CN103025330A - 使用来那度胺和阿扎胞苷的组合疗法治疗骨髓增生异常综合症的方法 - Google Patents

使用来那度胺和阿扎胞苷的组合疗法治疗骨髓增生异常综合症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗、预防和/或控制骨髓增生异常综合症的方法。特定的方法涵盖给药3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基))-哌啶-2,6-二酮与5-氮胞苷的组合。

Description

使用来那度胺和阿扎胞苷的组合疗法治疗骨髓增生异常综合症的方法
1.相关申请的交叉引用
本申请是2007年11月12日提交的美国专利申请No.11/985,032的部分继续案，其为2007年1月16日提交的美国专利申请No.11/654,550（现在公布为美国专利No.7,393,863）的继续案，美国专利申请No.11/654,550为2003年4月11日提交的美国专利申请No.10/411,649(现在公布为美国专利No.7,189,740)的继续案，美国专利申请No.10/411,649要求2002年10月15日提交的美国临时专利申请No.60/418,468的权益，将每篇的全部内容都并入本文作为参考。
2.发明领域
本文提供采用免疫调节化合物与胞苷类似物的组合治疗骨髓增生异常综合症(“MDS”)的方法，所述免疫调节化合物包括但不限于3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，其也称为来那度胺(lenalidomide)或
Figure BDA00002721916800011
所述胞苷类似物包括但不限于5-氮胞苷(5-azacytidine)。还包括用于提高患有MDS的某些类型患者的整体存活率的方法。本发明还涵盖药物组合物、服药方案，和免疫调节化合物和5-氮胞苷与移植疗法和/或用于骨髓增生异常综合症的其它标准疗法联合的用途。
3.背景技术
3.1MDS的病理学
骨髓增生异常综合症(MDS)指各种类型的造血干细胞疾病。MDS的特征是细胞髓的形态学和成熟受到损害(骨髓细胞生成障碍(dysmyelopoiesis))、外周血血细胞减少和具有发展为急性白血病的可变危险，这是由血细胞生成失效引起。The Merck Manual953(17thed.1999)以及List等人，1990,J.Clin.Oncol.8:1424。
初期造血干细胞损伤可由下述原因引起，比如但不限于细胞毒性化学治疗、辐射、病毒、接触化学品和遗传因素。克隆突变在骨髓中占主导，抑制健康干细胞。在MDS早期，血细胞减少的主要原因是程序性细胞死亡(细胞凋亡)增加。当疾病发展并转为白血病时，基因突变很少发生，并且白血病细胞的增殖较健康骨髓占压倒性多数。疾病病程不同，一些情况下表现为无痛感疾病，另一些情况下表现剧烈，经历很短时间的临床病程而转为急性形式的白血病。
美国每年约15,000人被诊断为MDS，并且约60,000患该疾病患者存活着。在1976年，MDS首次被认为是不同的疾病，估计每年有1500新增病例。当时，母细胞在百分之五以下的患者才被认为患有该疾病。根据1999年的统计，估计每年新增病例13,000例，其中约1000例发生于儿童，超过慢性淋巴细胞性白血病而成为西方最常见的白血病类型。感觉到发病率提高，可能是由于认识和诊断标准得到改善。该疾病在全世界都有发现。
法国-美国-英国(FAB)合作组织，作为国际血液学家组织，将MDS疾病分成5个亚型，将其与急性髓细胞样白血病加以区分。The Merck Manual954(17th ed.1999);Bennett J.M.等人，Ann.Intern.Med.1985Oct.,103(4):620-5；和Besa E.C.,Med.Clin.North Am.1992May,76(3):599-617。在所有的亚型中都发现有患者骨髓细胞中基础的三谱系发育不良变化。
有两个亚型的难治性贫血，特征在于骨髓中成髓细胞占百分之五或更少：(1)难治性贫血(RA)；和(2)具有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(RARS)，形态学定义为异常环形铁粒幼细胞占红细胞样细胞的15％，反映出铁异常积聚于线粒体中。两者都具有延长的临床过程和发展为急性白血病的低发病率。Besa E.C.,Med.Clin.North Am.1992May,76(3):599-617。
有两个具有大于百分之五成髓细胞的难治性贫血亚型：(1)具有过量母细胞的RA(RAEB)，定义为6-20％成髓细胞；和(2)转变中的RAEB(RAEB-T)，具有21-30％成髓细胞。成髓细胞的百分比越高，临床过程就更短且疾病更接近急性髓细胞白血病。患者从早期阶段转变到更晚期阶段表明：这些亚型只是疾病的阶段而不是不同的疾病。一般认为，具有三谱系发育异常和大于30％成髓细胞(发展成急性白血病)的老年MDS患者具有预后不良，因为他们对化疗的响应速率低于新的急性髓细胞白血病患者。世界卫生组织(WHO)分类(1999)提出将所有的RAEB-T病例，或具有大于20％成髓细胞的患者都归入急性白血病范畴中，因为这些患者具有类似的预后结果。然而，他们对治疗的响应比新的或更典型的急性髓细胞白血病或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的患者要差。出处同上。
第五种MDS最难以分类，被称为慢性粒单核细胞性白血病(CMML)。该亚型可以具有任何百分比的成髓细胞，但单核细胞增多1000/dL以上。可能伴有脾大。该亚型与骨髓增生性疾病相重叠，并可以具有中间的临床过程。其与典型的慢性髓细胞白血病(CML)不同，后者的特征为阴性Ph染色体。最新的WHO分类(1999)提出将早幼型和和增生型CMML从FAB中单独列到MDS/骨髓增生性疾病(MPD)中，其具有脾大和大于13,000的总WBC。CMML限于单核细胞增多，总白细胞小于13,000/mm3，需要三谱系发育不良。出处同上。Harris N.L.等人，J.Clin.Oncol.1999Dec.,17(12):3835-49。最后，一些其它国际性组织，包括WHO，提出了第六类MDS患者，特征为del(5q)异常。.
MDS主要是老年人疾病，平均发病年龄为60-70岁。这些患者的中位年龄为65岁，其中年龄范围为20岁出头至80岁或更老。该综合症可以在任何年龄组中发生，包括小儿科人群。用烷化试剂、使用或不使用放疗治疗恶性肿瘤而幸存的患者具有发展为MDS或继发性急性白血病的高发生率。约60-70％的患者没有明显的引起患MDS的暴露或患MDS的病因，被归类为原发性MDS患者。
最常见的MDS病例是原发性的或特发性的。但是，在疾病发作前10-15年，约50％的患者存在接触不确定化学品或辐射的非特定历史。这种与发病机理的关系仍未得到证实。化合物，比如但不限于苯、杀虫剂、除草剂、和杀真菌剂是可能的MDS病因。Goldberg H.等人，Cancer Res.1990Nov1;50(21):6876-81。在已知接触引起骨髓损害的化疗药之后，继发性MDS向MDS或急性白血病发展。在暴露后和在MDS或急性白血病诊断时，这些药物与染色体异常的高发生率相关。
此外，MDS与伴有严重细胞减少并发症相关。其它并发症是发生骨髓纤维化，它能加速降低血细胞计数，增加输血的需要。转化为急性白血病会加速发展并发症，比如贫血、出血、和感染。
国际MDS危险分析(IMRA)研讨会提出国际预后评分系统((IPSS)减少在预测MDS患者的存活和AML危险中的不准确性。IPSS基于血细胞减少的数量、BM母细胞的百分比、和细胞遗传学异常的类型(表1)。Greenberg等人，Blood1997,89:2079-88。将后者分成良好(正常，-Y，del(5q)，del(20q))、中等和不良亚群(复合体或染色体7异常)。
Figure BDA00002721916800031
3.2MDS治疗
目前的MDS治疗是基于该疾病的阶段和控制该疾病过程的具体阶段的机理。骨髓移植已经用于具有预后不良或晚期MDS的患者。Epstein andSlease,1985,Surg.Ann.17:125。然而，因为涉及侵入性手术并可引起接受者严重的甚至致命的并发症，这种治疗类型对供者和接受者而言都是痛苦的，特别是伴有异源移植和相关的移植物抗宿主病(GVHD)后果。因此，GVDH的风险限制了将骨髓移植到患有其它致命疾病的患者中的应用。此外，因为大多数患者是老年人并且仅有少数年轻MDS患者会有匹配的供体，骨髓移植的使用受到限制。
治疗MDS的可选方法是使用造血生长因子或细胞因子来刺激接受者中的血细胞生长。Dexter,1987,J.Cell Sci.88:1;Moore,1991,Annu.Rev.Immunol.9:159；和Besa E.C.,Med.Clin.North Am.1992May,76(3):599-617。已经表明，血细胞形成过程至少部分地受特定激素调节，通过该血细胞形成过程，少数自动更新的干细胞产生谱系特异性祖细胞，该祖细胞随后进行增殖和分化而产生成熟的循环血细胞。这些激素统称为造血生长因子。Metcalf,1985,Science229:16;Dexter,1987,J.Cell Sci.88:1;Golde和Gasson,1988,Scientific American,July:62;Tabbara and Robinson,1991,Anti-Cancer Res.11:81;Ogawa,1989,Environ.Health Presp.80:199;和Dexter,1989,Br.Med.Bull.45:337。得到最好表征的生长因子包括红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。除了诱导造血祖细胞增殖和分化之外，这些细胞因子还显示出激活成熟血细胞的许多功能，包括影响成熟造血细胞的迁移。Stanley等人，1976,J.Exp.Med.143:631;Schrader等人，1981,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:323;Moore等人，1980,J.Immunol.125:1302;Kurland等人，1979,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.76:2326;Handman and Burgess,1979,J.Immunol.122:1134;Vadas等人，1983,Blood61:1232;Vadas等人，1983,J.Immunol.130:795；和Weibart等人，1986,J.Immunol.137:3584。
