JP4679028B2 - 結腸直腸癌を治療するための組成物および方法 - Google Patents

結腸直腸癌を治療するための組成物および方法 Download PDF

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Description

【０００１】
1 ．発明の分野
本発明は、サリドマイドおよびイリノテカンを含む医薬組成物、ならびに結腸直腸癌の治療方法およびイリノテカンの逆効果（adverse effect）を低減または回避する方法に関する。
【０００２】
2 ．発明の背景
2.1 ．結腸直腸癌
癌は、まず所定の正常組織に由来する異常細胞数の増大、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、または悪性細胞の所属リンパ節および遠い部位へのリンパ性もしくは血液を介した(blood-borne)広がり(転移)によって特徴づけられる。臨床的データおよび分子生物学的研究により、癌は小さな前新生物変化で始まり、特定の条件下で新形成へと進行しうる多段階プロセスであることが示されている。
【０００３】
前悪性異常細胞増殖は、過形成、化生、または多くの場合、特に形成異常によって代表される(そのような異常増殖状態に関する概説については、RobbinsおよびAngell, 1976, Basic Pathology, 第2版, W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp.68-79を参照されたい)。過形成は、構造または機能において大した変化もない、組織または臓器における細胞数の増大を含む制御された細胞増殖の形態である。しかし1つの例として、子宮内膜過形成は、子宮内膜癌の前に生じることが多い。化生は、成熟したまたは完全に分化したある細胞型が成熟した別の細胞型にとって代わる、制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞で生じ得る。典型的な化生としては、いくらか無秩序な上皮が挙げられる。形成異常は、癌の徴候であることが多く、主に上皮に見出され；非新生物性細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性および細胞の構成的な配向の損失が含まれる。形成異常細胞は、異常に大きく、濃く染色された核を有し、多形態性を示すことが多い。形成異常は、特徴として慢性刺激または炎症が存在する場合に生じ、頚部、呼吸経路、口腔および胆嚢に見出されることが多い。
【０００４】
新生物性病変は、特に新生物性細胞が宿主の免疫監視機構を逃れる条件下で、クローン的に発展し、浸潤、増殖、転移および異質性に対する能力の増大を発達させることができる。Roitt, I., Brostoff, JおよびKale, D. Immunology, 17.1-17.12(第3版, Mosby, St. Louis：1993)。
【０００５】
西洋諸国において、結腸および直腸癌は、肺以外のいずれの他の解剖部位の癌よりも癌の新しい症例の原因となる。The Merck Manual 852(第16版, 1992)。ほとんどの結腸直腸癌は腺癌である。1999年の米国における結腸直腸癌の発生は、129,400症例であった。
【０００６】
結腸直腸癌による死亡者数が非常に大きいにもかかわらず、結腸直腸癌の特定の機構は依然として未知のままである。しかしながら、結腸および直腸癌は少なくとも5つの方法で広がることが知られている：腸管壁を介した指向的拡大；血行性転移；所属リンパ節転移；神経周囲の広がり；および管内転移。上記参照。
【０００７】
結腸直腸癌の一次的な治療としては、典型的には外科手術が挙げられる。しかしながら、また多くの患者は放射線および化学療法を組合せて治療しなければならない。1992年以降で、最も有効な化学療法の処方計画は、5-フルオロウラシル(5FU)およびメチル-CCNUの投与から成っていた。5FUは数十年間、転移性結腸直腸癌の治療において選択された薬物であったが、患者の25％未満にしか部分的な応答が生じず、完全な応答は極めて稀である。5FU治療後に進行する患者は、通常、DNAトポイソメラーゼIインヒビターCPT-11(イリノテカン)(結腸直腸癌の第2次治療において米国で現在唯一認可されている薬物)を用いて治療される。CPT-11に対する全体の応答率は20％未満であるが、しかしながら完全な応答が1％未満で達成される。応答持続期間の中央値は、ほんの6.4ヶ月である。例えば、Rothenberg MLら, Cancer 85(4)：786-795 (1999)；およびCunningham, Dら, The Lancet 352 (9138)：1413-1418 (1998)を参照されたい。
【０００８】
CPT-11の主な用量限定的要因は、重症で頻繁な胃腸(GI)毒性、特に初期に発症しうる(薬物投与後24時間以内)、または遅れて発症しうる(投与後24時間より後)下痢である。初期に発症する下痢は稀で、事実上コリン作用性であり、アトロピンに応答する。対照的に、消耗性の(グレード3〜4)遅れて発症する下痢は、患者の30〜40％に生じ、患者の生活の質に悪影響を及ぼす。上記参照。患者の9〜30％において、下痢がロぺラミドに応答せず、従って入院、用量制限および/または化学療法の中断を必要とする場合がある。上記参照。
【０００９】
2.2 ．イリノテカン
CPT-11とも呼ばれ、化学的には(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノ-ピペリジノ)カルボニル-オキシ]1H-ピラノール-[3',4':6,7]インドリジノール[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)ジオンと呼ばれるイリノテカンは、米国特許第4,604,463号に記載されている。イリノテカンの塩酸塩・3水和物が、商標名CAMPTOSAR(登録商標)という名で販売されており、米国では5-フルオロウラシルに基づく治療後に再発または進行した結腸もしくは直腸の転移性癌を患う患者の治療に適応されている。Physicians' Desk Reference, 2412-2418(第54版, 2000)。また最近では、それは5-フルオロウラシルおよびロイコボリンと組合せで転移性結腸直腸癌を患う患者を治療するための初回治療法として米国で認可された。また伝えられるところによれば、イリノテカンは悪性神経膠腫およびNSCLCなどのその他の癌を治療するために用いられている。例えば、Avgeropoulos, N.G.,およびBatchelor, T.T., The Oncologist 4：209-224(1999)を参照されたい。
【００１０】
イリノテカンはトポイソメラーゼの活性を阻害する。トポイソメラーゼは、負のスーパーコイルデオキシリボ核酸(DNA)の弛緩を触媒する酵素である。トポイソメラーゼが触媒するプロセスは、以下の3つのステップを含むと考えられている：スーパーコイルDNAの1つまたは両方の鎖の切断；形成された切れ目を介したDNAのセグメントの通過：および切れ目の再封印。I型トポイソメラーゼは、DNAの1つの鎖を切断し；II型トポイソメラーゼは両方の鎖を切断する。Stryer, L., Biochemistry 662-663(第3版, 1988)。
【００１１】
複製、組換えおよび転写などのプロセスが生じ得る前にはスーパーコイル二本鎖DNAは解かれていなければならないので、この解くプロセスを阻害することは、劇的な結果を生じ得る。例えば、トポイソメラーゼ活性を防止または遅くする化合物を用いて、細胞増殖を防止し、および/または細胞死を引き起こすことができる。従って、「トポイソメラーゼインヒビター」と呼ばれるこのような化合物は、様々な種類の癌の治療において前途有望さを示している。
【００１２】
イリノテカンには非常に多くの逆効果があり、例えば、限定されるものではないが、初期におよび遅れて生じる下痢、吐気、嘔吐、食欲不振、便秘、鼓腸、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙攣、熱、痛み、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症およびめまい感が挙げられる。例えば、Physicians' Desk Reference, 2415(第54版, 2000)を参照されたい。これらの望ましくない効果が生じる機構は十分に理解されてはいないが、様々であると考えられている。特に、患者が典型的に経験する初期におよび遅れて生じる下痢は、伝えられるところによれば、異なる機構によって媒介される。上記参照。しかし、たとえそれらの原因がどんなものであっても、1以上のそれらの逆効果の重症さが患者に投与することができるイリノテカンの量を制限する。従って、イリノテカンの有効性は、そのトポイソメラーゼ活性を阻害する能力だけでなく、その逆効果の重症さおよび性質によって限定される。
