중에 이어 4위를 점하고 있을 정도로 높다.

2000년대 중반까지 1500만명의 환자가 발생하리라고 예상하고 있다. 국내의 경우 참고할만한 자료가 없어 정확하게 산출하기는 어려우나 65세 이상의 인구의 약 4 ∼ 5％가 이 병에 걸려있다고 예상하여 30만명 이상이 치매 환자일 것으로 추정하고 있다

치매질환은 환자 자신의 인간적인 삶을 황폐화 시킬 뿐만 아니라 가족의 삶까지도 망가뜨리게 되는 질환이므로 심각한 사회적, 경제적 문제로 대두되고 있으므로 치료되어야 할 심각한 난치성 질환이다.

치매질환은 다양한 원인으로 발병할 수 있으나, 주 발병원인으로 알츠하이머병(65％)이 알려져 있다. 이 질환의 특징으로는 아밀로이드 베타 단백질이 주성분인 노인반이 뇌세포 밖에 침착되어 있다는 것과, 학습과 기억력이 현저하게 감퇴되는 증상을 보이게 된다는 것이다. 최근에 치매질환의 원인을 밝히기 위하여 분자유전학적인 연구는 물론이고 여러 가지 다양한 분야에서 노력을 하고 있으나, 이 질환의 원인이 정확하게 밝혀지지 않아서 치료제 개발에도 상당히 어려움이 많은 상태이지만 일차적으로 나타나는 주증상인 기억력 감퇴 증상을 억제하려는 노력이 최근까지 활발하게 진행되고 있다

1970년대 후반에는 치매질환이 콜린성 신경계의 기능저하 인지기능의 손상과 밀접한 관계가 있다는 것이 밝혀지면서 뇌에서 아세틸콜린의 분해효소인 아세틸콜린에스터라제(AchE)의 활성을 억제하여 아세틸콜린의 농도를 유지하여 인지기능을 증진시킬 수 있는 치료제 개발에 노력을 기울이게 되었다. 그 결과로 두가지 치료제 즉, 타크린(tacrine; Cognex,1994)과 도네피질(donepezil; Aricept, 1996)이 FDA의 승인을 받아 사용되고 있다 그러나, 타크린(tacrine)은 효능에 비하여 심각한 간독성과 가격이 비싸기 때문에 거의 사용을 못하고 있으며, 도네피질(donepezil)은 간독성은 없으나 구토,오심,설사등과 같은 여러가지 부작용이 문제점으로 알려져 있다.

1998년에 아밀로이드 베타 단백질의 침착을 막아서 이 단백질의 독성작용으로 인한 뇌세포 손상을 억제할 수 있는 치료제의 개발 가능성을 보여주는 결과가 보고된 바 있었으나 아직까지 주목할 만한 후속 결과들이 없는 상태이다 . 비록 원인적인 치료방법은 아니더라도 전술한 바와 같이 기억력과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려진 감퇴된 콜린성신경계를 보충해주고 개선해 주어 저하된 인지기능을 개선해 줄 수 있는 약물을 개발하고자 노력하고 있다. 국내외에서 현재 사용되고 있는 치매치료제들은 증상개선을 위한 항콜린약물, 대사를 비특이적으로 항진시키는 대사항진약물,혈액순환을 좋게 해주는 혈액순환개선제 등이 있으나 이들 약물들의 효과는 일시적이고 미약하다. 또한, 이러한 약물들을 사용한다고 해서 노인성 치매 환자의 뇌병변이 개선되었다는 보고는 없다. 이들 약물은 부교감신경자극을 통해 오심, 구토, 기관지수축 등의 부작용을 나타내고, 우울증,불면증,고혈압,변비 등을 야기하기도 한다. 따라서, 부작용이 적으며, 효능이 좋고 원인적 치료(뇌병변의개선)가 가능한 새로운 치매치료제를 도출하는것이 필요하다.

한편, 한방에서는 이러한 치매 환자의증상을 완화하기 위하여 여러 한약처방들을 사용하고 연구하여 왔으며 단방(單方)으로는 산사(山査), 원지(遠志), 석창포(石菖蒲), 조구등(釣鉤藤), 사상방(四象方)으로는 형방지황탕(荊防地黃湯), 조위승 청탕(調胃升淸湯), 후세방(後世方)으로는 육미지황탕가감(六味地黃湯加減) , 공진단(供辰丹), 보중익기탕가미방(補中益氣湯加味方), 총명탕가감(聰明湯加減) 천왕보심단(天王補心丹)등이 있다.

