JP2003533483A

JP2003533483A - 結腸直腸癌を治療するための組成物および方法

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Publication number: JP2003533483A
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Inventors: ゴビンダラジャン，ランガスワミィ; ゼイトリン，アンドリュー
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Abstract

(57)【要約】本発明は、結腸直腸癌の治療または予防に用いることができる、サリドマイドおよびイリノテカンを含む組成物に関する。また本発明は、結腸直腸癌の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対するサリドマイドおよびイリノテカンの投与を含む前記方法に関する。さらに本発明は、イリノテカンの投与に関連する副作用を低減または回避する方法であって、そのような低減または回避を必要とする患者に対するサリドマイドの投与を含む前記方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】1．発明の分野本発明は、サリドマイドおよびイリノテカンを含む医薬組成物、ならびに結腸
直腸癌の治療方法およびイリノテカンの逆効果（adverse effect）を低減または
回避する方法に関する。

【０００２】2．発明の背景 2.1．結腸直腸癌癌は、まず所定の正常組織に由来する異常細胞数の増大、これらの異常細胞に
よる隣接組織の浸潤、または悪性細胞の所属リンパ節および遠い部位へのリンパ
性もしくは血液を介した(blood-borne)広がり(転移)によって特徴づけられる。
臨床的データおよび分子生物学的研究により、癌は小さな前新生物変化で始まり
、特定の条件下で新形成へと進行しうる多段階プロセスであることが示されてい
る。

【０００３】前悪性異常細胞増殖は、過形成、化生、または多くの場合、特に形成異常によ
って代表される(そのような異常増殖状態に関する概説については、Robbinsおよ
びAngell, 1976, Basic Pathology, 第2版, W.B. Saunders Co., Philadelphia,
pp.68-79を参照されたい)。過形成は、構造または機能において大した変化もな
い、組織または臓器における細胞数の増大を含む制御された細胞増殖の形態であ
る。しかし1つの例として、子宮内膜過形成は、子宮内膜癌の前に生じることが
多い。化生は、成熟したまたは完全に分化したある細胞型が成熟した別の細胞型
にとって代わる、制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組
織細胞で生じ得る。典型的な化生としては、いくらか無秩序な上皮が挙げられる
。形成異常は、癌の徴候であることが多く、主に上皮に見出され；非新生物性細
胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性および細胞の構成的な配
向の損失が含まれる。形成異常細胞は、異常に大きく、濃く染色された核を有し
、多形態性を示すことが多い。形成異常は、特徴として慢性刺激または炎症が存
在する場合に生じ、頚部、呼吸経路、口腔および胆嚢に見出されることが多い。

【０００４】新生物性病変は、特に新生物性細胞が宿主の免疫監視機構を逃れる条件下で、
クローン的に発展し、浸潤、増殖、転移および異質性に対する能力の増大を発達
させることができる。Roitt, I., Brostoff, JおよびKale, D. Immunology, 17.
1-17.12(第3版, Mosby, St. Louis：1993)。

【０００５】西洋諸国において、結腸および直腸癌は、肺以外のいずれの他の解剖部位の癌
よりも癌の新しい症例の原因となる。The Merck Manual 852(第16版, 1992)。ほ
とんどの結腸直腸癌は腺癌である。1999年の米国における結腸直腸癌の発生は、
129,400症例であった。

【０００６】結腸直腸癌による死亡者数が非常に大きいにもかかわらず、結腸直腸癌の特定
の機構は依然として未知のままである。しかしながら、結腸および直腸癌は少な
くとも5つの方法で広がることが知られている：腸管壁を介した指向的拡大；血
行性転移；所属リンパ節転移；神経周囲の広がり；および管内転移。上記参照。

【０００７】結腸直腸癌の一次的な治療としては、典型的には外科手術が挙げられる。しか
しながら、また多くの患者は放射線および化学療法を組合せて治療しなければな
らない。1992年以降で、最も有効な化学療法の処方計画は、5-フルオロウラシル
(5FU)およびメチル-CCNUの投与から成っていた。5FUは数十年間、転移性結腸直
腸癌の治療において選択された薬物であったが、患者の25％未満にしか部分的な
応答が生じず、完全な応答は極めて稀である。5FU治療後に進行する患者は、通
常、DNAトポイソメラーゼIインヒビターCPT-11(イリノテカン)(結腸直腸癌の第2
次治療において米国で現在唯一認可されている薬物)を用いて治療される。CPT-1
1に対する全体の応答率は20％未満であるが、しかしながら完全な応答が1％未満
で達成される。応答持続期間の中央値は、ほんの6.4ヶ月である。例えば、Rothe
nberg MLら, Cancer 85(4)：786-795 (1999)；およびCunningham, Dら, The Lan
cet 352 (9138)：1413-1418 (1998)を参照されたい。

【０００８】 CPT-11の主な用量限定的要因は、重症で頻繁な胃腸(GI)毒性、特に初期に発症
しうる(薬物投与後24時間以内)、または遅れて発症しうる(投与後24時間より後)
下痢である。初期に発症する下痢は稀で、事実上コリン作用性であり、アトロピ
ンに応答する。対照的に、消耗性の(グレード3〜4)遅れて発症する下痢は、患者
の30〜40％に生じ、患者の生活の質に悪影響を及ぼす。上記参照。患者の9〜30
％において、下痢がロぺラミドに応答せず、従って入院、用量制限および/また
は化学療法の中断を必要とする場合がある。上記参照。

【０００９】2.2．イリノテカン CPT-11とも呼ばれ、化学的には(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペ
リジノ-ピペリジノ)カルボニル-オキシ]1H-ピラノール-[3',4':6,7]インドリジ
ノール[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)ジオンと呼ばれるイリノテカンは、米国
特許第4,604,463号に記載されている。イリノテカンの塩酸塩・3水和物が、商標
名CAMPTOSAR(登録商標)という名で販売されており、米国では5-フルオロウラシ
ルに基づく治療後に再発または進行した結腸もしくは直腸の転移性癌を患う患者
の治療に適応されている。Physicians' Desk Reference, 2412-2418(第54版, 20
00)。また最近では、それは5-フルオロウラシルおよびロイコボリンと組合せで
転移性結腸直腸癌を患う患者を治療するための初回治療法として米国で認可され
た。また伝えられるところによれば、イリノテカンは悪性神経膠腫およびNSCLC
などのその他の癌を治療するために用いられている。例えば、Avgeropoulos, N.
G.,およびBatchelor, T.T., The Oncologist 4：209-224(1999)を参照されたい
。

