CN116947638A - 一锅法制备西格列汀中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体的制备技术领域，具体涉及一锅法制备西格列汀中间体的方法。所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，包括以下步骤：常温下，将2,4,5‑三氟苯乙酸溶于有机溶剂A，降温至0‑5℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至25‑30℃反应2h，通过薄层色谱分析监控，减压浓缩，得到中间油状物，加入溶剂B，再充入乙烯酮，降温到‑78℃～常温条件，反应3h，通过薄层色谱监控，反应结束，升至室温，继续搅拌12h，加水，静置分层，收集有机相，萃取，旋转蒸发，得到西格列汀中间体Ⅱ。本发明提供的西格列汀中间体的制备方法，原料价格低且易得，反应条件温和，易实现工业化生产，所制备的中间体纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体的制备技术领域，具体涉及一锅法制备西格列汀中间体的方法。
背景技术
西格列汀，别名为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，是一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西格列汀可预防并治疗Ⅱ型糖尿病、高血糖、胰岛素Chemicalbook抵抗、肥胖和高血压以及其他某些并发症。目前，磷酸西格列汀片已成为口服糖尿病药物的第二大药物。临床研究表明，西格列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。
在合成西格列汀的过程中中间体Ⅲ是关键性产物，而中间体Ⅲ的合成路径主要有一下几种：如CN201510831495.7中公开了一种由脂类中间物Ⅱ经过酶催化得到中间体Ⅲ；如WO2009064476A1公开了一种最为常见的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸为原料反应，得到中间物经由加入甲醇或者乙醇等溶剂得到所需要的脂类中间物Ⅱ，再经过化学合成法得到化合物Ⅲ；如CN201280027947.0中公开了一种由脂类中间物Ⅱ经过金属催化得到该中间体Ⅲ。由以上可以看出，合成关键中间体Ⅲ都需要前体脂类中间物Ⅱ，/>
现有技术中，合成中间物Ⅱ的方法主要有以下几种方法。
CN201710462163.5公开了一种由三氟苯乙酸与氯化亚砜生成三氟苯乙酰氯再在格氏试剂，氯化亚铜为催化剂的条件下发生格林尼亚反应，生成西格列汀中间体。这种方法首先需要合成格式试剂制备步骤繁杂，另外还需要采用碘化亚铜作为催化剂，价格昂贵，成本较高，限制了其工业化生产。CN201711403311.2公开了一种西格列汀中间体的制备方法，由2,4,5-三氟苯乙腈类化合物与有机金属试剂/>反应后，经盐酸或活化试剂卤代硅烷类，制得中间体Ⅱ，虽然收率较高，但是步骤较为繁杂，所采用的试剂较为昂贵。
WO2009064476公开了一种最为常见的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸为原料反应，得到中间物经由加入甲醇或者乙醇等溶剂得到所需要的脂类中间物Ⅱ，这种合成方法得到脂类比较难结晶，纯度难以达到98％以上，并且原料米氏酸较贵，不易于生产。合成式为：
CN201310732949.6公开了一种制备西格列汀中间体的方法，首先将丙二酸单乙酯、三乙胺、污水氯化镁加入无水乙酸乙酯中，然后将2,4,5-三氟苯乙酸和N,N’-羰基二咪唑加入乙酸乙酯中，混合两种溶液后，反应后降温调pH，后处理可得到式Ⅱ的中间体，其反应虽然选择了低毒的溶剂，但反应步骤繁杂，收率低，纯度也较低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种西格列汀中间体的制备方法，原料价格低且易得，反应条件温和，易实现工业化生产，所制备的中间体纯度高，收率高。
本发明所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，包括以下步骤：常温下，将2,4,5-三氟苯乙酸溶于有机溶剂A，降温至0-5℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至25-30℃反应，通过薄层色谱法测定玩应完成后，在45-60℃减压浓缩，得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入溶剂B，再充入乙烯酮，降温到-78℃～常温条件反应，通过薄层色谱法测定反应结束，升至室温，继续搅拌12-24h，加水，静置分层，收集上层有机相，萃取，40～50℃旋转蒸发，得到西格列汀中间体Ⅱ；
所述的西格列汀中间体Ⅱ的结构通式为：
其中R为异丙基、甲基、乙基。
优选的，2,4,5-三氟苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2～2)。
优选的，充入乙烯酮的质量与2,4,5-三氟苯乙酸的质量比为(16.6-47)-(50-100)。
优选的，有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种。
优选的，有机溶剂A质量与2,4,5-三氟苯乙酸的体积比为1g:(8-12)mL，进一步优选为1g:10mL。
优选的，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
优选的，溶剂B质量与2,4,5-三氟苯乙酸的体积比为1g:(8-12)mL，进一步优选为1g:10mL。
优选的，静置分层后只收集上层的有机相，下层的水相经过乙酸乙酯萃取多次后，与有机相合并。
优选的，萃取采用饱和食盐水萃取。
具体的，所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，包括以下步骤：常温下，将2,4,5-三氟苯乙酸溶于有机溶剂A，降温至0-5℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至25-30℃反应，通过薄层色谱分析监控，与原料三氟苯乙酸点板对比，紫外灯下原料点消失，且有新点产生，代表原料反应完全，在45-60℃减压浓缩，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入溶剂B，再充入乙烯酮，降温到-78℃～常温条件反应，通过薄层色谱监控至三氟苯乙酰氯在紫外灯下点消失，且有新的点产生，代表反应完全，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12-24h，加水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40～50℃用旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂全部蒸干，除去溶剂后，得到白色固体，即西格列汀中间体Ⅱ。优选的，反应式如下所示：
