DE60118547T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von kolorektalem krebs welche thalidomid und irinotecan enthält - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von kolorektalem krebs welche thalidomid und irinotecan enthält Download PDFInfo
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Description
- 1. Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Thalidomid und Irinotecan umfassen, auf Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Colorektalkrebs, auf Zusammensetzungen und Medikamente für die Verwendung bei der Verminderung oder Verhinderung von Nebenwirkungen von Irinotecan.
- Krebs ist in erster Linie durch einen Anstieg der Anzahl abnormer Zellen gekennzeichnet, die sich von einem gegebenen normalen Gewebe ableiten, der Invasion von benachbarten Geweben durch diese abnormen Zellen, oder lymphatische oder durch das Blut getragene Ausbreitung von malignen Zellen auf regionale Lymphknoten und an entfernte Stellen (Metastasieren). Klinische Daten und Molekularbiologische Studien deuten darauf hin, daß Krebs ein vielstufiger Prozeß ist, der mit geringeren präneoplastischen Veränderungen beginnt, welche unter bestimmten Umständen zu Neoplasie fortschreiten können.
- Prämalignes abnormes Zellwachstum ist beispielsweise Hyperplasie, Metaplasie, oder insbesondere Dysplasie (für einen Übersichtsartikel für solche abnormen Wachstumsbedingungen siehe Robbins und Angell, 1976, Basic Pathology, 2. Ausg., W. B. Saunders Co., Philadelphia, S. 68–79).
- Hyperplasie ist eine Form kontrollierter Zellproliferation, die einen Anstieg in der Zellzahl in einem Gewebe oder Organ umfaßt, ohne eine signifikante Veränderung in der Struktur oder Funktion. Als nur ein Beispiel schreitet endometriale Hyperplasie häufig zu Endometrialkrebs fort. Metaplasie ist eine Form kontrollierten Zellwachstums, bei welcher ein Typ von adulten oder vollständig ausdifferenzierten Zellen einen anderen Typ adulter Zellen ersetzt. Metaplasie kann in epithelialen oder Bindegewebszellen auftreten. Atypische Metaplasie umfaßt ein irgendwie ungeordnet metaplastisches Epithel. Dysplasie ist häufig ein Vorläufer von Krebs, und man findet sie hauptsächlich im Epithel; es ist die ungeordnetste Form von nicht-neoplastischem Zellwachstum, und geht mit dem Verlust der individuellen Gleichgestalt von Zellen und der architektonischen Orientierung von Zellen einher. Dysplastische Zellen besitzen oft abnorm große, dunkel gefärbte Kerne, und sie zeigen Pleomorphismus. Dysplasie tritt typischerweise dort auf, wo eine chronische Irritation oder Entzündung besteht, und man findet sie oft im Cervix, in den Luftwegen, der Mundhöhle und der Gallenblase.
- Die neoplastische Läsion kann sich klonal entwickeln und eine ansteigende Fähigkeit zur Invasion, zum Wachstum, zum Metastasieren und zur Heterogenität entwickeln, besonders unter Bedingungen, unter denen die neoplastischen Zellen der Immunkontrolle des Wirts entkommen. Roitt, I., Brostoff, J und Kale, D. Immunology, 17.1–17.12 (3. Ausg. Mosby, St. Louis: 1993). In westlichen Ländern sind Krebsarten des Colons und des Rektums für mehr neue Fälle von Krebs verantwortlich als an jedem anderen anatomischen Ort, mit Ausnahme der Lunge. The Merck Manual 852 (16. Ausg. 1992). Die meisten Colorektalkrebsarten sind Adenokarzinome. Im Jahr 1999 betrug das Auftreten von Colorektalkrebs in den Vereinigten Staaten 129.400 Fälle.
- Trotz der ungeheuren Anzahl von Todesfällen, die Colorektalkrebsarten zuzuschreiben sind, bleibt ihr spezifischer Mechanismus unbekannt. Es ist jedoch bekannt, dass Krebsarten des Colons und Rektums sich auf mindestens fünf Wege ausbreiten: Direkte Ausdehnung über die Darmwand, hämatogene Metastasen, regionale Lymphknotenmetastasen, perineurale Ausbreitung, und intraluminale Metastasen. Ebd.
- Eine primäre Behandlung von Colorektalkrebsarten umfaßt üblicherweise einen chirurgischen Eingriff. Viele Patienten müssen jedoch auch mit einer Kombination aus Bestrahlung und Chemotherapie behandelt werden. Seit 1992 bestand die effektivste Chemotherapiekur aus der Verabreichung von 5-Fluoruracil (SFU) und Methyl-CCNU. Ebd. Aber während SFU über mehrere Jahrzehnte das Arzneimittel der Wahl für die Behandlung von metastasierendem Colorektalkrebs war, traten partielle Reaktionen in weniger als 25 Prozent von Patienten auf und vollständige Reaktionen sind extrem selten. Patienten mit Fortschreiten nach 5FU-Therapie werden für gewöhnlich mit dem DNA-Topoisomerase-Inhibitor CPT-11 (Irinotecan) behandelt, dem einzigen Arzneimittel, das derzeit in den USA als zweittherapeutische Behandlung von Colorektalkrebs zugelassen ist. Gesamtreaktionsraten für CPT-11 sind jedoch geringer als 20 Prozent, und eine vollständige Reaktion wird bei weniger als einem Prozent erreicht. Die mittlere Dauer der Reaktion beträgt nur 6,4 Monate. Siehe z.B. Rothenberg ML, et al., Cancer 85 (4): 786–795 (1999); und Cunningham, D, et al., The Lancet 352 (9138): 1413–1418 (1998).
- Der hauptsächliche Dosis-limitierende Faktor bei CPT-11 ist eine schwere und häufige gastrointestinale (GI) Toxizität, insbesondere Diarrhö, welche früh einsetzend (innerhalb von 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung) und spät einsetzend (mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung) sein kann. Früh einsetzende Diarrhö ist ungewöhnlich, von cholinerger Natur, und reagiert auf Atropin. Im Gegensatz dazu tritt schwächende (Grad 3–4) spät einsetzende Diarrhö bei 30–40 Prozent von Patienten auf und beeinflusst deren Lebensqualität in nachteiliger Weise. Ebd. In neun bis 30 Prozent der Patienten reagiert die Diarrhö nicht auf Loperamid und erfordert daher Krankenhausbehandlung, Dosismodifikation und/oder eine Unterbrechung der Chemotherapie. Ebd.
- Irinotecan, das auch als CPT-11 bezeichnet wird und sich chemisch (4S)-4,11-Diethyl-hydroxy-9-[(4-piperidino-piperidino)-carbonyl-oxy]-1H-pyranol-[3',4':6,7]-indolizinol[1, 2b]-chinolin-3,14- (4H, 12H)-dion nennt, ist im US-Patent 4,604,463 beschrieben. Das Hydrochloridtrihydrat von Irinotecan wird unter dem Handelsnamen CAMPTOSAR® verkauft, und es ist in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem Colon- oder Rektums- Karzinom zugelassen, das wieder auftrat oder fortschritt nach einer 5-Fluoruracil-basierten Therapie. Physicians'Desk Reference, 2412–2418 (54. Ausg., 2000). Es wurde kürzlich in den Vereinigten Staaten auch als Ersttherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Colorektalkrebs in Kombination mit 5-Fluoruracil und Leucovorin zugelassen. Berichten zufolge wurde Irinotecan auch verwendet, um andere Krebsarten zu behandeln, wie maligne Gliome und NSCLC. Siehe z.B. Avgeropoulos, N. G., und Batchelor, T. T., The Oncologist 4 209–224 (1999).