【００１０】イリノテカンはトポイソメラーゼの活性を阻害する。トポイソメラーゼは、負
のスーパーコイルデオキシリボ核酸(DNA)の弛緩を触媒する酵素である。トポイ
ソメラーゼが触媒するプロセスは、以下の3つのステップを含むと考えられてい
る：スーパーコイルDNAの1つまたは両方の鎖の切断；形成された切れ目を介した
DNAのセグメントの通過：および切れ目の再封印。I型トポイソメラーゼは、DNA
の1つの鎖を切断し；II型トポイソメラーゼは両方の鎖を切断する。Stryer, L.,
Biochemistry 662-663(第3版, 1988)。

【００１１】複製、組換えおよび転写などのプロセスが生じ得る前にはスーパーコイル二本
鎖DNAは解かれていなければならないので、この解くプロセスを阻害することは
、劇的な結果を生じ得る。例えば、トポイソメラーゼ活性を防止または遅くする
化合物を用いて、細胞増殖を防止し、および/または細胞死を引き起こすことが
できる。従って、「トポイソメラーゼインヒビター」と呼ばれるこのような化合
物は、様々な種類の癌の治療において前途有望さを示している。

【００１２】イリノテカンには非常に多くの逆効果があり、例えば、限定されるものではな
いが、初期におよび遅れて生じる下痢、吐気、嘔吐、食欲不振、便秘、鼓腸、白
血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙攣、熱、痛み、体重減少、脱
水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症およびめまい感が挙げられる。例えば、Physic
ians' Desk Reference, 2415(第54版, 2000)を参照されたい。これらの望ましく
ない効果が生じる機構は十分に理解されてはいないが、様々であると考えられて
いる。特に、患者が典型的に経験する初期におよび遅れて生じる下痢は、伝えら
れるところによれば、異なる機構によって媒介される。上記参照。しかし、たと
えそれらの原因がどんなものであっても、1以上のそれらの逆効果の重症さが患
者に投与することができるイリノテカンの量を制限する。従って、イリノテカン
の有効性は、そのトポイソメラーゼ活性を阻害する能力だけでなく、その逆効果
の重症さおよび性質によって限定される。

【００１３】イリノテカンに関連する逆効果を軽減する試みがなされている。伝えられると
ころによれば、例えばロペラミドならびにロペラミドとアセトルファン(acetorp
han)との組合せが、遅れて発症する下痢を低減しようと努力して患者に投与され
ている。Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8：837-855 (1997)。残念なこ
とに、これらの試みの成功は限られていた。上記参照。

【００１４】2.3．サリドマイドサリドマイドは、商標名THALOMID(登録商標)という名で販売されているラセミ
化合物であり、化学的にはα-(N-フタルイミド)グルタルイミドまたは2-(2,6-ジ
オキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンと呼ばれる。サリ
ドマイドは、元々は1950年代に早朝嘔吐（morning sickness）を治療するために
開発されたが、そのテトラジェニック効果(tetragenic effect)により使用がや
められた。今日、サリドマイドは、米国ではらい性結節性紅斑の皮膚発現の緊急
治療に適応されている。Physicians' Desk Reference, 911-916(第54版, 2000)
。妊婦へのその投与は、出産異常(birth defect)を引き起こし得るので、サリド
マイドの販売は、厳密に規制されている。上記参照。

【００１５】伝えられるところによれば、らい病の症状の治療に加えて、サリドマイドは慢
性の対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、いくつかの炎症
性皮膚疾患および炎症性腸疾患の治療に用いられる。一般的には、Koch, H.P.,
Prog. Med. Chem. 22：165-242 (1985)を参照されたい。また、Moller, D.R.ら,
J. Immunol. 159：5157-5161 (1997)；Vasiliauskas, E.A.ら, Gastroenterolo
gy 117：1278-1287 (1999)；およびEhrenpreis, E.D.ら, Gastroenterology 117
：1271-1277 (1999)を参照されたい。さらに、サリドマイドを他の薬物を組合せ
て、冠状動脈閉塞症および脳性閉塞症(cerebral occlusion)に関連した虚血/再
灌流を治療することができると言われている。米国特許第5,643,915号(これは参
照により本明細書に組み入れる)を参照されたい。

【００１６】また伝えられるところによれば、サリドマイドは特定の種類の癌の治療におい
て臨床的に調査されている。これらには、難治性多発性骨髄腫、脳癌、黒色腫、
乳癌、結腸癌、中皮腫および腎細胞癌が含まれる。例えば、Singhal, S.ら, New
England J. Med. 341(21)：1565-1571 (1999)；およびMarx, G.M.ら, Proc. Am
. Soc. Clin. Oncology 18：454a (1999)を参照されたい。さらに、サリドマイ
ドを用いて、ラットにおいてドキソルビシンにより引き起こされる慢性心筋症の
発生を予防することができると報告されている。Costa, P.T.ら, Blood 92 (10
：補遺1)：235b (1998)。特定の癌の治療におけるサリドマイドの使用に関する
その他の報告としては、多形性神経膠芽腫の治療におけるカルボプラチンとのそ
の組合せが挙げられる。McCann, J., Drug Topics 41-42 (1999年6月21日)。ま
た伝えられるところによれば、サリドマイドは神経膠星状細胞腫の治療の際の制
吐薬として用いられる。Zwart, D., Arzneim.-Forsch. 16(12)：1688-1689 (196
6)。