遗憾的是，在许多临床环境中并没有证实造血生长因子有效。用重组人GM-CSF和G-CSF治疗MDS患者的临床试验表明，尽管这些细胞因子可恢复受治疗患者的粒细胞生成，但是其功效仅限于粒细胞或单核细胞谱系，在血红蛋白或血小板计数方面很少或根本没有改善。Schuster等人，1990,Blood76(增刊1):318a。当用重组人EPO治疗这种患者时，血红蛋白得到持续改善或输血需求降低的患者仅占不到25％。Besa等人，1990,76(增刊1):133a;Hellstrom等人，1990,76(Suppl.1):279a;Bowen等人，1991,Br.J.Haematol.77:419。因此，仍然需要安全有效的治疗和控制MDS的方法。
3.3沙利度胺和阿扎胞苷
沙利度胺是一种以商品名称
Figure BDA00002721916800051
和化学名称α-(N-苯二酰亚氨基)戊二酰亚胺或2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮销售的外消旋化合物。沙利度胺最初在二十世纪六十年代研究用于治疗早孕反应，但是由于其致畸效应而退出使用。沙利度胺在美国被批准用于急性治疗麻风病中麻风结节性红斑的皮肤现象。Physicians’Desk Reference,1154-1158(第56版，2002)。因为其向孕妇施用可引起先天缺陷，沙利度胺的销售受到严格控制。出处同上。据报道沙利度胺被研究用于治疗其它疾病，比如慢性移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、结节病、一些炎症性皮肤病和炎症性肠病。一般参见Koch,H.P.,Prog.Med.Chem.22:165-242(1985)。也参见，Moller,D.R.等人，J.Immunol.159:5157-5161(1997);Vasiliauskas,E.A.等人，Gastroenterology117:1278-1287(1999);Ehrenpreis,E.D.等人，Gastroenterology117:1271-1277(1999)。其进一步宣称沙利度胺可以与其它药物组合治疗与冠状动脉的相关的局部缺血/消肿(repercussion)和脑闭塞。参见美国专利No.5,643,915，将其并入本文作为参考。
最近，发现沙利度胺在多种疾病状况、AIDS中的恶病质和AIDS中的机会性感染中发挥免疫调节和抗炎作用。在研究定义沙利度胺的生理学目标方面，发现该药物除了其镇静作用之外，还具有广泛的生物学活性，包括神经毒性、致畸性、抑制单核细胞/巨噬细胞的TNF-α生成并且伴有与高水平TNF-α相关的炎症毒性、和抑制血管生成和新血管形成。
另外，在各种皮肤病学病症、溃疡性结肠炎、克隆病、Bechets综合症、全身红斑狼疮、口疮性溃疡和狼疮中都观察到有益的作用。已经报道了沙利度胺在体内模型中的抗血管生成性质。D’Amato等人，Thalidomide Is AnInhibitor Of Angiogenesis,1994,PNAS,USA91:4082-4085。
沙利度胺的最显著的治疗潜在用途之一是治疗癌症。该化合物已经被研究用于治疗各种类型的癌症，比如难控制的多发性骨髓瘤、脑癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌、黑素瘤、间皮瘤和肾细胞癌。参见，例如Singhal,S.等人，New England J.Med.341(21):1565-1571(1999)；和Marx,G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology18:454a(1999)。据报道沙利度胺也可以用于预防由于多柔比星引起的大鼠慢性心肌病的发展。Costa,P.T.等人，Blood92(10:suppl.1):235b(1998)。关于使用沙利度胺治疗特定癌症的其它报道包括其与卡铂组合治疗多形性成胶质细胞瘤。McCann,J.,Drug Topics41-42(June21,1999)。据报道使用沙利度胺与地塞米松的组合在治疗患有多发性骨髓瘤的患者中有效，所述患者还接受如支持疗法、人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、环丙沙星和非可吸收的抗真菌药。Kropff,M.H.,Blood96(11part1):168a(2000)；也参见，Munshi,N.等人，Blood94(10part1):578a(1999)。包括沙利度胺的其它化疗组合公开在R.Govindarjan和A.Zeitlan的国际申请No.PCT/US01/15326中，和J.B.Zeldis等人的国际申请No.PCT/US01/15327中。
致力于提供比沙利度胺治疗安全性和功效更好的化合物，研究人员开始研究大量其它化合物，其中一些为沙利度胺的衍生物。参见，例如Marriott,J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4):1-8(2001);G.W.Muller等人，Journalof Medicinal Chemistry39(17):3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters8:2669-2674(1998)。实例包括，但不限于描述在美国专利No.6,281,230和6,316,471(两个专利都是g.w.G.W.Muller等人的)中的取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯二甲酰亚胺(phthalimies)和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。
已经研究了根据高效抑制LPS刺激PBMC的TNF-α生成的能力所选择的一组化合物。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.58:(增刊I)1107-1113(1999)。这些化合物称为IMiDsTM或免疫调节药物，不仅显示出高效抑制TNF-α，而且显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12生成。LPS诱导的IL6也受到IMiDsTM的抑制，虽然只是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的高效刺激剂，提高了IL10水平200至300%。出处同上。
另外，临床上已经使用核苷类似物治疗病毒感染和增殖性病症数十年。大多数核苷类似物药物被归类为抗代谢药。在核苷类似物进入细胞之后，其连续磷酸化成核苷的5'-单磷酸盐、5'-二磷酸盐和5'-三磷酸盐。在大多数情况下，三磷酸核苷是通过竞争性抑制聚合酶或通过将修饰的核苷酸结合到DNA或RNA序列而抑制DNA或RNA合成的化学体。核苷也可以以其二磷酸盐起作用。
5-氮胞苷(也称为阿扎胞苷和4-氨基-1-β-D-核糖呋喃糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；Nation Service Center命名为NSC-102816；CAS登记号320-67-2)进行了NCI-资助的治疗MDS的试验。参见，例如Kornblith等人，J.Clin.Oncol.20(10):2441-2452(2002);Silverman等人，J.Clin.Oncol.20(10):2429-2440(2002)。5-氮胞苷可以定义为具有分子式C8H12N4O5，相对分子量244.21，和结构：
阿扎胞苷(本文也称为5-氮胞苷)是一种核苷类似物，更具体而言是一种胞苷类似物。5-氮胞苷是一种其相关的天然核苷胞苷的拮抗剂。5-氮胞苷以及地西他滨(即,5-氮杂-2'-脱氧胞苷)是地西他滨相关天然核苷脱氧胞苷的拮抗剂。其类似物和其相关天然核苷之间的唯一结构差异是在胞嘧啶环的5位存在氮代替了氧。
脱氧胞苷和胞苷类似物类别的其它成员包括阿糖胞嘧啶(阿糖胞苷)、2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(吉西他滨)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨)、2(1H)-嘧啶-核糖核苷(Zebularine)、2',3'-双脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷(Emtriva)、N4-戊氧基羰基-5'-脱氧-5-氟代胞苷(卡培他滨)、2'-环胞苷、阿拉伯呋喃糖基-5-氮胞苷、二氢-5-氮胞苷、N4-十八烷基-阿糖胞苷、反油酸阿糖胞苷和胞嘧啶1-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(ara-C)。
仍然需要用于治疗MDS及其相关病症的更有效方法。
4.发明简述
本文的实施方案提供使用治疗有效量的胞苷类似物和治疗有效量免疫调节化合物的组合疗法治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的方法，所述胞苷类似物包括但不限于5-氮胞苷，所述免疫调节化合物包括但不限于3-(4-氨基氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)或其可药用盐、溶剂化物(例如水合物)或立体异构体。特定的实施方案提供使用所述组合疗法治疗晚期MDS或较高风险MDS的患者的方法。特定的实施方案提供用于提高患有MDS例如较高风险MDS的患者的整体存活率的方法。特定的实施方案提供治疗MDS的可选服药方案。特定的实施方案提供使用特定量的来那度胺和阿扎胞苷治疗周期治疗患有MDS的患者的方法。特定的实施方案提供使用来那度胺和阿扎胞苷治疗符合AML的WHO标准的患者的方法。特定的实施方案提供使用来那度胺和氮胞苷作为维持治疗剂。
一个实施方案涵盖来那度胺和阿扎胞苷与目前用于治疗、预防或控制MDS的常规治疗剂(比如造血生长因子、细胞因子、癌症化疗剂、干细胞移植及其它移植)组合的用途。
5.详细说明
第一个实施方案涵盖治疗或预防MDS的方法，其包括向需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-氨基-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与治疗或预防有效量的胞苷类似物(特别是5-氮胞苷)的组合。该实施方案涵盖治疗、预防或控制特定亚型的MDS，比如难治性贫血、具有环形铁粒幼细胞的难治性贫血、具有过量母细胞的难治性贫血、具有过量转化中母细胞的难治性贫血和慢性粒单核细胞性白血病。
如如本文使用的术语“骨髓增生异常综合症”或“MDS”指特征为一个或多个下述的造血干细胞病症：血细胞生成失效、渐进性血细胞减少、发展为急性白血病的风险或细胞髓的形态学和成熟受到损害(骨髓细胞生成障碍)的危险。除非另有说明，术语“骨髓增生异常综合症”或“MDS”包括∶难治性贫血、具有环形铁粒幼细胞的难治性贫血、具有过量母细胞的难治性贫血、具有过量转化中母细胞的难治性贫血和慢性粒单核细胞性白血病。
另一个实施方案涵盖控制MDS的方法，其包括向需要这样的控制的患者施用预防有效量的来那度胺或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，与治疗或预防有效量的5-氮胞苷的组合。
