KR20220024816A - 벰페도산 및 그의 조성물을 제조하는 방법 - Google Patents

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모하메드 앱델나세르
크리스토퍼 엠. 치마루스티
조나단 래인
미쉘 바크만
라시둘 아민
아서 존 쿠퍼
다모다라가운더 고팔
필리프 셀릭
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에스페리온 테라피유틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산을 제조하는 방법 및 정제된 양의 8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산을 포함하는 제약 물질을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 정제된 양의 8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산을 포함하는 조성물 및 제약 물질, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 제약 물질을 사용하여 다양한 질환 및 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

벰페도산 및 그의 조성물을 제조하는 방법
상호-참조
본 출원은 2019년 6월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 62/864,873의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
제약 활성 화합물을 목적하는 수율 및 순도로 제조하기 위한 강력하고 비용-효과적이며 효율적인 제조 방법의 개발은 여전히 중요한 도전과제이다. 벰페도산 (8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산)은 간 장애 및 심혈관 질환을 비롯한 매우 다양한 질환의 치료를 위해 개발 중인 화합물이다. 따라서, 상업화가능한 약물 제품의 제조를 위해 생성물이 규제 기관에 의해 요구되는 순도 및 불순물 프로파일을 갖는, 벰페도산 (8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산)의 합성 방법이 요망된다.
개요
본 발명자들은 활성 제약 성분으로서 사용하기에 적합한 고순도 안정한 형태의 벰페도산, 뿐만 아니라 고순도 벰페도산의 효율적인 제조 방법을 밝혀냈다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00001
.
화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고순도일 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 물질을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함한다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 방법은 일반적으로 하기 단계를 포함한다:
(a) 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00002
(여기서 치환된 5-클로로펜탄은 1-브로모-5-클로로펜탄 및 1-아이오도-5-클로로펜탄으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시켜 하기 화학식 (II)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00003
(여기서 [M]+은 Li+, Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 [X]-은 Br- 및 I-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(c) 화학식 (II)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고, 제1 중간체를 산과 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00004
; 및
(d) 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계.
본 발명의 특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 1-브로모-5-클로로펜탄을 약 -20℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 약 1 내지 약 1.21 몰 당량의 에틸 이소부티레이트와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00005
;
(b) 화학식 (I)의 화합물을 약 78℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 2-부타논 중에서 약 1.1 몰 당량의 아이오딘화나트륨과 접촉시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00006
;
(c) 화학식 (IIa)의 화합물을 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 디메틸아세트아미드 중에서 소듐 tert-펜톡시드의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 중간체를 형성하고, 약 -10℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 중간체를 산과 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00007
; 및
(d) 화학식 (IV)의 화합물을 약 0.35 몰 당량의 수소화붕소나트륨과 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 용액 중에서 수산화나트륨과 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계.
본 발명의 특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
(e) 화학식 (V)의 화합물을 정제하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은 하기 단계를 포함한다:
(f) 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 용액의 pH를 약 6으로 조정하는 단계;
(g) 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 추출하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 메틸 tert-부틸 에테르 용액을 제공하는 단계;
(h) 메틸 tert-부틸 에테르 용액의 메틸 tert-부틸 에테르를 에틸 아세테이트로 교환하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 에틸 아세테이트 용액을 제공하는 단계;
(i) 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 에틸 아세테이트 용액을 실리카 겔을 통해 여과하는 단계;
(j) 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 결정화하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 제공하는 단계; 및
(k) 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고순도 또는 정제된 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 예를 들어, 하기 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질이 본원에 기재된다:
Figure pct00008
여기서 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고순도 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 본원에 기재된 제약 물질을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 제공한다. 예를 들어, 제약 조성물은 본 발명의 제약 물질 (예를 들어, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함하는 제약 물질); 및 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 제약 물질; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
정제된 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 벰페도산의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 제약 물질 (예를 들어, 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 물질); 또는 본 발명의 제약 조성물은 본원에 기재된 다양한 상태 및 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법은 아데노신 트리포스페이트 시트레이트 리아제 (ACL)를 억제하고/거나, 콜레스테롤 합성을 억제하고/거나, 지방산 생합성을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상태 또는 질환은 고지혈증, 예컨대 원발성 고지혈증일 수 있고, 방법은 고지혈증, 예컨대 원발성 고지혈증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환은 심혈관 질환일 수 있고, 방법은 심혈관 질환을 치료하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 치료 방법은 저밀도 지질 콜레스테롤 (LDL-C), 비-고밀도 지질 콜레스테롤 (비-HDL-C), 총 혈청 콜레스테롤 (TC), 아포지단백질 B (apoB), 및/또는 고감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)을 개선 또는 저하시키는 것을 포함할 수 있다.