상기 조성물은 어느 정도 치매 환자의 인지기능 감퇴 억제 효과를 보이기는 하지만, 제조 과정이 복잡하고 가격이 비싸고 복용의 불편함등 경제성이 없다는 큰 단점이 있었다.

이에, 본 발명자들은 상기와 같은 한약처방들의 단점을 대신할수 있는 새로운 약물의 개발에 착수하여 이산화규소를 이용하여 치매환자의 인지기능 감퇴 증상을 완화시킬 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.

치매의 주 발병원인으로 알츠하이머병이 있는데 이러한 알츠하이머형 치매와 같은 인지기능장애를 진단하거나 평가하기 위한 중요한 도구로는 신경심리검사가 있으며(Kertez A, Arch. Neurol., 51, 1226-1231, 1994; Peavy GM. et al., Arch. Neurol., 53, 367-372, 1996), 그중 한국판 치매검사(Korean dementia rating scale: 이하 "K-DRS"라약칭함)는 매티스(Mattis)의 DRS (Dementia rating scale)검사(MattisS,Psychological Assessment Resources, 1988)를 표준화하여 만들어졌다(최진영 등, 한국심리학회지, 임상16(2), 423-433, 1997). 상기 DRS 검사는 치매를 평가하기 위해서 고안되었고 특히 알츠하이머형 치매에 민감한 검사로 알려져 있다 (Monsch AU 등, Arch. Neurol., 52, 899-904, 1995).

본 발명은 상기와 같은 종래 치매 예방 및/또는 증상완화 방법상의 문제점을 해결하기 위하여 개발된 것으로서, 치매 증상 및 인지기능의 저하를 방지시킬 수 있는 이산화규소를 제공하는 것을 그 목적으로 하며 상기 증상및 질환의 예방및 치료제로서 유효하게 사용될수 있다.

참고로, 본원에서 사용되는 기술용어및 과학 용어에 있어서 다른정의가 없다면 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한 종래와 동일한 기술적 구성및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 치매 증상의 개선 작용을 하는 이산화규소를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 이산화규소를 유효성분으로 함유하는 치매 증상 개선용 조성물을 제공한다. 이산화규소는 화학식 Sio₂ 무취 무미 흰색의 분말로 분자량은 60.08 이다.

본 발명의 이산화규소는 2가지로 크게 대별할 수가 있는데 천연물로는 결정질의 석영,수정,마노,수석등이 있고 인공적으로는 합성해서 사용하는 비결정질의 이산화 규소가 있다 . 성분은 같으나 천연물인 석영,수정,마노 등과 합성물인 이산화 규소는 전혀 다른 물질로 구분하고 있다.

불순물의 문제 때문에 상업적에서는 인공적으로 합성을 한 무결정의 이산화 규소가 사용된다.

이산화 규소는 사염화규소 또는 실란등의 기체원료를 산소불꽃이나 산소플라즈마중에 열분해 하여 합성한다. 우리나라에서는 동양제철화학, 로디아 실리카에서 주로 생산하고 있으며 이렇게 합성된 이산화 규소는 고무제품, 농약제품, 치약용, 식품용, 의약용, 페인트용 및 제지용, 보다 정밀하게는 반도체분야의 아주 다양한 용도에 사용된다. 의약용으로는 주로 정제제조의 타정재료로 들어가며 정제나 알약의 표면을 매끄럽게 하기위한 윤활제,, 분말약품이 굳어지는것을 방지하기위한 소결제등으로 사용되었으며 이번 발명에 의해 여태까지 밝혀지지 않았고 사용되어지지 않은 이산화규소의 새로운 용도인 인지기능 개선효과가 밝혀졌다.

현재 이산화규소는 식약청의 식품첨가물에 속해 있으며 독성에 대한 여러 다양한 동물실험에서 전혀 독성이 없음이 밝혀졌고 전세계적으로 사용되는 식품첨가물이다.

본 발명의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 발명자에 의해 적절하게 선택되어질 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 분말 투여량은 40mg-200mg/ Kg/Day로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수 있고 또는 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실 하다.