【００１７】サリドマイドが幾つかの癌の治療を補助する一般的機構が存在するとしても、
その性質は依然として不明確のままである。例えば、Moreira, A.L.ら, J. Expr
. Med. 177：1675-1680 (1993)；McHugh, S.M.ら, Clin. Exper. Immunol. 99：
160-167 (1995)；およびMoller, D.R.ら, J. Immunol. 159：5157-5161(1997)を
参照されたい。しかしながら、サリドマイドは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)および
インターロイキン12(IL-12)産生を抑制することができる抗血管形成剤(antiangi
ogenic agent)であると報告されている。例えば、Moller, D.R.ら, J. Immunol.
159：5157-5161 (1997)；Moreira, A.L.ら, J. Exp. Med. 177：1675-1680 (19
93)；D'Amatoに対して付与された米国特許第5,593,990号、第5,629,327号および
第5,712,291号ならびにKaplanに対して付与された米国特許第5,385,901号を参照
されたい。また、in vitro研究により、サリドマイドは他の種々のタンパク質の
産生に影響を及ぼすことが示唆されている。例えば、McHugh, S.M.ら, Clin. Ex
p. Immunol. 99：160-167 (1995)を参照されたい。またサリドマイドは上皮もし
くは内皮の機能または成長に関連する機構に影響を及ぼし得る。D'amato M.ら,
Proc. Natl. Acad. Sci. 91：4082-4085 (1994)。

【００１８】効果的でかつ安全な癌の治療に対する大きな必要性を考えれば、存在する治療
法を改善する新薬または方法に関する研究が大規模になり続ける。本発明は、安
全でかつ効果的な結腸直腸癌の治療に対する必要性に取り組む。

【００１９】3．発明の概要本発明は、原発性または転移性の結腸直腸癌を治療する医薬組成物、医薬剤形
、キットおよび方法に向けられている。

【００２０】本発明の第1の実施形態は、原発性および/または転移性の結腸直腸癌の治療方
法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量のイリノテカ
ンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは
包接体、および治療上有効な量のサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロ
ドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を投与することを含む、前記
方法を包含する。

【００２１】この実施形態の好ましい方法においては、イリノテカンは非経口的に約3週間
毎に、約1〜約1000mg/m²の量で、好ましくは約25〜約750mg/m²の量で、より好ま
しくは約50〜約500mg/m²の量で、最も好ましくは約100〜約350mg/m²の量で投与
され、そしてサリドマイドは経口で毎日、約1〜約2000mg、好ましくは約50〜約1
000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投
与される。

【００２２】本発明の第2の実施形態は、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロド
ラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体、およびサリドマイドまたはそ
の製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を含
む医薬組成物を包含する。

【００２３】本発明の第3の実施形態は、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロド
ラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体、およびサリドマイドまたはそ
の製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を含
む剤形を包含する。

【００２４】本発明の第4の実施形態は、結腸直腸癌の治療または予防に使用するためのキ
ットであって、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶
媒化合物、水和物もしくは包接体の非経口的剤形、およびサリドマイドまたはそ
の製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体の経
口的剤形を含む、前記キットを包含する。

【００２５】4．発明の詳細な説明本発明は、原発性または転移性の結腸直腸癌を治療する医薬組成物、医薬剤形
、キットおよび方法を包含する。

【００２６】本発明は部分的には、結腸直腸癌の治療に用いる際のイリノテカンの総体的な
治療的プロフィールを改善するサリドマイドの特有の能力に基づく。従って、本
発明は結腸直腸癌の治療または予防方法であって、サリドマイドまたはその誘導
体、類似体、製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは
包接体をイリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合
物、水和物もしくは包接体と組合せて患者に投与することを含む、前記方法を包
含する。

【００２７】本発明に従って使用した場合、サリドマイドはその一般的なまたは認められて
いる用量でイリノテカンの有効性を改善することができる。さらに、サリドマイ
ドをより低い用量のイリノテカンと組合せて用いることで、その有効性を維持し
ながらも、イリノテカンに関連する逆効果を低減または回避することができる。
またサリドマイドを用いて、イリノテカンによって引き起こされる胃腸毒性を低
減または回避することができる。要約すれば、本発明は、サリドマイドとイリノ
テカンとの間の予期しない特有の相乗作用に起因する治療効果を包含する。これ
らの治療効果の1つは、イリノテカンの効力または有効性の増大であり；もう1つ
は、イリノテカンの毒性の低減または安全性の増大である。

【００２８】本発明の組成物には、医薬組成物の製造に有用なバルク製剤(bulk drug)組成
物(例えば、不純または非滅菌組成物)、医薬組成物(すなわち、患者への投与に
好適な組成物)および個々の剤形が含まれる。本発明の組成物および剤形のそれ
ぞれは、本明細書で「活性成分」と呼ばれるものを少なくとも2種含む。第1の活
性成分は、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化
合物、水和物もしくは包接体である。第2の活性成分は、サリドマイド、サリド
マイドの誘導体もしくは類似体、またはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩
、溶媒化合物、水和物もしくは包接体である。

【００２９】イリノテカンはキラル中心を含み、光学上純粋な化合物として市販されている
。しかしながら、本発明の方法および組成物は、ラセミ体のイリノテカン、なら
びにその鏡像異性体の濃縮(すなわち、不均等)混合物の使用を包含する。イリノ
テカンの光学上純粋な鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法によって調製する
ことができる。これらには、限定されるものではないが、キラル塩の分割、不斉
合成法またはキラルクロマトグラフィーが含まれる。一般的には、Beesley, T.E
.およびScott, R.P.W., Chiral Chromatography(John Wiley & Sons, New York
：1999)；Principles of Asymmetric Synthesis, Gawley, R.E.およびAube, J.
編(Elsevier, Amsterdam：1996)；Advanced Asymmetric Synthesis, Stephenson
, G.R.編(Chapman & Hall, London：1996)；ならびにAsymmetric Synthetic Met
hodology, Ager, D.R.およびEast, M.B.編(CRC, Boca Raton：1996)を参照され
たい。また、Jacques, J.ら, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-
-Interscience, New York：1981)；Wilen, S.H.ら, Tetrahedron 33：2725 (197
7)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY：196
2)；およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolution
s, 268, Eliel, E.L.編(Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame：1972)を参照
されたい。さらに、イリノテカンの製薬上許容されるプロドラッグを本発明の方
法および組成物に用いることが意図される。