도 1은 실시예 1에 기재된 바와 같은 벰페도산 (즉, 화학식 (V)의 화합물)의 합성을 위한 본 발명의 예시적인 반응식이며, 이 반응식은 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함하는 제약 물질의 합성을 포함한다.
도 2는 화학식 (V)의 화합물의 예시적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 화학식 (V)의 화합물의 예시적인 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 1에 추가로 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 실시예 1에 추가로 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA) 곡선의 오버레이이다.
도 6은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 물 수착 등온선이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 이르러, 제약상 허용되는 염을 포함한 벰페도산이 고순도 및/또는 벌크량으로 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 다양한 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본원에 기재된 벰페도산을 제조하는 방법은, 부분적으로, 합성 공정 동안 제거하기 어려운 불순물의 형성을 제어하기 때문에, 높은 수준 또는 양의 벰페도산, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 물질을 제공할 수 있다.
또한, 벰페도산의 고순도 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 제약 물질이 제공되며, 여기서 예를 들어 제약 물질은 벰페도산의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 제약 물질은 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함한다.
I. 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 많은 용어 및 문구가 아래에 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 기술분야 내에서의 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 기술분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함하거나, 또는 그로 구성되는 것으로 기재된 경우, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 간주된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 경우, 상기 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분 중 임의의 하나일 수 있거나, 또는 상기 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은, 본원에서 명시적이든 암시적이든 간에, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 그 화합물은, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태들은 명확하고 정확한 출원이 기록되고 그려질 수 있도록 하는 방식으로 기재 및 도시되었지만, 실시양태들은 본 발명의 교시 및 본 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재 및 도시된 모든 특색은 본원에 기재 및 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 개시내용에서 사용되는 단수 표현은 문맥으로부터 부적절하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과의 (즉, 적어도 하나의) 문법상 대상을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 개시내용에서 용어 "및/또는"은, 달리 지시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 사용된다.
"~ 중 적어도 하나"라는 표현은 문맥 및 용법으로부터 달리 이해되지 않는 한, 상기 표현 이전에 언급된 대상 및 언급된 대상 중 둘 이상의 다양한 조합을 각각 개별적으로 포함하는 것으로 이해해야 한다. 3종 이상의 언급된 대상과 관련된 표현 "및/또는"은 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다.
용어 "포함하다", "포함하는", "포함한", "가지다", "가지는", "갖는", "함유하다", "함유하는" 또는 "함유한" (그의 문법적 등가물 포함)의 사용은 일반적으로 문맥으로부터 달리 구체적으로 언급되거나 이해되지 않는 한, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 개방형이며 비-제한적인 것으로 이해해야 한다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정 정량적 값 그 자체를 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 문맥으로부터 달리 나타내거나 암시되지 않는 한, 공칭 값으로부터의 ± 10% 편차를 지칭한다.
예를 들어, 중합체의, 절대값이 아닌, 분자량이 제공되는 경우, 이때 분자량은 문맥으로부터 달리 언급되거나 이해되지 않는 한, 평균 분자량인 것으로 이해해야 한다.
단계의 순서 또는 특정한 조치를 수행하는 순서는 본 발명이 작동가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한, 둘 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행할 수 있다.
본 명세서 다양한 부분에서, 치환기가 군으로 또는 범위로 개시된다. 기술내용은 구체적으로 상기 군 및 범위의 구성원들의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에서 임의의 모든 예, 또는 예시적인 용어, 예를 들어 "예컨대" 또는 "비롯한"의 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위해 의도된 것이며, 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에서 필수적임을 나타내는 것으로 파악되어서는 안된다.
