KR102444608B1

KR102444608B1 - 불면증을 치료하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR102444608B1
Application number: KR1020177009858A
Authority: KR
Inventors: 마가렛 몰린; 지나 파스티노; 유리에 아키모토; 야스히로 자이마; 노부야 스즈키; 노부오 요시다
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2014-10-23
Filing date: 2015-10-21
Publication date: 2022-09-20
Also published as: SG10202007759RA; SG11201703064WA; US10188652B2; BR112017007063A2; EP3209298B1; EP3209298A1; MX2017004950A; AU2015336463A1; EP3209298A4; JP6659681B2; CN107810006B; JP2017531683A; US20170252342A1; CA2964504C; CN107810006A; US20190201399A1; US11026944B2; RU2017112308A3; KR20170068478A; US10702529B2

Abstract

본 발명에서, 화합물, 예를 들면, (1R,2S)-2-(((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일) 사이클로프로판카복스아미드는 강력한 오렉신 수용체 길항제인 것으로 발견되었으며, 수면 장애, 예를 들면, 불면증의 치료, 뿐만 아니라 다른 치료적 용도에 유용할 수 있다.

Description

불면증을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INSOMNIA}

본 발명은 불면증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 출원은 2014년 10월 23일자로 미국에서 출원된 미국 특허 출원 제62/067,443호를 기초로 한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

오렉신 수용체는 뇌에서 주로 발견되는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 이들의 내인성 리간드인, 오렉신-A 및 오렉신-B는 시상하부에 국재화된 뉴런에 의해 발현된다. 오렉신-A는 33개의 아미노산 펩타이드이며; 오렉신-B는 28개의 아미노산으로 구성된다(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92 573-585). 2개의 오렉신 수용체 아형, 오렉신 수용체 1(이하 OX1로 지칭됨) 및 오렉신 수용체 2(이하 OX2로 지칭됨)가 존재하며; OX1은 오렉신-A에 우선적으로 결합하는 한편, OX2는 오렉신-A 및 오렉신-B 둘 모두에 결합한다. 오렉신은 랫트에서 음식 소비를 자극하며, 오렉신 시그널링이 섭식 행동의 조절을 위한 중추적인 피드백 기전에서 역할을 할 수 있다는 것이 제안되었다(Sakurai et al., 상기와 같음). 오렉신은 각성-수면 상태를 조절하는 것으로 또한 관찰되었다(Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). 오렉신은 또한 오피오이드 및 니코틴 의존성(S.L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 598-601; C.J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194), 및 에탄올 의존성(J.R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203)과 연관된 뇌 변화에서 역할을 할 수 있다. 오렉신은 일부 스트레스 반응에서 역할을 한다는 점이 또한 제안되었다(T. Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 270, 318-323). 화합물, 예를 들면, (1R,2S)-2-(((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드(이하 화합물 A로 지칭됨)는 강력한 오렉신 수용체 길항제인 것으로 발견되었으며, 불면증과 같은 수면 장애의 치료 뿐만 아니라 다른 치료적 용도에 유용할 수 있다.

화합물 A의 화학식

수면제(hypnotic agent)와 관련하여, 하룻밤 1회 투여가 채택될 약제학적 제형에서의 활성 약제학적 성분(이하 API로 지칭됨)이 너무 높은 용량인 경우, 다음날 잔류 졸림(residual sleepiness)을 유발할 가능성을 갖는 한편, 단일 불충분한 용량은 환자가 수면제의 의해 잠들 수 있더라도 정상 수면 기간 동안 환자가 잠을 깨게 할 수 있다. 그러므로, 부작용과 효능 간의 밸런스만을 고려할 때와 비교하여 수면 개시의 용이성 및 잔류 졸림의 회피 간의 민감한 밸런스를 고려한 적절한 용량을 설정하는 것은 어렵다. 더욱이, 불면증 치료를 위한 특정 약물의 용량, API의 생리화학적 특성 및 약물 투여 후 약동학(이하 PK로 지칭됨) 프로파일이 알려졌더라도, 이러한 정보는 불면증에 대한 다른 API에 적용할 수 없을 것이며, 그 이유는 그것이 작용 기전, 투여 경로, 흡수 속도, 생리화학적 특성, 예를 들면, 각각의 API의 혈장에서의 용해도 및 안전성 또는 기타 인자를 포함하는 다수의 인자에 의해 영향을 받을 것이기 때문이다. 사실상, 잔류 졸림과 수면제의 특성 간의 관계는 항상 일관되지는 않는다(CNS Drugs 2004; 18 (5): 297-328). 화합물 A에 대한 PK 프로파일과 졸림 효과, 예를 들면, 수면 개시 또는 잔류 졸림 간의 관계는 아직 알려지지 않았다.

수면제의 고체 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 수면 기간 전체에 걸쳐 신속한 수면 개시뿐만 아니라 수면 유지를 달성하지만 잔류 졸림 및/또는 다음날 장애(next-day impairment)를 피하도록 하는 더 효과적인 불면증 치료 방법이 당해 분야에 필요하다. 추가로, 수면 기간 전체에 걸쳐 신속한 수면 개시뿐만 아니라 수면 유지를 달성하지만, 잔류 졸림 및/또는 다음날 장애을 피하도록 하는, 불면증의 치료를 위한 수면제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 당해 분야에 필요하다.

본 발명의 목적은 약물 화합물 A의 고체 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하는 불면증의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 치료적 유효량의 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg에 이르는 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 2 mg 내지 약 15 mg에 이르는 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 2 mg 내지 약 10 mg에 이르는 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 2, 2.5, 4, 5, 8, 10 또는 15 mg으로부터 선택된 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 3.0 ng/ml 내지 약 7.2 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공하는 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg에 이르는 단일 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 3.0 ng/ml 내지 약 7.2 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 5.3 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내에서 달성한다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 16 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 23 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 36 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 15.9 ng*hr/ml 내지 약 23.8 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 달성하기 위한 단일 1일 용량이다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 17 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 57 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 95 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 159 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 19.1 ng*hr/ml 내지 약 51.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 달성하기 위한 단일 1일 용량이다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 19 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 128 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 284 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 19.8 ng*hr/ml 내지 약 53.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 달성하기 위한 단일 1일 용량이다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 20 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 149 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여함을 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 311 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg에 이르는 단일 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 20 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg에 이르는 단일 1일 용량이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약물 각각 1 mg에 대해 약 3.0 ng/ml 내지 약 7.2 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성하기 위한 단일 1일 용량이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 5.3 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 16 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 23 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 36 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약물 각각 1 mg에 대해 약 15.9 ng*hr/ml 내지 약 23.8 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공하는 단일 1일 용량이다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 17 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 57 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 95 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 159 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약물 각각 1 mg에 대해 약 19.1 ng*hr/ml 내지 약 51.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공하는 단일 1일 용량이다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 19 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 128 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 284 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약물 각각 1 mg에 대해 약 19.8 ng*hr/ml 내지 약 53.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공하는 단일 1일 용량이다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 20 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 149 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 311 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg에 이르는 단일 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 20 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 유효량의 불면증 치료용 화합물 A를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이며, 투여형은 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치, 패들 속도; 75 rpm)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 30분 내에 용출 매질(0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37 ± 0.5℃) 중에서 85% 이상의 용출률을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 유효량의 불면증 치료용 화합물 A를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이며, 투여형은 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치, 패들 속도; 50 rpm)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 15분 내에 용출 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37 ± 0.5℃) 중에서 85% 이상의 용출률을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제로서 락토스를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제로서 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제로서 락토스 및 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방법은 수면 개시를 용이하게 하지만 잔류 졸림 및/또는 다음날 장애를 피하면서 불면증을 치료하는 잠재적인 용도를 갖는다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 불면증의 치료를 위한 경구 투여형의 잠재적인 용도를 갖는다.

도 1은 화합물 A 1 mg 및 50 mg 캡슐의 용출 프로파일을 보여준다.
도 2는 화합물 A 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 및 25 mg 정제의 용출 프로파일을 보여준다.
도 3은 조건 I에서 수득된 화합물 A 캡슐 및 정제 사이의 비교 용출 프로파일을 보여준다.

I. 정의　

본원에 기재된 발명을 더 완전히 이해할 수 있게 하기 위해, 하기 정의가 개시의 목적으로 제공된다:

용어 "유효량"은 치료 효과의 달성을 필요로 하는 사람 피험자에게 치료 효과를 달성할 수 있는 화합물 A의 약물의 양을 의미한다.

용어 "화합물 A의 약물"은 (1R, 2S)-2-(((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 유리-염기 또는 임의의 조합을 의미할 것이다.

용어 "사람 피험자"는 정상의 건강한 남성 또는 여성 지원자 및/또는 불면증의 임상 징후 및 증상 또는 불면증을 유발하는 임의의 질환 또는 장애를 나타내는 임의의 개체를 의미할 것이다.

본원에 사용된 용어 "불면증"은 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)에 의해 발행된 정신 장애 진단 및 통계 편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (2013), 이후 DSM-V로 지칭됨)에서 서술된 모든 기재를 의미할 것이다. DSM-V는 불면증에 대한 진단 기준을 하기와 같이 기재한다:

A. 현저한 호소증상(complaint)은 수면의 양 또는 질에 대한 불만족감으로 하기 증상 중 하나(또는 그 이상)와 관련된다:

1. 수면 개시의 어려움. (어린이의 경우, 이는 간호 중재(caregiver intervention) 없이 수면을 개시하기 어려움으로 나타날 수 있다.)

2. 빈번히 깨거나 깬 후 다시 잠들기 어려움을 특징으로 하는, 수면 유지의 어려움 (어린이의 경우, 이는 간호 중재 없이 다시 잠들기 어려움으로 나타날 수 있다.)

3. 이른 아침에 깨서 다시 잠들지 못함.

B. 수면 곤란(sleep disturbance)이 사회, 직업, 교육, 학업, 행동 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 유의미한 고통이나 장애를 유발한다.

C. 수면 문제가 일주일에 적어도 3일 밤 발생한다.

D. 수면 문제가 적어도 3개월 동안 존재한다.

E. 수면 문제가 적절한 수면 기회에도 불구하고 발생한다.

F. 불면증이 또 다른 수면-각성 장애(예를 들면, 기면증, 호흡-관련 수면 장애, 일주기리듬 수면-각성 장애(circadian rhythm sleep-wake disorder), 사건수면(parasomnia))로 더 잘 설명되지 않으며, 상기 수면-각성 장애의 경과 중에만 배타적으로 발생하지 않는다.

G. 불면증이 물질(예를 들면, 남용 약물, 치료 약물)의 생리적 효과로 인한 것이 아니다.

H. 공존하는 정신 장애 및 의학적 상태가 불면증의 현저한 호소증상을 충분히 설명하지 못한다.

불면증은, 제한 없이, 잠들기 어려움, 수면 유지의 어려움, 간헐적인 각성 상태 및/또는 너무 일찍 일어남을 포함하는 증상을 특징으로 하는 수면 장애를 의미할 것이다. 상기 용어는 또한 졸림, 불안, 집중력 장애, 기억력 장애 및 과민성과 같은 주간 증상(daytime symptom)을 포함한다. 본 발명의 조성물로의 치료에 적합한 불명증의 유형은, 제한 없이, 단기간 및 만성 불면증을 포함한다. 용어 "단기간 불면증"은 약 2주 내지 약 4주 동안 지속되는 불면증을 나타낸다. 용어 "만성 불면증"은 적어도 1개월 이상 지속되는 불면증을 나타낸다.