【００３０】サリドマイドはキラル中心を含み、ラセミ化合物として販売されている。従っ
て、本発明の方法および組成物は、ラセミ体のサリドマイドならびにサリドマイ
ドの光学上純粋な鏡像異性体の使用を包含する。サリドマイドの光学上純粋な鏡
像異性体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。これらに
は、限定されるものではないが、キラル塩の分割、不斉合成法またはキラルクロ
マトグラフィーが含まれる。さらに、サリドマイドの製薬上許容されるプロドラ
ッグ、塩、溶媒化合物、包接体および誘導体を本発明の方法および組成物に用い
ることが意図される。本発明の方法および組成物に用いることができるサリドマ
イドの誘導体の例としては、限定されるものではないが、タグルチマイド(taglu
timide)、スピジマイド(supidimide)および国際出願WO 94/20085(これは参照に
より本明細書に組み入れる)によって開示されたものが挙げられる。本発明によ
って包含されるその他のサリドマイドの誘導体としては、限定されるものではな
いが、6-アルキル-2-[3'-または4'-ニトロフタルイミド]-グルタルイミドおよび
6-アルキル-3-フェニルグルタルイミドが挙げられる。例えば、De, A.U.およびP
al. D., J. Pharm. Sci. 64(2)：262-266 (1975)を参照されたい。

【００３１】4.1．治療および予防方法本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける結腸および直腸癌の治療方法を包含す
る。本発明の剤形を本発明の方法に用いることができるが、本明細書で開示した
活性成分を別々に、任意の適切な形態で、かつ任意の好適な経路で投与すること
ができる。

【００３２】理論により限定されることなく、結腸直腸癌を患う患者にイリノテカンとサリ
ドマイドとを組合せて使用することにより、特有でかつ予期しない相乗作用が提
供されると考えられる。特に、理論により限定されることなく、サリドマイドは
イリノテカンとともに作用することでより迅速に癌細胞を死滅させることができ
、一方で同時にイリノテカンに関連する胃腸の副作用(例えば、下痢)およびその
他の副作用を低減すると考えられる。

【００３３】従って、本発明の一実施形態は、原発性および転移性結腸直腸癌を含めた結腸
直腸癌の治療方法、ならびに原発性結腸直腸癌の転移の予防方法またはさらなる
結腸直腸転移の予防方法を包含する。さらなる本発明の一実施形態は、前もって
癌に対する治療がなされた患者ならびに前もって癌に対する治療がなされていな
い患者の治療方法を包含する。実際、本発明の方法および組成物を初回および第
2次癌治療に用いることができる。好ましい実施形態において、サリドマイドは
、イリノテカンの不耐性が観測される前に患者に投与される。

【００３４】本発明の他の実施形態には、用量限定的毒性を回避しながら、安全にかつ効果
的に患者に投与することができるイリノテカンの投与量を増大する方法、および
患者にイリノテカンを投与するために用いられる投与サイクルを変更する方法が
含まれる。

【００３５】さらに本発明は、1)より大きな割合の患者における化学療法の達成を可能にす
る方法；2)胃腸毒性による二次的な患者の栄養状態の悪化を回避する方法；およ
び3)化学療法中の総体的な患者の生活の質を改善する方法を包含する。

【００３６】4.1.1．結腸直腸癌の治療および/または予防方法本発明により包含される結腸直腸癌の治療および/または予防方法は、結腸直
腸癌を患うまたは患うと考えられる患者(例えばヒト)に少なくとも2種の薬物(本
明細書では「活性成分」または「活性物質」とも呼ばれる)：1)イリノテカンま
たはその製薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッ
グ;および2)サリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類似体、またはその
製薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッグを投与
することを含む。この2種の活性成分は、同時または逐次的に、同じまたは異な
る投与経路によって投与することができる。例えば、サリドマイドは、イリノテ
カン投与の前に、際中に、または後に患者に投与することができる。

【００３７】結腸直腸癌の急性または慢性処理における各活性成分の予防的または治療的用
量の程度は、典型的には特定の活性成分、癌の重症さおよび種類、ならびに投与
経路により変わるだろう。また用量およびおそらくは用量頻度は、患者の年齢、
体重、応答および過去の病歴によって変わり得る。好適な用量処方計画は、例え
ば、文献に報告され、およびPhysician's Desk Reference(登録商標)(第54版, 2
000)で推奨される投与量に従って、そのような要因を十分に考慮した上で当業者
であれば容易に選択することができる。

【００３８】本発明の一実施形態において、イリノテカンは非経口的に約3週間毎に、約1〜
約1000mg/m²の量で、好ましくは約25〜約750mg/m²の量で、より好ましくは約50
〜約500mg/m²の量で、最も好ましくは約100〜約350mg/m²の量で投与される。そ
して本発明の一実施形態において、サリドマイドは経口で毎日、約1〜約2000mg
、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約
200〜約500mgの量で投与される。

【００３９】本明細書の他の箇所で述べたように、本発明はイリノテカンの治療上安全な用
量と効果的な用量との間の時間を低減する方法を包含する。従って、本発明の特
定の一実施形態において、イリノテカンは約3週間未満のサイクル(例えば、2週
間毎に約1回、10日間毎に約1回、または毎週約1回)で投与される。さらに本発明
により、イリノテカン用量サイクルの頻度、数および長さを増大することが可能
である。従って、別の本発明の特定の実施形態は、イリノテカンが単独で投与さ
れた場合に典型的であるサイクルよりも多いサイクルでイリノテカンを投与する
ことを包含する。例えば、Physician's Desk Reference, 2412-2418(第54版, 20
00)を参照されたい。さらに別の本発明の特定の実施形態において、イリノテカ
ンは、サリドマイドも投与されていない患者であれば典型的には用量限定的毒性
を引き起こすであろうより大きなサイクル数で投与される。

【００４０】本発明の典型的な実施形態において、イリノテカンはサイクル毎に約90分間に
わたって静脈内注入によって投与される。特定の実施形態において、1サイクル
は1、8、15および22日目に約125mg/m²のイリノテカンの投与、ならびに次いで2
週間の休止を含む。別の特定の実施形態において、各サイクルは約350mg/m²のイ
リノテカンの投与、次いで3週間の休止を含む。典型的には、イリノテカンが患
者に投与される間のサイクル数は、約1〜約12サイクル、より典型的には約2〜約
10サイクル、さらにより典型的には約2〜約8サイクルであろう。