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
(1)本发明的一锅法制备西格列汀中间体的方法，合成路线简单，易操作。
(2)本发明的一锅法制备西格列汀中间体的方法，制得的中间体Ⅱ，纯度高，收率高。
(3)本发明的一锅法制备西格列汀中间体的方法，所用的原料都是价格低廉，容易获得的基础原料，成本投入低。
(4)本发明的一锅法制备西格列汀中间体的方法，反应条件温和，容易实现工业化生产。
说明书附图
图1为实施例1制备的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯的氢谱图。
图2为实施例1制备的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯的氟谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例中所用的原料或者溶剂、助剂等均来自正常市售产品。
实施例1
所述的一锅法制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯的方法，包括以下步骤：常温下，将100g的2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000mL氯仿，降温至0℃，滴加75.1g氯化亚砜，滴加完毕，升温至25℃反应2h，通过TLC监控观察原料反应完全，在45℃减压浓缩0.3h，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入1000ml甲醇，再充入21.3g乙烯酮，降温到-74℃，反应3h，通过TLC监控观察原料反应完全，反应结束，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12h，加210mL纯水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40℃用旋转蒸发仪旋转蒸发0.3h除去溶剂后，得到115.2g白色固体，即2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯。采用液相色谱检测其纯度为98.9％，计算其收率为89％。
实施例2
所述的一锅法制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯的方法，包括以下步骤：常温下，将50g的2,4,5-三氟苯乙酸溶于500mL二氯甲烷，降温至0℃，滴加62.6g氯化亚砜，滴加完毕，升温至25℃反应2h，通过TLC监控观察原料反应完全，在45℃减压浓缩0.5h，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入500ml甲醇，再充入22.1g乙烯酮，降温到-75℃，反应3h，通过TLC监控观察原料反应完全，反应结束，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12h，加110mL纯水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40℃用旋转蒸发仪旋转蒸0.3h除去溶剂后，得到59.0g白色固体，即2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯。采用液相色谱检测其纯度为98.1％，计算其收率为91％。
实施例3
所述的一锅法制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯的方法，包括以下步骤：常温下，将50g的2,4,5-三氟苯乙酸溶于500mL二氯乙烷，降温至0℃，滴加50.1g氯化亚砜，滴加完毕，升温至25℃反应2h，通过TLC监控观察原料反应完全，在45℃减压浓缩0.5h，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入500ml甲醇，再充入14.4g乙烯酮，降温到-75℃，反应3h，通过TLC监控观察原料反应完全，反应结束，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12h，加110mL纯水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40℃用旋转蒸发仪旋转蒸0.3h除去溶剂后，得到57.1g白色固体，即2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯。采用液相色谱检测其纯度为98.1％，计算其收率为88％。
实施例4
所述的一锅法制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯的方法，包括以下步骤：常温下，将100g的2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000mL氯仿，降温至0℃，滴加75.1g氯化亚砜，滴加完毕，升温至25℃反应2h，通过TLC监控观察原料反应完全，在45℃减压浓缩0.3h，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入1000ml乙醇，再充入21.3g乙烯酮，降温到-75℃，反应3h，通过TLC监控观察原料反应完全，反应结束，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12h，加210mL纯水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40℃用旋转蒸发仪旋转蒸发0.3h除去溶剂后，得到117g白色固体，即2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯。采用液相色谱检测其纯度为98.3％，计算其收率为85.8％。
实施例5