- Irinotecan inhibiert die Aktivität von Topoisomerasen. Topoisomerasen sind Enzyme, die die Relaxierung von negativ superspiralisierter Desoxyribonukleinsäure (DNA) katalysieren. Man glaubt, dass der Prozess, den sie katalysieren, drei Schritte umfaßt: Schneiden bzw. Durchtrennen von einem oder beiden Strängen superspiralisierter DNA; Durchtritt von einem Segment DNA durch den Bruch, der gebildet ist; und Wiederversiegeln des Bruchs. Typ I Topoisomerasen schneiden einen Strang DNA; Typ II Topoisomerasen schneiden beide Stränge. Stryer, L., Biochemistry 662–663 (3. Ausg. 1988).
- Weil superspiralisierte doppelsträngige DNA entwunden werden muss, bevor Prozesse wie Replikation, Rekombination und Transkription stattfinden können, kann die Inhibierung des Entwindungsprozesses dramatische Konsequenzen haben. Zum Beispiel können Verbindungen, die Topoisomeraseaktivität verlangsamen oder verhindern, verwendet werden, um Zellwachstum zu verhindern und/oder Zelltod zu verursachen. Solche Verbindungen, welche hier als „Topoisomeraseinhibitoren" bezeichnet werden, haben sich daher als vielversprechend bei der Behandlung verschiedener Arten von Krebs erwiesen.
- Irinotecan weist zahlreiche Nebenwirkungen auf, von denen Beispiele die folgenden umfassen, jedoch ohne Einschränkung auf diese: früh und spät auftretende Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Verstopfung, Flatulenz, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Asthenia, Bauchschmerzen, Fieber, Schmerzen, Körpergewichtsverlust, Dehydrierung, Alopecia, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Benommenheit. Siehe z.B. Physician's Desk Reference, 2415 (54. Ausg. 2000). Die Mechanismen, über welchen diese unerwünschten Wirkungen auftreten, sind nicht gut verstanden, aber man glaubt, dass es sich um unterschiedliche handelt. Insbesondere werden Berichten zufolge die früh und spät auftretenden Formen der Diarrhö, die Patienten typischerweise durchmachen, von unterschiedlichen Mechanismen verursacht. Ebd. Aber was immer auch ihre Ursache ist, die Schwere bzw. Ernsthaftigkeit von einer oder mehreren der Nebenwirkungen limitiert die Menge an Irinotecan, die Patienten verabreicht werden kann. Die Effektivität von Irinotecan wird dementsprechend nicht nur durch seine Fähigkeit limitiert, Topoisomeraseaktivität zu inhibieren, sondern auch durch die Schwere und Natur der Nebenwirkungen.
- Es wurden Versuche unternommen, die Nebenwirkungen, die mit Irinotecan in Verbindung stehen, abzuschwächen. Zum Beispiel wurden Loperamid und Acetorphan Berichten zufolge in der Absicht verabreicht, die spät einsetzende Diarrhö zu vermindern. Rothenberg, M. L., Annals of Oncology 8: 837–855 (1997). Leider hatten diese Versuche eingeschränkten Erfolg. Ebd.
- Thalidomid ist eine razemische Verbindung, die unter dem Handelsnamen THALIDOMID® verkauft wird und die sich chemisch α- (N-Phthalimido)-glutarimid oder 2-(2, 6-Dioxo-3-piperidinyl)- 1H- isoindol-1,3-(2H)-dion nennt. Thalidomid wurde ursprünglich in den 1950ern entwickelt, um Morgenübelkeit zu behandeln, wurde aber aufgrund seiner teragenen Wirkungen zurückgezogen. Thalidomid ist nun in den Vereinigten Staaten für die akute Behandlung cutanöser Manifestationen von Erythema nodosum Leprae indiziert. Physician's Desk Reference 911–916 (54. Ausg. 2000). Weil die Verabreichung an schwangere Frauen Geburtsdefekte hervorrufen kann ist der Verkauf von Thalidomid streng kontrolliert. Ebd.
- Zusätzlich zur Behandlung von leprösen Symptomen wurde Thalidomid Berichten zufolge verwendet, um chronische Wirt-Transplantat-Reaktionen, Rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, mehrere entzündliche Hauterkrankungen, und entzündliche Darmerkrankung zu behandeln. Siehe allgemein Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22: 165–242 (1985). Siehe auch Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5157–5161 (1997); Vasiliauskas, E. A., et al., Gastroenterology 117: 1278–1287 (1999); und Ehrenpreis, E. D., et al., Gastroenterology 117: 1271–1277 (1999). Es wurde außerdem behauptet, dass Thalidomid mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden kann, um Ischämie/Perfusion, die mit Coronar- und Cerebral- Verschluß in Verbindung steht, zu behandeln. Siehe US-Patent 5,634,915, auf welches hiermit expressis verbis Bezug genommen wird.
- Berichten zufolge wurde Thalidomid auch klinisch bei der Behandlung spezifischer Krebsarten untersucht. Diese umfassen refraktäres Multiples Myelom, Hirn-, Melanom-, Brust-, Colon-, Mesotheliom-, und Nierenzell-Karzinom. Siehe z.B. Singhal, S., et al., New England J. Med. 341 (21): 1565–1571 (1999); und Marx, G. M. et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18: 454a (1999). Es wurde weiterhin berichtet, dass Thalidomid verwendet werden kann, um die durch Doxorubicin verursachte Entwicklung von chronischer Kardiomyopathie bei Ratten zu verhindern. Costa, P. T., et al., Blood 92(10: Suppl. 1): 235b (1998). Andere Berichte, die die Verwendung von Thalidomid bei der Behandlung spezifischer Krebsarten betreffen, umfassen seine Kombination mit Carboplatin bei der Behandlung von Glioblastom. McCann, J., Drug Topics 41–42 (21. Juni 1999). Thalidomid wurde Berichten zufolge während der Behandlung von Astrocytom als Antiemeticum verwendet. Zwart, D., Arzneim.-Forsch. 16 (12): 1688–1689 (1966).
- Wenn es einen allgemeinen Mechanismus gibt, über den Thalidomid bei der Behandlung von einigen Krebsarten hilft, so bleibt seine Natur unklar. Siehe z.B. Moreira, A. L., et al., J. Expr. Med. 177: 1675–1680 (1993); McHugh, S. M., et al., Clin. Exper. Immunol. 99: 160–167 (1995); und Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5157–5161 (1997). Es wurde jedoch berichtet, dass Thalidomid ein antiangiogenisches Mittel ist, das Tumornekrosefaktor α (TNF α)- und Interleukin 12 (IL-12)- Produktion unterdrücken kann. Siehe z.B. Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5157–5161 (1997); Moreira, A. L., et al., J. Exp. Med. 177: 1675–1680 (1993); US-Patente 5,593,990, 5,629,327 und 5,712,291, D'Amato, und US-Patent 5,385,901, Kaplan. Und in vitro Studien deuten darauf hin, dass Thalidomid die Produktion von einer Vielfalt anderer Proteine beeinflusst. Siehe z.B. McHugh, S. M., et al., Clin. Exp. Immunol. 99 :160–167 (1995).
- Thalidomid könnte auch Mechanismen beeinflussen, die mit epithelialer oder endothelialer Funktion oder deren Wachstum in Verbindung stehen. D'amato M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 4082–4085 (1994).