【００４１】上記で与えられた投与量および頻度は、本明細書で用いられる用語、「治療上
有効な」、「予防上有効な」および「治療上または予防上有効な」によって包含
される。サリドマイドまたはサリドマイド誘導体の量に関連して用いられる場合
、さらにこれらの用語はイリノテカンの投与に関連する逆効果を低減、防止また
は排除するサリドマイドまたはサリドマイド誘導体の量を包含する。

【００４２】4.1.2．イリノテカン投与量を増大する方法本発明は、安全にかつ効果的に患者に投与することができるイリノテカンの投
与量を増大する方法を包含する。この方法は、患者(例えば、ヒト)にサリドマイ
ドまたはその製薬上許容される誘導体、塩、溶媒化合物、包接体、水和物または
プロラッグを投与することを含む。この方法によって利益を得ることができる患
者は、サリドマイドまたはその製薬上許容される誘導体、塩、溶媒化合物、包接
体、水和物もしくはプロドラッグの投与により軽減または低減されるイリノテカ
ンに関連する逆効果であって、それらの患者に安全でかつ効果的に投与すること
ができるイリノテカンの量をそうでなければ（サリドマイド投与なしでは）制限
するほどに重症であるものを患うと考えられる患者である。そのような逆効果を
本明細書では「用量限定的」と呼ぶ。

【００４３】例えば、イリノテカンに関連し、および患者に安全にかつ効果的に投与するこ
とができるイリノテカンの量を制限しうる逆効果としては、限定されるものでは
ないが、初期におよび遅れて生じる下痢、吐気、嘔吐、食欲不振、便秘、鼓腸、
白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙攣、熱、痛み、体重減少、
脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症およびめまい感が挙げられる。

【００４４】本発明の特定の方法によれば、サリドマイドまたはその製薬上許容される誘導
体、塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッグは、イリノテカンの
前に、際中に、または後に投与される。一実施形態において、サリドマイドは経
口で毎日、約1〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜
750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投与される。

【００４５】4.2．医薬組成物および剤形医薬組成物を個々の剤形の調製に用いることができる。従って本発明の医薬組
成物および剤形は、本明細書で開示した活性成分(すなわち、イリノテカンまた
はその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体
、およびサリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類似体またはその製薬上
許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体)を含む。本
発明の医薬組成物および剤形は、さらに1種以上の賦形剤を含むことができる。

【００４６】本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻、舌
下、膣、頬側または直腸)、非経口投与(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、
筋肉内、動脈内)または経皮投与に好適である。剤形の例としては、限定される
ものではないが、錠剤；カプレット；カプセル(例えば、軟弾性ゼラチンカプセ
ル(soft elastic gelatin capsule))；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ；分散
液；坐剤；軟膏剤；パップ剤(湿布);ペースト；粉剤；包帯；クリーム；硬膏剤
；溶液；パッチ；エアロゾル(例えば、鼻スプレーまたは吸入器)；ゲル；患者に
対する経口または粘膜投与に好適な、懸濁液(例えば、水性もしくは非水性液体
懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン)、溶液および
エリキシル剤を含めた液体剤形；患者に対する非経口投与に好適な液体剤形；お
よび患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成すること
ができる滅菌固体(例えば、結晶性または非晶性固体)が挙げられる。

【００４７】本発明の剤形の組成物、形状および種類は、典型的にはそれらの用途に応じて
変わるだろう。例えば、疾患の緊急治療に用いられる剤形は、その剤形が含む1
種以上の活性成分を、同じ疾患の慢性の治療に用いられる剤形よりも多い量で含
み得る。同様に、非経口剤形は、その剤形が含む1種以上の活性成分を、同じ疾
患の治療に用いられる経口剤形よりも少ない量で含み得る。本発明によって包含
される特定の剤形がお互いに変わり得るこれらの方法およびその他の方法は、当
業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Science
s,第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。

【００４８】典型的な医薬組成物および剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は
、薬学の技術分野の当業者には周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は、本
明細書に提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への組込みに好適で
あるかどうかは、限定されるものではないが、剤形を患者に投与する方法を含め
た当技術分野で周知の種々の要因に依存する。例えば、錠剤のような経口剤形は
、非経口剤形に使用するには適さない賦形剤を含み得る。また、特定の賦形剤の
適合性は、剤形中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、幾つかの活性成分の
崩壊は、ラクトースなどの幾つかの賦形剤によってまたは水に曝露した場合に促
進することができる。1級または2級アミンを含む活性成分は、特にそのような崩
壊の促進を受けやすい。

【００４９】さらに本発明は、活性成分が崩壊する速度を低減する1種以上の化合物を含む
医薬組成物および剤形を包含する。そのような化合物(本明細書では「安定剤」
と呼ぶ)としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤
、pHバッファーまたは塩バッファーが挙げられる。

【００５０】賦形剤の量および種類と同様に、剤形中の活性成分の量および特定の種類は、
限定されるものではないが、患者に投与しようする経路などの要因に応じて異な
り得る。しかしながら、本発明の典型的な剤形は、サリドマイド、サリドマイド
の誘導体もしくは類似体またはその製薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、
水和物もしくはプロドラッグを、約1mg〜約2000mg、より好ましくは約50mg〜約1
000mg、さらにより好ましくは約100mg〜約750mg、最も好ましくは約200mg〜約50
0mgの量で含む。同様に、本発明の典型的な剤形は、イリノテカンまたはその製
薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、水和物、プロドラッグもしくは誘導体
を、約1mg〜約1000mg、より好ましくは約25mg〜約750mg、さらにより好ましくは
約50mg〜約500mg、最も好ましくは約100mg〜約350mgの量で含む。

【００５１】4.2.1．経口剤形経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤(
例えば、チュアブル錠(chewable tablet))、カプレット、カプセルおよび液体(
例えば、風味シロップ剤)などの別個の剤形として提供することができる。その
ような剤形は、予め決められた活性成分量を含み、当業者には周知の薬学方法に
よって調製することができる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Scien
ces,第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。