표현 "생물학적으로 동등한" 또는 "생물학적 동등성"은 기술 용어이며, 미국 보건복지부(the U.S Department of Health and Human Services)에 의해 발행되고, "오렌지 북(Orange Book)"으로 통상적으로 알려진, 치료 동등성 평가에 의해 승인된 의약품(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), 34판에 따라 정의된 것으로 본다. 동일한 약물 물질의 상이한 제형의 생물학적 동등성은 약물 흡수 속도 및 정도에 대한 동등성을 포함한다. 시험 제형의 흡수 정도 및 속도를 참조 제형과 비교하여 2개의 제형이 생물학적으로 동등한지를 결정한다. 표준 생물학적 동등성 연구는 단일 용량의 시험 및 참조 약물을 다수의 지원자, 통상적으로 12명 내지 24명의 건강한 정상 성인에게 투여한 후 시간 경과에 따른 약물의 혈액 또는 혈장 수준을 측정하는 단계를 포함하는 광범위한 시험에 의해 교차 방식으로 수행된다. 제형과 참조 제형의 생물학적 동등성을 확립하기 위한 상세한 가이드라인은 FDA 제네릭 의약품실, 생물학적 동등성 분과(FDA Office of Generic Drugs, Division of Bioequivalence)에 의해 출판되었다.

PK 파라미터, 예를 들면, Cmax, AUC 또는 Tmax가 -20%/+25% 이하만큼 상이한 2개의 제형은 일반적으로 "생물학적으로 동등한" 것으로 고려된다. 평균 생물학적 동등성을 위한 또 다른 접근법은 시험 및 참조 생성물에 대한 측정의 평균의 비에 대한 90% 신뢰 구간의 계산(집단 기하 평균(population geometric means))을 포함한다. BE를 확립하기 위해, 계산된 신뢰 구간은 생성물 평균의 비에 대해 통상적으로 80% 내지 125% 내에 속할 것이다. 이러한 일반적인 접근법에 이외에, (1) 약동학 데이터의 대수 변환(logarithmic transformation), (2) 순서 영향을 평가하기 위한 방법 및 (3) 이상점(outlier) 데이터를 평가하는 방법을 포함하는 다른 접근법이 생물학적 동등성의 확립에 유용할 수 있다. 예를 들면, 상기 (1)에서 신뢰 구간은 대수 전환된 PK 파라미터의 평균 값에서의 차이에 대해 통상적으로 80 내지 125% 내에 속할 것이다.

용어 "수면 시간"은 피험자가 잠자는데 쓴 시간을 나타낸다. 수면 시간은 연속적이거나 불연속적일 수 있다.

"수면 효율"은 피험자가 취침시간(time in bed) 동안 경험한 총 수면 시간을 나타낸다. 수면 효율은 하기 방정식에 의해 측정된다: 100*(총 수면 시간(TST)/총 취침시간).

어구 "잔류 졸림"은 통상적으로 전날 저녁에 수면제를 투여한 후 다음날 아침에 기상시 졸림 또는 진정(sedation)의 환자의 주관적인 기분을 나타낸다. "다음날 장애"는 다음날 아침에 깨어났을 때 발생하는, 운전을 비롯하여 각성(alertness)을 필요로 하는 활동에 장애를 주는 환자의 행동을 나타내며, 이들의 혈액 중 불면증 약의 수준은 여전히 충분히 높다. 카롤린스카 졸림 척도(Karolinska Sleepness Scale; KSS)는 주관적인 졸림을 평가하기 위해 사용되는 다수의 툴 중 하나이다. KSS는 처음에 졸림의 1차원 척도를 구성하기 위해 개발되었으며, 알파 및 세타 뇌파 전위 기록 장치(electroencephalographic; EEG) 활성뿐만 아니라 느린 안구 운동 안구전도 기록 장치(electrooculographic; EOG) 활성에 대해 검정되었다(Åkerstedt and Gillberg, 1990). 잔류 졸림 또는 다음날 장애 효과를 평가하기 위한 다른 주관적인 시험은 엡워스 졸림 척도(Epworth Sleepiness Scale; ESS), 스탠포드 졸림 척도(Stanford Sleepiness Scale; SSS) 및 수면-각성 활동 인벤토리(Sleep-Wake Activity Inventory; SWAI)를 포함한다. 이들 효과는 또한, 예를 들면, 숫자 기호 치환 검사(Digit Symbol Substitution Test; DSST), 정신운동 경계력 검사(Psychomotor Vigilance Test; PVT), 선택 반응 시간 검사(Choice Reaction Time test; CRT), 수면 잠복기 검사(Sleep Latency Test; SLT), 시각적 아날로그 검사(Visual Analog Test; VAT), 기호 복사 검사(Symbol Copying Test; SCT), 임계 플리커 융합 역치 검사(Critical Flicker Fusion threshold test; CFF), 단순 반응 시간 검사(Simple Reaction time test)(시각 또는 청각; SRT), 단어 학습 검사(Word Learning Test; WLT), 임계 트랙킹 검사(Critical Tracking Test; CTT), 분리 집중력 검사(Divided Attention Test; DAT), 숫자 또는 문자 소거 검사(digit or letter cancellation test), 수면다원검사적(PSG) 측정을 통한 수면 스테이징(sleep staging), 연속 수행 작업 검사(Continuous Performance Task test; CPT), 수면 잠복기 반복 검사(Multiple Sleep Latency Test; MSLT), 신속한 시각적 정보 처리 검사(Rapid Visual Information Processing test; RVIP) 등을 포함하는, 기억력, 주의력, 정보 처리 및 정신운동 수행을 조사하기 위한 사람 피험자에 대한 다수의 검사 중 하나 이상을 사용하여 당업자에 의해 평가될 수 있다.

용어 "투여형(들)" 또는 "약제학적 투여형(들)"은 환자 및 다른 포유동물에게 약물 물질(활성 약제학적 성분(API))을 투여하거나 또는 약물의 투약, 투여 및 전달을 용이하게 하기 위한 수단을 의미할 것이다. 투여형은, 예를 들면, 경구, 국소, 직장, 질, 정맥내, 피하, 근육내, 안구, 비내, 귀내 및 흡입 투여를 포함하는, 투여 경로 및 적용 부위의 측면에서 분류된다. 대안적으로, 투여형은 물리적 형태, 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체의 측면에서 분류된다. 더욱이, 일본 약전(Japanese Pharmacopoeia) 16판(JP16)의 모노그래프 또는 미국 약전-NF(37)(USP37)의 일반 챕터 <1151> 약제학적 투여형(General Chapter <1151> Pharmaceutical Dosage Forms of U.S. Pharmacopoeia-NF (37))에 기재된 정제, 캡슐 또는 주사제를 제한 없이 포함하는 투여형은 이들의 형태, 기능 및 특성을 토대로 세분된다.

용어 "부형제"는 비히클(예를 들면, 물, 캡슐 쉘 등), 희석제, 또는 치료제와 같은 약물을 포함하는 투여형 또는 약제학적 조성물을 구성하는 성분으로서 사용되는 전형적으로 불활성 성분을 의미할 것이다. 상기 용어는 또한 조성물에 응집 기능(즉, 결합제). 붕해 기능(즉, 붕해제), 윤활 기능(윤활제) 및/또는 다른 기능(즉, 용매, 계면활성제 등)을 제공하는 전형적으로 불활성인 성분을 포함한다.

용어 "평균"은 기하 평균을 의미한다. "평균 Cmax" 또는 "평균 AUC"와 같은 약동학 파라미터는 Cmax 또는 AUC의 기하 평균 값을 나타낸다.

본원에 사용된 용어의 약어 및 정의의 목록이 아래에 제공된다.

AUC: 혈장 농도-시간 곡선하 면적

AUC(0-x): 시간 0부터 투여 후 x시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적

AUC(0-t): 시간 0부터 마지막으로 정량 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적

AUC(0-inf): 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적

ANCOVA: 공분산 분석

CI: 신뢰 구간

Cmax: 최대 약물 농도

Cx: 투여 후 x시간에서의 혈장 농도

CV: 변동 계수(coefficient of variation)

DSST: 숫자 기호 치환 검사

ECG: 심전도

EEG: 뇌전도

EMG: 근전도

EOG: 안구전도

KSS: 카롤린스카 졸림 척도

LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법/질량 분석법

LPS: 지속 수면 잠복기(Latency to persistent sleep), 소등부터 비-각성의 20 연속적 에포크(epoch)의 처음 30초의 PSG 기록(에포크)까지 측정된 기간

LS: 최소 자승법

MAD: 복합 상승 용량

MTD: 최대 허용 용량

PD: 약력학

PK: 약동학

PSG: 수면다원검사기록, 수면다원검사

PVT: 정신운동 경계력 검사

REM: 급속 안구 운동

RT: 반응 시간

SE: 수면 효율, TST를 취침 시간(분)으로 나누고 100을 곱한 수치

SAD: 단일 상승 용량

SD: 표준 편차

t1/2: 말단 제거 반감기

tmax: 약물 투여 후 최대(피크) 농도에 도달하는 시간

TST: 총 수면 시간, 취침 시간(TIB) 중 급속 안구 운동(REM) + 비-REM(NREM) 수면의 지속기간

WASO: 수면 개시 후 각성, 지속적 수면(LPS)의 개시부터 점등까지 각성 상태의 지속기간

II. 구현예의 설명

특정 구현예에서, 본 발명은 단일 1일 용량의 화합물 A를 약 1 mg 내지 약 15 mg의 양으로 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 불면증의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 단일 용량은 용이한 수면 개시를 제공하지만, 잔류 졸림 및/또는 다음날 손상은 피한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 단일 1일 용량의 화합물 A를 약 1 mg 내지 약 15 mg의 양으로 경구로 투여하여 약 3.0 ng/ml 내지 약 108 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성하는 단계를 포함하는, 불면증의 치료 방법에 관한 것이다. 단일 1일 용량의 투여는 약 15.9 ng*hr/ml 내지 약 356.4 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 19.1 ng*hr/ml 내지 약 766.5 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t); 약 19.8 ng*hr/ml 내지 약 796.5 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf); 약 12.7시간 내지 약 60시간의 평균 t1/2을 달성하며; 약 1시간 내지 약 3.25시간의 최대 혈장 농도에 도달하는 평균 시간(tmax)이 달성된다.

또 다른 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 3.0 ng/ml 내지 약 7.2 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 달성하기 위한 단일 1일 용량이다. 단일 1일 용량의 투여는 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 15.9 ng*hr/ml 내지 약 23.8 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 19.1 ng*hr/ml 내지 약 51.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 달성하며; 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 19.8 ng*hr/ml 내지 약 53.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)가 달성된다.