- Bei dem gegebenen großen Bedarf nach einer wirksamen und sicheren Behandlung von Krebs dauert weiterhin ein außerordentliches Ausmaß an Forschung nach neuen Arzneimitteln oder Wegen zur Verbesserung bestehender Therapien an. Diese Erfindung zielt auf den Bedarf nach einer sicheren und effektiven Behandlung von Colorektalkrebs ab.
- Diese Erfindung richtet sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, pharmazeutische Dosierungsformen, Kits und Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von primärem oder metastasierendem bzw. metastatischem Colorektalkrebs.
- Gemäß eines ersten Aspekts der Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, und eine therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid, oder einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug, eines solchen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, zur Behandlung von Colonkrebs oder Rektalkrebs zur Verfügung gestellt.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird Irinotecan parenteral ungefähr alle drei Wochen in einer Menge von 1 bis 1000 mg/m2, bevorzugt in einer Menge von 25 bis 750 mg/m2, bevorzugter in einer Menge von 50 bis 500 mg/m2, und insbesondere bevorzugt in einer Menge von 100 bis 350 mg/m2 verabreicht, und Thalidomid wird oral und täglich in einer Menge von 1 bis 2000 mg, bevorzugt 500 bis 1000 mg, bevorzugter 100 bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt 200 bis 500 mg verabreicht.
- Gemäß eines zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Menge an Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, welche ausreicht, um eine dosislimitierende Nebenwirkung, die mit Irinotecan in Verbindung steht, zu vermindern, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erhöhung der Dosierung von Irinotecan, welche sicher und wirksam an einen Patienten verabreicht werden kann, bereitgestellt.
- Gemäß eines dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Menge an Thalidomid, oder einer pharmazeutisch annehmbaren Prodrug, eines solchen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, welche ausreicht, um die therapeutische Wirksamkeit von Irinotecan zu erhöhen, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung in einem Verfahren zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit von Irinotecan bereitgestellt.
- Gemäß eines vierten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer wirksamen Menge an Thalidomid für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Verminderung oder dem Ausmerzen gastrointestinaler Toxizität, die mit der Verabreichung von Irinotecan bei einem Menschen in Verbindung steht, bereitgestellt.
- Gemäß eines fünften Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, der eine Dosierungsform von Irinotecan, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats, oder Clathrats desselben, und eine Dosierungsform von Thalidomid, oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, umfaßt.
- Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung in jedem ihrer verschiedenen Aspekte sind unten beschrieben oder in den Unteransprüchen definiert.
- Diese Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, pharmazeutische Dosierungsformen, Kits und Zusammensetzungen und Medikamente für die Behandlung von primärem und metastasierendem bzw. metastatischem Colorektalkrebs.
- Die Erfindung basiert teilweise auf der einzigartigen Fähigkeit von Thalidomid, das therapeutische Gesamtprofil von Irinotecan zu verbessern, wenn es bei der Behandlung von Colorektalkrebs verwendet wird. Die Erfindung umfaßt dementsprechend Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Colorektalkrebs und umfaßt die Verabreichung von Thalidomid, oder eines Derivats, Analogons, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, in Kombination mit Irinotecan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Clathrat desselben, an einen Patienten.
- Wenn es erfindungsgemäß verwendet wird, kann Thalidomid die Wirksamkeit von Irinotecan bei der herkömmlichen oder empfohlenen bzw. zugelassenen Dosis verbessern. Thalidomid kann weiterhin in Kombination mit geringeren Dosen Irinotecan verwendet werden, um Nebenwirkungen zu vermindern oder zu verhindern, die mit Irinotecan in Verbindung stehen, während seine Wirksamkeit aufrechterhalten bleibt. Thalidomid kann auch verwendet werden, um gastrointestinale Toxizität zu vermindern oder zu verhindern, die durch Irinotecan verursacht wird. Kurz, diese Erfindung umfaßt therapeutische Wirkungen, die aus einer unerwarteten und einzigartigen Synergie zwischen Thalidomid und Irinotecan hervorgehen. Eine dieser therapeutischen Wirkungen ist eine erhöhte Stärke oder Wirksamkeit von Irinotecan; eine andere ist eine vermindern Toxizität oder eine erhöhte Sicherheit von Irinotecan.
- Erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen Bulk-Arzneimittelzusammensetzungen, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. unreinen oder nicht-sterilen Zusammensetzungen), pharmazeutische Zusammensetzungen (d.h. Zusammensetzungen, die zur Verabreichung an einen Patienten geeignet sind), und individuelle Dosierungsformen. Jede der Zusammensetzungen und Dosierungsformen umfaßt mindestens zwei von dem, was hierin als „aktive Inhaltsstoffe" bezeichnet wird. Ein erster aktiver Inhaltsstoff ist Irinotecan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben. Ein zweiter aktiver Inhaltsstoff ist Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat, oder Clathrat desselben.
- Irinotecan umfaßt ein chirales Zentrum, und es ist kommerziell als optisch reine Verbindung erhältlich. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamente umfassen die Verwendung von razemischem Irinotecan, jedoch ebenso angereicherte (d.h. ungleiche) Gemische seiner Enantiomere. Optisch reine Enantiomere von Irinotecan können mittels Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind. Diese Umfassen, ohne Einschränkung auf diese, die Trennung chiraler Salze, asymmetrische Synthese, oder chirale Chromatographie. Siehe allgemein Beesley, T. E. und Scott, R. P. W., Chiral Chromatography (John Wiley & Sons, New York: 1999); Principles of Asymetric Synthesis, Gawley, R. E. und Aube, J., Hrsg. (Elsevier, Amsterdam: 1996); Advanced Asymmetric Synthesis, Stephenson, G. R., Hrsg. (Chapman & Hall, London: 1996); und Asymmetric Synthetic Methodology, Ager, D. R. und East, M. B., Hrsg. (CRC, Boca Raton: 1996). Siehe auch Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-- Interscience, New York: 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY: 1962); und Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 268, Eliel, E. L., Hrsg. (Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame: 1972). Es wird außerdem vorgeschlagen, dass pharmazeutisch annehmbare Prodrugs von Irinotecan in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden.
- Thalidomid enthält ein chirales Zentrum, und es wird als Razemat vertrieben. Die Zusammensetzungen und Medikamente der Erfindung umfassen daher die Verwendung von razemischem Thalidomid sowie von optisch reinen Enantiomeren von Thalidomid. Optisch reine Enantiomere von Thalidomid können mittels Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind. Diese umfassen die Trennung chiraler Salze, asymmetrische Synthese, oder chirale Chromatographie. Es wird weiter vorgeschlagen, dass pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und Clathrate von Thalidomid in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden. Beispiele für Derivate von Thalidomid, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden können, umfassen Taglutimid, Supidimid, und jene, die in der Internationalen Anmeldung WO 94/20085 offenbart sind. Andere Derivate von Thalidomid, die von dieser Erfindung umfaßt sind, umfassen, ohne Einschränkung auf diese, 6-Alkyl-2- [3'- oder 4'-nitrophthalimido]-glutarimide und 6-Alkyl-3-phenylglutarimide. Siehe z.B. De, A. U., und Pal. D., J. Pharm. Sci. 64 (2): 262–266 (1975).
- Diese Erfindung umfaßt Zusammensetzungen und Medikamente für die Verwendung bei der Behandlung von Krebs des Colons und des Rektums bei Säugern, und insbesondere bei Menschen. Obwohl Dosierungsformen der Erfindung verwendet werden können, können die hierin offenbarten aktiven Inhaltsstoffe getrennt verabreicht werden, in jeder geeigneten Form, und über jeden geeigneten Weg.