【００５２】本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬混合技法に従って、密接な混合物中
の活性成分と少なくとも1種の賦形剤とを合わせることによって調製される。賦
形剤は、投与に望ましい調製形態に応じて広く様々な形態をとることができる。
例えば、経口液体またはエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、
限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤
および着色剤が挙げられる。固体経口剤形(例えば、粉剤、錠剤、カプセルおよ
びカプレット)における使用に好適な賦形剤の例としては、限定されるものでは
ないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤お
よび崩壊剤が挙げられる。

【００５３】投与の容易さから、固体賦形剤を用いた場合には、錠剤およびカプセルは最も
有利な経口単位剤形を表す。望ましい場合には、錠剤を標準的な水性または非水
性技法によってコーティングすることができる。そのような剤形は、任意の薬学
方法によって調製することができる。一般的には、医薬組成物および剤形は、活
性成分を液体担体、微細な固体担体またはその双方と均一にかつ密接に混合し、
次いで必要であれば生成物を所望の提示物に形作ることによって調製される。

【００５４】例えば、錠剤は圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮
錠剤は、好適な機械において粉末または顆粒のようなさらさらした形態にある活
性成分を、場合によっては賦形剤と混合して圧縮することによって調製すること
ができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らさせた粉
末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。

【００５５】本発明の経口剤形に用いることができる賦形剤の例としては、限定されるもの
ではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられる。医薬組成物お
よび剤形における使用に好適な結合剤としては、限定されるものではないが、ト
ウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、
天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、そ
の他のアルギネート、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロースおよびそ
の誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロ
リドン、メチルセルロース、プレゼラチン化(pre-gelatinized)デンプン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、(例えば、Nos. 2208、2906、2910)、微晶質
セルロースおよびその混合物が挙げられる。

【００５６】微晶質セルロースの好適な形態としては、限定されるものではないが、AVICEL
-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, Am
erican Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)とし
て販売されている材料およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、AV
ICEL RC-581として販売されている微晶質セルロースとナトリウムカルボキシメ
チルセルロースとの混合物である。好適な無水または水分が低い賦形剤または添
加剤としては、AVICEL-PH-103（商標）およびStarch 1500 LMが挙げられる。

【００５７】本明細書で開示した医薬組成物および剤形における使用に好適な充填剤の例と
しては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒ま
たは粉末)、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrate)、
カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デン
プンおよびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物における結合剤ま
たは充填剤は、典型的には医薬組成物または剤形の約50〜約99重量％で存在する
。

【００５８】崩壊剤は、水性環境に曝露した場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の
組成物に用いられる。あまりにも多く崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する
場合があり、一方、あまりにも少なく含有する錠剤は所望の速度または所望の条
件下で崩壊しない場合がある。従って、活性成分の放出を不利益に変えるほどに
あまりにも多すぎずも少なすぎずもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固
体経口剤形を形成すべきである。用いる崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変わ
り、当業者であれば容易に識別できる。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重
量％の崩壊剤、好ましくは約1〜約15重量％の崩壊剤を含む。

【００５９】本発明の医薬組成物および剤形に用いることができる崩壊剤としては、限定さ
れるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、
クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、クロスポビドン(cros
povidone)、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、ナトリウムデンプ
ングリコレート、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン
、プレゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロー
ス、ゴムおよびそれらの混合物が挙げられる。

【００６０】本発明の医薬組成物および剤形に用いることができる滑沢剤としては、限定さ
れるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱
油、軽鉱油(light mineral oil)、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、
ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油
、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン
酸エチル、エチルラウレエート(ethyl laureate)、寒天およびそれらの混合物が
挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル(AEROSIL 2
00,メリーランド州ボルティモア(Baltimore, MD)のW.R. Grace Co.により製造さ
れる)、合成シリカの凝固エアロゾル(テキサス州プラノ(Plano, TX)のDegussa C
o.により市場に出される)、CAB-O-SIL(マサチューセッツ州ボストン(Boston, MA
)のCabot Co.により販売される発熱性二酸化ケイ素製品)およびそれらの混合物
が挙げられる。とにかく用いられる場合には、滑沢剤は、典型的にはそれらが組
込まれる医薬組成物または剤形の約1重量％未満の量で用いられる。

【００６１】本発明の好ましい固体経口剤形は、サリドマイド、無水ラクトース、微晶質セ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよび
ゼラチンを含む。

【００６２】4.2.2．遅延放出剤形本発明の活性成分は、当業者には周知の制御放出手段または送達器具によって
投与することができる。例としては、限定されるものではないが、米国特許第3,
845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；ならびに第4,008,
719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,0
73,543号、第5,639,476号、第5,354,556号および第5,733,566号(これらは、それ
ぞれ参照により本明細書に組み入れる)に記載されるものが挙げられる。このよ
うな剤形を用いて、1種以上の活性成分の遅延または制御放出を提供することが
できる。この場合、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマト
リックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、
ミクロスフェアまたはそれらの組合せを用いることで、様々な割合の所望の放出
プロフィールが提供される。本明細書に開示したものを含めて、当業者に知られ
ている好適な制御放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に
選択することができる。従って、本発明は経口投与に好適な単一単位剤形、例え
ば、限定されるものではないが、制御放出に適応される錠剤、カプセル、ゲルキ
ャップ(gelcap)およびカプレットを包含する。

【００６３】全ての制御放出医薬品には、それらの非制御対照物によって達成されるものを
超えるように薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的には、医療に
おける最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小時間で病状を治療または
制御するために用いられる最小限の薬物物質によって特徴付けられる。制御放出
製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投与頻度の低減および患者のコンプラ
イアンスの増大が挙げられる。加えて、制御放出製剤を用いることで作用開始時
間または他の特性(例えば、薬物の血中濃度)に影響を及ぼすことができ、従って
、副作用(例えば逆効果)の発生に影響を及ぼすことができる。