【００１３】
イリノテカンに関連する逆効果を軽減する試みがなされている。伝えられるところによれば、例えばロペラミドならびにロペラミドとアセトルファン(acetorphan)との組合せが、遅れて発症する下痢を低減しようと努力して患者に投与されている。Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8：837-855 (1997)。残念なことに、これらの試みの成功は限られていた。上記参照。
【００１４】
2.3 ．サリドマイド
サリドマイドは、商標名THALOMID(登録商標)という名で販売されているラセミ化合物であり、化学的にはα-(N-フタルイミド)グルタルイミドまたは2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンと呼ばれる。サリドマイドは、元々は1950年代に早朝嘔吐（morning sickness）を治療するために開発されたが、そのテトラジェニック効果(tetragenic effect)により使用がやめられた。今日、サリドマイドは、米国ではらい性結節性紅斑の皮膚発現の緊急治療に適応されている。Physicians' Desk Reference, 911-916(第54版, 2000)。妊婦へのその投与は、出産異常(birth defect)を引き起こし得るので、サリドマイドの販売は、厳密に規制されている。上記参照。
【００１５】
伝えられるところによれば、らい病の症状の治療に加えて、サリドマイドは慢性の対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、いくつかの炎症性皮膚疾患および炎症性腸疾患の治療に用いられる。一般的には、Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22：165-242 (1985)を参照されたい。また、Moller, D.R.ら, J. Immunol. 159：5157-5161 (1997)；Vasiliauskas, E.A.ら, Gastroenterology 117：1278-1287 (1999)；およびEhrenpreis, E.D.ら, Gastroenterology 117：1271-1277 (1999)を参照されたい。さらに、サリドマイドを他の薬物を組合せて、冠状動脈閉塞症および脳性閉塞症(cerebral occlusion)に関連した虚血/再灌流を治療することができると言われている。米国特許第5,643,915号(これは参照により本明細書に組み入れる)を参照されたい。
【００１６】
また伝えられるところによれば、サリドマイドは特定の種類の癌の治療において臨床的に調査されている。これらには、難治性多発性骨髄腫、脳癌、黒色腫、乳癌、結腸癌、中皮腫および腎細胞癌が含まれる。例えば、Singhal, S.ら, New England J. Med. 341(21)：1565-1571 (1999)；およびMarx, G.M.ら, Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18：454a (1999)を参照されたい。さらに、サリドマイドを用いて、ラットにおいてドキソルビシンにより引き起こされる慢性心筋症の発生を予防することができると報告されている。Costa, P.T.ら, Blood 92 (10：補遺1)：235b (1998)。特定の癌の治療におけるサリドマイドの使用に関するその他の報告としては、多形性神経膠芽腫の治療におけるカルボプラチンとのその組合せが挙げられる。McCann, J., Drug Topics 41-42 (1999年6月21日)。また伝えられるところによれば、サリドマイドは神経膠星状細胞腫の治療の際の制吐薬として用いられる。Zwart, D., Arzneim.-Forsch. 16(12)：1688-1689 (1966)。
【００１７】
サリドマイドが幾つかの癌の治療を補助する一般的機構が存在するとしても、その性質は依然として不明確のままである。例えば、Moreira, A.L.ら, J. Expr. Med. 177：1675-1680 (1993)；McHugh, S.M.ら, Clin. Exper. Immunol. 99：160-167 (1995)；およびMoller, D.R.ら, J. Immunol. 159：5157-5161(1997)を参照されたい。しかしながら、サリドマイドは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン12(IL-12)産生を抑制することができる抗血管形成剤(antiangiogenic agent)であると報告されている。例えば、Moller, D.R.ら, J. Immunol. 159：5157-5161 (1997)；Moreira, A.L.ら, J. Exp. Med. 177：1675-1680 (1993)；D'Amatoに対して付与された米国特許第5,593,990号、第5,629,327号および第5,712,291号ならびにKaplanに対して付与された米国特許第5,385,901号を参照されたい。また、in vitro研究により、サリドマイドは他の種々のタンパク質の産生に影響を及ぼすことが示唆されている。例えば、McHugh, S.M.ら, Clin. Exp. Immunol. 99：160-167 (1995)を参照されたい。またサリドマイドは上皮もしくは内皮の機能または成長に関連する機構に影響を及ぼし得る。D'amato M.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. 91：4082-4085 (1994)。
【００１８】
効果的でかつ安全な癌の治療に対する大きな必要性を考えれば、存在する治療法を改善する新薬または方法に関する研究が大規模になり続ける。本発明は、安全でかつ効果的な結腸直腸癌の治療に対する必要性に取り組む。
【００１９】
3 ．発明の概要
本発明は、原発性または転移性の結腸直腸癌を治療する医薬組成物、医薬剤形、キットおよび方法に向けられている。
【００２０】
本発明の第1の実施形態は、原発性および/または転移性の結腸直腸癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量のイリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体、および治療上有効な量のサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を投与することを含む、前記方法を包含する。
【００２１】
この実施形態の好ましい方法においては、イリノテカンは非経口的に約3週間毎に、約1〜約1000mg/m2の量で、好ましくは約25〜約750mg/m2の量で、より好ましくは約50〜約500mg/m2の量で、最も好ましくは約100〜約350mg/m2の量で投与され、そしてサリドマイドは経口で毎日、約1〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投与される。
【００２２】
本発明の第2の実施形態は、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体、およびサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を含む医薬組成物を包含する。
【００２３】
本発明の第3の実施形態は、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体、およびサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体を含む剤形を包含する。
【００２４】
本発明の第4の実施形態は、結腸直腸癌の治療または予防に使用するためのキットであって、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体の非経口的剤形、およびサリドマイドまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体の経口的剤形を含む、前記キットを包含する。
【００２５】
4 ．発明の詳細な説明
本発明は、原発性または転移性の結腸直腸癌を治療する医薬組成物、医薬剤形、キットおよび方法を包含する。
【００２６】