본 발명의 이산화규소는 흰색의 아주 미세한 분말로 부형제인 밀가루풀과 혼합하여 둥글게 환을 만든다 환은 녹두대 크기로 하며 10알정도가 1 그램 정도의 무게가 되게 한다 상기와 같은 방법으로 얻어진 이산화규소환을 한의원에 내원한 초기 가벼운 치매환자들에게 투여하였고 치매 환자에 대한 적용 시험에서 학습효과(기억)가 30％ 증가되는 등 초기 치매에 대한 우수한 개선효과를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 실험예 에서는 초기 치매 환자군 및 일반 대조군을 대상으로 본 발명의 이산화규소의 효과를 검사하였다.

치매환자의 진단 및 경과 측정을 위해 K-DRS(Korean Dementia Rating Scale) 한국판 치매평가 검사를 하였다 .

K-DRS 의 특징은 DRS를 한국 언어와 문화에 맞게 번안하여 표준화한 것으로 문항곤란도 수준을 적절히 안배하여 치매환자의 단순한 수행이상뿐 아니라 보존된 기능들의 측정 및 인지감퇴의 진행 정도를 측정 가능하고 55세부터 84세까지의 폭넓은 장·노년층 규준을 확보하고 있으며, 이를 두 개의 연령군(55∼64세, 65∼84세)과 학력수준(6년이하, 7년이상)으로 세분화하고 비공식적인 인터뷰나 간단한 정신상태 설문들이 인지수행의 객관적인 준거를 확립하는데 부족한것과 진단적인 변별력을 떨어뜨리는 문제 등을 보완하고 치매를 진단하고, 치매로 진단된 환자의 경과를 측정하며 치료방법에 대한 효과를 검증하는 데 유용하다

K-DRS는 주의력, 관리기능, 구성, 개념화, 기억등의 5개 소검사로 구성되어 있으며, 각 소검사의 점수들과 총점으로 인지기능 쇠퇴여부를 계량적으로 평가한다 (Jacobs DM. et al., Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology,19(3), 331-339, 1997).

1.주의력- 8개의 과제로 37점

정보를 수동적으로 접수하고 이를 처리하는 용량 및 간섭없이 주의를 집중시킬 수 있는 능력

2.관리기능 - 11개의 과제로 37점

의도된 행동을 효과적으로 실행하는 능력

3.구성 - 6 개로 6점

시공간적인 능력의 하나로 시지각 기능과 운동반응 요구

4.개념화 - 6개로 39 점

구체적 사상이나 사건을 추상적으로 처리하는 사고 과정

5.기억 -6개로 구성 25점

접수된 정보를 저장, 유지하여 후에 회상 제연하는 능력

총 문항수 36개 총점수는 144점 이다.

＜실험예 1＞ K-DRS 검사

2008년 4월부터 2008년 10월까지 강원도 인제군 진영한의원에 내원한 65세- 80세 초기 치매 환자 10 명과 65세-80세 정상노인 10 명을 대상으로 K-DRS를 측정하였다. 환자 보호자들과 상담하여 이산화규소의 효능을 설명하고 투여하였고 정상 노인들에게도 설명을 하고 투여하였다 초기 치매 환자 집단과 정상노인들은 3개월간 본 발명의 이산화규소환을 1일 2회 1회 40환(4g) 씩을 복용하였고, 중간 중간 복용여부와 상태를 체크하였다.

이산화규소환을 복용하기 바로전과 복용 3개월후의 K-DRS를 측정하였다

[표1]

그 결과, 1차 K-DRS 점수는 초기 치매 환자 집단이 정상 노인 집단에 비해서 낮았고 2차 검사 점수는 두 집단이 증가하였다

본 발명에서, K-DRS 점수는 두 집단 모두 증가하여서 공변량 분석을 한 결과 집단 간 증가한 점수의 차이는 무의미한것으로 나타났다. 이는 초기 치매 환자의 인지기능 변화가 정상 집단의 변화와 다르지 않다는 것을 나타내는 것으로 초기 치매환자에게서 본 발명 이산화규소의 인지기능 감퇴 방지 효과가 있음을 간접적으로 시사하는 것이다.

＜실시예 2＞

인지능력 개선 효능 평가를 위한 수동 회피(Passive Avoidance) 동물실험 (Kang. S. Y. et al,Neurobiol. Learning.Memory,79(1),11-18(2003)

본 실험은 기억손상을 일으키는 스코폴라민을 (scopolamin)을 투여하여 인지능력을 저하시킨 동물과 스코폴라민 투여후에 이산화규소를 투여한 동물의 인지능력을 비교 함으로서 본 발명 이산화규소의 효능을 평가하는것이다.