단일 1 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, 약 5.3 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 약 17.2 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 19.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t); 약 19.8 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf); 약 12.7시간의 평균 t1/2; 및 약 1시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

단일 2.5 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, 약 10 ng/ml 내지 약 18 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 약 57 ng*hr/ml 내지 약 60 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 80 ng*hr/ml 내지 약 95 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t); 약 80 ng*hr/ml 내지 약 103 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf); 약 30 내지 약 37시간의 평균 t1/2; 및 약 1시간 내지 2시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

단일 5 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, 약 19 ng/ml 내지 약 23 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 약 95 ng*hr/ml 내지 약 110 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 128 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t); 약 150 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf); 약 31시간의 평균 t1/2; 및 약 1시간 내지 약 2시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

단일 10 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, 약 30 ng/ml 내지 약 58 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 약 160 ng*hr/ml 내지 약 190 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 280 ng*hr/ml 내지 약 510 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t); 약 310 ng*hr/ml 내지 약 530 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf); 약 56시간 내지 약 60시간의 평균 t1/2; 및 약 1시간 내지 약 3.25시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

특정 구현예에서, 단일 1 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, (1) 5.3 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 17 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 19 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 19 ng*hr/ml의 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.0시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

또 다른 구현예에서, 단일 2.5 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, (1) 16 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 57 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.0시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

또 다른 구현예에서, 단일 5 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, (1) 23 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 95 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 128 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 149 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.6시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

또 다른 구현예에서, 단일 10 mg 1일 용량의 화합물 A가 사람 피험자에게 투여되는 경우, (1) 36 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 159 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 284 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 311 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.0시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

특정 구현예에서, 단일 2.5 mg 1일 용량이 약 14일의 기간 동안 투여되는 경우, 약 15 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 약 120 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 44시간의 평균 t1/2; 및 약 2시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

특정 구현예에서, 단일 5 mg 1일 용량이 약 14일의 기간 동안 투여되는 경우, 약 24 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 약 190 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 46시간의 평균 t1/2; 및 약 1시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

특정 구현예에서, 단일 10 mg 1일 용량이 약 14일의 기간 동안 투여되는 경우, 약 47 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 약 360 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 약 55시간의 평균 t1/2; 및 약 2시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)이 달성된다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 20 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공하기 위한 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 18 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공하기 위한 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 15 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공하기 위한 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 9.0 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공하기 위한 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 0.4 ng/ml 내지 약 9.0 ng/ml의 평균 혈장 화합물 A 농도를 달성하기 위한 단일 1일 용량이다.

특정 구현예에서, 불면증의 치료 방법을 제공하기 위한 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A를 갖는 투여형을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 2.5 mg 내지 약 10 mg에 이르는 단일 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간에 약 1.8 ng/ml 내지 약 9.0 ng/ml, 또는 9시간에 약 1.5 ng/ml 내지 약 5.0 ng/ml, 또는 10시간에 약 2.0 ng/ml 내지 약 8.0 ng/ml의 평균 혈장 화합물 A 농도를 달성한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 불면증 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg에 이르는 단일 용량이고, 상기 단일 용량은 용이한 수면 개시를 제공하지만 잔류 졸림 및/또는 다음날 장애를 피한다.

본 발명의 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 1) 약 3.0 ng/ml 내지 약 108 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); 2) 약 15.9 ng*hr/ml 내지 약 356.4 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24); 3) 약 12.7시간 내지 약 60시간의 평균 t1/2; 및 4) 약 1시간 내지 약 3.25시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 달성한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 3.0 ng/ml 내지 약 7.2 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 1 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 5.3 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 2.5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 10 ng/ml 내지 약 18 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 19 ng/ml 내지 약 23 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 10 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 30 ng/ml 내지 약 58 ng/ml의 평균 최대 혈장 농도(Cmax)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 15.9 ng*hr/ml 내지 약 23.8 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 1 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 17 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 2.5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 57 ng*hr/ml 내지 약 60 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 95 ng*hr/ml 내지 약 110 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 10 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 160 ng*hr/ml 내지 약 190 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.

추가의 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 19.1 ng*hr/ml 내지 약 766.5 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공한다.

추가의 구현예에서, 투여형은 1 mg 내지 15 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 19.1 ng*hr/ml 내지 약 766.5 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 19.1 ng*hr/ml 내지 약 51.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 1 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 19 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 2.5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 80 ng*hr/ml 내지 약 95 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 128 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 10 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 280 ng*hr/ml 내지 약 510 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 제공한다.

추가의 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 19.8 ng*hr/ml 내지 약 796.5 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 약 1 mg 내지 약 15 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 19.8 ng*hr/ml 내지 약 796.5 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 약 19.8 ng*hr/ml 내지 약 53.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 1 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 19.8 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 2.5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 80 ng*hr/ml 내지 약 103 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공한다.　

특정 구현예에서, 투여형은 5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 150 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 10 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 310 ng*hr/ml 내지 약 530 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 20 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 18 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 15 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 9.0 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 약 0.4 ng/ml 내지 약 9.0 ng/ml의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공한다.

추가의 구현예에서, 투여형은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 약 2.5 mg 내지 약 10 mg에 이르는 단일 1일 용량이며, 상기 단일 용량은 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간에 약 1.8 ng/ml 내지 약 9.0 ng/ml, 또는 9시간에 약 1.5 ng/ml 내지 약 5.0 ng/ml, 또는 10시간에 약 2.0 ng/ml 내지 약 8.0 ng/ml의 평균 혈장 화합물 A 농도를 달성한다.

특정 구현예에서, 투여형은 1 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 12.7시간의 제거 반감기(t1/2)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 2.5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 30시간 내지 37시간의 제거 반감기(t1/2)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 31시간의 제거 반감기(t1/2)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 10 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 56시간 내지 60시간의 제거 반감기(t1/2)를 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 1 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 1시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 2.5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 1시간 내지 약 2시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 5 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 1시간 내지 약 2시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 제공한다.

특정 구현예에서, 투여형은 10 mg의 화합물 A를 포함하며, 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 약 1시간 내지 약 3.25시간의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 1 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 (1) 5.3 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 17 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 19 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 19 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.0시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 달성한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 2.5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 (1) 16 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 57 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 80 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.0시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 달성한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 5 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 (1) 23 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 95 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 128 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 149 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.6시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 달성한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형을 제공하며, 여기서 상기 치료적 유효량은 단일 10 mg 1일 용량이며, 상기 단일 1일 용량은 (1) 36 ng/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 최대 혈장 농도(Cmax); (2) 159 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24); (3) 284 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t); (4) 311 ng*hr/ml의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf); 및/또는 (5) 1.0시간의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내의 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(tmax)을 달성한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 불면증의 치료를 위한 유효량의 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이며, 여기서 투여형은 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 45분 내에 85% 이상의 용출률을 제공한다. 용출 매질(900 mL, 37 ± 0.5℃)은 0.1 mol/L 염산 또는 0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.1 mol/L 염산으로부터 선택된다. 패들 속도는 50 rpm 또는 75 rpm으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 불면증의 치료를 위한 유효량의 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이며, 여기서 투여형은 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 30분 내에 85% 이상의 용출률을 제공한다. 용출 매질(900 mL, 37 ± 0.5℃)은 0.1 mol/L 염산 또는 0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.1 mol/L 염산으로부터 선택된다. 패들 속도는 50 rpm 또는 75 rpm으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 불면증의 치료를 위한 유효량의 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이며, 여기서 투여형은 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 15분 내에 85% 이상의 용출률을 제공한다. 용출 매질(900 mL, 37 ± 0.5℃)은 0.1 mol/L 염산 또는 0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.1 mol/L 염산으로부터 선택된다. 패들 속도는 50 rpm 또는 75 rpm으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 불면증의 치료를 위한 유효량의 화합물 A 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 약제학적 투여형에 관한 것이며, 여기서 투여형은 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치, 패들 속도; 50 rpm)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 15분 내에 용출 매질(pH1.2, 900 mL, 37 ± 0.5℃)에서 85% 이상의 용출률을 제공한다.

본 발명에서, 화합물 A는 유리 염기, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 다형체 또는 앞서 언급된 것들의 임의의 조합의 형태일 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염은 무기산 염(예를 들면, 설페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드); 유기 카복실레이트(예를 들면, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트); 유기 설포네이트(예를 들면, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트); 아미노산 염(예를 들면, 아스파르테이트, 글루타메이트); 4급 아민염; 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염); 및 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 염, 칼슘 염)을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.

본 발명의 불면증의 치료 방법은 본 발명의 교시에 따라 투여될 때 불면증의 치료를 위한 치료적 유효량으로 화합물 A를 함유한다. 유효량은 0.5 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 15 mg, 또는 2 mg 내지 10 mg의 범위의 단일 1일 용량이다.

제형

본 발명의 투여형은 본 발명의 교시에 따라 투여될 때 불면증의 치료를 위한 치료적 유효량으로 화합물 A를 함유한다. 투여형에서 유효량의 단위 용량은 0.5 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 15 mg이거나 2 mg, 2.5 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 또는 15 mg으로부터 선택된다. 단위 용량은 투여형의 유형 또는 단일 용량을 위한 투여형의 수에 의해 제한되지 않는다.

본 발명에서 투여형은 화합물 A를 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 구성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물 및 특정한 양의 특정한 성분의 조합에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 수득된 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련된 이러한 용어는 활성 성분 및 담체를 구성하는 불활성 성분을 포함하는 생성물을 포함하고 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 다른 종류의 반응 또는 상호작용에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 수득된 모든 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조된 모든 조성물을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 비히클이 제제의 다른 성분과 혼화되어야 하며 복용자에게 무독성이어야 함을 의미하는데 사용된다.

투여형은 이전에 언급된 것에 제한되지 않으며, 바람직하게는 고체 투여형; 더 바람직하게는 경구 고체 투여형; 더욱 바람직하게는 즉시 방출 경구 투여형이다.

투여형으로부터 화합물 A의 용출률은 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치, 패들 속도)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 45분 내에, 바람직하게는 30분 내에, 더 바람직하게는 15분 내에 85% 초과이다. 용출 매질(900 mL, 37 ± 0.5℃)은 0.1 mol/L 염산 또는 0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.1 mol/L 염산으로부터 선택된다. 패들 속도는 50 rpm 또는 75 rpm으로부터 선택된다.

본 발명에서 용어 "즉시 방출"은, 투여형으로부터의 화합물 A의 용출률이 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치, 패들 속도; 50 rpm)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 15분 내에 용출 매질(pH 1.2, 900 mL, 37 ± 0.5℃)에서 80% 초과, 바람직하게는 85% 초과인 용출 프로파일을 의미할 것이다.

고체 투여형은 캡슐, 과립, 로젠지, 펠렛, 알약, 분말, 현탁액, 정제, 바람직하게는 캡슐, 과립, 펠렛, 알약, 정제를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 표준 기술 및 당해 분야에 일반적으로 공지된 제조 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 일본 약전 16판의 모노그래프 또는 미국 약전-NF(37)의 일반 챕터 <1151> 약제학적 투여형을 참조한다.

본 발명의 고체 투여형의 약제학적 조성물이 제조될 수 있으며, 예를 들면, 분말은 성분을 건식 블렌딩함으로써 제조된다. 예를 들면, 화합물 A, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 선택적 부형제(예를 들면, 결합제 및/또는 붕해제, 뿐만 아니라 다른 추가의 선택적 부형제)가 함께 블렌딩된다. 블렌딩 전 블렌드의 성분 또는 블렌드 자체는 메시 스크린(mesh screen), 예를 들면 400 μm 내지 700 μm 메시 스크린을 통과시킬 수 있다. 이후 또한 스크리닝될 수 있는 윤활제를 블렌드에 첨가하고, 균질한 혼합물이 과립으로 수득될 때까지 블렌딩을 계속한다. 이후 혼합물을 정제로 압축한다. 대안적으로, 습식 과립화 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 활성제 및 부형제(들)가, 예를 들면, 과립기를 사용하여 함께 블렌딩되며, 분말 블렌드가 소량의 정제수로 과립화된다. 수득된 습식 과립을 건조시키고 밀(mill)을 통과하게 하여 과립으로 수득한다. 더욱이, 붕해제 및 윤활제를 밀링된 과립에 첨가하고 블렌딩 후 수득된 균질한 혼합물을 정제로 압축시킨다. 대안적으로, 비히클, 예를 들면, 캡슐 쉘은 분말 또는 과립으로 충전되어 캡슐이 수득된다. 성분의 첨가, 이들의 스크리닝 및 블렌딩 후 정제로의 압축의 순서를 포함하는, 건식 블렌딩 및 습식 과립화 기술의 변형이 당해 분야에 익히 공지된 원리에 따라 수행될 수 있음이 인식될 것이다.