일반적으로, 백분율을 지정하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 또한, 변수에 정의가 수반되지 않는다면, 앞선 변수의 정의를 따른다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 임의의 염을 지칭하며, 이 염은 제약 투여와 상용성이다. 예를 들어, 벰페도산의 카르복실산 기 중 하나 또는 둘 다가 제약상 허용되는 염(들)으로 변환될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 본래 제약상 허용되는 것이 아니지만, 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 + (여기서, W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
염의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 등. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, K+, Ca2+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기일 수 있음) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해서, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로서 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
본원에 사용된 "제약 조성물" 또는 "제약 제제"는, 조성물을 특히 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 만드는, 활성제와 불활성 또는 활성 담체와의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는" 및 "약리학상 허용되는"은 화합물, 분자 종, 조성물, 물질 및/또는 투여 형태가 동물 또는 적절한 경우 인간에게 투여되었을 때, 유해 반응, 알레르기 반응 또는 다른 불리한 반응을 일으키지 않는 것을 지칭한다. 인간 투여에 있어서, 제제는 FDA 사무국의 생물제제 기준 (FDA Office of Biologics standards)에 의해 요구되는 무균성, 발열원성, 및 일반적인 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다. "제약상 허용되는" 및 "약리학상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되었거나 또는 승인될 수 있는 것, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
본원에 사용된 "담체"는 제약 작용제, 예컨대 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 활성제의 대상체로의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 보조하며, 환자에게 유의한 유해 독성학적 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 포스페이트 완충 염수 용액, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색소 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예에 대해서는, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 상태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다. 치료는 장애의 치유, 개선, 또는 적어도 부분적인 호전일 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료는 질환의 치유이다.
본원에 사용된, 증상 또는 증상들의 "감소" 또는 "감소시키는" (및 이 어구의 문법적 등가물)은 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다.
본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 유익하거나 목적하는 결과를 달성하기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제 또는 투여 경로에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용되며, 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이, 및 레서스), 보다 바람직하게는 인간이다.
본원에 사용된 "질환", "장애", "상태" 또는 "질병"은 문맥으로부터 달리 설명되거나 이해되지 않는 한 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 본원에 제공된 화합물, 제약 물질, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 방법은, 예를 들어 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 통한 질환, 장애 또는 상태 또는 질병의 1종 이상의 증상의 감소 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 "투여하는"은 대상체에게의 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 두개내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막을 비롯한 임의의 경로 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)에 의해 이루어진다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내 투여를 포함한다. 다른 전달 모드는 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "공-투여"는 본원에 기재된 조성물이 1종 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법제, 또는 신경변성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 그 직전에, 또는 그 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 또는 공-투여될 수 있다. 공-투여란, 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (하나 초과의 화합물 또는 작용제) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 따라서 제제는 또한, 요망되는 경우, 다른 활성 물질과 조합될 수 있다 (예를 들어, 대사적 분해를 감소시키기 위해).
본원에 사용된 "간 장애"는 일반적으로 간에 영향을 미치는 질환, 장애 및/또는 상태를 지칭하고, 예를 들어 간세포에서의 지방의 단순 축적 (지방증), 대수포성 지방증, 문맥주위 및 소엽성 염증 (지방간염), 간경변증, 섬유증, 간암 및 간부전을 포괄하는 광범위한 중증도를 가질 수 있다.
본원에 사용된 "지방간 질환" ("FLD")(또한 "지방간"으로 불림)은 간 세포에서의 비정상적 지방 축적에 의해 야기되는 간 손상을 유발하는 질환을 지칭한다. FLD는 과도한 알콜 소비 및 대사 장애, 예컨대 인슐린 저항성, 비만 및 고혈압과 연관된 것들을 비롯한 다수의 원인으로부터 발생할 수 있다.
본원에 사용된 "비-알콜성 지방간 질환" ("NAFLD")은 과도한 알콜 소비의 병력이 없는 개체에서의 간 세포에서의 지방의 축적으로부터 발생하는 장애의 스펙트럼을 지칭한다. 가장 경미한 형태에서, NAFLD는 간 지방증을 지칭한다.
본원에 사용된 "약물-유발 간 질환" 또는 "독성 간 손상"은 활성제가 간에 손상을 유발한 질환 또는 상태를 지칭한다.
본원에 사용된, "알콜성 간 손상"으로도 불리는 "알콜성 간 질환"은 적어도 부분적으로 알콜 섭취에 의해 유발되는, 간 세포에서의 지방 축적에 의해 유발되는 질환을 지칭한다. 예는 알콜성 단순 지방간, 알콜성 지방간염 ("ASH"), 알콜성 간 섬유증, 알콜성 간경변증, 알콜성 지방간 질환 등과 같은 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알콜성 지방간염은 알콜성 지방 간염으로도 불리고, 알콜성 간 섬유증을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
본원에 사용된 "임신의 지방간"은 임신 동안 발생할 수 있으며 생명을 위협할 수 있는 급성 지방간 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 "지질 대사의 변경"은 총 혈액 지질 함량, 혈액 HDL 콜레스테롤, 혈액 LDL 콜레스테롤, 혈액 VLDL 콜레스테롤, 혈액 트리글리세리드, 혈액 Lp(a), 혈액 apo A-I, 혈액 apo E 및 혈액 비-에스테르화 지방산을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 지질 대사의 적어도 하나의 측면에서의 관찰가능한 (측정가능한) 변화를 지칭한다.