- Ohne durch Theorie eine Einschränkung herbeizuführen wird vermutet, dass die kombinierte Verwendung von Irinotecan und Thalidomid bei einem Patienten, der an Colorektalkrebs leidet, einen einzigartigen und unerwarteten Synergismus bietet. Insbesondere, und ohne durch die Theorie eingeschränkt zu sein, wird vermutet, dass Thalidomid in Kombination mit Irinotecan dabei mitwirkt, Krebszellen schneller zu töten, während gleichzeitig gastrointestinale (d.h. Diarrhö) und andere Nebenwirkungen, die mit Irinotecan in Verbindung stehen, vermindert werden.
- Dementsprechend umfaßt eine Ausführungsform dieser Erfindung Zusanmensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Colorektalkrebs, einschließlich primären und metastatischem Colorektalkrebs, und der Verhinderung von Metastasen von primärem Colorektalkrebs, oder der Verhinderung weiteren colorektalen Metastasierens. Weiterhin umfaßt sie Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten, die zuvor gegen Krebs behandelt wurden, sowie jener, die vorher nicht gegen Krebs behandelt wurden. Tatsächlich können die Zusanmensetzungen und Medikamente dieser Erfindung bei Krebs- Ersttherapie- und Zweittherapie-Behandlungen verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Thalidomid an einen Patienten verabreicht, und zwar vor der Beobachtung der Intoleranz gegen Irinotecan.
- Andere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Erhöhung der Dosis an Irinotecan, die sicher und wirksam an einen Patienten verabreicht werden kann, und bei der Variation des Dosierungszyklus, welcher verwendet wird, um Irinotecan an einen Patienten zu verabreichen, während dosislimitierende Toxizitäten vermieden werden.
- Diese Erfindung umfaßt weiterhin Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung (1) bei der Ermöglichung der Vervollständigung einer Chemotherapie bei einer größeren Anzahl von Patienten; (2) bei der Vermeidung der Störung des Ernährungszustandes eines Patienten als Folge einer gastrointestinalen Toxizität; und (3) bei der Verbesserung der Gesamtlebensqualität eines Patienten während einer Chemotherapie.
- Die Zusammensetzungen und Medikamente, die von dieser Erfindung umfaßt werden, können zur Behandlung und/oder zur Verhinderung von Colorektalkrebs verwendet werden.
- Dies umfaßt die Verabreichung von mindestens zwei Arzneimitteln (die hierin auch als "aktive Inhaltsstoffe" oder "aktive Mittel" bezeichnet werden) an einen Patienten (z.B. einen Menschen), der an Colorektalkrebs leidet, oder bei dem wahrscheinlich ist, dass er an Colorektalkrebs leiden wird: (1) Irinotecan, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat, Hydrat oder eine Prodrug desselben, und (2) Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat oder Hydrat desselben.
- Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von jedem aktiven Inhaltsstoff bei der akuten oder chronischen Handhabung von Colorektalkrebs wird typischerweise bei den spezifischen aktiven Inhaltsstoffen, der Schwere und der Art des Krebses, und dem Verabreichungsweg variieren. Die Dosierung, und vielleicht die Dosierungshäufigkeit, können auch entsprechend des Alters, des Körpergewichts, der Reaktion und der vorhergehenden medizinischen Historie eines Patienten variieren. Geeignete Dosierungskuren können durch den Fachmann auf einfache Weise ausgewählt werden, unter gerechter Beachtung solcher Faktoren, zum Beispiel Dosierungen wie beispielsweise in der Literatur berichtet und empfohlen in Physician's Desk Reference® (54. Ausg., 2000).
- In einer Ausführungsform der Erfindung ist Irinotecan parenteral über drei Wochen in einer Menge von 1 bis 1000 mg/m2, bevorzugt in einer Menge von 25 bis 750 mg/m2, bevorzugter in einer Menge von 50 bis 500 mg/m2, und insbesondere bevorzugt in einer Menge von 100 bis 350 mg/m2 zu verabreichen.
- Wie anderenorts hierin erwähnt umfaßt diese Erfindung Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Verminderung der Zeit zwischen therapeutisch sicheren und wirksamen Dosierungen von Irinotecan. Entsprechend ist Irinotecan in einer spezifischen Ausführungsform in einem Zyklus von weniger als drei Wochen (z.B. ungefähr einmal alle zwei Wochen, ungefähr einmal alle zehn Tage, oder ungefähr einmal wöchentlich) zu verabreichen. Die Erfindung ermöglicht es weiterhin, dass die Häufigkeit, die Anzahl, und die Dauer von Irinotecan- Dosierungszyklen erhöht wird. Daher umfaßt eine andere spezifische Ausführungsform der Erfindung die Verabreichung von Iriroteca über mehr Zyklen, als typisch sind, wenn es alleine verabreicht wird. Siehe z.B. Physician's Desk Reference 2412–2418 (54. Ausg. 2000). In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist Irinotecan über eine größere Anzahl von Zyklen zu verabreichen, als die Anzahl, welche typischerweise dosis-limitierende Toxizität bei einem Patienten verursacht, an den Thalidomid nicht ebenfalls verabreicht wird.
- In einer typische Ausführungsform der Erfindung ist Irinotecan über intravenöse Infusion über ungefähr 90 Minuten pro Zyklus zu verabreichen. In einer spezifischen Ausführungsform umfaßt ein Zyklus die Verabreichung von 125 mg/m2 Irinotecan an Tagen 1, 8, 15 und 22, und dann zwei Wochen Ruhe. In einer anderen spezifischen Ausführungsform umfaßt jeder Zyklus die Verabreichung von 350 mg/m2 Irinotecan, gefolgt von drei Wochen Ruhe. Typischerweise wird sich die Anzahl der Zyklen, während derer Irinotecan an einen Patienten zu verabreichen ist, in einem Bereich von 1 bis 12 Zyklen, typischerweise 2 bis 10 Zyklen, und noch typischer 2 bis 8 Zyklen bewegen.
- Die Dosierungsmengen und -häufigkeiten, die oben angegeben sind, sind von den Begriffen "therapeutisch wirksam", "prophylaktisch wirksam" und "therapeutisch oder prophylaktisch wirksam", wie sie hierin verwendet werden, umfaßt. Wenn sie in Verbindung mit einer Menge an Thalidomid oder einem Thalidomid-Derivat verwendet werden, umfassen diese Begriffe weiterhin eine Menge an Thalidomid oder einem Thalidomid-Derivat, welche eine Nebenwirkung vermindert, verhindert oder ausmerzt, die mit der Verabreichung von Irinotecan einhergeht.
- Diese Erfindung umfaßt Zusammensetzungen und Medikamente zur Verwendung bei der Erhöhung der Dosis von Irinotecan, die sicher und wirksam an einen Patienten verabreicht werden kann. Dies umfaßt die Verabreichung von Thalidomid an einen Patienten (z.B. einen Menschen), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats, Salzes, Solvats, Clathrats, Hydrats oder einer solchen Prodrug desselben. Patienten, die aus diesem Verfahren einen Nutzen ziehen können, sind jene, bei denen wahrscheinlich ist, dass sie an einer Nebenwirkung leiden werden, die mit Irinotecan in Verbindung steht, welche durch die Verabreichung von Thalidomid, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Clathrat, oder Hydrat desselben, abgeschwächt oder vermindert wird, und welche so schwerwiegend ist, dass sie andererseits die Menge an Irinotecan beschränken würde, welche sicher und wirksam an diesen verabreicht werden könnte. Solche Nebenwirkungen werden hierin als "Dosis-limitierend" bezeichnet.