本発明は部分的には、結腸直腸癌の治療に用いる際のイリノテカンの総体的な治療的プロフィールを改善するサリドマイドの特有の能力に基づく。従って、本発明は結腸直腸癌の治療または予防方法であって、サリドマイドまたはその誘導体、類似体、製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体をイリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体と組合せて患者に投与することを含む、前記方法を包含する。
【００２７】
本発明に従って使用した場合、サリドマイドはその一般的なまたは認められている用量でイリノテカンの有効性を改善することができる。さらに、サリドマイドをより低い用量のイリノテカンと組合せて用いることで、その有効性を維持しながらも、イリノテカンに関連する逆効果を低減または回避することができる。またサリドマイドを用いて、イリノテカンによって引き起こされる胃腸毒性を低減または回避することができる。要約すれば、本発明は、サリドマイドとイリノテカンとの間の予期しない特有の相乗作用に起因する治療効果を包含する。これらの治療効果の1つは、イリノテカンの効力または有効性の増大であり；もう1つは、イリノテカンの毒性の低減または安全性の増大である。
【００２８】
本発明の組成物には、医薬組成物の製造に有用なバルク製剤(bulk drug)組成物(例えば、不純または非滅菌組成物)、医薬組成物(すなわち、患者への投与に好適な組成物)および個々の剤形が含まれる。本発明の組成物および剤形のそれぞれは、本明細書で「活性成分」と呼ばれるものを少なくとも2種含む。第1の活性成分は、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体である。第2の活性成分は、サリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類似体、またはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体である。
【００２９】
イリノテカンはキラル中心を含み、光学上純粋な化合物として市販されている。しかしながら、本発明の方法および組成物は、ラセミ体のイリノテカン、ならびにその鏡像異性体の濃縮(すなわち、不均等)混合物の使用を包含する。イリノテカンの光学上純粋な鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。これらには、限定されるものではないが、キラル塩の分割、不斉合成法またはキラルクロマトグラフィーが含まれる。一般的には、Beesley, T.E.およびScott, R.P.W., Chiral Chromatography(John Wiley & Sons, New York：1999)；Principles of Asymmetric Synthesis, Gawley, R.E.およびAube, J.編(Elsevier, Amsterdam：1996)；Advanced Asymmetric Synthesis, Stephenson, G.R.編(Chapman & Hall, London：1996)；ならびにAsymmetric Synthetic Methodology, Ager, D.R.およびEast, M.B.編(CRC, Boca Raton：1996)を参照されたい。また、Jacques, J.ら, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley--Interscience, New York：1981)；Wilen, S.H.ら, Tetrahedron 33：2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY：1962)；およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 268, Eliel, E.L.編(Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame：1972)を参照されたい。さらに、イリノテカンの製薬上許容されるプロドラッグを本発明の方法および組成物に用いることが意図される。
【００３０】
サリドマイドはキラル中心を含み、ラセミ化合物として販売されている。従って、本発明の方法および組成物は、ラセミ体のサリドマイドならびにサリドマイドの光学上純粋な鏡像異性体の使用を包含する。サリドマイドの光学上純粋な鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。これらには、限定されるものではないが、キラル塩の分割、不斉合成法またはキラルクロマトグラフィーが含まれる。さらに、サリドマイドの製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、包接体および誘導体を本発明の方法および組成物に用いることが意図される。本発明の方法および組成物に用いることができるサリドマイドの誘導体の例としては、限定されるものではないが、タグルチマイド(taglutimide)、スピジマイド(supidimide)および国際出願WO 94/20085(これは参照により本明細書に組み入れる)によって開示されたものが挙げられる。本発明によって包含されるその他のサリドマイドの誘導体としては、限定されるものではないが、6-アルキル-2-[3'-または4'-ニトロフタルイミド]-グルタルイミドおよび6-アルキル-3-フェニルグルタルイミドが挙げられる。例えば、De, A.U.およびPal. D., J. Pharm. Sci. 64(2)：262-266 (1975)を参照されたい。
【００３１】
4.1 ．治療および予防方法
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける結腸および直腸癌の治療方法を包含する。本発明の剤形を本発明の方法に用いることができるが、本明細書で開示した活性成分を別々に、任意の適切な形態で、かつ任意の好適な経路で投与することができる。
【００３２】
理論により限定されることなく、結腸直腸癌を患う患者にイリノテカンとサリドマイドとを組合せて使用することにより、特有でかつ予期しない相乗作用が提供されると考えられる。特に、理論により限定されることなく、サリドマイドはイリノテカンとともに作用することでより迅速に癌細胞を死滅させることができ、一方で同時にイリノテカンに関連する胃腸の副作用(例えば、下痢)およびその他の副作用を低減すると考えられる。
【００３３】
従って、本発明の一実施形態は、原発性および転移性結腸直腸癌を含めた結腸直腸癌の治療方法、ならびに原発性結腸直腸癌の転移の予防方法またはさらなる結腸直腸転移の予防方法を包含する。さらなる本発明の一実施形態は、前もって癌に対する治療がなされた患者ならびに前もって癌に対する治療がなされていない患者の治療方法を包含する。実際、本発明の方法および組成物を初回および第2次癌治療に用いることができる。好ましい実施形態において、サリドマイドは、イリノテカンの不耐性が観測される前に患者に投与される。
【００３４】
本発明の他の実施形態には、用量限定的毒性を回避しながら、安全にかつ効果的に患者に投与することができるイリノテカンの投与量を増大する方法、および患者にイリノテカンを投与するために用いられる投与サイクルを変更する方法が含まれる。
【００３５】
さらに本発明は、1)より大きな割合の患者における化学療法の達成を可能にする方法；2)胃腸毒性による二次的な患者の栄養状態の悪化を回避する方法；および3)化学療法中の総体的な患者の生活の質を改善する方法を包含する。
【００３６】
4.1.1 ．結腸直腸癌の治療および / または予防方法
本発明により包含される結腸直腸癌の治療および/または予防方法は、結腸直腸癌を患うまたは患うと考えられる患者(例えばヒト)に少なくとも2種の薬物(本明細書では「活性成分」または「活性物質」とも呼ばれる)：1)イリノテカンまたはその製薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッグ;および2)サリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類似体、またはその製薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。この2種の活性成分は、同時または逐次的に、同じまたは異なる投与経路によって投与することができる。例えば、サリドマイドは、イリノテカン投与の前に、際中に、または後に患者に投与することができる。
【００３７】
結腸直腸癌の急性または慢性処理における各活性成分の予防的または治療的用量の程度は、典型的には特定の活性成分、癌の重症さおよび種類、ならびに投与経路により変わるだろう。また用量およびおそらくは用量頻度は、患者の年齢、体重、応答および過去の病歴によって変わり得る。好適な用量処方計画は、例えば、文献に報告され、およびPhysician's Desk Reference(登録商標)(第54版, 2000)で推奨される投与量に従って、そのような要因を十分に考慮した上で当業者であれば容易に選択することができる。