另一个实施方案涵盖试剂盒，其包括：药物组合物，包含(1)来那度胺，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；和(2)5-氮胞苷，和/或(3)使用说明书。本发明进一步涵盖包括单一单位剂型的试剂盒。
一个实施方案涵盖治疗、预防和/或控制MDS的方法，其包括向需要这样的治疗、预防和/或控制的患者施用治疗或预防有效量的5-氮胞苷和来那度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的另一种活性剂。
另一种活性剂优选地为造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、抗真菌药、抗炎药、免疫抑制剂比如环孢素、用于MDS的常规治疗剂或例如在Physician’s Desk Reference中公开的其它化疗剂。优选的抗癌剂或癌症化疗药为细胞凋亡诱导剂、拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成化合物、微管稳定剂、烷化剂和其它已知的常规癌症化疗剂。最优选的另一种活性剂是能够影响或提高血液生成的试剂。所述活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机金属、有机金属或有机分子)。特定的另一种活性剂的实例包括，但不限于：吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、依那西普
Figure BDA00002721916800091
伊马替尼
Figure BDA00002721916800092
抗-TNF-α抗体、英夫利昔单抗G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、依立替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、长春碱、异维A酸和13-顺式视黄酸。本发明还涵盖使用自有(native)蛋白质、天然存在蛋白质和重组蛋白质。本发明进一步涵盖天然蛋白质的变体和衍生物(例如修饰形式)，它们在体内显示出至少一些基于该蛋白质的药理活性。变体的实例包括，但不限于具有一个或多个与所述蛋白质的天然存在形式中的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“变体”还涵盖缺少其天然存在形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如未糖基化形式)。衍生物的实例包括，但不限于：PEG基化的衍生物和融合蛋白，比如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白质融合或与感兴趣蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods248:91-101(2001)。本发明还涵盖引起本文公开的蛋白质及其药理活性变体、衍生物和融合物分泌的疫苗。
不受理论的限制，据信某些免疫调节化合物和蛋白质可以在治疗或控制MDS中以互补或协同的方式发挥作用。还据信某些蛋白质可以减少或消除与一些免疫调节化合物有关的特定副作用，从而允许向患者施用更大量的免疫调节化合物和/或提高患者的顺应性。进一步认为一些免疫调节化合物可以减少或消除与一些基于蛋白质的MDS治疗有关的特定副作用，从而允许向患者施用更大量的蛋白质和/或提高患者的顺应性。
本发明的另一个实施方案涵盖在患有MDS的患者中逆转、减少或避免与施用用于治疗癌症或MDS的化疗或治疗有关的副作用的方法，其包括向需要其的患者施用治疗或预防有效量的阿扎胞苷和来那度胺或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
当在MDS的某些阶段发生不可避免的白血病转变时，可能需要移植外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。据信在患有MDS的患者体内组合使用免疫调节化合物和移植干细胞能提供独特和意想不到的协同效果。特别地，不受理论的限制，据信免疫调节化合物显示出免疫调节活性，当与移植治疗同时使用时能提供加成或协同的作用。免疫调节化合物能与移植治疗组合作用，以减少与侵入性移植程序有关的并发症和相关的移植物抗宿主病(GVHD)的危险。因此，本发明涵盖一种治疗、预防和/或控制MDS的方法，其包括在移植治疗之前、期间中或之后向患者(例如人)施用阿扎胞苷和来那度胺或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还涵盖药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包括阿扎胞苷和来那度胺，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，另外的活性成分，和/或用于移植治疗的血或细胞。例如，所述试剂盒可以包含一种或多种本发明的化合物、用于移植的干细胞和免疫抑制剂、抗生素或其它药物，它们分别用于治疗MDS患者。
5.1免疫调节化合物
本发明中使用的化合物包括免疫调节化合物，其是外消旋的、立体异构富集的或立体异构纯的，以及其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。本发明中使用的优选化合物是具有分子量小于约1,000g/mol的小有机分子，它们不是蛋白质、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
如本文使用的，且除非另有说明，术语“立体异构体纯”指包含化合物的一种立体异构体，且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80%重量的化合物的一种立体异构体和少于约20%重量的该化合物的其它立体异构体、更优选地大于约90%重量的化合物的一种立体异构体和少于约10%%重量的该化合物的其它立体异构体、甚至更优选地大于约95%重量的化合物的一种立体异构体和少于约5%重量的该化合物的其它立体异构体、和最优选地大于约97%重量的化合物的一种立体异构体和少于约3%重量的该化合物的其它立体异构体。如本文使用的，且除非另有说明，术语“立体异构体富集的”指包含大于约60%重量的化合物的一种立体异构体、优选地大于约70%重量、更优选地大于约80%重量的化合物的一种立体异构体。如本文使用的，且除非另有说明，术语“对映异构体纯”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语“对映异构体富集的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
如本文使用的，且除非另有说明，本文使用的术语“免疫调节化合物”或“IMiDsTM”(Celgene Corporation)涵盖显著地抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12，且部分地抑制IL6生成的小有机分子。本发明的具体免疫调节化合物讨论如下。
TNF-α是一种在急性炎症期间由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。TNF-α在癌症中可能具有病理作用。不受理论的限制，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论的限制，本发明中使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选地具有抗炎特性，并有效共刺激T细胞。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于：取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利号5,929,117中公开的那些；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异二氢吲哚和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异二氢吲哚，比如在美国专利号5,874,448中描述的那些；四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代二氢吲哚，其描述在美国专利5,798,368中；1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚(例如沙利度胺的4-甲基衍生物和EM-12)，包括但不限于，在美国专利号5,635,517中公开的那些；在美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环酰胺；沙利度胺的类似物和衍生物，沙利度胺的水解产物、代谢产物、衍生物和前体，比如在D’Amato的美国专利号5,593,990、5,629,327和6,071,948中描述的那些；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢产物、衍生物和前体，和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚，比如在美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的那些；异吲哚-酰亚胺化合物，比如在美国专利申请号09/972,487(2001年10月5日提交)、美国专利申请号10/032,286(2001年12月21日提交)和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO02/059106)中描述的那些。将本文列出的每个专利的全文并入本文作为参考。本发明的免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚，如在美国专利5,635,517中描述的，将该专利并入本文。这些化合物具有结构I∶
Figure BDA00002721916800111
其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，特别是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚；
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异二氢吲哚；
1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异二氢吲哚；
1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；和
1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚。.