【００６４】ほとんどの制御放出製剤は、まず所望の治療効果を敏速に生じる薬物(活性成
分)量を放出し、そして延長された時間にわたってこの治療または予防効果レベ
ルを維持するために残りの薬物量を徐々にかつ継続的に放出するように設計され
る。身体において薬物のこの一定レベルを維持するために、薬物は、身体から代
謝され、かつ排出される薬物量に置き換わる速度で剤形から放出されなければな
らない。活性成分の制御放出は、限定されるものではないが、pH、温度、酵素、
水または他の生理学的条件を含めた種々の条件あるいは化合物によって刺激され
得る。

【００６５】4.2.3．非経口剤形非経口剤形は患者に、限定されるものではないが、皮下、静脈内、ボーラス注
射、筋肉内および動脈内を含めた種々の経路によって投与することができる。非
経口剤形の投与は、典型的には患者の混在物に対する自然防御を回避するので、
非経口剤形は滅菌したものであるか、または患者への投与前に滅菌することがで
きるものであることが好ましい。非経口剤形の例としては、限定されるものでは
ないが、注射のために用意された溶液、注射用の製薬上許容されるビヒクルに溶
解または懸濁されるために用意された乾燥製品、注射のために用意された懸濁液
およびエマルジョンが挙げられる。

【００６６】本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる好適なビヒクルは、
当業者に周知である。例としては、限定されるものではないが、注射用水（Wate
r for Injection）USP；水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、塩
化ナトリウム注射液、リンゲル注射液(Ringer's Injection)、デキストロース注
射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液および乳酸塩リンゲル注射液(Lac
tated Ringer's Injection)；水混和性ビヒクル、例えば、限定されるものでは
ないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリ
コール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、トウモ
ロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。

【００６７】また本明細書に開示した1種以上の活性成分の溶解性を増大する化合物を、本
発明の非経口剤形に組込むことができる。例えば、シクロデキストリンおよびそ
の誘導体を用いて、サリドマイドおよびその誘導体の溶解性を増大することがで
きる。例えば、米国特許第5,134,127号(これは参照により本明細書に組み入れる
)を参照されたい。

【００６８】本発明の好ましい非経口組成物は、患者への投与前に5％のデキストロース注
射液(USP)または0.9％の塩化ナトリウム注射液(USP)を用いて希釈されることを
意図しており、イリノテカン、ソルビトールNF粉末および乳酸(USP)を含み、か
つpHが約3.0〜約3.8である水溶液である。

【００６９】4.2.4．経皮、局所および粘膜剤形本発明の経皮、局所および粘膜剤形としては、限定されるものではないが、点
眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏剤、ゲル、溶液、エ
マルジョン、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば、Re
mington's Pharmaceutical Sciences,第16版および第18版, Mack Publishing, E
aston PA (1980 & 1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Form
s,第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜
組織を治療するのに好適な剤形は、うがい薬または経口ゲルとして製剤化するこ
とができる。さらに、経皮剤形としては、「貯蔵型(reservoir type)」または「
マトリックス型(matrix type)」パッチが挙げられ、これらを皮膚に適用し、特
定の時間身につけることで、所望の量の活性成分を浸透させることが可能である
。

【００７０】本発明によって包含される経皮、局所および粘膜剤形を提供するために用いる
ことができる好適な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)ならびにその他の材料は
、製薬の技術分野における当業者に周知であり、所定の医薬組成物または剤形を
適用する特定の組織に依存する。その事実を考慮すると、典型的な賦形剤として
は、限定されるものではないが、非毒性でかつ製薬上許容される、ローション、
チンキ剤、クリーム、エマルジョン、ゲルまたは軟膏剤を形成するための水、ア
セトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3
-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およ
びそれらの混合物が挙げられる。また望ましい場合には、モイスチャライザー(m
oisturizer)または湿潤剤を医薬組成物および剤形に添加することもできる。そ
のような付加的成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、Remington's Ph
armaceutical Sciences,第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (19
80 & 1990)を参照されたい。

【００７１】治療すべき特定の組織に応じて、付加的成分を、本発明の活性成分を用いた治
療の前に、一緒に、または後で用いることができる。例えば、浸透促進剤を用い
て、組織への活性成分の送達を助けることができる。好適な浸透促進剤としては
、限定されるものではないが、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒ
ドロフリルなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスル
ホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコ
ール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン(Kollidon)グレード(
ポビドン、ポリビドン)；尿素；ならびにTween 80(ポリソルベート80)およびSpa
n 60(ソルビタンモノステアレート)などの種々の水溶性または不溶性糖エステル
が挙げられる。

【００７２】また医薬組成物もしくは剤形のpH、または医薬組成物もしくは剤形を適用する
組織のpHを調整することで1種以上の活性成分の送達を改善することができる。
同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張度を調整することで送達を改
善することができる。またステアレートなどの化合物を医薬組成物または剤形に
添加することで、送達が改善されるように1種以上の活性成分の親水性または脂
溶性を有利に変えることができる。これに関しては、ステアレートは製剤に対す
る脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤また
は浸透促進剤として働くことができる。活性成分の様々な塩、水和物または溶媒
化合物を用いることで、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。

【００７３】4.2.5．キット典型的には、本発明の活性成分を患者に、同じ時にまたは同じ投与経路によっ
て投与しないことが好ましい。従って、本発明は、開業医によって用いられる場
合に、患者に対する適切な量の活性成分の投与を単純化することができるキット
を包含する。

【００７４】本発明の典型的なキットは、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロド
ラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体の剤形、およびサリドマイドま
たはその製薬上許容される誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もし
くは包接体の剤形を含む。

【００７５】本発明のキットは、さらに活性成分を投与するために用いられる器具を含むこ
とができる。そのような器具の例としては、限定されるものではないが、シリン
ジ、点滴バッグ、パッチおよび吸入器が挙げられる。

【００７６】本発明のキットは、さらに1種以上の活性成分を投与するために用いることが
できる製薬上許容されるビヒクルを含むことができる。例えば、活性成分が非経
口投与のためには再構成されなければならない固体形態で提供された場合には、
キットは、活性成分を溶解して非経口投与に好適な微粒子を含まない滅菌溶液を
形成することができる好適なビヒクルの密閉容器を含み得る。製薬上許容される
ビヒクルの例としては、限定されるものではないが、注射用水（Water for Inje
ction）USP；水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、塩化ナトリウ
ム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナト
リウム注射液および乳酸塩リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば、限定さ
れるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプ
ロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではな
いが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリス
チン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。