- Zum Beispiel umfassen Nebenwirkungen, die mit Irinotecan einhergehen und welche die Menge an Irinotecan einschränken können, die sicher und wirksam an einen Patienten zu verabreichen ist, früh und spät auftretende Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Verstopfung, Flatulenz, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Asthenia, Bauchschmerzen, Fieber, Schmerzen, Körpergewichtsverlust, Dehydrierung, Alopecia, Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Benommenheit, jedoch ohne Einschränkung auf diese. Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat oder Hydrat desselben, ist vor, während oder nach Irinotecan zu verabreichen. Bevorzugt ist Thalidomid oral und täglich in einer Menge von 1 bis 2000 mg, bevorzugt 50 bis 1000 mg, noch bevorzugter 100 bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt von 200 bis 500 mg zu verabreichen.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen können bei der Herstellung von individuellen Dosierungsformen verwendet werden. Dementsprechend umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen der Erfindung die hierin offenbarten aktiven Inhaltsstoffe (d.h. Irinotecan, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, oder ein solches Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, und Thalidomid, oder ein Derivat oder ein Analogon von Thalidomid, oder eine pharmazeutisch annehmbare Prodrug, ein solches Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben). Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen der Erfindung können außerdem einen oder mehrere Hilfsstoffe umfassen.
- Einzelne erfindungsgemäße Einheitsdosierungsformen sind für orale, mukosale (z.B. nasale, sublinguale, vaginale, buccale oder rektale), parenterale (z.B. subcutane, intravenöse, Bolus-Injektionen, intramuskuläre oder intraarterielle), oder transdermale Verabreichung an einen Patienten geeignet. Beispiele für Dosierungsformen umfassen: Tabletten; Caplets; Kapseln, wie elastische Weichgelatinekapseln; Stärkekapseln; Pastillen; Lutschtabletten; Dispersionen; Zäpfchen; Salben; Kataplasma (Breipackungen); Pasten; Puder; Verbände; Cremes; Pflaster; Lösungen; Augenklappen bzw. Stücke; Aerosole (z.B. Nasensprays und Inhalationen); Gele; flüssige Dosierungsformen, die zur oralen oder mukosalen Verabreichung an einen Patienten geeignet sind, einschließlich Suspensionen (z.B. wässrige oder nicht-wässrige flüssige Suspensionen, Öl-in-Wasser-Emulsionen, oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen), Lösungen und Elixiere; flüssige Dosierungsformen, die zur parenteralen Verabreichung an einen Patienten geeignet sind; und sterile Feststoffe (z.B. kristalline oder amorphe Feststoffe), die wieder gelöst werden können, um flüssige Dosierungsformen bereitzustellen, die zur parenteralen Verabreichung an einen Patienten geeignet sind.
- Die Zusammensetzung, die Form und die Art bzw. der Typ der erfindungsgemäßen Dosierungsformen wird typischerweise abhängig von deren Verwendung variieren. Eine Dosierungsform, die beispielsweise bei der akuten Behandlung einer Erkrankung verwendet wird, kann größere Mengen einer oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe, die sie umfaßt, enthalten, als eine Dosierungsform, die bei der chronischen Behandlung derselben Erkrankung verwendet werden. Ganz ähnlich kann eine parenterale Dosierungsform kleinere Mengen einer oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe, die sie umfaßt, enthalten, als eine orale Dosierungsform, die verwendet wird, um dieselbe Erkrankung zu behandeln. Diese und andere Weisen, auf welche spezifische Dosierungsformen, die von dieser Erfindung umfaßt sind, sich voneinander unterscheiden werden, werden für den Fachmann einfach offensichtlich sein. Siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing, Easton PA (1990).
- Typische pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen umfassen einen oder mehrere Hilfsstoffe bzw. Exzipientien. Geeignete Hilfsstoffe sind dem Fachmann der Pharmazie wohlbekannt, und Beispiele geeigneter Hilfsstoffe werden hierin unterbreitet. Ob ein bestimmter Hilfsstoff für die Aufnahme in eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform geeignet ist, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, die im Stand der Technik bekannt sind, einschließlich des Weges, auf welchem die Dosierungsform an einen Patienten verabreicht werden wird, aber nicht darauf beschränkt. Orale Dosierungsformen zum Beispiel, wie Tabletten, können Hilfsstoffe enthalten, die nicht zur Verwendung in parenteralen Dosierungsformen geeignet sind. Die Eignung eines bestimmten Hilfsstoffes kann auch von dem spezifischen aktiven Inhaltsstoff in der Dosierungsform abhängen. Der Abbau einiger aktiver Inhaltsstoffe kann zum Beispiel durch einige Hilfsstoffe wie Laktose beschleunigt werden, oder bei dem Aussetzen gegenüber Wasser. Aktive Inhaltsstoffe, die primäre oder sekundäre Amine umfassen, sind für solchen beschleunigten Abbau besonders empfänglich.
- Die Erfindung umfaßt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die die Rate reduzieren, mit der ein aktiver Inhaltsstoff abgebaut werden wird. Solche Verbindungen, auf die hierin mit dem Begriff „Stabilisatoren" Bezug genommen wird, umfassen Antioxidantien wie Ascorbinsäure, pH-Puffer, oder Salzpuffer.
- Wie die Mengen und Arten von Hilfsstoffen können die Mengen und spezifischen Arten aktiver Inhaltsstoffe in einer Dosierungsform abhängig von Faktoren wie dem Weg, über den die Verabreichung an Patienten stattfindet, aber nicht darauf beschränkt, variieren. Typische Dosierungsformen der Erfindung umfassen jedoch Thalidomid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat oder Hydrat desselben, in einer Menge von 1 mg bis 2000 mg, bevorzugter von 50 mg bis 1000 mg, noch mehr bevorzugt von 100 mg bis 750 mg, und insbesondere bevorzugt von 200 mg bis 500 mg. Ganz ähnlich umfassen typische erfindungsgemäße Dosierungsformen Irinotecan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Clathrat, Hydrat oder eine solche Prodrug oder ein solches Derivat desselben, in einer Menge von 1 mg bis 1000 mg, bevorzugter von 25 mg bis 750 mg, noch bevorzugter 50 mg bis 500 mg, und insbesondere bevorzugt 100 mg bis 350 mg.
- Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in einzelnen Dosierungsformen vorgelegt werden, wie beispielsweise Tabletten (z.B. Kautabletten), Caplets, Kapseln, und Flüssigkeiten (z.B. Sirupe mit Geschmack), aber nicht darauf beschränkt. Solche Dosierungsformen enthalten vorbestimmte Mengen aktiver Inhaltsstoffe und sie können mittels pharmazeutischer Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Siehe allgemein Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing, Easton PA (1990).
- Typische orale Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem die aktiven Inhaltsstoffe entsprechend herkömmlicher pharmazeutischer Verbindungstechniken mit mindestens einem Hilfsstoff in ein inniges Gemisch gebracht werden. Hilfsstoffe können eine breite Vielfalt von Formen einnehmen, abhängig von der Form der Zusammensetzung, die für die Verabreichung erwünscht ist. Zum Beispiel umfassen Hilfsstoffe, die zur Verwendung in oralen, flüssigen oder Aerosol-Dosierungsformen geeignet sind, Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, und Farbstoffe. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe zur Verwendung in festen oralen Dosierungsformen (z.B. Pulvern, Tabletten, Kapseln und Caplets) umfassen Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel und Zersetzungsmittel.