본원에 사용된 "글루코스 대사의 변경"은 총 혈액 글루코스 함량, 혈액 인슐린, 혈액 인슐린 대 혈액 글루코스 비, 인슐린 감수성, 및 산소 소비를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 글루코스 대사의 적어도 하나의 측면에서의 관찰가능한 (측정가능한) 변화를 지칭한다.
본원에 사용된 "정제된 벰페도산"은, 고체로서 단리된 경우, 제약 물질이 제약 물질의 총 중량을 기준으로 적어도 95 중량%의 8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산을 함유함을 의미한다. 특정 실시양태에서, 정제된 벰페도산은, 고체로서 단리된 경우, 제약 물질이 제약 물질의 총 중량을 기준으로 적어도 99.0 중량%의 8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산을 함유함을 의미한다. 또한, 정제된 벰페도산은 문맥으로부터 달리 언급되거나 이해되지 않는 한, 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "실질적으로 완전한" 반응은 반응이 약 80 중량% 초과의 목적 생성물을 함유함을 의미한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 완전한 반응은 약 90 중량% 초과의 목적 생성물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 완전한 반응은 약 95 중량% 초과의 목적 생성물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 완전한 반응은 약 97 중량% 초과의 목적 생성물을 함유한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 Cu Kα 방사선원을 사용하여 측정된 XRPD 패턴에 상응하고, 벰페도산의 결정질 형태는 주위 온도에서의 XRPD에 의해 분석된다.
II. 벰페도산의 결정질 형태
A. 결정질 벰페도산
한 측면에서, 본 발명은 본원에서 "벰페도산" 및/또는 화학식 (V)의 화합물로도 공지 및 지칭되는 8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산의 결정질 형태를 제공한다:
Figure pct00009
.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 하기 회절각 (2θ): 10.3±0.2, 10.4±0.2, 17.9±0.2, 18.8±0.2, 19.5±0.2 및 20.7±0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 하기 회절각 (2θ): 10.3±0.2, 10.4±0.2, 17.6±0.2, 17.9±0.2, 18.8±0.2, 19.5±0.2, 19.7±0.2, 20.4±0.2, 20.7±0.2 및 22.6±0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 표 1에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 1 - 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00010
Figure pct00011
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 도 4에 제시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 단사정계로 존재하고, P21/c 공간군을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 표 2에 기재된 바와 같은 결정학적 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다.
표 2 - 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 단위 셀 파라미터
Figure pct00012
화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 또한 융점 개시 온도에 따라 특징화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 시차 주사 열량측정에 의해 결정 시 약 82℃ 내지 약 94℃ 범위에서 융점 개시를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 시차 주사 열량측정에 의해 결정 시 약 90℃ 내지 약 94℃ 범위에서 융점 개시를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 시차 주사 열량측정에 의해 결정 시 약 92℃에서 융점 개시를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 도 5에 제시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다.
화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 또한 온도의 함수로서의 그의 질량 증가/질량 손실에 따라 특징화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 열중량측정 분석에 의해 결정 시, 약 200℃로 가열하면, 약 0.1% 내지 약 0.7%의 질량 감소를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 열중량측정 분석에 의해 결정 시, 약 200℃로 가열하면, 약 0.7% 이하의 질량 감소를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 도 5에 제시된 바와 실질적으로 동일한 열중량측정 분석 곡선을 갖는다.
화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 또한 그의 물 수착 특성에 따라 특징화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 80%의 상대 습도 및 25℃의 온도에서 동적 증기 수착에 의해 결정 시 약 0.01% 내지 약 0.05%의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 80%의 상대 습도 및 25℃의 온도에서 동적 증기 수착에 의해 결정 시 약 0.03%의 질량 변화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는 25℃에서 측정 시 도 6에 제시된 바와 실질적으로 동일한 물 수착 등온선을 갖는다.