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如在美国专利号6,281,230；6,316,471；6,335,349；和6,476,052，和国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公开号WO98/03502)中描述的那些，将其分别并入本文。该类的代表性化合物具有下式：
Figure BDA00002721916800121
其中R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明涵盖使用这些化合物的对映异构体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的仍然其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开在美国专利申请号10/032,286和09/972,487、和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO02/059106)中，将其分别并入本文作为参考。代表性的化合物具有式II∶
Figure BDA00002721916800131
和其可药用盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物和立体异构体的混合物，其中∶
X和Y之一为C=O，另一个为CH2或C=O；
R1为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2为H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3'独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4为(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5为(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；
R6在每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5或R6基团可以结合在一起形成杂环烷基；
n为0或1；和
*代表手性-碳中心。
在式II的具体化合物中，当n为0时，则R1为(C3-C7)环烷基，(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2为H或(C1-C8)烷基；和
R3为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在式II的其它具体化合物中，R2为H或(C1-C4)烷基。
在式II的其它具体化合物中，R1为(C1-C8)烷基或苄基。
在式II的其它具体化合物中，R1为H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或
Figure BDA00002721916800141
在式II的化合物的另一个实施方案中，R1为
Figure BDA00002721916800142
其中Q为O或S，并且R7每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在式II的其它具体化合物中，R1为C(O)R3。
在式II的其它具体化合物中，R3为(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在式II的其它具体化合物中，杂芳基为吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在式II的其它具体化合物中，R1为C(O)OR4。
在式II的其它具体化合物中，C(O)NHC(O)的H可以被(C1-C4)烷基、芳基或苄基取代。
本发明的仍然其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开在美国专利申请号09/781,179、国际公开号WO98/54170和美国专利号6,395,754中，将其分别并入本文作为参考。代表性的化合物具有式III∶
Figure BDA00002721916800143
和其可药用盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物和立体异构体的混合物，其中∶
X和Y之一为C=O，另一个为CH2或C=O；
R为H或CH2OCOR’;
(i)R1、R2、R3或R4彼此各自独立，为卤素、1至4个碳原子原子的烷基或1至4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一为硝基或-NHR5，R1、R2、R3或R4中其余的为氢；
R5为氢或1至8个碳的烷基；
R6氢、1至8个碳原子的烷基、苯、氯或氟；和
*代表手性-碳中心。
本发明的最优选的免疫调节化合物为4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1,3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。所述化合物可以经由标准合成方法(参见例如美国专利号5,635,517，并入本文作为参考)获得。所述化合物为从Celgene Corporation,Summit NJ.获得的。4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1,3-二酮(pomalidomide)具有下述化学结构：:
Figure BDA00002721916800151
3-(4-氨基1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)具有下述化学结构∶
Figure BDA00002721916800152
本发明的化合物可通过商业购得或按照本文公开的专利或专利申请中所描述的方法来制备。进一步，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。.
如本文使用的，且除非另有说明，术语“可药用盐”涵盖该术语所指的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些，所述有机和无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲烷基磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、恩贝酸(embolicacid)、庚酸等。
性质上为酸性的化合物能够与各种可药用碱性成盐。可用于制备这样的酸性化合物的可药用碱加成盐的碱为形成无毒的碱加成盐的那些，即包含药理学可接受的阳离子的盐，比如但不限于碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐或钾盐。合适的有机碱是包括，但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。.
除非另有说明，如本文使用的术语“前药”指化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括，但不限于含有可生物水解部分比如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以使用众所周知的方法来进行制备，比如在1Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed.1995)，和Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,Elselvier,New York1985)中描述的那些。
除非另有说明，本发明所使用的术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”分别指具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利性质，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括，但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(比如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)、内酯基酯(比如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(比如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括，但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括，但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
应当注意到，如果描述的结构和结构提供的名称之间存在矛盾，则以描述的结构为准。另外，如果结构或结构一部分的立体化学没有以例如粗体或虚线表示，则将该结构或结构部分解释为涵盖其所有立体异构体。
5.2另外的活性剂
可以在本发明的方法和组合物中使用一种或多种另外的活性组分与阿扎胞苷和本发明的免疫调节化合物的组合。在一个优选的实施方案中，另外的活性剂能够影响或改善血细胞生成的过程。特定的另外的活性剂也刺激体外或体内的细胞中定向红血球系祖细胞(committed erythroidprogenitors)的分裂和分化。
另外的活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机金属、有机金属或有机分子)。另外的活性剂包括，但不限于造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂及本文讨论的其它治疗剂。具体的试剂包括，但不限于G-CSF、GM-CSF、EPO、地塞米松、托泊替康、己酮可可碱、依立替康、环丙沙星、长春瑞滨、IL2、IL8、IL18、Ara-C、异维A酸、13-顺式-视黄酸、12-O-四癸酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)、5-AZA2’-脱氧胞苷、9-硝基喜树碱、反式视黄酸、氨磷汀、两性霉素B和两性霉素B脂质体、抗CD-20单克隆抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、三氧化二砷、氮胞苷、贝伐单抗、铋单克隆抗体、苔藓抑素、白消安、醋酸卡泊芬净、celocoxib、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、胞嘧啶、柔红霉素、缩酚酸肽、依托泊苷、farresy转移酶抑制剂、flavopiridol、Flt3配体、氟拉达滨、gentuzumab ozogomicin(mylotarg)、依那西普伊马替尼
Figure BDA00002721916800172
抗-TNF-α抗体、英夫利昔单抗
Figure BDA00002721916800173
人源化单克隆抗VEGF抗体、伊达比星、亚叶酸、美法仑、米托蒽醌、单克隆抗体ABX-CBL、单克隆抗体CD52、霉酚酸酯、oblimersen、ω-3脂肪酸、喷司他丁、丁酸苯酯、PR1白血病缩氨酸疫苗、montanide、蛋白酶体抑制剂、丁酸苯酯钠、水杨酸钠、替莫唑胺、即复宁、troxatyl、肿瘤坏死因子受体IgG嵌合体、钇Y90人单克隆抗体M195。在本发明的一个具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物用于与己酮可可碱、环丙沙星和/或地塞米松组合使用。
本发明还涵盖使用自有蛋白质、天然蛋白质和重组蛋白质。本发明进一步涵盖天然蛋白质的变体和衍生物(例如修饰形式)，它们在体内显示出至少一些基于该蛋白质的药理活性。变体的实例包括，但不限于具有一个或多个与所述蛋白质的天然形式中的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“变体”还涵盖缺少其天然存在形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如未糖基化形式)。衍生物的实例包括，但不限于：PEG基化的衍生物和融合蛋白，比如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白质融合或与感兴趣蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet,M.L.and Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods248:91-101(2001)。
重组和突变形式的G-CSF可以如在美国专利号4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,755中描述的制备，将这些专利全部并入本文作为参考。重组和突变形式的GM-CSF可以如在美国专利号5,391,485；5,393,870；和5,229,496中描述的制备，将所有这些专利都并入本文作为参考。事实上，在美国，G-CSF和GM-CSF的重组形式目前销售用于治疗与特定化疗有关的症状。称为filgrastim的GM-CSF的重组形式在美国以商品名
Figure BDA00002721916800181
销售。已知
Figure BDA00002721916800182
在MDS患者中能刺激粒细胞，主要是嗜中性粒细胞的分化和成熟，并与EPO组合增强红血球反应。Physicians’Desk Reference,587-592(第56版，2002)。称为沙格司亭的GM-CSF的重组形式在美国也以商品名
Figure BDA00002721916800183
出售。已知
Figure BDA00002721916800184
能刺激早期骨髓和巨噬细胞前体细胞的分化和成熟，据报道能增加粒细胞。Physicians’Desk Reference,1755-1760(第56版，2002)。称为阿法依泊汀的EPO的重组形式在美国以商品名
Figure BDA00002721916800185
销售。通过刺激定向红细胞前体细胞的分化和成熟，用于刺激红细胞生成。据报道当独立施用时，它在20-26％的MDS患者中有效，当与G-CSF或GM-CSF组合施用时，它在多至48％的患者中有效。Physicians’Desk Reference,582-587(第56版，2002)。
也可以以疫苗的形式施用生长因子或细胞因子比如G-CSF、GM-CSF和EPO。例如，可以在本发明的方法、药物组合物和试剂盒中使用分泌细胞因子比如G-CSF和GM-CSF，或引起其分泌的疫苗。参见例如Emens,L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
可以与本发明的免疫调节化合物组合施用或使用的其它化合物包括2002年5月17日提交的美国临时专利申请号60/380,842和2002年5月17日提交的美国临时专利申请号60/380,843中公开的化合物，这两个文献都并入本文作为参考。
5.3治疗和控制的方法
本发明的方法涵盖预防、治疗和/或控制各种类型的MDS的方法。除非另有说明，如本文使用的术语“预防”包括但不限于抑制或避免与MDS有关的症状。与MDS有关的症状包括但不限于：贫血、血小板减少、嗜中性白细胞减少、血细胞减少、双血细胞减少(双缺陷细胞系)和全血细胞减少(三缺陷细胞系)。除非另有说明，如本文使用的术语“治疗”是指在MDS症状发作后施用组合物，而“预防”是指在症状发作前施用患者，尤其是施用具有MDS危险的患者。除非另有说明，如本文使用的术语“控制”涵盖在曾患有MDS的患者中防止MDS的复发，延长曾患有MDS的患者处于症状缓解的时间，和/或在患有MDS的危险的患者中防止MDS发生。
本发明涵盖治疗或预防患有原发性和继发性MDS的患者的方法。本发明进一步涵盖治疗以前曾接受过MDS治疗的患者、以及以前没有接受过MDS治疗的患者的方法。因为MDS患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此显而易见的是必须根据患者的预后将他们分级并根据严重程度和阶段安排治疗。事实上，本发明的方法和组合物可以用于患有一种或多种MDS类型的患者的各种治疗阶段，MDS类型包括但不限于：难治性贫血(RA)、具有环形铁粒幼细胞的RA(RARS)、具有过量母细胞的RA(RAEB)、转化中的RAEB(RAEB-T)或慢性髓单核细胞白血病(CMML)。本发明还涉及使用上述讨论用于MDS的IPSS治疗诊断的患者。Greenberg等人，Blood1997(89):2079-88。
本发明涵盖的方法包括向患有、或可能患有MDS的患者(例如人)施用阿扎胞苷和本发明的免疫调节化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。特定的患者人群包括老年人(即60岁以上)以及35岁以上的人。具有MDS或白血病的家族史的患者也是预防方案的优选候选人。.