정제 또는 과립을 생성하는 경우에, 필요한 경우, 예를 들면, 분무-코팅에 의해 수계 필름으로 코팅될 수 있다.

본원에 사용된 희석제의 예는 락토스, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스 등을 포함한다. 본원에 사용된 결합제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스 등을 포함한다. 본원에 사용된 붕해제의 예는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스 등을 포함한다. 본원에 사용된 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등을 포함한다. 본원에 사용된 착색제의 예는 산화티탄 등을 포함한다. 본원에 사용된 코팅제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 메틸 셀룰로스 등을 포함한다. 그러나, 말할 필요도 없이, 상기 제제의 예는 이에 제한되지 않는다.

바람직한 구현예의 상세한 설명

실시예

하기 실시예는 본 발명의 다양한 양태를 실증한다. 이들은 청구범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

단일 용량 연구(001 연구)

이것은 무작위화된, 이중-맹검, 플라세보- 및 활성-조절된, 순차적, 단일-용량 연구였다. 상기 연구는 2개의 파트, 파트 A(건강한 피험자) 및 파트 B(그 밖에 일차 불면증을 갖는 건강한 피험자)로 구성되었다.

이 연구에서의 1차 목적은 건강한 피험자에게 오전에 투여된 단일 경구 용량의 화합물 A의 안전성 및 내약성(tolerability)을 평가하고, 10 mg 졸피뎀(zolpidem) 및 플라세보와 비교하여, 수면 기간 전 대략 30분 저녁에 화합물 A의 단일 경구 투여 후 일차 불면증을 갖는 피험자에서의 용량 반응과 관련하여 선택된 약력학적(PD) 파라미터(예를 들면, 수면다원검사로 규정된 수면 측정)를 평가하기 위한 것이었다.

2차 목적은 그 밖에 일차 불면증을 갖는 건강한 피험자에서 단일 경구 용량의 화합물 A의 안전성 및 내약성을 평가하고, 건강한 피험자 및 일차 불면증을 갖는 피험자에서 단일 경구 용량의 투여 후 화합물 A의 약동학(PK)을 평가하기 위한 것이었다.

연구의 두 파트는 2 단계, 전무작위화 단계(Prerandomization Phase) 및 무작위화 단계를 가졌다. 전무작위화 단계는 최대 21일 지속되었고, 스크리닝 기간(-21일 내지 -3일) 및 기저선 기간(baseline period)(-2일 내지 -1일)으로 구성되었고, 이 기간 동안 각각의 피험자의 연구 적격성(study eligibility)을 결정하였고, 기저선 평가를 -2일에 수행했다. 무작위화 단계에서, 피험자는 무작위화되어 화합물 A 또는 화합물 A 매칭 플라세보(파트 A), 및/또는 졸피뎀, 또는 졸피뎀-매칭된 플라세보(파트 B)의 단일 경구 용량이 투여되었다.

대략 160명의 건강한 피험자 및 250명의 그 밖의 일차 불면증을 갖는 건강한 피험자를 스크리닝하여 구체적으로 파트 A 및 파트 B에 대해 각각 64명 및 60명의 피험자를 등록시키도록 계획되었다. 160명의 건강한 피험자 및 281명의 그 밖에 일차 불면증을 갖는 건강한 피험자를 사실상 스크리닝하여 64명 및 58명의 피험자를 각각 파트 A 및 B에 등록시켰다.

파트 A의 경우, 64명의 건강한 피험자는 화합물 A 또는 플라세보로 투여되도록 점진적인 용량 단계적 증가 방식으로 순차적으로 코호트에 등록되고, 성별에 따라 층화되었다. 각각의 코호트는 6명의 화합물 A-처리된 피험자 및 2명의 플라세보-처리된 피험자를 포함했다. 모든 연구 약물은 시험 용량 때문에 하나 이상의 화합물 A-캡슐 또는 화합물 A-매칭된 플라세보 캡슐을 사용하여 단일 용량으로 투여되었다. 스크리닝 후, 피험자는 기저선 절차를 겪고 -2일에 무작위화되었다. 피험자는 밤새 단식 후 1일 아침에, 점등 후 1시간에 투여되었다. PK 혈액 샘플을 미리 지정된 시점에 수집하고, PD 평가를 수행했다. 피험자는 1일에 투여전 및 투여후 2시간에서 12시간까지 매 2시간마다, 및 2일 내지 6일에 매일 아침에 평가를 실시했다.

이들 평가는 주간 졸림, 각성 수준 및 집중력을 평가하기 위해 카롤린스카 졸림 척도(KSS), 숫자 기호 치환 검사(DSST), 및 정신운동 경계력 검사(PVT)를 포함했다. 기상시간 질문은 1일 내지 6일에 오전마다 PD 평가 후 실시되었다. 낮잠 시간 및 지속기간을 1일 및 2일에 기록했다. 안전성을 연구 내내 모니터링했다.

파트 A에 대한 용량은 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 200 mg의 화합물 A였다. 다음의 더 높은 용량 수준으로의 단계적 증가는 1) 안전성, 내약성(실험실 및 심전도[ECG] 포함), 및 가장 최근에 완료된 코호트로부터 이용 가능한 PK 데이터가 맹검 방식으로 검토되고, 2) 이용 가능한 데이터가 다음 용량으로의 증가를 지지할 때까지 발생하지 않았다.

파트 B의 경우, 58명의 그 밖의 일차 불면증을 갖는 건강한 피험자는 3개의 코호트에 걸쳐 무작위화되었고, 성별에 따라 층화되었다. 파트 B는 또한 능동 대조군(졸피뎀) 및 매칭 플라세보를 포함했다. 각각의 코호트에는, 화합물 A/졸피뎀-매칭된 플라세보 그룹에서 대략 12명의 피험자, 졸피뎀/화합물 A-매칭된 플라세보 그룹에서 대략 4명의 피험자, 및 화합물 A-매칭된 플라세보/졸피뎀-매칭된 플라세보 그룹에서 대략 4명의 피험자가 있었다. 파트 B 투여는 수면 기간전 30분 저녁에 발생했다. 파트 B에 대한 출발 용량은 파트 A에서 안전하고 익히 허용되는 것으로 결정된 3개의 용량 수준이었다. 파트 B에서 이후의 용량 수준은 파트 B에서 제1 코호트의 PD 결과, 및 파트 A에서 적어도 3개의 완료된 더 높은 용량의 코호트로부터의 PD 및 안전성 결과를 토대로 결정되었다. 파트 B에서 각각의 코호트는 적어도 2개의 그룹으로 나눴으며, 각각의 그룹의 투여는 최소 2일의 시차를 두었다.

초기 스크리닝 방문 후, 적격인 피험자는 스크리닝/기저선 PSG를 수행하기 위한 스크리닝 기간 중 2일 동안 클리닉에 다시 방문하도록 계획되었다. 이러한 2일은 초기 스크리닝 방문 후 적어도 3일에 그리고 -7일 내지 -6일(±2일)의 윈도우(window) 내에 발생했다. 제1 PSG는 수면 무호흡(sleep apnea) 및 수면중 주기적 사지 운동(periodic limb movements in sleep; PLMS)에 대해 스크리닝하는 데에 사용되고 제1 기저선 PSG로 사용되었다. 제2 PSG는 제2 기저선 PSG로 사용되었다. 특정 PSG 변수는 피험자가 PSG 포함 기준을 충족시키는지 여부를 결정하기 위해 사용되었고, 이들 2개의 PSG로부터 PSG 변수의 평균은 이러한 PD 측정을 위한 기저선으로 사용되었다. PSG 포함 기준을 충족시킨 피험자는 추가의 기저선 절차 및 무작위화를 위해 -1일에 클리닉에 다시 방문했다. 피험자는 1일에 낮잠이 허용되지 않았다. 1일 저녁에, 최소 3시간의 공복 후, 스크리닝 기간 중 제1 PSG 동안 수면 다이어리(sleep diary)로부터 계산된 바와 같이 피험자의 습관적 취침시간(소등) 30분 전에 연구 약물이 투여되었다. PK 혈액 샘플을 미리 지정된 시점에 수집하고, PD 평가를 수행했다. PSG는 1일, 투여후 기록되었다. 피험자에 대해 1일에서 6일에 걸쳐 아침마다 추가의 PD 평가를 실시했다. 이들 평가는 주간 졸림, 각성 수준 및 집중력을 평가하기 위해 KSS, DSST 및 PVT를 포함했다. KSS 및 DSST는 또한 1일에 투여전 5분 및 투여후 25분에 소등 직전 실시되었다. 기상시간 질문은 1일 내지 6일에 점등 15분 내에 PD 평가 후 실시되었다. 낮잠 시간 및 지속기간은 2일에 기록되었다.

약동학:

파트 A의 피험자의 경우, 화합물 A의 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 1일에 투여전 및 화합물 A의 경구 투여 후 0.25(15분), 0.5(30분), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168 및 240시간에 수집했지만, 처음 3개의 코호트(1, 2.5 및 5 mg 화합물 A 그룹)에서는 72시간까지 수집했다. PK 샘플을 처음 12시간 동안 유치 정맥 카테터(indwelling venous catheter)를 통해 그리고 그 후 직접적인 정맥천자에 의해 우선적으로 수집했다.

파트 B의 피험자의 경우, 화합물 A의 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플은 1일에 투여전 및 투여후 0.5, 9, 12, 24, 36, 60, 84, 108, 156 및 228시간에 직접적인 정맥천자에 의해 수득되었다.

화합물 A에 대해 계산된 비구획(noncompartmental) 혈장 PK 파라미터(데이터가 허용되는 경우)가 다음을 포함하였으나, 이에 제한되지 않는다: Cmax(최대 약물 농도); tmax(약물 투여 후 최대(피크) 농도에 도달하는 시간); AUC(0-24h)(시간 0부터 시간 24시간까지의 농도 x 시간 곡선하 면적); AUC(0-t)(시간 0부터 마지막 측정 가능한 농도의 시간까지의 농도 x 시간 곡선하 면적); AUC(0-inf)(시간 0부터 무한대까지의 농도 x 시간 곡선하 면적); t1/2(말단 제거 반감기); CL/F(혈관외 투여 후로부터 약물의 겉보기 총 체내 청소율(apparent total body clearance)); 및 V/F(겉보기 분포 용적).

화합물 A의 혈장 농도는 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법/질량 분석법(LC-MS/MS) 검정을 사용하여 측정되었다.

파트 A의 피험자에 대한 화합물 A의 PK 파라미터는 표 1에서 요약되었다. 파트 B에서, 농도-시간 프로파일은 파트 A의 이들의 상응하는 용량 그룹과 대략 유사했다.

약력학 :

파트 A 피험자는 1일에 투여전 30분에 개시하여, 이후 투여후 12시간 동안 2시간마다 그리고 점등 후 30분에 개시하여 2일 내지 6일에 KSS, DSST 및 PVT를 실시했다. 기상시간 질문은 1일 내지 6일 오전에 PD 평가 후 실시되었다.

파트 A에서, 졸림 측정(KSS, DSST, PVT)은 일반적인 용량-반응 관계를 나타냈다. 이들 측정에 대한 약력학적 반응은 일반적으로 투여후 2시간에 최대였으며, 이는 Cmax와 일치했다. 효과의 지속기간은 용량과 연관 있었다. 즉, 효과는 용량이 높아짐에 따라 더 길어졌다.