【００７７】本発明の特定のキットは、患者への経口投与に好適なサリドマイドの固体剤形
、ならびに希釈および患者への非経口投与に好適なイリノテカンの液体剤形を含
む。サリドマイドの好ましい経口剤形は、サリドマイド50mg、無水ラクトース、
微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリ
カおよびゼラチンを含む。イリノテカンの好ましい液体剤形はイリノテカン塩酸
塩100mg、ソルビトールNF粉末および乳酸(USP)を含み、pHが約3.0〜約3.8である
。

【００７８】5．実施例本発明の特定の実施形態を、以下の非限定的な実施例によって説明する。

【００７９】5.1．実施例１：結腸直腸癌の治療パイロット臨床試験を、サリドマイド(400mg/日、就寝時刻に投与)およびイリ
ノテカン(21日毎に325〜350mg/m²)を転移性結腸直腸癌を患う患者に投与するこ
との安全性と有効性を調査するために実施した。このプロトコールに関して最初
の9名の患者が登録した後に実施した暫定的な分析(イリノテカンを2〜8サイクル
)により、典型的にはイリノテカンに関連する胃腸毒性の著しい欠如が明らかと
なった。表１を参照されたい。全ての患者が規定した化学療法の処方計画を終え
ることができ；1名の患者だけが無力症のためにイリノテカン用量を50％低減す
る必要があり、また1名の患者だけが傾眠のためにサリドマイド用量を75％低減
する必要があった。評価することができた7名の患者のうち、1名が完全に寛解傾
向となり、2名は部分的に寛解傾向となり、1名は疾患が安定し、そして3名は進
行した。

【００８０】

【表１】

【００８１】表１に示されるp値は、グレード1〜4の毒性の予測度が与えられた場合に、9名
の患者の中でグレード1〜4の症状の特定の人数が観測される確率を表す。毒性の
予測度は、Rothenberg, M.L.ら, J. Clin. Oncology 14(4)：1128-1135 (1996)
；Pitot, H.C.ら, J. Clin. Oncology 15(8)：2910-2919 (1997)；およびRothen
berg, M.L.ら, Cancer 85(4)：786-795 (1999)から得られた。

【００８２】研究で扱った患者における重症な(グレード3〜4)胃腸毒性が完全にないことは
、著しく、統計学的に高度に有意であり、かつ臨床的に非常に重要である。

【００８３】上記の本発明の実施形態は単に例示することを意図したものであり、当業者で
あれば、特定の化合物、材料および手法の多数の等価物を認識するか、またはほ
んの日常的な実験を用いるだけで確かめることができるだろう。このような等価
物の全てが、本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含さ
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ゴビンダラジャン，ランガスワミィアメリカ合衆国 72223 アーカンソー州リトルロック，ハニーベアドライブ 14709 (72)発明者ゼイトリン，アンドリューアメリカ合衆国 07946 ニュージャージー州ミリントン，ホワイトブリッジロード 1500 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC22 CB22 GA07 MA02 MA04 NA06 ZB26 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】結腸癌または直腸癌の治療方法であって、そのような治療を
必要とする患者に、治療上有効な量のイリノテカンまたはその製薬上許容される
プロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体、および治療上有効な量
のサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水
和物もしくは包接体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】前記癌が原発性または転移性である、請求項１に記載の方法
。
【請求項３】イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩
、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を約25〜約750mg/m²の量で投与し、かつサ
リドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物
もしくは包接体を約50〜約1000mgの量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩
、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を約50〜約500mg/m²の量で投与し、かつサ
リドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物
もしくは包接体を約100〜約750mgの量で投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩
、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を約100〜約350mg/m²の量で投与し、かつ
サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和
物もしくは包接体を約200〜約500mgの量で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】安全にかつ効果的に患者に投与することができるイリノテカ
ンの投与量を増大する方法であって、そのような投与量の増大を必要とする患者
に、イリノテカンに関連する用量限定的逆効果（adverse effect）を低減するの
に十分な量のサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒
化合物、水和物もしくは包接体を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩
、溶媒化合物、水和物もしくは包接体をイリノテカンの投与前に投与する、請求
項６に記載の方法。
【請求項８】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩
、溶媒化合物、水和物もしくは包接体をイリノテカンの投与と同時に投与する、
請求項６に記載の方法。
【請求項９】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩
、溶媒化合物、水和物もしくは包接体をイリノテカンの投与後に投与する、請求
項６に記載の方法。
【請求項１０】用量限定的逆効果が、初期に生じる下痢、遅れて生じる下
痢、吐気、嘔吐、食欲不振、便秘、鼓腸、白血球減少症、貧血、好中球減少症、
無力症、腹部痙攣、熱、痛み、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症お
よびめまい感から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】用量限定的逆効果が初期に生じる下痢または遅れて生じる
下痢である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、
塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を約1〜約2000mgの量で投与する、請求
項６に記載の方法。
【請求項１３】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、
塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を約50〜約1000mgの量で投与する、請求
項１２に記載の方法。
【請求項１４】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、
塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を約100〜約750mgの量で投与する、請求
項１３に記載の方法。
【請求項１５】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、
塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を約200〜約500mgの量で投与する、請求
項１４に記載の方法。
【請求項１６】イリノテカンの治療的有効性を増大する方法であって、そ
のような治療的有効性の増大を必要とする患者に、イリノテカンの治療的有効性
を増大するのに十分な量のサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッ
グ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、
塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を、患者へのイリノテカンの投与前に投
与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、
塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を、患者へのイリノテカンの投与の間に
投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】サリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、
塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を、患者へのイリノテカンの投与後に投
与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】ヒトにおけるイリノテカンの投与に関連する胃腸毒性を低
減または排除する方法であって、そのような低減を必要とするヒトに、有効な量
のサリドマイドを投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】サリドマイドをイリノテカンの投与前に投与する、請求項
２０に記載の方法。
【請求項２２】サリドマイドをイリノテカン治療を受けている患者に投与
する、請求項２０に記載の方法。