在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物口服施用且以约0.10至约150mg/天的量单独的日剂量或分开的日剂量施用。在一个具体实施方案中，4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1,3-二酮(pomalidomide)的施用量为每天或每隔一天约0.1到约10mg。3-(4-氨基-1-氧代1,3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)的施用量优选地为每天或每隔一天约5至25mg。
在本发明的一个实施方案中，根据在28天的周期中施用的三个可选施用方案之一施用阿扎胞苷：
1)AZA5-2-2∶阿扎胞苷，75mg/m2/天SC×5天，接着2天不治疗，之后阿扎胞苷75mg/m2/天SC×2天；
2)AZA5-5-5∶阿扎胞苷，50mg/m2/天SC×5天，接着2天不治疗，之后阿扎胞苷50mg/m2/天SC×5天；和
3)AZA5∶阿扎胞苷75mg/m2/天SC×5天。
在至少两个周期之后，如果患者没有响应，定义为根据MDS的IWG2000标准治疗失败或疾病进展(母细胞增加≥50%，粒细胞或血小板的最大响应水平降低≥50%，血红蛋白减少≥2g/dl，或独立输血)，则可以提高阿扎胞苷的剂量。相反地，可以根据血液恢复和不良事件降低剂量。
5.3.1与另外的活性剂的组合治疗
本发明的特定方法包括施用1)本发明的免疫调节化合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，2)阿扎胞苷，和3)另外的活性剂或活性组分。本发明的免疫调节化合物的实例为本文公开的(参见，例如第Error!Reference source not found.节)；和另外的活性剂的实例也为本文公开的(参见，例如第Error!Reference source not found.节)。
向患者施用免疫调节化合物、阿扎胞苷和另外的活性剂可以通过或不同的施用途径同时或顺序进行。施用于特定活性剂的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以口服施用而不会在进入血流之前分解)和要治疗的疾病。免疫调节化合物的优选施用途径是口服。阿扎胞苷的优选施用途径是皮下、静脉内或口服。本发明的另外的活性剂或组分的优选施用途径是本领域普通技术人员已知的。参见，例如Physicians’DeskReference。
在一个实施方案中，另外的活性剂是以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量每天一次或每天两次静脉内或皮下施用。另外的活性剂的具体用量将取决于所用的具体试剂、要治疗或控制的MDS类型、MDS的严重性和阶段、以及本发明的免疫调节化合物和同时施用患者的任何任选的另外的活性剂的量。在一个具体的实施方案中，另外的活性剂为吉妥珠单抗奥佐米星、依那西普、GM-CSF、G-CSF、EPO、反式视黄酸、地塞米松、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨或其组合。GM-CSF以约60至约500mcg/m2的量为经2小时静脉内施用，或者以约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用。G-CSF最初以约1mcg/kg/天的量皮下施用，并可以根据总粒细胞计数的增长进行调节。维持剂量为通过皮下施用300mcg(较小的患者)或480mcg。EPO以10,000单位的量皮下施用，每周3次。
5.3.2使用移植疗法
在仍然另一个实施方案中，本发明涵盖一种治疗、预防和/或控制MDS的方法，其包括将阿扎胞苷和本发明的免疫调节化合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与移植疗法联合施用。如本文别处所述，MDS的治疗是基于该疾病的阶段和机理。因为在MDS的某些阶段不可避免地发展转化为白血病，因此移植外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓可能是必需的。将阿扎胞苷、本发明的免疫调节化合物与移植疗法组合使用能提供独特和意想不到的协同效果。具体地，本发明的免疫调节化合物显示出免疫调节活性，当在MDS患者中与移植疗法同时使用时可以提供加成或协同作用。本发明的免疫调节化合物可以与移植疗法组合发挥作用，从而减少与侵入性移植程序有关的并发症和相关的移植物抗宿主病(GVHD)危险。本发明涵盖治疗、预防和/或控制MDS的方法，其包括在移植脐带血、胎盘血、外周干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、过程中或之后，向患者(如人)施用阿扎胞苷和本发明的免疫调节化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。适用于本发明方法的干细胞的实例公开在2002年4月12日R.Hariri等人提交的美国临时专利申请60/372,348中，将其全文并入本文作为参考。
5.3.3周期疗法
在一个优选的实施方案中，将本发明的治疗剂周期施用至患者。周期疗法包括施用一段时间的第一试剂和第二试剂、然后停止一段时间，并重复所述连续的施用。周期疗法可减少发展对一种或多种疗法的抗性，避免或减轻其中一种疗法的副作用，和/或改善治疗的功效。.
在一个具体实施方案中，一个周期可以包括在28天的周期中，施用治疗剂三(3)个星期，接着停止一(1)周。施用的周期数为约1至约12个周期。在28天的周期中，将3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)以约5-25mg/天的量口服施用至MDS患者21天，接着停止7天。在一个具体的实施方案中，在28天的周期中，将来那度胺以约10mg/天的量口服施用至MDS患者21天，接着停止7天。
在一个具体的实施方案中，在28天的周期中，患者还接受皮下(SC)或静脉内(IV)约25-75mg/m2/d剂量的5-氮胞苷1-7天，接着停止21天。在另一个具体的实施方案中，在28天的周期中，患者还接受皮下(SC)或静脉内(IV)约25-75mg/m2/d剂量的5-氮胞苷1-5天，接着停止23天。在另一个具体实施方案中，在28天的周期中，患者接受口服约120mg/d剂量的5-氮胞苷1-7天，接着停止21天。
在一个实施方案中，施用至多9天或超过28-天的周期。提供有效量的胞苷类似物的其它方法公开在例如“Colon-Targeted Oral Formulations ofCytidine Analogs”,U.S.Serial No.11/849,958中，将其全文并入本文作为参考。
5.4药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可用于制备独立的单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包括本发明的免疫调节化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型可以进一步包括一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可以包括一种或多种另外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包括本文公开的活性成分(例如本发明的免疫调节化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和另外的活性成分)。任选的另外化合物的实例为本文公开的(参见，例如第Error!Reference source not found.节)。
本发明的单一单位剂型适于口服、粘膜(例如鼻腔、舌下、阴道、口腔或直肠)、非肠道(例如皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)、透皮或经皮施用至患者。剂型的实例包括，但不限于∶片剂；囊片剂；胶囊，比如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于口服或粘膜施用至患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水液体混悬剂、水包油型乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适于非肠道施用至患者的液体剂型；可以重构以提供适于非肠道施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如晶体或非晶形固体)。.