파트 B 피험자는 1일 내지 6일 아침마다 점등 후 15분 내에 KSS, DSST 및 PVT를 구체적으로 그 순서대로 실시한 후 기상시간 질문을 실시했다. KSS 및 DSST는 또한 1일에 투여전 5분 및 투여후 25분에(소등 직전) 실시되었다.

또한, PSG는 -7일 및 -6일(±2일)에 스크리닝 기간 동안 및 1일에 투여후 수행되었다. 뇌전도(EEG), 안구전도(EOG), 근전도(EMG), ECG, 레그 전극(leg electrodes), 및 호흡 기능의 측정(기류, 호흡 노력 및 산소 포화도)으로 이루어진 8-시간 진단 PSG는 -7일(±2일)에 제1 PSG 직전 3일밤 동안 수면 다이어리로부터 결정된 바와 같은 피험자의 습관적 취침시간에 출발하여 수행되었다. 이러한 밤으로부터의 PSG 변수는 수면 무호흡 및 PLMS에 대해 스크리닝하기 위해 사용되었다. -6일(±2일)에 및 1일에 투여후, 표준 PSG(즉, 산소 포화도 이외의 호흡 기능의 측정 또는 레그 전극은 포함하지 않음)를 수행했다. 스크리닝 기간 동안 수행된 이들 2개의 PSG로부터의 구체적 PSG 변수는 피험자가 PSG 포함 기준을 충족시키는지 여부를 결정하기 위해 사용되었다. 스크리닝 기간 동안 수행된 이들 2개의 PSG로부터의 PSG 변수의 평균이 기저선 PSG 값으로 사용되었다. 모든 PSG 기록으로부터 주요 PD 파라미터, 예를 들면, PSG LPS, TST, SE 및 WASO를 수득했다.

수면다원검사 결과는 화합물 A의 사전 효능(preliminary efficacy)을 나타냈다. 2.5 mg 및 10 mg 용량에서, LPS는 기저선에 비해 거의 30분 감소되었고, 25 mg에서, LPS는 대략 45분 감소되었다. 2.5-mg 및 10-mg 용량에서, WASO는 기저선에 비해 대략 30분 감소되었고, 25 mg에서, WASO는 45분 초과로 감소되었다. 졸피뎀과 비교하여, 2.5-mg 및 10-mg 용량의 화합물 A는 LPS 및 WASO에 대해 유사한 정도의 효과를 나타냈다. 기저선에 비해, SE는 2.5-mg 용량의 화합물 A에 대해 11% 개선되었고, 10-mg 용량에 대해 13% 개선되었고, 25-mg 용량에 대해 18% 개선되었다. 이것을 플라세보 처리에 대해 3% 및 졸피뎀에 대해 13%의 SE의 기저선으로부터의 변화와 비교했다. 25 mg의 화합물 A의 단일 용량 후, SE는 대략 90%까지 증가되었다. 그러나, PD 평가는, 이러한 용량에서 몇몇 개체가 다음날 잔류 졸림의 측정시 기저선으로부터의 증가를 나타냈음을 암시했다.

KSS, DSST 또는 PVT에 대한 임의의 용량의 화합물 A, 졸피뎀 또는 플라세보의 다음날 효과는 임상적으로 유의미하지 않았다.

실시예 2

다중 상승 용량 연구(002 연구)

이것은 단일-중심, 무작위화된, 이중-맹검, 플라세보-조절된, 순차적, 다중-용량 연구였다.

이 연구의 1차 목적은 건강한 성인 피험자에서 14일 동안 저녁에 1일 1회 다중 용량을 경구로 투여한 후 화합물 A의 안전성, 내약성 및 약동학(PK)을 평가하기 위한 것이었다. 또한, 이 연구의 목적은 최대 허용 용량(maximum tolerated dose; MTD), 또는 예상된 치료 용량에 비해 안전 한계(safety margin)를 제공하기에 충분히 높은 화합물 A의 허용 용량을 확인하기 위한 것이다.

총 48명의 건강한 성인 피험자(18세 내지 55세)가 점진적인 용량 단계적 증가 방식으로 순차적으로 6개의 코호트 중 하나에 등록되고 14일 동안 습관적 취침 30분 전 저녁에 및 3시간 공복 후 화합물 A 또는 화합물 A-매칭된 플라세보가 투여되도록 무작위화되었다. 각각의 코호트는 6명의 화합물 A-처리된 피험자 및 2명의 플라세보-처리된 피험자를 포함했다. 혈액 샘플을 미리 지정된 시점에 PK 분석을 위해 수집하고, PD 평가를 수행했다.

본 연구는 2 단계, 전무작위화 단계 및 무작위화 단계를 가졌다. 전무작위화 단계는 최대 21일 지속되었고, 스크리닝 기간(-21일 내지 -3일) 및 기저선 기간(-2일 내지 -1일)으로 구성되었고, 이 기간 동안 각각의 피험자의 연구 적격성이 결정되었고 기저선 평가가 -2일에 수행되었다. 무작위화 단계(1일 내지 28일)는 3개의 기간으로 구성되었다: 피험자가 무작위화되고 1일 경구 용량의 화합물 A 또는 화합물 A-매칭된 플라세보가 투여되는 처리 기간(1일 내지 14일), 입원환자 추적검사 기간(Inpatient Follow-up)(15일 내지 19일), 및 PK 및 안전성 평가가 수행되는 외래환자 추적검사 기간(Outpatient Follow-up)(20일 내지 28일).

모든 피험자는 카롤린스카 졸림 척도(KSS), 숫자 기호 치환 검사(DSST), 및 정신운동 경계력 검사(PVT)를 포함하는 PD 평가를 실시하여 투여와 취침시간 사이의 기간에 급성 졸림, 뿐만 아니라 다음날 잔류 졸림 및 각성 수준 및 집중력을 평가했다. 또한, 기상시간 질문을 매일 실시하여 전날 밤에 대한 수면의 질을 평가했다.

이 연구의 출발 용량은 실시예 1의 연구 결과를 토대로 했다. 다음 더 높은 용량 수준으로의 단계적 증가는 안전성, 내약성(실험실 및 심전도[ECG] 포함), 및 가장 최근에 완료된 코호트로부터 이용 가능한 PK 데이터, 및 이용 가능한 데이터가 다음 용량으로의 증가를 지지할 때까지 발생하지 않았다.

화합물 A의 혈장 농도를 결정하기 위한 혈액 샘플을 1일에 투여전 및 투여후 0.5(30분), 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 및 12시간; 2일 내지 13일: 투여전; 14일: 투여전 및 투여후 0.5(30분), 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 및 12시간; 15일: 14일 투여 후 24시간; 16일 내지 19일: 14일 투여 후 36, 60, 84 및 108시간; 21일, 24일, 26일, 28일: 14일 투여 후 가능한 한 156, 228, 276 및 324시간에 가까운 시간에 수집했다. 화합물 A의 혈장 농도는 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 측정되었고 상기 비구획 혈장 PK 파라미터가 화합물 A에 대해 계산되었다.

PD 효과는 KSS, DSST 및 PVT에 대한 투여후 및 다음날 작용을 평가하고 기상시간 질문에 대한 수면의 질의 자기-보고에 의해 평가되었다. KSS, DSST 및 PVT는 -1일 습관적 취침 전 15분에 출발하여; 1일 내지 15일에 습관적 기상시간 후 15분 내에, 및 습관적 기상시간 후 1, 2, 4, 8 및 12시간에, 및 1일 내지 14일에 투여전 15분에 및 투여후 15분에 수행되었다. 24-시간 홀터(Holter) 기록은 -2일에 취침시간 30분 전 및 14일에 투여 직전 개시되었다. 이들 기록으로부터의 추출물(extraction)은 HPQT 분석을 포함하는 ECG 분석을 수행하기 위해 사용되었다. 기상시간 질문을 1일 내지 19일에 실시했다.

KSS, PVT 및 DSST는 각각의 처리일 저녁에 투여전 및 투여후 실시되어 졸림에 대한 화합물 A의 급성 효과를 평가했다. 이들 시점의 경우, KSS, DSST 및 PVT에 대한 매일 투여전 15분 값은 그 날의 투여후 15분 값을 위한 기저선(매일의 기저선)으로 사용되었다. KSS, PVT 및 DSST를 또한 각각의 저녁 투여 이후 주간 시간 내내 실시하여 다음날 잔류 졸림에 대한 화합물 A의 효과를 평가했다. 이들 시점의 경우, 1일에, 습관적 기상시간 후 15분 및 1, 2, 4, 8 및 12시간에 실시된 평가는 2일 내지 15일에 습관적 기상시간 후 상응하는 시간에 실시된 평가에 대한 기저선(시간-매칭된 기저선)으로 사용되었다. 기상시간 질문을 1일 내지 19일 오전 시간에 실시했다. 1일에 투여전 값을 기저선으로 사용했다. 각 시점에 기저선으로부터의 변화에서 플라세보 및 각각의 용량의 화합물 A 간의 차이는 95% 신뢰 구간(CI)과 더불어 계산되었다. 잠재적 용량-반응 및 시간 추세를 데이터가 허용하는 한 조사했다.

화합물 A 캡슐 및 화합물 A-매칭된 플라세보 캡슐은 2.5 mg, 10 mg 및 50 mg의 강도에서 이용 가능하였다. 모든 연구 약물은 시험 용량 때문에 하나 이상의 화합물 A-캡슐 또는 화합물 A-매칭된 플라세보 캡슐을 사용하여 1일 용량으로 투여되었다.

약동학

1일 및 14일에 대한 PK 파라미터는 각각 표 2 및 표 3에 요약되었다.

용량-정규화된 데이터의 그래프적 평가를 토대로 하여, Cmax는 1일 및 14일 평가 둘 모두에 대해 용량에 비례하는 것보다 약간 적게 증가했다. 용량-정규화된 데이터를 토대로 하여, AUC(0-24h)는 1일에 용량에 비례하는 것보다 약간 적게 증가했지만 14일 평가를 토대로 한 용량에 거의 비례하게 증가했다. 2.5-mg 및 5-mg 용량에 대한 말단 반감기는 유사했으며, 평균 대략 45시간이었다. 10 mg 이상의 용량에서, 평균 말단 반감기는 14일의 마지막날 투여 후 대략 55시간이었다. 축적은 말단 반감기에 의해 예상된 것보다 더 낮았다. 축적을 토대로 하여, 유효한 반감기는 2.5 mg 내지 25 mg에 이르는 용량에 대해 16.9시간 내지 24.7시간의 범위였고, 50-mg 및 75-mg 용량에 대해 각각 28.0시간 및 39.3시간이었다.