【００３８】
本発明の一実施形態において、イリノテカンは非経口的に約3週間毎に、約1〜約1000mg/m2の量で、好ましくは約25〜約750mg/m2の量で、より好ましくは約50〜約500mg/m2の量で、最も好ましくは約100〜約350mg/m2の量で投与される。そして本発明の一実施形態において、サリドマイドは経口で毎日、約1〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投与される。
【００３９】
本明細書の他の箇所で述べたように、本発明はイリノテカンの治療上安全な用量と効果的な用量との間の時間を低減する方法を包含する。従って、本発明の特定の一実施形態において、イリノテカンは約3週間未満のサイクル(例えば、2週間毎に約1回、10日間毎に約1回、または毎週約1回)で投与される。さらに本発明により、イリノテカン用量サイクルの頻度、数および長さを増大することが可能である。従って、別の本発明の特定の実施形態は、イリノテカンが単独で投与された場合に典型的であるサイクルよりも多いサイクルでイリノテカンを投与することを包含する。例えば、Physician's Desk Reference, 2412-2418(第54版, 2000)を参照されたい。さらに別の本発明の特定の実施形態において、イリノテカンは、サリドマイドも投与されていない患者であれば典型的には用量限定的毒性を引き起こすであろうより大きなサイクル数で投与される。
【００４０】
本発明の典型的な実施形態において、イリノテカンはサイクル毎に約90分間にわたって静脈内注入によって投与される。特定の実施形態において、1サイクルは1、8、15および22日目に約125mg/m2のイリノテカンの投与、ならびに次いで2週間の休止を含む。別の特定の実施形態において、各サイクルは約350mg/m2のイリノテカンの投与、次いで3週間の休止を含む。典型的には、イリノテカンが患者に投与される間のサイクル数は、約1〜約12サイクル、より典型的には約2〜約10サイクル、さらにより典型的には約2〜約8サイクルであろう。
【００４１】
上記で与えられた投与量および頻度は、本明細書で用いられる用語、「治療上有効な」、「予防上有効な」および「治療上または予防上有効な」によって包含される。サリドマイドまたはサリドマイド誘導体の量に関連して用いられる場合、さらにこれらの用語はイリノテカンの投与に関連する逆効果を低減、防止または排除するサリドマイドまたはサリドマイド誘導体の量を包含する。
【００４２】
4.1.2 ．イリノテカン投与量を増大する方法
本発明は、安全にかつ効果的に患者に投与することができるイリノテカンの投与量を増大する方法を包含する。この方法は、患者(例えば、ヒト)にサリドマイドまたはその製薬上許容される誘導体、塩、溶媒化合物、包接体、水和物またはプロラッグを投与することを含む。この方法によって利益を得ることができる患者は、サリドマイドまたはその製薬上許容される誘導体、塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッグの投与により軽減または低減されるイリノテカンに関連する逆効果であって、それらの患者に安全でかつ効果的に投与することができるイリノテカンの量をそうでなければ（サリドマイド投与なしでは）制限するほどに重症であるものを患うと考えられる患者である。そのような逆効果を本明細書では「用量限定的」と呼ぶ。
【００４３】
例えば、イリノテカンに関連し、および患者に安全にかつ効果的に投与することができるイリノテカンの量を制限しうる逆効果としては、限定されるものではないが、初期におよび遅れて生じる下痢、吐気、嘔吐、食欲不振、便秘、鼓腸、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙攣、熱、痛み、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症およびめまい感が挙げられる。
【００４４】
本発明の特定の方法によれば、サリドマイドまたはその製薬上許容される誘導体、塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッグは、イリノテカンの前に、際中に、または後に投与される。一実施形態において、サリドマイドは経口で毎日、約1〜約2000mg、好ましくは約50〜約1000mg、より好ましくは約100〜750mg、最も好ましくは約200〜約500mgの量で投与される。
【００４５】
4.2 ．医薬組成物および剤形
医薬組成物を個々の剤形の調製に用いることができる。従って本発明の医薬組成物および剤形は、本明細書で開示した活性成分(すなわち、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体、およびサリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類似体またはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体)を含む。本発明の医薬組成物および剤形は、さらに1種以上の賦形剤を含むことができる。
【００４６】
本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻、舌下、膣、頬側または直腸)、非経口投与(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、動脈内)または経皮投与に好適である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；カプセル(例えば、軟弾性ゼラチンカプセル(soft elastic gelatin capsule))；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏剤；パップ剤(湿布);ペースト；粉剤；包帯；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル(例えば、鼻スプレーまたは吸入器)；ゲル；患者に対する経口または粘膜投与に好適な、懸濁液(例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン)、溶液およびエリキシル剤を含めた液体剤形；患者に対する非経口投与に好適な液体剤形；および患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成することができる滅菌固体(例えば、結晶性または非晶性固体)が挙げられる。
【００４７】
本発明の剤形の組成物、形状および種類は、典型的にはそれらの用途に応じて変わるだろう。例えば、疾患の緊急治療に用いられる剤形は、その剤形が含む1種以上の活性成分を、同じ疾患の慢性の治療に用いられる剤形よりも多い量で含み得る。同様に、非経口剤形は、その剤形が含む1種以上の活性成分を、同じ疾患の治療に用いられる経口剤形よりも少ない量で含み得る。本発明によって包含される特定の剤形がお互いに変わり得るこれらの方法およびその他の方法は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【００４８】
典型的な医薬組成物および剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の技術分野の当業者には周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書に提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定されるものではないが、剤形を患者に投与する方法を含めた当技術分野で周知の種々の要因に依存する。例えば、錠剤のような経口剤形は、非経口剤形に使用するには適さない賦形剤を含み得る。また、特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、幾つかの活性成分の崩壊は、ラクトースなどの幾つかの賦形剤によってまたは水に曝露した場合に促進することができる。1級または2級アミンを含む活性成分は、特にそのような崩壊の促進を受けやすい。
【００４９】
さらに本発明は、活性成分が崩壊する速度を低減する1種以上の化合物を含む医薬組成物および剤形を包含する。そのような化合物(本明細書では「安定剤」と呼ぶ)としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pHバッファーまたは塩バッファーが挙げられる。
【００５０】