本发明的组合物、形状和类型通常将根据其用途而变化，例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可包含较大量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，非肠道剂型可包含较少量的一种或多种活性成分。与本发明所涵盖的特定剂型中彼此不同的这些和其它方式将对本领域那些技术人员而言是容易显而易见的。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18thed.,MackPublishing,Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员已知的，本文提供了合适赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的多种因素，包括，但不限于将该剂型施用至患者的方式。例如，口服剂型比如片剂可以包含不适于用于非肠道剂量形式中的赋形剂。具体赋形剂的适合性也可以取决于剂型中的具体活性成分。例如，可以通过某些赋形剂比如乳糖，或者当暴露于水时，促进某些活性成分的分解。包括伯胺或仲胺的活性成分特别易于发生这样的加速分解。因此，本发明涵盖包含少量（如果有的话）乳糖或其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文使用的术语“无乳糖”指乳糖的存在量（如果有的话）实质上不足以增加活性成分的降解速率。
本发明的无乳糖组合物可以包括本领域众所周知的且列在例如美国药典(USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。通常，无乳糖组合物包括药学可相容的或药学可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。优选的无乳糖剂型包括活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本发明进一步涵盖含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物降解。例如，加入水(例如5%)是药物领域中广泛接受的作为一种模拟长期储存的方式，以确定制剂随时间的特征比如贮存期限或稳定性。参见，例如,Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热加速某些化合物分解。因此，水对制剂的作用可能非常显著，因为在剂型的制备、加工、包装、贮存、装运和使用期间，通常会遇到水气和/或湿气。
可以使用无水或水分含量低的成分并在低水分或低湿度条件下制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预期在制备、包装和/或贮存期间实质性地接触水气和/或湿气，则包括乳糖和包含伯胺或仲胺的至少一种活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当以保持其无水性质的方式制备和贮存。因此，优选地使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得其可以包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器（例如小药瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明进一步涵盖包含一种或多种可降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本文中称为“稳定剂”，其包括，但不限于抗氧剂比如抗坏血酸、pH缓冲液或盐缓冲液。
如同赋形剂的用量和种类，剂型中活性成分的用量和种类可根据多种因素而改变，所述因素比如，但不限于向患者施用的途径。然而，本发明的典型的剂型包括约0.10至约150mg的量的本发明的免疫调节化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包括约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的量的本发明的免疫调节化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包括约1、2、5、10、25或50mg的量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1,3-二酮(ActimidTM)。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包括约5、10、25或50mg的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)。
药物组合物可以包含足够量的阿扎胞苷，以提供约10至150mg/m2(基于患者体表面积)，或约0.1至4mg/kg(基于患者体重)的每日剂量，呈单独的或分开的(2-3次)每日剂量。在一个实施方案中，只要临床需要，经由皮下施用七天75mg/m2，每二十八天一次，来提供阿扎胞苷的剂量。
典型的剂型包括含量为约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的另外的活性成分。当然，另外的活性成分的具体含量将取决于所用的具体试剂、要治疗或控制的MDS类型、以及免疫调节化合物和阿扎胞苷、及同时施用至患者的任何任选的活性剂的用量。
5.4.1口服剂型
适于口服施用的本发明的药物组合物可以制成分散剂型，比如，但不限于片剂（例如咀嚼片）、囊片剂、胶囊和液体剂（例如调味糖浆剂)。这样的剂型包含预定量的活性成分，且可以用本领域那些技术人员熟知的制药方法来制备。通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
本发明的典型的口服剂型是根据常规配药技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂密切混合来制备的。赋形剂可以采取多种形式，取决于施用所期望的制剂形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊和囊片剂)的赋形剂的实例包括，但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
因为片剂和胶囊易于施用，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，采用固体赋形剂。如果期望，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这样的剂型可通过任何制药方法制备。通常，药物组合物和剂型是通过均匀地和紧密地混合所述活性成分与液体载体、细分的固体载体或两者组合制备的，然后，如有必要，将所述产物形成期望的形状。
例如，可以通过压制或模制来制备片剂。压制片可以通过如下方法制备：在合适的机器中压制自由流动形式(比如粉末或颗粒)的活性成分，将其任选地与赋形剂混合。模压片可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
可以用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括，但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括，但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然树胶和合成树胶比如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Nos.2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
合适形式的微晶纤维素包括，但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL-RC-581、AVICEL-PH-105销售的物质(从FMCCorporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA可获得)，及其混合物。一种特定的粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LM。
适用于本发明公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括，但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50至约99重量%存在。.
本发明组合物中使用崩解剂以提供当暴露于水环境时崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可能在贮存时崩解，而包含太少崩解剂的片剂可能不能以期望的速率或在所期望条件下崩解。因此，应当使用足够量的崩解剂形成本发明的固体口服剂型，该量不能太多，也不能太少，而不会有害地改变活性成分的释放。所用崩解剂的量根据制剂的类型而改变，并可由本领域技术人员容易地确定。典型的药物组合物包括约0.5至约15重量%的崩解剂，优选约1至约5重量%的崩解剂。
可以用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻素、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括，例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD制备)、合成二氧化硅的凝固气雾剂(由Degussa Co.ofPlano,TX销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.ofBoston,MA销售的热解二氧化硅产品)，及其混合物。如果确实使用，润滑剂的用量通常为其加入其中的药物组合物或剂型的小于约1重量%。
本发明的优选的固体口服剂型包括本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
5.4.2延迟释放剂型
本发明的活性成分可以通过本领域普通技术人员所熟知的控释方式或递送装置施用。实例包括，但不限于在下列美国专利中描述的那些：No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,5435,639,476、5,354,556和5,733,566，将其分别并入本文作为参考。这样的剂型可用于提供缓慢或控制释放活性成分，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来提供不同比例的期望释放特征。可以容易地选择本领域普通技术人员已知的合适的控制释放制剂，包括本文描述的那些，供本发明的活性成分使用。因此，本发明涵盖适于口服施用的单一单位剂型，比如但不限于适合于控制释放的片剂、胶囊、胶囊锭(gelcaps)和囊片剂。
所有的控制释放药物产品都具有一个共同目标，即改善药物疗法以超过它们的非控制对应物所获得的。理论上，在医学治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于采用最少量药物物质在最短时间内治愈或控制病症。控制释放制剂的优点包括延长药物活性、减少施用频率、和提高患者顺应性。另外，可以使用控制释放制剂来影响起始作用时间或其它特征，比如药物的血液水平，且因此可以影响副作用（例如不良作用）的出现。.
大多数控制释放制剂设计成以初始释放立即产生期望治疗效果的一定量的药物(活性成分)，且逐渐并连续释放其它量的药物以经延长的时间维持该治疗或预防效果的水平。为了在体内保持该恒定药物水平，药物必须以将替代代谢且从体内排泄的药物量的速率从剂型释放。活性成分的控制释放可受多种条件刺激，包括，但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
5.4.3非肠道剂型
非肠道剂型可以通过多种途径施用至患者，包括，但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。因为非肠道施用通常绕开患者对污染物的天然防御，非肠道剂型优选地为无菌的或能够在施用至患者之前进行灭菌。非肠道剂型的实例包括，但不限于注射备用溶液、溶解或悬浮于注射用可药用载体中的备用干燥产品、注射备用悬浮液、和乳剂。
可用于提供本发明的非肠道剂型的合适的载体是本领域技术人员熟知的。实例包括，但不限于：注射用水USP；含水载体，比如但不限于但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液，葡萄糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、和乳酸林格氏注射液；水可混溶载体，比如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水载体，比如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
增强本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可以并入本发明的非肠道剂型中。例如，环糊精及其衍生物可用于增强本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解性。参见，例如美国专利No.5,134,127，将其并入本文作为参考。
5.4.4局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，16thand18theds.,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。可将适于治疗口腔内粘膜组织的剂型配制成嗽口水或口服凝胶剂。
可用于提供本发明涵盖的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)及其它物质是药物领域的那些技术人员熟知的，并且取决于施用该给定药物组合物或剂型的具体组织。就此而言，典型的赋形剂包括，但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、及其混合物，以形成无毒且可药用的溶液、乳剂或凝胶剂。如果期望，也可以向药物组合物和剂型中加入增湿剂或保湿剂。这样的另外成分的实例是本领域熟知的。参见，例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来改善递送。也可以将化合物比如硬脂酸酯加入到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可以充当制剂的脂质载体、充当乳化剂或表面活性剂、以及充当递送增强剂或渗透增强剂。还可以使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物来进一步调节得到的组合物的性质。
5.4.5试剂盒
通常，优选地同时或通过相同的施用途径将本发明的活性成分施用至患者。因此，本发明涵盖试剂盒，当医师使用时，其可简单化将合适量的活性成分向患者的施用。.