- Aufgrund der einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen dar, wobei in diesem Fall feste Hilfsstoffe verwendet werden. Wenn es erwünscht ist, können Tabletten mittels wässriger oder nicht-wässriger Standardtechniken beschichtet werden. Solche Dosierungsformen können mittels irgendeines der pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen werden pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen hergestellt, indem aktive Inhaltsstoffe einförmig und innig mit flüssigen Trägerstoffen, fein zerteilten Feststoffträgerstoffen, oder beidem, vermischt werden, und das Produkt dann in die gewünschte Form gebracht wird, wenn es notwendig ist.
- Eine Tablette kann zum Beispiel hergestellt werden durch Komprimieren oder Formpressen. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem die aktiven Inhaltsstoffe in freifließender Form wie beispielsweise als Pulver oder Granulat, wahlweise gemischt mit einem Hilfsstoff, in einer geeigneten Maschine komprimiert werden. Formgepresste Tabletten können hergestellt werden, indem ein Gemisch der pulverigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine formgepresst wird.
- Beispiele für Hilfsstoffe, die in oralen Dosierungsformen gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Bindemittel, Füllstoffe, Zerfallsmittel, und Gleitmittel. Bindemittel, die zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen geeignet sind, umfassen Maisstärke, Kartoffelstärke, oder andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummis wie Gummi arabicum, Natriumalginat, Algininsäure, andere Alginate, pulverförmiges Tragacanth, Guargummi, Zellulose und ihre Derivate (z.B. Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Carboxymethylzellulosecalcium, Natriumcarboxymethylzellulose), Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, vorgelatierte Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose (z.B. Nr. 2208, 2906, 2910), mikrokristalline Zellulose, und Gemische daraus.
- Geeignete Formen mikrokristalliner Zellulose umfassen die Materialien, die als AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 verkauft werden (erhältlich von FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), und Gemische daraus. Ein spezifisches Bindemittel ist ein Gemisch aus mikrokristalliner Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose, welches als AVICEL RC-581 vertrieben wird. Geeignete wasserfreie Hilfsstoffe oder solche mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt oder Additive umfassen AVICEL-PH-103TM und Stärke 1500 LM.
- Beispiele für Füllmittel, die zur Verwendung in den hierin offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen geeignet sind, umfassen, ohne Einschränkung auf diese, Talk, Calciumcarbonat (z.B. Granulate oder Pulver), mikrokristalline Zellulose, pulverförmige Zellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol, Stärke, vorgelatierte Stärke und Gemische daraus. Das Bindemittel oder Füllmittel in erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt typischerweise mit 50 bis 99 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzung oder Dosierungsform vor.
- Zerfallsmittel bzw. Zersetzungsmittel werden in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet, um Tabletten bereitzustellen, die zerfallen, wenn sie einer wässrigen Umgebung ausgesetzt werden. Tabletten, die zu viel Zerfallsmittel enthalten, können bei der Lagerung zerfallen, während jene, die zu wenig enthalten, nicht mit einer gewünschten Rate oder unter den gewünschten Bedingungen zerfallen. Daher sollte eine ausreichende Menge Zerfallsmittel verwendet werden, die weder zu viel noch zu wenig ist, um die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes auf schädliche Weise zu verändern, um feste orale Dosierungsformen der folgenden Erfindung zu bilden. Die Menge an verwendetem Zerfallsmittel variiert, abhängig von der Art der Formulierung, und sie ist für den Durchschnittsfachmann einfach erkennbar. Typische pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen 0,5 bis 15 Gewichtsprozent Zerfallsmittel, bevorzugt 1 bis 5 Gewichtsprozent Zerfallsmittel.
- Zerfallsmittel, die in erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen verwendet werden können, umfassen Agar-Agar, Algininsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Polarcrilin-Kalium, Natrium-Stärke-Glycolat, Kartoffel- oder Manniok-Stärke, andere Stärken, vorgelatierte Stärke, andere Stärken, Tone, andere Algine, andere Zellulosen, Gummis, und Gemische daraus.
- Gleitmittel, die in erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen verwendet werden können, umfassen Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Leichtmineralöl, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, andere Glycole, Stearsäure, Natriumlaurylsulfat, Talk, gehärtetes Pflanzenöl (z.B. Erdnussöl, Baumwollöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl), Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaureat, Agar, und Gemische daraus. Zusätzliche Gleitmittel umfassen zum Beispiel ein Syloid-Silicagel (AEROSIL 200, hergestellt von W.R. Grace Co., Baltimore, MD), ein coaguliertes Aerosol aus synthetischem Silica (vermarktet von Degussa Co., Plano, TX), CAB-O-SIL (ein pyrogenes Siliciumdioxidprodukt, hergestellt von Cabot Co., Boston, MA) und Gemische daraus. Wenn überhaupt verwendet, werden Gleitmittel typischerweise in einer Menge von weniger als 1 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Dosierungsformen, in welche diese eingebracht werden, verwendet.
- Eine bevorzugte feste orale Dosierungsform der Erfindung umfaßt Thalidomid, wasserfreie Laktose, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stearsäure, colloidales wasserfreies Silica und Gelatine.
- Aktive Inhaltsstoffe der vorliegenden Erfindung können über Mittel mit kontrollierter Ausschüttung (Retard-Präparate) oder über Verabreichungsvorrichtungen verabreicht werden, welche dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind. Beispiele umfassen jene, die in den US-Patenten 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; und 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548, 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556, und 5,733,566 beschrieben sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Solche Dosierungsformen können verwendet werden, um langsame oder kontrollierte Ausschüttung von einem oder mehreren Inhaltsstoffen bereitzustellen, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose, anderen Polymermatrices, Gelen, permeablen Membranen, osmotischen Systemen, viellagigen Beschichtungen, Mikropartikeln, Liposomen, Mikrosphären, oder Kombinationen daraus, um das gewünschte Ausschüttungsprofil bei unterschiedlichen Proportionen bzw. Verhältnissen zu erreichen. Geeignete Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, einschließlich jener, die hierin beschrieben sind, können für die Verwendung mit den aktiven Inhaltsstoffen der vorliegenden Erfindung einfach ausgewählt werden. Die Erfindung umfaßt daher Einheitsdosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Caplets, die zur kontrollierten Ausschüttung angepasst wurden.
- Alle pharmazeutischen Produkte mit kontrollierter Ausschüttung haben das gemeinsame Ziel, die Arzneimitteltherapie gegenüber der, die durch nicht-kontrollierte Gegenstücke erreicht wird, zu verbessern. Idealerweise ist die Verwendung einer optimal gestalteten Zusammensetzung mit kontrollierter Ausschüttung in medizinischer Behandlung durch ein Minimum an Arzneimittelsubstanz, das verwendet wird, um zu heilen oder den Krankheitszustand in kürzester Zeit zu kontrollieren, gekennzeichnet. Vorteile von Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung umfassen verlängerte Aktivität des Arzneimittels, reduzierte Dosierungshäufigkeit, und erhöhte Verträglichkeit bei dem Patienten. Zusätzlich können Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung verwendet werden, um den Wirkungsbeginn oder andere Eigenschaften zu beeinflussen, wie beispielsweise Blutspiegel des Arzneimittels, und sie können daher Einfluss auf das Auftreten von Nebenwirkungen (z.B. nachteiligen Nebenwirkungen) haben.