약력학

다음날 잔류 졸림 효과: KSS, PVT 및 DSST에 의해 측정될 때 다음날 잔류 졸림의 정도 및 지속기간 둘 모두에서 용량-관련된 증가가 있었다. 2.5-mg 및 5-mg 용량 그룹에서, 임의의 처리일의 기상시간과 비교하여 어느 때라도 임의의 평가에 대한 다음날 잔류 졸림 그룹에서의 증가를 나타내는 플라세보와 의미 있는 차이가 없었다. 플라세보와 약간의 차이는 2일 내지 4일에 KSS에 대해 기상시간 후 2시간 내 시점에서 10 mg 용량 그룹에서 관찰되었다. 25 mg 용량 그룹에서, 다음날 잔류 졸림에서의 증가는 10 mg 용량 그룹에서보다 더 일관되고 약간 더 컸다. 상기 효과는 다시, 기상시간 후 2시간 내 시점으로 제한되었지만, PVT 랩스(PVT Lapses) 및 PVT 평균 RRT에 대해 어느 정도 및 KSS에 대해 관찰되었다. 플라세보와의 차이는 모든 다른 처리일에 비해 2일 및 15일에 가장 일관되고 더 컸다. 50 mg 및 75 mg 용량 그룹에서는, 모든 졸림 평가에 대한 플라세보와의 차이가 일관되고 비교적 컸다. 이러한 차이는 기상시간 후 2시간 내 시점에서 규모가 컸지만, 특히 PVT 평균 RRT에 대해서는 기상시간 후 4시간 및 8시간에도 여전히 관찰되었다. 기상시간 후 12시간까지, 어떠한 날에도 임의의 용량 그룹에서 졸림의 임의의 측정에 대한 플라세보와의 차이는 없었다. 다음날 잔류 졸림이 관찰된 용량 그룹(즉, 10 mg 이상)의 경우, 졸림은 5일 내지 15일에 비해 2일 내지 4일에 비교적 더 컸다. 혈장에서 화합물 A의 축적에도 불구하고, 처리일에 걸쳐 졸림을 경감시키는 패턴이 일반적으로 관찰되었다.

기상시간 질문에 대한 항목 중 어느 것도 임의의 용량 그룹 또는 플라세보 그룹에서 밤시간 잠에서의 체계적인 변화 패턴을 암시하지 않았지만, 단, 수면의 질 척도는 다른 날에 비해 2일 및 특히 15일에 플라세보 및 화합물 A 그룹 둘 모두에서 더 많은 피험자가 "불안한(restless)" 또는 "매우 불안한" 수면을 보고하는 추세를 나타냈다.

약동-약력학

다음날 잔류 졸림의 PK-PD 조사 분석을 위해, 1일 저녁에 투여 후 8, 9 및 10시간에 집단 PK 모델-유도된 화합물 A 혈장 농도는 각각 2일 오전에 기상시간 후 15분, 1시간 및 2시간에 KSS, PVT 랩스 및 DSST에 대한 기저선으로부터의 변화와 관련되었다. 모든 시점에서, KSS 및 PVT 랩스 둘 모두는 화합물 A 농도의 증가에 따라 기저선으로부터 더 증가하는 것으로 관찰되었다. 아침 기상 후 1시간 내지 2시간에 상응하는 투여후 9시간 내지 10시간 후 30 ng/mL 미만의 농도(이는 25 mg 미만의 용량에서 발생함)는 KSS, PVT 랩스 또는 DSST에 대한 기저선으로부터의 변화가 최소이거나 없음과 연관되었다.

실시예 3

정제 대 캡슐 제형의 상대적 생체이용률의 교차 연구(005 연구)

단일-중심, 개방-라벨, 무작위화된 교차 연구가 건강한 성인 피험자에서 2.5, 10 및 25 mg에서의 캡슐 제형 중 화합물 A의 단일 경구 용량과 비교하여 정제 제형 중 화합물 A의 단일 고체 경구 용량의 생체이용률을 평가하기 위해 수행되었다. 본 연구의 또 다른 목적은 건강한 성인 피험자에서 2.5, 10 및 25 mg에서의 화합물 A의 정제 제형의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것이었다. 대략 36명의 피험자를 3개의 코호트(코호트당 대략 12명의 피험자) 중 하나에 무작위로 배정하고, 캡슐 제형으로서의 단일 용량의 화합물 A 및 정제 제형으로서의 단일 용량의 화합물 A 둘 모두를 1:1 비로 무작위 순서로 상기 피험자에게 투여했다. 용량은 2.5 mg, 10 mg, 및 25 mg이었다.

본 연구는 전무작위화 단계 및 무작위화 단계의 2단계를 가졌다. 전무작위화 단계는 최대 21일 동안 유지되었고 스크리닝 기간 및 기저선 기간 A(이 기간 동안 적격성이 확립되었음) 및 제1 제형의 투여가 발생하기 전 기저선의 평가를 포함했다. 무작위화 단계는 기저선 기간 B로 분리되는 2개의 처리 기간(A 및 B)으로 구성되었다. 처리 기간 A의 첫날에, 피험자에게 단일 경구 용량의 제1 제형이 투여되었다. 제1 제형의 투여 후, 약동학(PK) 및 안전성 평가가 처리 기간 A 전체에 걸쳐 수득되었고, 피험자는 20-일 세척단계(washout)를 완료했다. 제2 제형의 투여 전, 피험자는 기저선 기간 B 평가를 완료했다. 이후 피험자는 처리 기간 B로 진행되고 단일 경구 용량의 제2 제형이 투여되었다. 약동학 및 안전성 평가가 처리 기간 B 전체에 걸쳐 수득되었다.

화합물 A의 혈장 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 하기 시점에 수집했다: 처리 기간 A(1일 내지 15일): 투여 전 및 투여 후 0.5(30분), 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 240 및 336시간; 처리 기간 B(22일 내지 36일): 투여 전 및 투여 후 0.5(30분), 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 240 및 336시간.

화합물 A의 혈장 농도를 검증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 검정을 사용하여 측정했다.

비구획 방법은 화합물 A에 대한 다음의 혈장 PK 파라미터를 계산하는 데에 사용되었다: 시간 0시간부터 투여 후 8시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC(0-8)), 시간 0시간부터 투여 후 72시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC(0-72)), 시간 0시간부터 마지막 정량 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC(0-t)), 시간 0시간부터 시간 무한대까지 외삽된 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC(0-inf)), 최대 관찰된 혈장 약물 농도(Cmax), 말단 제거 반감기(t1/2), 흡수 래그 시간(absorption lag time)(tlag), 및 약물 투여 후 최대(피크) 혈장 농도에 도달하는 시간(tmax). 1차 PK 파라미터는 AUC(0-inf) 및 Cmax였다. 화합물 A의 개별적인 PK 파라미터는 데이터 목록에서 제형(정제 또는 캡슐) 및 용량(2.5, 10 또는 25 mg)에 의해 제공되었다. tmax 및 tlag를 제외한 PK 파라미터는 기술 통계(descriptive statistics), 즉 피험자의 수, 평균, SD, 변동 계수, 기하 평균, 중앙값, 최소값 및 최대값을 사용하여 제형 및 용량으로 요약되었다. 파라미터 tmax 및 tlag는 다음의 기술 통계, 즉 중앙값, 최소값, 최대값, 및 중점 추정치의 90% 신뢰 구간(CI)을 사용하여 제형 및 용량으로 요약되었다. 자연 로그(ln)-화합물 A에 대한 변형된 PK 파라미터(AUC(0-inf), Cmax, AUC(0-8), AUC(0-72), 및 AUC(0-t))는 순서, 처리 기간을 갖는 혼합-효과 모델에 의한 용량, 및 고정 효과(fixed effect)로서의 제형 및 랜덤 효과로서 순서 내에 네스팅된(nested) 피험자로 비교되었다. 기하 최소 자승(LS) 평균의 비(시험물로서의 정제 제형/참조물로서의 캡슐 제형) 및 상응하는 90% CI는 LS 평균 차이 및 상응하는 90% CI의 지수화(exponentiation)에 의해 컴퓨팅되었다.

화합물 A의 PK 파라미터는 표 4에 요약되었다.

모든 용량 수준에 걸쳐 AUC(0-8), AUC(0-72), AUC(0-t), 및 AUC(0-inf)에서의 제형 간의 차이(처리 B[캡슐]와 비교된 처리 A[정제])는 각각 13% 미만이었다. 모든 용량 수준에 걸쳐 Cmax에서 정제 및 캡슐 제형간의 차이는 각각 16% 미만이었다. 모든 용량 수준에 걸쳐 정제 및 캡슐 제형 둘 모두의 투여 후 중앙 tmax는 1시간 내지 1.5시간에 관찰되었다. 정제 제형(처리 A)과 비교된 캡슐 제형(처리 B)에 대한 중앙 tmax에서의 30분 지연의 추세는 더 높은 용량에서 관찰되었다. 임의의 용량 수준에서의 모든 제형에서는 흡수 래그가 관찰되지 않았다.

종합적으로, 결과는, 정제 투여 후 화합물 A 흡수 속도 및 정도 둘 모두는 시험된 모든 강도에 대해 참조 캡슐과 비슷하다는 것을 나타낸다. 정제에 대한 유도된 PK 파라미터에서의 가변성은 캡슐 처리와 비교하여 또한 유사했다. 이들 결과는, 2.5, 10 및 25 mg의 강도에서 정제의 상대적 생체이용률이 캡슐의 상응하는 강도와 유사하다는 결론을 지지한다. 따라서, 정제 제형으로의 임상적 전환(clinical transition)은 캡슐에 대한 용량 조정 없이 이루어질 수 있다.

실시예 4 (201 연구)

이것은 불면증을 갖는 피험자에서의 다기관(multi-center), 무작위화된, 이중-맹검, 적응 디자인, 용량-반응 연구였다. 피험자는 화합물 A의 6개의 용량(1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg 및 25 mg) 중 하나 또는 플라세보로 무작위화되었다.

본 연구의 1차 목적은 하기를 위해서였다:

1. 2일 및 3일에 투여 후 아침 기상시간 후 1시간에 수면 효율(SE)에 대한 기저선으로부터의 변화 및 카롤린스카 졸림 척도(KSS)에 대한 기저선으로부터의 변화를 도입한 복합 효용 함수(composite utility function)를 사용하여 화합물 A의 6개의 용량의 효과를 플라세보와 비교함으로써 처리의 개시시 만성 불면증을 갖는 피험자에서 효능을 최대화하고 다음날 잔류 졸림을 최소화하는 화합물 A의 용량 또는 용량들을 확인하기 위한 것.

2. 만성 불면증을 갖는 피험자에서 15일 및 16일에 아침 기상시간 후 1시간에 KSS에 대한 화합물 A의 6개의 용량의 효과를 플라세보와 비교하여 처리 개시시 효능을 최대화하고 다음날 잔류 졸림을 최소화하는 용량 또는 용량들이 처리 종료시 처리 허용될 수 없는 수준의 다음날 잔류 졸림과 연관되지 않음을 입증하기 위한 것.

본 연구의 추가 목적은 하기를 평가하기 위한 것이었다:

1. 처리 개시시 효능:

종합: 기저선에서의 평균 SE로부터 1일 및 2일에 투여 후 평균 SE까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

수면 유도: 기저선에서의 평균 지속 수면 잠복기(LPS)로부터 1일 및 2일에 투여 후 평균 LPS까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

수면 유지: 기저선에서의 평균 수면 개시 후 각성(WASO)으로부터 1일 및 2일에 투여 후 평균 WASO까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

2. 처리 종료시 효능: 종합: 기저선에서의 평균 SE로부터 14일 및 15일에 투여 후 평균 SE까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

수면 유도: 기저선에서의 평균 LPS로부터 14일 및 15일에 투여 후 평균 LPS까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

수면 유지: 기저선에서의 평균 WASO로부터 14일 및 15일에 투여 후 평균 WASO까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

3. 처리의 개시부터 종료까지 효능의 잠재적 습관화(potential habituation):

종합: 기저선에서의 평균 SE로부터 14일 및 15일에 투여 후 평균 SE까지의 변화에 비해 기저선에서의 평균 SE로부터 1일 및 2일에 투여 후 평균 SE까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

수면 유도: 기저선에서의 평균 LPS로부터 14일 및 15일에 투여 후 평균 LPS까지의 변화에 비해 기저선에서의 평균 LPS로부터 1일 및 2일에 투여 후 평균 LPS까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

수면 유지: 기저선에서의 평균 WASO로부터 14일 및 15일에 투여 후 평균 WASO까지의 변화에 비해 기저선에서의 평균 WASO로부터 1일 및 2일에 투여 후 평균 WASO까지의 변화에 대해 각각의 용량 수준의 화합물 A를 플라세보와 비교한다

총 616명의 피험자를 스크리닝했고, 이들 피험자 중 291명이 본 연구에 무작위화되었고; 56명은 플라세보로, 32명은 1 mg으로, 27명은 2.5 mg으로, 38명은 5 mg으로, 32명은 10 mg으로, 56명은 15 mg으로, 그리고 50명은 25 mg으로 무작위화되었다. 291명의 피험자는 전체 분석 세트(Full Analysis Set), 안전성 분석 세트, 및 PD 분석 세트에 포함되었다. 활성 용량 그룹(모든 용량에 대해 대략 같음, 90% 내지 100%) 내 222명의 피험자, 및 플라세보 그룹 내 51명의 피험자(91.1%)가 계획된 처리를 완료했다.