本发明的典型的试剂盒包括本发明的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明涵盖的试剂盒可以进一步包括另外的活性成分，比如G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式视黄酸或其药理学活性变体或衍生物或其组合。所述另外的活性成分的实例包括，但不限于本文公开的那些（参见，例如第Error!Reference source not found.节)。
本发明的试剂盒可以进一步包括用来施用所述活性成分的装置。这样的装置的实例包括，但不限于注射器、滴袋、贴片和吸入器。.
本发明的试剂盒可以进一步包括用于移植的细胞或血液，以及可用于施用一种或多种活性成分的可药用载体。例如，如果活性成分以必须重构以供非肠道施用的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适的载体的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适于非肠道施用的无颗粒无菌溶液。可药用载体的实例包括，但不限于：注射用水USP；含水载体，比如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液，葡萄糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、和乳酸林格氏注射液；水可混溶性载体，比如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水载体，比如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
6.实施例
下述研究用于进一步阐述本发明，而不会限制其范围。
6.1MDS患者中的临床研究
研究1
对MDS患者(IPSS评分≥1.5，或具有≥5%成髓细胞的FAB或WHO分类)进行I期试验。使用下述施用方案治疗患者。
剂量水平 阿扎胞苷方案 来那度胺方案
1 75mg/m2SC，1-5天 5mg PO，1-14天
2 75mg/m2SC，1-5天 5mg PO，1-21天
3 75mg/m2SC，1-5天 10mg PO，1-21天
4 50mg/m2SC，1-5、8-12天 5mg PO，1-14天
5 50mg/m2SC，1-5、8-12天 5mg PO，l-21天
6 50mg/m2SC，1-5、8-12天 10mg PO，1-21天
将来那度胺和阿扎胞苷周期性施用至MDS患者。周期疗法包括施用一段时间的活性剂、然后停止一段时间，并重复该连续的施用。周期持续28天，至最大7个治疗周期。第一终点将确定组合的最大耐受剂量和剂量限制毒性。第二端点是如Modified International Working Group(IWG)定义的反应。来那度胺和阿扎胞苷的组合是良好耐受的，结果显示在MDS患者中的功效。
研究2
在28天的周期中，在第1至21天患者接受每日口服施用剂量5-25mg的来那度胺，并且在第1至7天患者接受皮下(SC)或静脉内(IV)施用剂量25-75mg/m2/d的阿扎胞苷。患者接受治疗直到疾病发展或不可接受的毒性。来那度胺和阿扎胞苷的组合是良好耐受的，具有令人欣喜的临床活性。该研究的结果指示来那度胺和阿扎胞苷的组合提供用于MDS的高度有效的治疗。这些试剂可以通过靶向骨髓微环境和对有害克隆的低甲基化作用彼此补充。.
研究3
在28天的周期中，在第1至21天患者接受每日口服施用剂量5-25mg的来那度胺的连续治疗，并且在第1至7天患者接受口服施用剂量120mg/天的阿扎胞苷。患者接受治疗直到疾病发展或不可接受的毒性。结果显示来那度胺和口服阿扎胞苷的组合给药方案是有效且良好耐受的，具有可控制的副作用特性。该疗法提供用于MDS的高度有效的治疗。
本文描述的本发明实施方案仅仅是本发明范围的采样。参照所述的权利要求书将更好地理解本发明的整个范围。

Claims (37)

1.一种治疗骨髓增生异常综合症的方法，其包括向患有骨髓增生异常综合症的患者施用治疗有效量的5-氮胞苷和治疗有效量3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中所述骨髓增生异常综合症为难治性贫血、具有环形铁粒幼红细胞的难治性贫血、具有过量母细胞的难治性贫血、具有过量转化中母细胞的难治性贫血或慢性粒单核细胞性白血病。
3.权利要求1的方法，其中所述骨髓增生异常综合症属于国际预后评分系统(IPSS)确定的中等-2或高风险等级。
4.权利要求1的方法，其进一步包括向患者施用治疗有效量的至少一种另外的活性剂。
5.权利要求4的方法，其中所述另外的活性剂能够改善血细胞生成。
6.权利要求4的方法，其中所述另外的活性剂为细胞因子、造血生长因子、抗癌剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或免疫抑制剂。
7.权利要求4的方法，其中所述另外的活性剂为吉妥珠单抗奥佐米星、依那西普、伊马替尼、抗-TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、依立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式视黄酸或其药理学活性突变体或衍生物。.
8.权利要求1的方法，其中所述患者具有Del5q31-33异常。
9.权利要求1的方法，其中所述骨髓增生异常综合症是原发性的或继发性的。
10.权利要求1的方法，其中皮下、静脉内或口服施用5-氮胞苷。
11.权利要求1的方法，其中口服施用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
12.权利要求1的方法，其中皮下施用约25mg/m2/天至约75mg/m2/天的量的5-氮胞苷，每28天中施用1-7天。
13.权利要求1的方法，其中皮下施用约25mg/m2/天至约75mg/m2/天的量的5-氮胞苷，每28天中施用1-5天。
14.权利要求1的方法，其中口服施用120mg/天的量的5-氮胞苷，每28天施用1-7天。
15.权利要求1的方法，其中周期性施用约5mg至约25mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，接着停药一段时间。
16.权利要求1的方法，其中口服施用约10mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，每28天中施用21天，接着停药7天。
17.权利要求12、13或14的方法，其中口服施用约5mg至约25mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，每28天中施用21天，接着停药7天。
18.一种提高患有较高风险骨髓增生异常综合症的患者的存活率的方法，其包括向患有高风险骨髓增生异常综合症的患者施用治疗有效量的5-氮胞苷和治疗有效量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮或其可药用盐。
19.权利要求18的方法，其中较高风险的骨髓增生异常综合症为国际预后评分系统(IPSS)中的中等-2或高风险，或者具有过量母细胞的难治性贫血、具有过量转化中母细胞的难治性贫血或具有10-29%髓母细胞的慢性粒单核细胞性白血病。
20.权利要求18的方法，其中皮下、静脉内或口服施用5-氮胞苷。
21.权利要求18的方法，其中口服施用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基))-哌啶-2,6-二酮。
22.权利要求18的方法，其中皮下施用约25mg/m2/天至约75mg/m2/天的量的5-氮胞苷，每28天中施用1-7天。
23.权利要求18的方法，其中皮下施用约25mg/m2/天至约75mg/m2/天的量的5-氮胞苷，每28天中施用1-5天。
24.权利要求18的方法，其中口服施用120mg/天的量的5-氮胞苷，每28天施用1-7天。
25.权利要求18的方法，其中周期性施用约5mg至约25mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶--2,6-二酮，接着停药一段时间。
26.权利要求18的方法，其中口服施用约10mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，每28天中施用21天，接着停药7天。
27.权利要求22、23或24的方法，其中口服施用约5mg至约25mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，每28天中施用21天，接着停药7天。
28.权利要求18的方法，其进一步包括向患者施用治疗有效量的至少一种另外的活性剂。
29.权利要求28的方法，其中所述另外的活性剂能够改善血细胞生成。.