- Die meisten Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung sind so gestaltet, dass sie anfänglich eine Menge an Arzneimittel (aktiven Inhaltsstoff) freisetzen, der umgehend die erwünschte therapeutische Wirkung hervorbringt, und dann graduell und kontinuierlich andere Mengen an Arzneimittel ausschütten, um diesen Spiegel therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung über eine verlängerte Zeitspanne aufrecht zu erhalten. Um diesen konstanten Spiegel des Arzneimittels in den Körper aufrecht zu erhalten, muss das Arzneimittel aus der Dosierungsform mit einer Rate freigesetzt werden, die die Menge an Arzneimittel ersetzt, welches metabolisiert und aus dem Körper ausgeschieden wird. Die kontrollierte Ausschüttung eines aktiven Inhaltsstoffes kann durch verschiedene Bedingungen stimuliert werden, einschließlich pH-Wert, Temperatur, Enzyme, Wasser, oder andere physiologische Bedingungen oder Verbindungen, aber nicht auf diese beschränkt.
- Parenterale Dosierungsformen können über verschieden Wege an Patienten verabreicht werden, einschließlich subcutan, intravenös, per Bolus-Injektion, intramuskulär und intraarteriell, aber nicht darauf beschränkt. Da diese Verabreichung typischerweise die natürliche Abwehr des Patienten gegen kontaminierende Stoffe umgeht, sind parenterale Dosierungsformen bevorzugt steril oder in der Lage, vor der Verabreichung an einen Patienten sterilisiert zu werden. Beispiele für parenterale Dosierungsformen umfassen Lösungen, die injektionsfertig sind, trockene Produkte, die in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel zur Injektion gelöst oder suspendiert werden können, Suspensionen, die injektionsfertig sind, und Emulsionen.
- Geeignete Vehikel, die verwendet werden können, um erfindungsgemäße parenterale Dosierungsformen bereitzustellen, sind dem Fachmann wohlbekannt.
- Beispiele umfassen Injektionswasser USP; wässrige Vehikel wie Natriumchloridinjektion, Ringer-Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose- und Natriumchlorid-Injektion, und laktierte Ringer-Injektion, aber nicht darauf beschränkt; wassermischbare Vehikel wie Ethylalkohol, Polyethylenglycol, und Polypropylenglycol; und nicht-wässrige Vehikel wie Maisöl, Baumwollöl, Erdnussöl, Sesamöl, Ethyloleat, Isopropylmyristat und Benzylbezoat, aber nicht darauf beschränkt.
- Verbindungen, die die Löslichkeit eines oder mehrerer der aktiven Inhaltsstoffe, die hierin offenbart sind, erhöhen, können ebenfalls in die parenteralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden. Cyclodextrin und seine Derivate können zum Beispiel verwendet werden, um die Löslichkeit von Thalidomid und seinen Derivaten zu erhöhen. Siehe z.B. US-Patent 5,134,127.
- Eine bevorzugte parenterale Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist zur Lösung in 5 % Dextrose-Injektion, USP, oder 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP, vor der Verabreichung an einen Patienten vorgesehen, und es handelt sich um eine wässrige Lösung, die Irinotecan, Sorbitol-NF-Puder und Laktat, USP, umfaßt, und einen pH-Wert von 3,0 bis 3,8 aufweist.
- Transdermale, topische und mukosale Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ophtalmische Lösungen, Sprays, Aerosole, Cremes, Lotionen, Salben, Gele, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, oder andere Formen, die einem Fachmann bekannt sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. und 18. Auflage, Mack Publishing, Easton PA (1980 und 1990); und Instruction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. Auflage, Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Dosierungsformen, die zur Behandlung mukosaler Gewebe innerhalb der Mundhöhle geeignet sind, können als Mundwaschungen oder Oralgele formuliert werden. Außerdem umfassen transdermale Dosierungsformen „Reservoir-Typ"- oder „Matrix-Typ"-Pflaster, welche auf die Haut aufgebracht werden können und für eine genaue Zeitspanne getragen werden, um das Eindringen einer gewünschten Menge aktiver Inhaltsstoffe zu ermöglichen.
- Geeignete Hilfsstoffe (z.B. Trägerstoffe und Verdünnungsmittel) und andere Materialien, die verwendet werden können, um transdermale, topische und mukosale Dosierungsformen bereitzustellen, welche von dieser Erfindung umfaßt sind, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt, und sie hängen von den besonderen Geweben ab, auf welche eine vorgegebene pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform aufgebracht werden wird. Berücksichtigt man diese Tatsache, umfassen typische Hilfsstoffe Wasser, Aceton, Ethanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Mineralöl, und Gemische daraus, um Lotionen, Tinkturen, Cremes, Emulsionen, Gele oder Salben zu bilden, welche nicht-toxisch und pharmazeutisch annehmbar sind. Befeuchter oder Feuchtigkeitsspender können ebenfalls pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen beigefügt werden, wenn es erwünscht ist. Beispiele für solche zusätzlichen Inhaltsstoffe sind im Stand der Technik wohlbekannt. Siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. und 18. Auflage, Mack Publishing, Easton, PA (1980 & 1990).
- Abhängig von den spezifischen zu behandelnden Geweben können zusätzliche Komponenten vor, in Verbindung mit oder nach der Behandlung mit erfindungsgemäßen aktiven Inhaltsstoffen verwendet werden. Zum Beispiel können Eindringungsverstärker verwendet werden, um beim Transport der aktiven Inhaltsstoffe in das Gewebe mitzuhelfen. Geeignete Eindringungsverstärker umfassen Aceton, verschiedene Alkohole wie Ethanol, Oleyl, und Tetrahydrofuryl; Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Dimethylacetamid; Dimethylformamid; Polyethylenglycol; Pyrrolidone wie Polyvinylpyrrolidon; Kollidon-Grade (Povidon, Polyvidon); Harnstoff; und verschiedene wasserlösliche oder unlösliche Zuckerester wie Tween 80 (Polysorbat 80) und Span 60 (Sorbitanmonostearat).
- Der pH-Wert einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Dosierungsform, oder des Gewebes, auf das die pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform aufgebracht wird, kann ebenfalls eingestellt werden, um den Transport von einem oder mehreren aktiven Inhaltsstoffen zu verbessern. Ganz ähnlich kann die Polarität eines Lösungsmittelträgerstoffes, seine Ionenstärke oder Tonizität eingestellt werden, um den Transport zu verbessern. Verbindungen wie Stearate können ebenfalls pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Dosierungsformen beigefügt werden, um die Hydrophilität oder Lipophilität eines oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe zu verändern, um so den Transport zu verbessern. In dieser Hinsicht dienen Stearate als Lipidwege für die Formulierung, als Emulgator oder oberflächenaktives Mittel, und als Transportverstärker oder Durchdringungsverstärker. Unterschiedliche Salze, Hydrate oder Solvate der aktiven Inhaltsstoffe können verwendet werden, um die Eigenschaften der daraus hervorgehenden Zusammensetzung weiter einzustellen.
- Typischerweise werden aktive Inhaltsstoffe der Erfindung bevorzugt nicht zur selben Zeit oder über denselben Verabreichungsweg an einen Patienten verabreicht. Daher umfaßt diese Erfindung Kits, welche die Verabreichung geeigneter Mengen an aktiven Inhaltsstoffen an einen Patienten vereinfachen können, wenn sie von dem medizinischen Fachmann verwendet werden.
- Ein typischer Kit der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Dosierungsform von Irinotecan, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben, und eine Dosierungsform von Thalidomid, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben.
- Erfindungsgemäße Kits können außerdem Geräte bzw. Vorrichtungen umfassen, welche verwendet werden, um die aktiven Inhaltsstoffe zu verabreichen. Beispiele für solche Geräte umfassen Spritzen, Tropfbeutel, Pflaster und Inhalatoren.