본 연구는 전무작위화 단계 및 무작위화 단계의 2단계를 가졌다. 전무작위화 단계는 최대 21일 지속되었고 스크리닝 기간(-21일 내지 -2일) 및 기저선 기간(-1일)으로 구성되었다. 기저선 기간 후, 모든 적격 피험자는 처리 기간(1일 내지 15일) 중 15일 밤 동안 화합물 A 또는 플라세보로 투여되도록 이중-맹검 방식으로 무작위화되었다. 이후 모든 피험자는 리바운드 불면증 평가 기간(Rebound Insomnia Assessment Period)(16일 내지 18일) 중 2일 밤(16일 내지 17일) 동안 단일-맹검 방식으로 플라세보가 투여되었다. 피험자는 추적검사 기간(19일 내지 30일) 동안 연구 약물을 투여 받지 않았다. 모든 피험자는 스크리닝 절차 동안 클리닉에 방문했다. 스크리닝 기간 동안, 피험자는 매일 수면 다이어리를 완료했다. 수면다원검사에 의한 수면을 스크리닝 기간 동안 -9일 내지 -3일에 연속 이틀 밤에 측정했다. 8시간 수면다원검사기록(PSG)을, PSG 첫날밤 이전에 7일 동안 완료된 수면 다이어리에서의 반응으로부터 계산된 중앙 습관적 취침시간에 개시했다. 이들 기록은 적격성 스크리닝 PSG 및 기저선 PSG 둘 모두로서 사용되었다. 피험자는 스크리닝/기저선 PSG 밤 사이에 클리닉을 떠날 수 있었다.

모든 피험자는 기저선 기간 절차 동안 -1일에 클리닉에 다시 방문했다. 이들은 3일까지 클리닉에 머물렀다. 1일의 아침 평가는 KSS, 숫자 기호 치환 검사 (DSST) 및 반응 시간 지수(Reaction Time Index; RTI)에 대한 기저선 값을 제공했다. 기상시간 후 6시간에서의 평가는 각성 기능 배터리(Waking Function Battery; WFB) 및 기분 상태-브리프의 프로파일(Profile of Mood States-Brief; POMS-B)에 대한 기저선 값을 제공했다. 이후 피험자는 다음 15일 동안 화합물 A의 6개의 용량 중 하나 또는 플라세보가 투여되도록 무작위화되었다. 연구 약물은 화합물 A-매칭된 플라세보 또는 1 mg, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg의 화합물 A를 함유하는 정제였고, 스크리닝 기간 동안 이들의 수면 다이어리 반응으로부터 계산된 중앙 습관적 취침시간 30분 전에 섭취되었다. 8-시간 PSG는, 스크리닝 및 기저선 PSG 밤에 대해 사용된 취침시간과 동일한 취침시간에 출발하여, 처음 처리 이틀 밤(1일 및 2일)에 기록되었다. 수면 다이어리는 클리닉에서 매일 계속 완료되었고, 피험자가 클리닉에 있는 동안 불면증 중증도(ISI), 다음날 잔류 효과(KSS, DSST 및 RTI)의 평가가 수행되었다. 특정 연구일에, 화합물 A의 혈장 농도를, 기상 후 아침에 및 투여 직전 트러프(trough)에서 피험자가 클리닉에 있는 동안 평가했다.

피험자는 이들의 예상된, 자가-선택된 취침시간 30분 전 화합물 A 또는 플라세보를 계속 섭취하였고, 처리 기간 동안 집에서 매일 수면 다이어리를 계속 완료했다. 처리 기간의 14일에, 피험자는 클리닉에 다시 방문했다. 이들은 18일까지 4일 밤 및 그 사이의 날 동안 클리닉에 머물렀다. 8시간 PSG는 3일 내지 13일에 완료된 수면 다이어리에서의 반응으로부터 계산된 중앙 습관적 취침시간에서 개시하여 클리닉에서 매일 밤 기록되었다. 수면 다이어리는 클리닉에서 매일 계속 완료되었고, ISI, KSS, DSST, RTI는 주간 시간 중 미리 지정된 시점에서 실시되었다.

처리 기간이 종료된 후, 모든 피험자는 클리닉에서 보낸 마지막 이틀 밤(16일 및 17일)에 단일-맹검 방식으로 플라세보가 투여되었다. 이들 이틀 밤에, 8-시간 PSG는 14일 및 15일과 동일한 취침시간에 출발하여 기록되어 리바운드 불면증에 대해 평가되었다(리바운드 불면증 평가 기간).

처리 기간 동안, 화합물 A의 혈장 농도를 위한 혈액 샘플을 클리닉에서 매일 밤(1일은 제외함) 투여전 30분 내에 그리고 클리닉에서 보낸 매일 밤에 잇따른 아침 기상시간 1시간 내에 수득했다. 화합물 A의 혈장 농도는 검증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 검정을 사용하여 측정되었다.

KSS는 미리 지정된 시점에서 다음날 잔류 효과를 측정하기 위해 사용되었다. 이 시험에서, 피험자는 KSS, 9점 구두로 입각된 척도를 사용하여 이들의 졸림을 등급화한다. 카테고리 및 스코어는 "극도의 각성 상태"(스코어 = 1)로부터, "각성 상태"(3), "각성 상태도 아니고 졸립지도 않음"(5), "졸립지만 계속 깨어있기 어렵지 않음"(7), "극도로 졸음과 싸우는 졸림"(9)에 이른다. KSS에 대한 주요 결과 파라미터는 1 내지 9의 스코어였다.

모든 통계적 시험은 1차 종점(primary endpoint)을 위해 사용된 베이지안(Bayesian) 방법을 제외하고는 5% 수준의 유의성을 토대로 했다. 통계적 방법 및 분석의 상세한 내용은 통계 분석 계획(Statistical Analysis Plan; SAP) 및 임상 연구 보고서의 본문에 구체화되었다.

안전성 분석 세트는 적어도 1개 용량의 연구 약물이 투여되고 적어도 하나의 투여후 안전성 평가를 갖는 피험자 그룹이었다. 전체 분석 세트(FAS)는 적어도 1개 용량의 연구 약물이 투여되고 적어도 하나의 투여후 주요 효능 측정을 갖는 무작위화된 피험자의 그룹이었다. PK 분석 세트는 적어도 1개 용량의 화합물 A가 투여되고 적어도 1개의 정량 가능한 화합물 A 농도를 갖는 무작위화된 피험자의 그룹이었다. PD 분석 세트는 적어도 1개의 PD 파라미터를 유도하는데 충분한 PD 데이터를 갖는 피험자의 그룹이었다. PK/PD 분석 세트는 적어도 1개 용량의 화합물 A 또는 플라세보가 투여되고 적어도 1개의 정량 가능한 농도의 화합물 A 농도(능동 피험자(active subject)) 및 적어도 1개의 투여후 PD 평가를 갖는 무작위화된 피험자의 그룹이었다.

1일 및 2일에 평균 SE의 기저선으로부터의 변화에서 적어도 6%의 플라세보와의 차이는 최소 임상적으로 유의미한 차이(CSD)로 고려되었다.

각각의 용량은 KSS를 사용하여 다음날 잔류 졸림에 대해 평가되었다. 4 단위 미만의, 2일 및 3일에 기상시간 후 1시간에 KSS에서 기저선으로부터의 변화의 평균 차이가 효용 함수 내로 도입되었다. 화합물 A의 용량은, 플라세보에 대한 이 용량에서 15일 및 16일에 기상시간 후 1시간에 KSS에서 기저선으로부터의 변화의 평균 차이가 4 단위 미만인 경우 15일 및 16일에 허용 가능한 KSS를 갖는 것으로 고려되었다. 조작상, 15일 및 16일에 대한 허용 가능한 KSS는 90% 신뢰 구간(CI)의 하부 경계가 4 단위 미만(플라세보에 비해 이 용량에서 기상시간 후 1시간에 KSS에서 기저선으로부터의 변화의 평균 차이)인 것으로 규정되었다.

효용 함수: 용량에서의 효용은 각각의 종점에 대한 1-차원 성분을 명시한 후 이들을 배가적으로 조합함으로써 구성되는, SE 및 KSS 둘 모두의 함수였다. 충분한 효용은 Pr(효용 >1)로 규정되었다.

최대 효용 용량(Maximum Utility Dose)(dUmax): 최대 효용 스코어, 즉, 상기 효용에 의해 판단될 때 효능과 잔류 졸림의 최상의 조합을 초래하는 용량.

PK/PD 분석 세트는 화합물 A 농도 및 선택된 PD 파라미터 간의 관계를 평가하기 위해 사용되었다. 화합물 A로의 노출 및 선택된 PD 종점(예를 들면, KSS, DSST, RTI) 간의 관계는 그래프적으로 조사되었고 집단 PK/PD 모델링으로 후속될 것이다. 투여전(트러프) 및 아침 기상시간 후 1시간 내에 화합물 A의 혈장 농도, 및 선택된 PD 파라미터 간의 관계는 Nonmem 버전 7.2 또는 그 이후 버전을 사용하여 분석되었다.

결과

SE에서 기저선으로부터의 변화에 대한 요약 통계는 표 5에서 제공된다. 모든 화합물 모든 용량은 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 플라세보에 비해 통계적으로 유의미했다. 2.5 mg 이상의 화합물 A 용량은 14/15일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 플라세보에 비해 통계적으로 유의미했다. 14/15일에 비해 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 SE에서의 증가 또는 감소의 통계적 증거가 없었으며, 이는 치료 효과의 손실이 없음을 나타낸다.

표 5에서, "기저선"은 무작위화 -9일 내지 -3일 내에 스크리닝 PSG 1 및 2의 평균으로 규정되었다. "LS 평균 Diff"는 플라세보와 각 화합물 A 용량의 LS 평균 간의 차이를 나타내며, "95% CI"는 LS 평균 Diff의 95% CI를 의미한다. "p-값"은 공변량으로서 기저선을 갖는 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되었다.