賦形剤の量および種類と同様に、剤形中の活性成分の量および特定の種類は、限定されるものではないが、患者に投与しようする経路などの要因に応じて異なり得る。しかしながら、本発明の典型的な剤形は、サリドマイド、サリドマイドの誘導体もしくは類似体またはその製薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、水和物もしくはプロドラッグを、約1mg〜約2000mg、より好ましくは約50mg〜約1000mg、さらにより好ましくは約100mg〜約750mg、最も好ましくは約200mg〜約500mgの量で含む。同様に、本発明の典型的な剤形は、イリノテカンまたはその製薬上許容される塩、溶媒化合物、包接体、水和物、プロドラッグもしくは誘導体を、約1mg〜約1000mg、より好ましくは約25mg〜約750mg、さらにより好ましくは約50mg〜約500mg、最も好ましくは約100mg〜約350mgの量で含む。
【００５１】
4.2.1 ．経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠(chewable tablet))、カプレット、カプセルおよび液体(例えば、風味シロップ剤)などの別個の剤形として提供することができる。そのような剤形は、予め決められた活性成分量を含み、当業者には周知の薬学方法によって調製することができる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【００５２】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬混合技法に従って、密接な混合物中の活性成分と少なくとも1種の賦形剤とを合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製形態に応じて広く様々な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤および着色剤が挙げられる。固体経口剤形(例えば、粉剤、錠剤、カプセルおよびカプレット)における使用に好適な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。
【００５３】
投与の容易さから、固体賦形剤を用いた場合には、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表す。望ましい場合には、錠剤を標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。そのような剤形は、任意の薬学方法によって調製することができる。一般的には、医薬組成物および剤形は、活性成分を液体担体、微細な固体担体またはその双方と均一にかつ密接に混合し、次いで必要であれば生成物を所望の提示物に形作ることによって調製される。
【００５４】
例えば、錠剤は圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において粉末または顆粒のようなさらさらした形態にある活性成分を、場合によっては賦形剤と混合して圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らさせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【００５５】
本発明の経口剤形に用いることができる賦形剤の例としては、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられる。医薬組成物および剤形における使用に好適な結合剤としては、限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギネート、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化(pre-gelatinized)デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(例えば、Nos. 2208、2906、2910)、微晶質セルロースおよびその混合物が挙げられる。
【００５６】
微晶質セルロースの好適な形態としては、限定されるものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)として販売されている材料およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。好適な無水または水分が低い賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103（商標）およびStarch 1500 LMが挙げられる。
【００５７】
本明細書で開示した医薬組成物および剤形における使用に好適な充填剤の例としては、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物における結合剤または充填剤は、典型的には医薬組成物または剤形の約50〜約99重量％で存在する。
【００５８】
崩壊剤は、水性環境に曝露した場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。あまりにも多く崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する場合があり、一方、あまりにも少なく含有する錠剤は所望の速度または所望の条件下で崩壊しない場合がある。従って、活性成分の放出を不利益に変えるほどにあまりにも多すぎずも少なすぎずもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。用いる崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変わり、当業者であれば容易に識別できる。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは約1〜約15重量％の崩壊剤を含む。
【００５９】
本発明の医薬組成物および剤形に用いることができる崩壊剤としては、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、クロスポビドン(crospovidone)、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、ナトリウムデンプングリコレート、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、プレゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬組成物および剤形に用いることができる滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油(light mineral oil)、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート(ethyl laureate)、寒天およびそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル(AEROSIL 200,メリーランド州ボルティモア(Baltimore, MD)のW.R. Grace Co.により製造される)、合成シリカの凝固エアロゾル(テキサス州プラノ(Plano, TX)のDegussa Co.により市場に出される)、CAB-O-SIL(マサチューセッツ州ボストン(Boston, MA)のCabot Co.により販売される発熱性二酸化ケイ素製品)およびそれらの混合物が挙げられる。とにかく用いられる場合には、滑沢剤は、典型的にはそれらが組込まれる医薬組成物または剤形の約1重量％未満の量で用いられる。
【００６１】
本発明の好ましい固体経口剤形は、サリドマイド、無水ラクトース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンを含む。
【００６２】
4.2.2 ．遅延放出剤形
本発明の活性成分は、当業者には周知の制御放出手段または送達器具によって投与することができる。例としては、限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；ならびに第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号および第5,733,566号(これらは、それぞれ参照により本明細書に組み入れる)に記載されるものが挙げられる。このような剤形を用いて、1種以上の活性成分の遅延または制御放出を提供することができる。この場合、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組合せを用いることで、様々な割合の所望の放出プロフィールが提供される。本明細書に開示したものを含めて、当業者に知られている好適な制御放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。従って、本発明は経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、限定されるものではないが、制御放出に適応される錠剤、カプセル、ゲルキャップ(gelcap)およびカプレットを包含する。