수동 회피 반응이란 동물의 반응 (예를 들어 조명이 밝은 상자에서 인접한 어두운 상자로 들어서는 행동 또는 단상에서 전극이 깔린 바닥으로 내려 서는 행동)이 고통스런 결과 (발바닥 전기충격과 같은)로 이어지는 경우에 일어나는 것이다. 이러한 반응-자극제시를 통해 동물은 고통스러운 결과를 초래한 반응을 회피하게 된다.

실험은 24시간 간격으로 1일 1회 실시하며 직사각형의 긴 상자를 반으로 가른 두 개의 방 (방1, 방2)이 있고, 상자 가운데에는 칸막이 문(guillotine door)이 있으며, 전기 쇼크를 주기 위해 상자 바닥에는 그리드(grid)를 깔았다. 휜쥐를 조명이 밝은 쪽 (방1)에 놓고 중간의 칸막이 문을 열어 쥐가 어두운 구획으로 들어갈 수 있게 하였다. 180초간 탐색 후 (방1에서) 소리와 빛과 같은 외부적 자극을 주었다. 자극을 준 후에 이를 피하려고 어두운 곳을 선호하는 흰쥐가 어두운 쪽 (방2)으로 이동하면 중간의 칸막이(길로틴)는 자동 열리게 되어 흰쥐가 어두운 방 (방2)으로 옮겨갈 수 있게 하고, 상기 쥐에게 달아날 수 없는 상태에서 어두운 방 (방2)에서 1mA의 전기적 자극을 1초간 그리드에 흐르게 한후 쥐를 다시 케이지에 넣었다

이 학습을 3일간 시키고, 4일째에는 방1에서 방2로 옮겨가는 시간을 측정한다. 이것을 자동으로 측정하고, 학습 시행 시간(learning trial time)이라 부른다. 이 실험의 의미는 24시간 전에 받은 쇼크를 기억하여 어두운 구획으로 들어갈 때까지의 시간으로 자동 기록하여 이 시간이 길수록 수동회피 학습과 기억이 우수한 것으로 판명하는 것이다. 즉, 방2의 전기 쇼크를 기억하기 때문에 방2로 가지 않는 지능을 시간으로 측정하는 것을 수동회피 반응이라 한다.

＜실험동물＞

실험동물은 한국실험동물개발(주)로부터 구입하였으며 미생물 monotoring 에서 모두 음성을 나타낸 건강한 ICR계 웅성 mouse (30±1g)를 동물사육사에서 일정한 조건으로 사육하여 사용하였다. 사육조건은 온도는 22±1℃, 습도는 55±5％, 명암은 12시간 light/dark cycle을 유지시켰다.

실험동물을 1주일간 사육실에서 적응시켰으며 각 그룹별로(그룹당20마리) 케이지(ca ge)에 물과 사료를 충분히 공급하였다.

＜그룹설정＞

정상군: 약재투여 없이 정상 사육

실험군 : 이산화규소 분말(500mg/kg)을 생리식염수(saline; 5％ 염화나트륨용액)에 현탁하여 5 일간 경구투여

비교군: 실험물질 대신 정제수 투여

＜실험＞

투약하지 않은 대조군 20 마리, 스코폴라민(Sigma -Aldrich, 0.9％ 생리식염수 용해) 1.5mg/kg을 피하주사 30분후 이산화규소 현탁액(1000mg/kg)을 투여한 20 마리 , 스코폴라민 투여한 비교군 20 마리를 경구 투여후 30 분이 지난 시점에서 실험하였다.

＜ 실험 결과＞

도 1에서 보는 바와 같이, 대조군이 9.62±0.81 초인데 비해 스코폴라민을 주사한 비교군은 6.18±0.57초로 저하되었고, 스코폴라민+ 이산화규소 분말 현탁액 투여군은 7.68±0.45초를 나타내어 기억력의 향상 효능이 있음을 확인 할수 있었 다.

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Claims (3)

1. 치매증상 개선이 있는 이산화규소를 유효성분으로 함유하는 치매증상 개선용 약제학 조성물
2. 치매증상 개선이 있는 이산화규소를 유효성분으로 함유하는 치매증상 개선용 건강기능식품 조성물
3. 위 청구항 1,2에서 이산화 규소는 천연물에 존재하는 백석영과 인공합성적으로 조제하는 이산화규소

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