기상시간 후 1시간에 KSS에서 기저선으로부터의 변화에 대한 요약 통계는 표 6에서 제공된다. 플라세보 및 화합물 A 1 mg 내지 15 mg 간의 LS 평균 차이는 2/3일의 평균에서 통계적으로 유의미하지 않았다. 오직 플라세보 및 화합물 A 25 mg 간의 LS 평균 차이만이 2/3일의 평균에서 통계적으로 유의미했으며(LS 평균 차이 0.47; P = 0.0393), 이는 피험자가 플라세보 피험자보다 자신을 더 나쁘게 등급화했음을 나타낸다. 이러한 결과는 기상시간 후 1시간에 15/16일의 평균에 대한 것과 유사했다. 2/3일의 평균 둘 모두에 대한 기상시간 후 2시간 평가는 화합물 A 15 mg 및 25 mg에 대해 통계적 유의성을 보여주는 한편, 15/16일의 평균은 화합물 A 25 mg에 대해 통계적으로 유의미했다. 기상시간 후 15분 시점에서는 통계적으로 유의미한 차이를 보여주지 않았다.

표 6에서, "기저선"은 1일에 시간-매칭된 값으로 규정되었다. "LS 평균 Diff"는 플라세보와 각 화합물 A 용량의 LS 평균 간의 차이를 나타내며, "95% CI"는 LS 평균 Diff의 95% CI를 의미한다. "p-값"은 공변량으로서 기저선을 갖는 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되었다.

LPS에서 기저선으로부터의 변화에 대한 요약 통계는 표 7에서 제공된다. 비-정규 분포의 결과로, 데이터는 대수-전환되었고 앞서 명시된 바와 같이 ANCOVA를 사용하여 분석되었다. 플라세보 및 화합물 A 1 mg 간의 기하 평균 비는 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 통계적으로 유의미하지 않았다. 플라세보 및 모든 다른 활성 화합물 A 간의 기하 평균 비는 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 통계적 유의성 증거를 보여주었다. 14/15일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 유사한 결과를 보여주었다. 화합물 A 10 mg은 14/15일에 비해 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화의 통계적 차이를 보여주었으며, 이는 시간의 경과에 따라 LPS에서의 추가의 개선을 보여주었다. 화합물 A 10 mg을 제외한 모든 다른 용량에서는, 14/15일에 비해 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 LPS에서의 증가 또는 감소의 다른 통계적 증거가 없었다.

표 7에서, "기저선"은 무작위화 -9일 내지 -3일 내에 스크리닝 PSG 1 및 2의 평균으로 규정되었다. "p-값"은 공변량으로서 기저선을 갖는 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되었다.

WASO에서 기저선으로부터의 변화에 대한 요약 통계는 표 8에서 제공된다. 10 mg 이상의 모든 화합물 A 용량은 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 플라세보에 비해 통계적으로 유의미했다. 15 mg 이상의 화합물 A 용량은 14/15일의 평균의 기저선으로부터의 변화에 대해 플라세보에 비해 통계적으로 유의미했다. 14/15일에 대한 1/2일의 평균의 기저선으로부터의 변화 간에 WASO에서의 증가 또는 감소의 통계적 증거가 없었다.

표 8에서, "기저선"은 무작위화 -9일 내지 -3일 내에 스크리닝 PSG 1 및 2의 평균으로 규정되었다. "LS 평균 Diff"는 플라세보 및 각각의 화합물 A 용량의 LS 평균 간의 차이를 나타내며, "95% CI"는 LS 평균 Diff의 95% CI를 의미한다. "p-값"은 공변량으로 기저선을 갖는 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되었다.

화합물 A의 PK는 중심 구획에서의 제거를 갖는 2-구획 모델에 의해 최상으로 기재되었다. 화합물 A의 겉보기 청소율(apparent clearance)은 용량 및 시간에 독립적이었고, 이는 PK에서 선형성을 나타냈다. 화합물 A의 PD 효과의 측정은 KSS, RTI, DSST, WFB(RTI, 신속한 시각적 처리(Rapid Visual Processing) [RVP] 및 공간 스팬(Spatial Span) [SSP]), POMS, 멜라토닌 수준, 및 DLMO를 포함했다. LPS의 기저선으로부터의 변화에서 높은 가변성 및 비-정규 분포로 인해, 화합물 A PK 파라미터 및 LPS 간에 농도-반응 관계를 신뢰할 수 있게 모델링하는 것이 가능하지 않았다. 그럼에도, 대략 10 ng/mL까지 더 높은 혈장 농도의 화합물 A는 LPS에서의 더 큰 감소와 연관되었다. 이러한 발견은 효능 결과와 일치하였고, 여기서 LPS는 2.5 mg 이상의 용량에서 감소되었다. 이 농도 초과에서, 상기 관계는 점근선(asymptote)에 도달하는 것으로 나타났고, 이는 수면 개시와 관련하여 더 높은 화합물 A 농도의 명백한 추가의 이점이 없었음을 시사했다. 모델링될 때, WASO 데이터는 최대 관찰 농도(Cmax)와의 대수-선형 관계에 의해 최상으로 기재되었다. WASO에 대한 노출-반응 관계는 Cmax와 대수-선형 관계를 나타냈으며, 이로써 Cmax에서 더 높은 농도의 화합물 A는 WASO에서 더 큰 감소와 연관되었다. 다음날 잔류 졸림 평가(KSS, DSST 및 RTI)를 위한 PK/PD 분석은 시간-매칭된 화합물 A 혈장 농도와 임의의 명백한 관계를 보여주지 않았다. 그러나, 화합물 A 혈장 농도가 기상 후 1시간에 20 ng/mL보다 더 컸던 피험자는 KSS에 대해 약간 더 높은 증가 및 기면(somnolence)의 AE의 더 높은 발생률을 나타냈다. 이러한 농도는 10 mg 초과의 용량이 투여된 대부분의 피험자에 의해 달성되는 것으로 예측된다.

실시예 5(제형)

실시예 1, 2 및 3에 대해 사용된 캡슐은 각각 1 mg, 2.5 mg, 10 mg 또는 50 mg의 화합물 A 약물 물질을 함유하는 크기 2 하이프로멜로스 캡슐로 구성된다. 25 mg 화합물 A 약물 물질을 함유하는 크기 2 하이프로멜로스 캡슐로 구성된 화합물 A 25 mg 캡슐이 오직 용출 평가를 위해 또한 제조된다. 플라세보는 10 mg의 미정질 셀룰로스를 함유하는 크기 2 하이프로멜로스 캡슐로 구성된다.

실시예 3 및 4에 대해 사용된 정제의 성분 및 조성물은 표 9에서 보여준다.

통상적인 습식 과립화 방법이 화합물 A 필름-코팅된 정제의 제조에 사용되었다. 화합물 A 필름-코팅된 정제는 혼합, 습식-과립화, 건조, 사이징, 윤활(lubrication), 정제 및 필름-코팅 공정을 통해 제조되었다. 화합물 A, 락토스 일수화물 및 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스는 혼합기를 사용하여 혼합되었다. 혼합은 적절한 양의 하이드록시프로필 셀룰로스 수용액을 서서히 첨가하면서 혼합기를 사용하여 습식-과립화되었다. 습식 과립은 건조기를 사용하여 건조되었다. 건조된 과립을 스크리닝 밀을 사용하여 1.0 mm 스크린에 통과시켰다. 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트는 과립의 수율에 따라 가중된다. 과립, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트는 혼합기에서 함께 윤활된다. 1개의 정제에 상응하는 윤활된 과립은 정제 프레스를 사용하여 양면 볼록(bi-convex) 정제로 압축되었다. 코어 정제는 오파드라이 레드의 수성 현탁액을 분무하면서 코팅 기기를 사용하여 코팅되었다.

시험 실시예

실시예 5에서 제조된 화합물 A 캡슐 및 정제에 대한 용출 시험을 JP 6.10, USP <711>, 및 유럽 약전 2.9.3에 따라 장치 2(패들 장치)를 사용하여 수행했다. 캡슐 및 정제는 75 rpm의 패들 회전 속도에서 0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.1 mol/L 염산 900 mL에서 시험되었다(조건 I). 또한, 정제는 50 rpm의 패들 회전 속도에서 0.1 mol/L 염산 900 mL에서 시험되었다(조건 II). 나선형 와이어 싱커(helical wire sinker)를 캡슐에 대한 시험에 사용했다. 매질의 분취액을 정해진 시점에 필터(기공 크기: 0.45 μm)를 통해 채취하여 샘플 용액을 제조했다. 표준 용액은 명목상 농도 수준에서의 샘플 용액에 상응하는 화합물 A 농도를 갖도록 제조되었다. 방출된 화합물 A의 양을 표준 용액과 비교하여 크로마토그래피로 측정했다. 용출 조건 및 HPLC 조건은 표 10에서 제공된다. 시험은 6개의 캡슐/정제에서 수행되었고, 이들의 평균 값이 각 경우에 표시되었다. 조건 I에서 수득된 화합물 A 1 mg 및 50 mg 캡슐의 용출 프로파일은 도 1 및 표 11에서 제공된다. 조건 II에서 수득된 화합물 A 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 및 25 mg 정제의 용출 프로파일은 도 2 및 표 12에서 제공된다. 조건 I에서 수득된 화합물 A 캡슐 및 정제 사이의 비교 용출 프로파일은 도 3 및 표 13에서 제공된다. 캡슐 및 정제 사이의 차이는 용출 프로파일에서 관찰되었고, 상기 차이는 캡슐의 붕해에 대한 래그 시간에 의해 유발되었다.

Claims

치료적 유효량의 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 불면증의 치료를 위한 경구 투여형으로서, 상기 치료적 유효량은 2.5 mg 내지 10 mg 범위의 단일 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량은 사람 피험자로의 투여 후 화합물 A 각각 1 mg에 대해 3.0 ng/ml 내지 7.2 ng/ml의 평균 Cmax를 달성하고, 상기 화합물 A는 하기 화학식으로 나타낸 (1R,2S)-2-(((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)메틸)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드인, 경구 투여형:

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제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 5 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 23 ng/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 Cmax를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 10 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 36 ng/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 Cmax를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 화합물 A 각각 1 mg에 대해 15.9 ng*hr/ml 내지 23.8 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-24)를 달성하기 위한 단일 1일 용량인, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 5 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 95 ng*hr/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 10 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 159 ng*hr/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-24)를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 화합물 A 각각 1 mg에 대해 19.1 ng*hr/ml 내지 51.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-t)를 달성하기 위한 단일 1일 용량인, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 5 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 128 ng*hr/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 10 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 284 ng*hr/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-t)를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 화합물 A 각각 1 mg에 대해 19.8 ng*hr/ml 내지 53.1 ng*hr/ml의 평균 AUC(0-inf)를 달성하기 위한 단일 1일 용량인, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 5 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 149 ng*hr/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 단일 10 mg 1일 용량이고, 상기 단일 1일 용량이 311 ng*hr/ml의 80% 내지 125%의 범위 내의 평균 AUC(0-inf)를 달성하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 1일 용량이 사람 피험자로의 단일 용량의 투여 후 8시간 내지 10시간에 20 ng/ml 이하의 평균 혈장 화합물 A 농도를 제공하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 투여형이 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치, 패들 속도; 75 rpm)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 30분 내에 용출 매질(0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37 ± 0.5℃) 중에서 85% 이상의 용출률을 제공하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 투여형이 JP16의 6.10 용출 시험 또는 USP37의 <711> 용출에서 즉시-방출 투여형에 대한 절차에 따라 장치 2(패들 장치, 패들 속도; 50 rpm)를 사용한 용출 연구의 개시로부터 15분 내에 용출 매질(0.1 mol/L 염산, 900 mL, 37 ± 0.5℃) 중에서 85% 이상의 용출률을 제공하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 투여형이 약제학적으로 허용되는 부형제로서 락토스를 포함하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 투여형이 약제학적으로 허용되는 부형제로서 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 투여형.
제1항에 있어서, 상기 투여형이 약제학적으로 허용되는 부형제로서 락토스 및 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 투여형.
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