【００６３】
全ての制御放出医薬品には、それらの非制御対照物によって達成されるものを超えるように薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的には、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小時間で病状を治療または制御するために用いられる最小限の薬物物質によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投与頻度の低減および患者のコンプライアンスの増大が挙げられる。加えて、制御放出製剤を用いることで作用開始時間または他の特性(例えば、薬物の血中濃度)に影響を及ぼすことができ、従って、副作用(例えば逆効果)の発生に影響を及ぼすことができる。
【００６４】
ほとんどの制御放出製剤は、まず所望の治療効果を敏速に生じる薬物(活性成分)量を放出し、そして延長された時間にわたってこの治療または予防効果レベルを維持するために残りの薬物量を徐々にかつ継続的に放出するように設計される。身体において薬物のこの一定レベルを維持するために、薬物は、身体から代謝され、かつ排出される薬物量に置き換わる速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水または他の生理学的条件を含めた種々の条件あるいは化合物によって刺激され得る。
【００６５】
4.2.3 ．非経口剤形
非経口剤形は患者に、限定されるものではないが、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内および動脈内を含めた種々の経路によって投与することができる。非経口剤形の投与は、典型的には患者の混在物に対する自然防御を回避するので、非経口剤形は滅菌したものであるか、または患者への投与前に滅菌することができるものであることが好ましい。非経口剤形の例としては、限定されるものではないが、注射のために用意された溶液、注射用の製薬上許容されるビヒクルに溶解または懸濁されるために用意された乾燥製品、注射のために用意された懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００６６】
本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、限定されるものではないが、注射用水（Water for Injection）USP；水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液(Ringer's Injection)、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液および乳酸塩リンゲル注射液(Lactated Ringer's Injection)；水混和性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。
【００６７】
また本明細書に開示した1種以上の活性成分の溶解性を増大する化合物を、本発明の非経口剤形に組込むことができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を用いて、サリドマイドおよびその誘導体の溶解性を増大することができる。例えば、米国特許第5,134,127号(これは参照により本明細書に組み入れる)を参照されたい。
【００６８】
本発明の好ましい非経口組成物は、患者への投与前に5％のデキストロース注射液(USP)または0.9％の塩化ナトリウム注射液(USP)を用いて希釈されることを意図しており、イリノテカン、ソルビトールNF粉末および乳酸(USP)を含み、かつpHが約3.0〜約3.8である水溶液である。
【００６９】
4.2.4 ．経皮、局所および粘膜剤形
本発明の経皮、局所および粘膜剤形としては、限定されるものではないが、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏剤、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、うがい薬または経口ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、「貯蔵型(reservoir type)」または「マトリックス型(matrix type)」パッチが挙げられ、これらを皮膚に適用し、特定の時間身につけることで、所望の量の活性成分を浸透させることが可能である。
【００７０】
本発明によって包含される経皮、局所および粘膜剤形を提供するために用いることができる好適な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)ならびにその他の材料は、製薬の技術分野における当業者に周知であり、所定の医薬組成物または剤形を適用する特定の組織に依存する。その事実を考慮すると、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、非毒性でかつ製薬上許容される、ローション、チンキ剤、クリーム、エマルジョン、ゲルまたは軟膏剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびそれらの混合物が挙げられる。また望ましい場合には、モイスチャライザー(moisturizer)または湿潤剤を医薬組成物および剤形に添加することもできる。そのような付加的成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
【００７１】
治療すべき特定の組織に応じて、付加的成分を、本発明の活性成分を用いた治療の前に、一緒に、または後で用いることができる。例えば、浸透促進剤を用いて、組織への活性成分の送達を助けることができる。好適な浸透促進剤としては、限定されるものではないが、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン(Kollidon)グレード(ポビドン、ポリビドン)；尿素；ならびにTween 80(ポリソルベート80)およびSpan 60(ソルビタンモノステアレート)などの種々の水溶性または不溶性糖エステルが挙げられる。
【００７２】
また医薬組成物もしくは剤形のpH、または医薬組成物もしくは剤形を適用する組織のpHを調整することで1種以上の活性成分の送達を改善することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張度を調整することで送達を改善することができる。またステアレートなどの化合物を医薬組成物または剤形に添加することで、送達が改善されるように1種以上の活性成分の親水性または脂溶性を有利に変えることができる。これに関しては、ステアレートは製剤に対する脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として働くことができる。活性成分の様々な塩、水和物または溶媒化合物を用いることで、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【００７３】
4.2.5 ．キット
典型的には、本発明の活性成分を患者に、同じ時にまたは同じ投与経路によって投与しないことが好ましい。従って、本発明は、開業医によって用いられる場合に、患者に対する適切な量の活性成分の投与を単純化することができるキットを包含する。
【００７４】
本発明の典型的なキットは、イリノテカンまたはその製薬上許容されるプロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体の剤形、およびサリドマイドまたはその製薬上許容される誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒化合物、水和物もしくは包接体の剤形を含む。
【００７５】
本発明のキットは、さらに活性成分を投与するために用いられる器具を含むことができる。そのような器具の例としては、限定されるものではないが、シリンジ、点滴バッグ、パッチおよび吸入器が挙げられる。
【００７６】