- Erfindungsgemäße Kits können außerdem pharmazeutisch annehmbare Vehikel umfassen, die verwendet werden können, um ein oder mehrere aktive Inhaltsstoffe zu verabreichen. Wenn zum Beispiel ein inaktiver Inhaltsstoff in einer festen Form bereitgestellt wird, der für die parenterale Verabreichung wieder gelöst werden muss, kann der Kit einen versiegelten Behälter eines geeigneten Vehikels enthalten, in welchem der aktive Inhaltsstoff gelöst werden kann, um eine partikelfreie sterile Lösung zu bilden, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Vehikel umfassen: Injektionswasser, USP, wässrige Vehikel wie Natriumchlorid-Injektion, Ringer-Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose-und-Natriumchlorid-Injektion, und laktierte Ringer-Injektion, jedoch nicht darauf beschränkt; Wasser-mischbare Vehikel wie Ethylalkohol, Polyethylenglycol und Polypropylenglycol; und nicht-wässrige Vehikel wie Maisöl, Baumwollöl, Erdnussöl, Sesamöl, Ethyloleat, Isopropylmyristat und Benzylbenzoat, jedoch nicht darauf beschränkt; sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Ein spezifischer erfindungsgemäßer Kit umfaßt eine feste Dosierungsform an Thalidomid, die zur oralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, und eine flüssige Dosierungsform aus Irinotecan, die zur Lösung und parenteralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Eine bevorzugte orale Dosierungsform von Thalidomid umfaßt 50 mg Thalidomid, wasserfreie Laktose, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stearsäure, colloidales wasserfreies Silica, und Gelatine. Eine bevorzugte flüssige Dosierungsform von Irinotecan umfaßt 100 mg Irinotecanhydrochlorid, Sorbitol-NF-Pulver, und Laktat, USP, und weist einen pH-Wert von 3 bis 3,8 auf.
- Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
- Beispiel 1: Behandlung von Colorektalkrebs
- Eine klinische Pilotstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Thalidomid (400 mg/Tag, zur Bettzeit verabreicht) und Irinotecan (325–350 mg/m2 alle 21 Tage) an Patienten mit metastasierendem Colorektalkrebs zu untersuchen. Eine Zwischenanalyse, die nach Registrierung der ersten neun Patienten bei diesem Protokoll (2-8 Zyklen Irinotecan) durchgeführt wurde, ließ eine bemerkenswerte Abwesenheit gastrointestinaler Toxizität erkennen, welche typischerweise mit Irinotecan einhergeht. Siehe Tabelle 1. Alle Patienten waren in der Lage, die verschriebene Chemotherapiekur zu beenden; nur bei einem Patienten war eine 50 % Reduzierung der Irinotecan-Dosis aufgrund von Asthenia erforderlich, und nur ein Patient erforderte eine Dosisreduktion um 75 % des Thalidomids aufgrund von Schläfrigkeit. Von den sieben Patienten, die untersucht werden konnten, ging einer in den Zustand der Vollremission über, zwei erreichten partielle Remission, einer wies eine stabile Erkrankung auf und bei drei schritt die Erkrankung fort.
- Die in Tabelle 1 gezeigten p-Werte beziehen sich auf die Wahrscheinlichkeit, die genannte Anzahl der Grad 1–4 Symptome unter neun Patienten zu beobachten, bei erwarteten Häufigkeiten der Grad 1–4 Toxizität. Erwartete Häufigkeiten der Toxizität wurden von Rothenberg, M.L., et al., J. Clin. Oncology 14(4): 1128–1135 (1996); Pitot, H.C., et al., J. Clin. Oncology 15(8): 2910–2919 (1997); und Rothenberg, M.L., et al., Cancer 85(4): 786–795 (1999) entnommen.
- Die vollständige Abwesenheit schwerer (Grad 3–4) gastrointestinaler Toxizität bei den in dieser Studie teilnehmenden Patienten ist beeindruckend, statistisch hoch signifikant und klinisch sehr wichtig.
Claims (26)
- Therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben zur Behandlung von Dickdarmkrebs oder Mastdarmkrebs.
- Therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der Krebs primärer oder metastasierender Krebs ist.
- Therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 25 bis 750 mg/m2 und die therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 50 bis 1000 mg beträgt.
- Therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 50 bis 500 mg/m2 und die therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 100 bis 750 mg beträgt.
- Therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben, wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Irinotecan oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 100 bis 350 mg/m2 und die therapeutisch wirksame Menge an Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 200 bis 500 mg beträgt.
- Verwendung einer Menge an Thalidomid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrates oder Clathrats desselben, die ausreicht, um eine dosisbeschränkende Nebenwirkung, die mit Irinotecan verbunden ist, zu reduzieren, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode für das Erhöhen der Dosis von Irinotecan, die einem Patienten ohne Bedenken und wirksam verabreicht werden kann.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben vor der Verabreichung des Irinotecans verabreicht werden soll.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben gleichzeitig mit der Verabreichung des Irinotecans verabreicht werden soll.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben nach der Verabreichung des Irinotecans verabreicht werden soll.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei die dosisbeschränkende Nebenwirkung aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus sich früh bildender Diarrhö, sich spät bildender Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Verstopfung, Blähungen, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Energielosigkeit, Bauchkrämpfen, Fieber, Schmerzen, Körpergewichtsverlust, Dehydrierung, Haarausfall, Atemnot, Schlaflosigkeit und Schwindelgefühl.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die dosisbeschränkende Nebenwirkung die sich früh oder spät bildende Diarrhö ist.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Thalidomid oder pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 1 bis 2000 mg beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat 50 desselben bis 1000 mg beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 100 bis 750 mg beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 200 bis 500 mg beträgt.
- Verwendung einer Menge an Thalidomid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrates oder Clathrats desselben, die ausreicht, um die therapeutische Wirkung von Irinotecan zu erhöhen, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode für das Erhöhen der therapeutischen Wirkung von Irinotecan.
- Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben vor der Verabreichung des Irinotecans dem Patienten verabreicht werden soll.
- Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben während der Verabreichung des Irinotecans dem Patienten verabreicht werden soll.
- Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Thalidomid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben nach der Verabreichung des Irinotecans dem Patienten verabreicht werden soll.
- Verwendung einer wirksamen Menge an Thalidomid für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung für das Reduzieren oder Eliminieren der gastrointestinalen Toxizität, die mit der Verabreichung von Irinotecan bei einem Menschen verbunden ist.
- Verwendung von Thalidomid nach Anspruch 20, wobei das Thalidomid vor der Verabreichung des Irinotecans verabreicht werden soll.
- Verwendung nach Anspruch 20, wobei das Thalidomid einem Patienten, der eine Irinotecantherapie mitmacht, verabreicht werden soll.
- Kit umfassend eine Dosierform von Irinotecan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben und eine Dosierform von Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Chlathrat desselben.
- Kit nach Anspruch 23, wobei die Dosierform von Irinotecan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 25 bis 750 mg/m2 und die Dosierform von Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 50 bis 1000 mg beträgt.
- Kit nach Anspruch 24, wobei die Dosierform von Irinotecan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 50 bis 500 mg/m2 und die Dosierform von Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 100 bis 750 beträgt.
- Kit nach Anspruch 25, wobei die Dosierform von Irinotecan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 100 bis 350 mg/m2 und die Dosierform von Thalidomid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben 200 bis 500 mg beträgt.
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