所述的一锅法制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯的方法，包括以下步骤：常温下，将50g的2,4,5-三氟苯乙酸溶于500mL二氯甲烷，降温至0℃，滴加62.6g氯化亚砜，滴加完毕，升温至25℃反应2h，通过TLC监控观察原料反应完全，在45℃减压浓缩0.3h，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入500ml乙醇，再充入22.1g乙烯酮，降温到-75℃，反应3h，通过TLC监控观察原料反应完全，反应结束，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12h，加126mL纯水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用120mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40℃用旋转蒸发仪旋转蒸发0.3h除去溶剂后，得到72.1g白色固体，即2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯。采用液相色谱检测其纯度为98.3％，计算其收率为87％。
实施例6
所述的一锅法制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯的方法，包括以下步骤：常温下，将50g的2,4,5-三氟苯乙酸溶于500mL二氯乙烷，降温至0℃，滴加43.8g氯化亚砜，滴加完毕，升温至25℃反应2h，通过TLC监控观察原料反应完全，在45℃减压浓缩0.3h，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入500ml乙醇，再充入14.4g乙烯酮，降温到-75℃，反应3h，通过TLC监控观察原料反应完全，反应结束，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12h，加126mL纯水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用120mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40℃用旋转蒸发仪旋转蒸发0.3h除去溶剂后，得到73.6g白色固体，即2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯。采用液相色谱检测其纯度为98.3％，计算其收率为89.6％。
对比例1
一种制备西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯的方法，包括以下步骤：常温下，将100g的2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000mL氯仿，降温至0℃，滴加62.6g氯化亚砜，滴加完毕，升温至25℃反应1.5h，在45℃减压浓缩0.3h，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入1000ml甲醇，再充入22.1g乙烯酮，降温到-74℃，反应3h，反应结束，停止冷却，自然升至室温，继续搅拌12h，加210mL纯水，停止搅拌，静置分层，收集上层有机相，水相再用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，40℃用旋转蒸发仪旋转蒸发0.3h除去溶剂后，得到88.4g白色固体，即2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯。采用液相色谱检测其纯度为97.8％，计算其收率为68.3％。
通过以上可以看出，当对比例1中将2,4,5-三氟苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比调整为1:1时，其中间体2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯的收率只有69.3％。
Claims (9)
1.一种一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：常温下，将2,4,5-三氟苯乙酸溶于有机溶剂A，降温至0-5℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至25-30℃反应，通过薄层色谱法测定玩应完成后，在45-60℃减压浓缩，得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯，加入溶剂B，再充入乙烯酮，降温到-78℃～常温条件反应，通过薄层色谱法测定反应结束，升至室温，继续搅拌12-24h，加水，静置分层，收集上层有机相，萃取，40～50℃旋转蒸发，得到西格列汀中间体Ⅱ；
所述的西格列汀中间体Ⅱ的结构通式为：
其中R为异丙基、甲基、乙基。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：2,4,5-三氟苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2～2)。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：充入乙烯酮的质量与2,4,5-三氟苯乙酸的质量比为(16.6-47)-(50-100)。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种。
5.根据权利要求4所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：有机溶剂A质量与2,4,5-三氟苯乙酸的体积比为1g:(8-12)mL。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
7.根据权利要求6所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：溶剂B质量与2,4,5-三氟苯乙酸的体积比为1g:(8-12)mL。
8.根据权利要求1所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：静置分层后只收集上层的有机相，下层的水相经过乙酸乙酯萃取多次后，与有机相合并。
9.根据权利要求1所述的一锅法制备西格列汀中间体的方法，其特征在于：萃取采用饱和食盐水萃取。
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