本発明のキットは、さらに1種以上の活性成分を投与するために用いることができる製薬上許容されるビヒクルを含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のためには再構成されなければならない固体形態で提供された場合には、キットは、活性成分を溶解して非経口投与に好適な微粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる好適なビヒクルの密閉容器を含み得る。製薬上許容されるビヒクルの例としては、限定されるものではないが、注射用水（Water for Injection）USP；水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液および乳酸塩リンゲル注射液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられる。
【００７７】
本発明の特定のキットは、患者への経口投与に好適なサリドマイドの固体剤形、ならびに希釈および患者への非経口投与に好適なイリノテカンの液体剤形を含む。サリドマイドの好ましい経口剤形は、サリドマイド50mg、無水ラクトース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンを含む。イリノテカンの好ましい液体剤形はイリノテカン塩酸塩100mg、ソルビトールNF粉末および乳酸(USP)を含み、pHが約3.0〜約3.8である。
【００７８】
5 ．実施例
本発明の特定の実施形態を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
【００７９】
5.1 ．実施例１：結腸直腸癌の治療
パイロット臨床試験を、サリドマイド(400mg/日、就寝時刻に投与)およびイリノテカン(21日毎に325〜350mg/m2)を転移性結腸直腸癌を患う患者に投与することの安全性と有効性を調査するために実施した。このプロトコールに関して最初の9名の患者が登録した後に実施した暫定的な分析(イリノテカンを2〜8サイクル)により、典型的にはイリノテカンに関連する胃腸毒性の著しい欠如が明らかとなった。表１を参照されたい。全ての患者が規定した化学療法の処方計画を終えることができ；1名の患者だけが無力症のためにイリノテカン用量を50％低減する必要があり、また1名の患者だけが傾眠のためにサリドマイド用量を75％低減する必要があった。評価することができた7名の患者のうち、1名が完全に寛解傾向となり、2名は部分的に寛解傾向となり、1名は疾患が安定し、そして3名は進行した。
【００８０】
【表１】
Figure 0004679028
【００８１】
表１に示されるp値は、グレード1〜4の毒性の予測度が与えられた場合に、9名の患者の中でグレード1〜4の症状の特定の人数が観測される確率を表す。毒性の予測度は、Rothenberg, M.L.ら, J. Clin. Oncology 14(4)：1128-1135 (1996)；Pitot, H.C.ら, J. Clin. Oncology 15(8)：2910-2919 (1997)；およびRothenberg, M.L.ら, Cancer 85(4)：786-795 (1999)から得られた。
【００８２】
研究で扱った患者における重症な(グレード3〜4)胃腸毒性が完全にないことは、著しく、統計学的に高度に有意であり、かつ臨床的に非常に重要である。
【００８３】
上記の本発明の実施形態は単に例示することを意図したものであり、当業者であれば、特定の化合物、材料および手法の多数の等価物を認識するか、またはほんの日常的な実験を用いるだけで確かめることができるだろう。このような等価物の全てが、本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。

Claims (22)

  1. 結腸癌または直腸癌を治療するための医薬の製造における、イリノテカンまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体、およびサリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の使用。
  2. 前記癌が原発性または転移性である、請求項１に記載の使用。
  3. イリノテカンまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が25〜750mg/m2であり、かつサリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が50〜1000mgである、請求項１に記載の使用。
  4. イリノテカンまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が50〜500mg/m2であり、かつサリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が100〜750mgである、請求項３に記載の使用。
  5. イリノテカンまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が100〜350mg/m2であり、かつサリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が200〜500mgである、請求項４に記載の使用。
  6. 患者に対して投与されるイリノテカンの用量が増加される際に用いられる医薬の製造における、吐気、嘔吐、初期に生じる下痢、遅れて生じる下痢、腹部痙攣、便秘または無力症から選択されるイリノテカンに関連する用量限定的逆効果（adverse effect）を低減するのに十分な量のサリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の使用。
  7. 前記医薬をイリノテカンの投与前に投与する、請求項６に記載の使用。
  8. 前記医薬をイリノテカンの投与と同時に投与する、請求項６に記載の使用。
  9. 前記医薬をイリノテカンの投与後に投与する、請求項６に記載の使用。
  10. 用量限定的逆効果が初期に生じる下痢または遅れて生じる下痢である、請求項６に記載の使用。
  11. サリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が1〜2000mgである、請求項６に記載の使用。
  12. サリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が50〜1000mgである、請求項１１に記載の使用。
  13. サリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が100〜750mgである、請求項１２に記載の使用。
  14. サリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の量が200〜500mgである、請求項１３に記載の使用。
  15. ヒトにおけるイリノテカンの投与に関連する胃腸毒性を低減または排除するための医薬の製造における、サリドマイドの使用。
  16. 前記医薬をイリノテカンの投与前に投与する、請求項１５に記載の使用。
  17. 前記医薬を、イリノテカン治療を受けている患者に投与する、請求項１５に記載の使用。
  18. イリノテカンまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体、およびサリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含む、結腸癌または直腸癌を治療するための医薬組成物。
  19. サリドマイドまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含む、イリノテカンの投与に関連する胃腸毒性を低減または排除するための医薬組成物。
  20. イリノテカンの投与に関連する胃腸毒性が、吐気、嘔吐、初期に生じる下痢、遅れて生じる下痢、腹部痙攣、便秘または無力症から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. イリノテカンの投与前に投与するための、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
  22. イリノテカン治療を受けている患者に投与するための、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6881420B2 (en) * 2000-06-23 2005-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation
EP1408972A2 (en) * 2001-07-23 2004-04-21 Epidauros Biotechnologie AG Methods for treatment of cancer with irinotecan based on mdr1