30.权利要求28的方法，其中所述另外的活性剂为细胞因子、造血生长因子、抗癌剂、抗生素、蛋白酶体抑制剂或免疫抑制剂。
31.权利要求28的方法，其中所述另外的活性剂为吉妥珠单抗奥佐米星、依那西普、伊马替尼、抗-TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、依立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式视黄酸或其药理学活性突变体或衍生物或其组合。
32.权利要求4或28的方法，其中所述另外的活性剂为吉妥珠单抗奥佐米星。
33.权利要求4或28的方法，其中所述另外的活性剂为依那西普。
34.权利要求1或18的方法，其中皮下施用约75mg/m2/天的量的5-氮胞苷，每28天中施用1-5天。
35.权利要求1或18的方法，其中皮下施用约50mg/m2/天的量的5-氮胞苷，每28天中施用1-5天和8-12天。
36.权利要求1或18的方法，其中口服施用约5mg至约10mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，每28天中施用1-14天。
37.权利要求1或18的方法，其中口服施用约5mg至约10mg/天的量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，每28天中施用1-21天。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
ES2670874T3 (es) 2011-03-16 2018-06-01 Argenx Bvba Anticuerpos contra CD70
JP2014526564A (ja) * 2011-09-26 2014-10-06 セルジーン コーポレイション 化学療法抵抗性癌の併用療法
CN104411316B (zh) 2012-05-09 2018-05-01 坎泰克斯制药股份有限公司 骨髓抑制的治疗
EA201591931A1 (ru) 2013-04-09 2016-05-31 Ликсте Байотекнолоджи, Инк. Композиции оксабициклогептанов и оксабициклогептенов
EP3171870B1 (en) * 2014-07-24 2021-10-20 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Protein phosphatase 2a inhibitors for treating myelodysplastic syndromes
US10391168B1 (en) 2014-08-22 2019-08-27 University Of Bern Anti-CD70 combination therapy
EA201790439A1 (ru) 2014-08-22 2017-07-31 Селджин Корпорейшн Способы лечения множественной миеломы с применением иммуномодулирующих соединений в комбинации с антителами
US10052346B2 (en) * 2015-02-17 2018-08-21 Cantex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of myelodysplastic syndromes with 2-O and,or 3-O desulfated heparinoids
EP3442584B1 (en) 2016-03-15 2021-07-28 Seagen Inc. Combinations of pbd-based antibody drug conjugates with bcl-2 inhibitors
US20190117787A1 (en) * 2016-04-15 2019-04-25 Seattle Genetics, Inc. Combinations of cd33 antibody drug conjugates with hypomethylating agents
EP3463463A4 (en) 2016-06-03 2020-01-15 Seattle Genetics, Inc. COMBINATION OF CD33 ANTIBODY-ACTIVE SUBSTANCE CONJUGATES WITH CHEMOTHERAPEUTICS
JP7163281B2 (ja) 2016-06-06 2022-10-31 セルジーン コーポレイション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドによる血液系悪性腫瘍の治療
US11191771B2 (en) 2016-06-09 2021-12-07 Seagen Inc. Combinations of PBD-based antibody drug conjugates with FLT3 inhibitors
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
GB201800649D0 (en) 2018-01-16 2018-02-28 Argenx Bvba CD70 Combination Therapy
JP7017638B2 (ja) 2018-02-07 2022-02-08 ラブレス バイオメディカル リサーチ インスティテュート 吸入可能な乾燥粉末シチジン類似体組成物及び癌への治療として使用する方法
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
WO2020046767A1 (en) * 2018-08-26 2020-03-05 Trovagene, Inc. Plk1 target phosphorylation status and treatment of cancer with plk1 inhibitors
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
EA202191503A1 (ru) * 2018-11-30 2021-11-15 Мей Фарма, Инк. Комбинированные терапии для мдс высокого и очень высокого риска
TW202038958A (zh) 2018-12-18 2020-11-01 比利時商阿根思公司 Ｃｄ７０組合治療
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
CN113557235A (zh) 2019-03-06 2021-10-26 C4医药公司 用于药物治疗的杂环化合物
CN109771643A (zh) * 2019-03-06 2019-05-21 厦门大学附属中山医院 儿童地中海贫血干细胞移植预处理联合化疗剂
WO2020219470A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Starton Therapeutics, Inc. Continuous delivery of lenalidomide and other immunomodulatory agents

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3228601A (en) 1964-02-20 1966-01-11 Monarch Marking Systems Inc Controls for marking machine
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4551177A (en) 1984-04-23 1985-11-05 National Starch And Chemical Corporation Compressible starches as binders for tablets or capsules
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5974203A (en) 1988-04-11 1999-10-26 Canon Kabushiki Kaisha Pattern recognition communication apparatus for transmitting and receiving image data
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5288487A (en) 1989-02-28 1994-02-22 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Human monocyte-macrophage-CSF preparations
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5354690A (en) * 1989-07-07 1994-10-11 Karl Tryggvason Immunological methods for the detection of the human type IV collagen α5 chain
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JPH05503302A (ja) 1990-10-12 1993-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 巨核球成熟因子
AU1531492A (en) 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5594637A (en) 1993-05-26 1997-01-14 Base Ten Systems, Inc. System and method for assessing medical risk
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5641758A (en) 1993-11-10 1997-06-24 Kluge; Michael Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
WO1996013790A1 (en) 1994-10-28 1996-05-09 Advanced Health Med-E-Systems Corporation Prescription management system
US5593696A (en) 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
US5619991A (en) 1995-04-26 1997-04-15 Lucent Technologies Inc. Delivery of medical services using electronic data communications
US5643915A (en) 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
US5731325A (en) 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US5832449A (en) 1995-11-13 1998-11-03 Cunningham; David W. Method and system for dispensing, tracking and managing pharmaceutical trial products
US6063026A (en) 1995-12-07 2000-05-16 Carbon Based Corporation Medical diagnostic analysis system
ATE530542T1 (de) 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
WO1998006692A1 (en) 1996-08-12 1998-02-19 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US5924074A (en) 1996-09-27 1999-07-13 Azron Incorporated Electronic medical records system
DE69734290T2 (de) 1996-11-05 2006-07-06 The Children's Medical Center Corp., Boston Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid
US6131090A (en) 1997-03-04 2000-10-10 Pitney Bowes Inc. Method and system for providing controlled access to information stored on a portable recording medium
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
WO1999010829A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Deka Products Limited Partnership Health care system and method for physician order entry
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US6096757A (en) 1998-12-21 2000-08-01 Schering Corporation Method for treating proliferative diseases
BR9908811A (pt) 1998-03-16 2000-12-05 Celgene Corp Composto, composição farmacêutica e seu uso no tratamento de mamìferos
JPH11286455A (ja) 1998-03-31 1999-10-19 Kanebo Ltd 骨髄異形成症候群治療薬
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
GB9904585D0 (en) 1999-02-26 1999-04-21 Gemini Research Limited Clinical and diagnostic database
CA2361806C (en) 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US20010021380A1 (en) 1999-04-19 2001-09-13 Pluenneke John D. Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
AU6015400A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Glycyrrhizin preparations for transmucosal absorption
US6202923B1 (en) 1999-08-23 2001-03-20 Innovation Associates, Inc. Automated pharmacy
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
MXPA02007254A (es) 2000-02-04 2002-12-09 Depomed Inc Forma de dosis de cubierta-y-nucleo que se aproxima a liberacion de droga de orden cero.
EP1272189A4 (en) 2000-03-31 2004-01-14 Celgene Corp INHIBITION OF CYCLOOXYGENASE-2 ACTIVITY
AU2001261474B2 (en) 2000-05-15 2006-03-09 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of cancer
AU6147301A (en) 2000-05-15 2001-11-26 Celgene Corp Compositions and methods for the treatment of colorectal cancer
WO2002015926A1 (fr) 2000-08-24 2002-02-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compositions medicinales contenant des ligands c-mpl, destinees a l'augmentation des plaquettes et des erythrocytes
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
ES2338534T3 (es) 2001-02-27 2010-05-10 The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis.
AU2002323063B2 (en) 2001-08-06 2007-11-08 Entremed, Inc. Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
JP4027693B2 (ja) 2002-03-20 2007-12-26 トリニティ工業株式会社 塗料送給装置及びバルブユニット
US20030220254A1 (en) 2002-03-29 2003-11-27 Texas Tech University System Composition and method for preparation of an oral dual controlled release formulation of a protein and inhibitor
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
NZ570777A (en) 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN103393681B (zh) 2002-05-17 2017-04-12 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
AU2003286836A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20040152632A1 (en) 2002-11-06 2004-08-05 Wyeth Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN1972686A (zh) 2004-04-14 2007-05-30 细胞基因公司 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
CN1968695A (zh) 2004-04-14 2007-05-23 细胞基因公司 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
US20070155791A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US8058260B2 (en) 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2008027049A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Composition and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
WO2008028193A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
WO2009058394A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Celgene Corporation Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes
PL2299984T3 (pl) 2008-05-15 2019-07-31 Celgene Corporation Doustne formulacje analogów cytydyny i sposoby ich zastosowania
WO2010135396A2 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
US9713375B1 (en) 2015-02-26 2017-07-25 Brett Einar Rahm Collapsible portable table

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIKKAEL A. SEKERES等: "Phase I Combination Trial of Lenalidomide and Azacitidine in Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》 *

Also Published As

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