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7230012B2 (en) * 2002-11-14 2007-06-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
US9006267B2 (en) * 2002-11-14 2015-04-14 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
US6987012B2 (en) * 2003-06-11 2006-01-17 Ultra Biotech Limited Biological compositions and methods for treatment of colorectal cancer
EA200600921A1 (ru) * 2003-11-06 2006-10-27 Селджин Корпорейшн Способы и композиции с применением талидомида для лечения и менеджмента рака и других заболеваний
US8658203B2 (en) 2004-05-03 2014-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomes useful for drug delivery to the brain
KR101462819B1 (ko) 2004-05-03 2014-11-21 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 약물 전달에 유용한 리포좀
CA2503099A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-18 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Pharmaceutical compositions containing camptothecins
AU2006246958A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Prometic Biosciences Inc. Triazine compounds and compositions thereof for the treatment of cancers
CA2623445A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Ccc Diagnostics, Llc Comprehensive diagnostic testing procedures for personalized anticancer chemotherapy (pac)
US20070219825A1 (en) * 2005-11-23 2007-09-20 Maetzold Derek J Method of managing and reducing side effects associated with exposure to a drug
US7723301B2 (en) * 2007-08-29 2010-05-25 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Pharmaceutical compositions comprising an anti-teratogenic compound and applications of the same
US20090137631A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 National Yang-Ming University Methods and pharmaceutical compositions for regulation of g- and/or gc-rich nucleic acid expression
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US20120045433A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
US9295669B2 (en) 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
EP3925609A1 (en) 2014-08-22 2021-12-22 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
US10098813B2 (en) 2014-09-03 2018-10-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Perfusion dosage form
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
ES2848118T3 (es) 2015-08-20 2021-08-05 Ipsen Biopharm Ltd Terapia de combinación que usa irinotecán liposomal y un inhibidor de PARP para el tratamiento del cáncer
PT3337478T (pt) 2015-08-21 2020-10-19 Ipsen Biopharm Ltd Combinação de fármacos compreendendo irinotecano lipossómico, oxaliplatina, 5-fluorouracilo e leucovorina para o tratamento do cancro do pâncreas metastático
KR20180063255A (ko) 2015-10-16 2018-06-11 입센 바이오팜 리미티드 캄프토테신 제약 조성물의 안정화
KR102524115B1 (ko) 2016-02-09 2023-04-20 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 관류 시스템
SG11201903615WA (en) 2016-11-02 2019-05-30 Ipsen Biopharm Ltd Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin)
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
AU2020331879A1 (en) * 2019-08-19 2022-02-24 Merus N.V. Treatment of cancer with a combination of an antibody that binds LGR5 and EGFR and a topoisomerase I inhibitor.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037892A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Tamoxifen as a therapy to reduce irinotecan hydrochloride-induced diarrhea

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
WO1992014455A1 (en) 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5643915A (en) 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
US5654312A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrulis Pharmaceuticals Treatment of inflammatory and/or autoimmune dermatoses with thalidomide alone or in combination with other agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037892A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Tamoxifen as a therapy to reduce irinotecan hydrochloride-induced diarrhea

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