본원에서 벰페도산 또는 정제된 벰페도산에 대한 언급은 문맥으로부터 달리 언급되거나 이해되지 않는 한, 벰페도산의 결정질 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
B. 벰페도산의 결정질 염 형태
또한, 벰페도산의 다양한 결정질 염 형태가 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 하기 반대 이온은 벰페도산의 결정질 염 형태를 생성하였다: 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 (2개의 결정 형태), 리신, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 피페라진, 베타인, 트로메타민 및 이소니코틴아미드.
(i) 벰페도산의 결정질 베타인 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 베타인 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 베타인 염은 하기 회절각 (2θ): 6.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.3 ± 0.2 및 25.6 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 베타인 염은 하기 회절각 (2θ): 6.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 25.6 ± 0.2 및 27.2 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 베타인 염은 표 3에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 3 - 벰페도산의 결정질 베타인 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00013
(ii) 벰페도산의 결정질 칼슘 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 칼슘 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼슘 염은 하기 회절각 (2θ): 4.9 ± 0.2, 9.1 ± 0.2 및 19.7 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼슘 염은 하기 회절각 (2θ): 4.9 ± 0.2, 6.4 ± 0.2, 9.1 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 19.7 ± 0.2 및 37.1 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼슘 염은 표 4에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 4 - 벰페도산의 결정질 칼슘 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00014
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼슘 염은 하기 회절각 (2θ): 6.0 ± 0.2, 6.8 ± 0.2, 8.5 ± 0.2 및 9.8 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼슘 염은 하기 회절각 (2θ): 6.0 ± 0.2, 6.8 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2 및 19.0 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼슘 염은 표 5에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 5 - 벰페도산의 결정질 칼슘 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00015
(iii) 벰페도산의 결정질 디에틸아민 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 디에틸아민 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 디에틸아민 염은 하기 회절각 (2θ): 9.6 ± 0.2, 14.1 ± 0.2 및 19.8 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 디에틸아민 염은 하기 회절각 (2θ): 9.6 ± 0.2, 14.1 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.6 ± 0.2 및 38.7 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 디에틸아민 염은 표 6에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 6 - 벰페도산의 결정질 디에틸아민 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00016
(iv) 벰페도산의 결정질 에틸렌디아민 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 에틸렌디아민 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 에틸렌디아민 염은 하기 회절각 (2θ): 6.8 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.3 ± 0.2 및 18.8 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 에틸렌디아민 염은 하기 회절각 (2θ): 6.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.4 ± 0.2 및 22.3 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 에틸렌디아민 염은 표 7에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 7 - 벰페도산의 결정질 에틸렌디아민 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00017
(v) 벰페도산의 결정질 이소니코틴아미드 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 이소니코틴아미드 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 이소니코틴아미드 염은 하기 회절각 (2θ): 4.4 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 20.1 ± 0.2 및 24.5 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 이소니코틴아미드 염은 하기 회절각 (2θ): 4.4 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 26.2 ± 0.2 및 29.5 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 이소니코틴아미드 염은 표 8에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 8 - 벰페도산의 결정질 이소니코틴아미드 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00018
(vi) 벰페도산의 결정질 칼륨 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 칼륨 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼륨 염은 하기 회절각 (2θ): 5.7 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 9.6 ± 0.2 및 22.1 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼륨 염은 하기 회절각 (2θ): 5.7 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 22.1 ± 0.2 및 23.0 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 칼륨 염은 표 9에 제시되어 있는 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로 표시)로 표현되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 9 - 벰페도산의 결정질 칼륨 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00019
(vii) 벰페도산의 결정질 리신 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 리신 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 리신 염은 하기 회절각 (2θ): 4.2 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.7 ± 0.2 및 21.9 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 리신 염은 하기 회절각 (2θ): 4.2 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.7 ± 0.2 및 21.9 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 리신 염은 표 10에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 10 - 벰페도산의 결정질 리신 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00020
(viii) 벰페도산의 결정질 나트륨 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 나트륨 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 나트륨 염은 하기 회절각 (2θ): 6.1 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 18.3 ± 0.2 및 24.5 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 나트륨 염은 하기 회절각 (2θ): 6.1 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 19.1 ± 0.2 및 24.5 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 나트륨 염은 표 11에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 11 - 벰페도산의 결정질 나트륨 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00021
Figure pct00022
(ix) 벰페도산의 결정질 암모늄 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 암모늄 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 암모늄 염은 하기 회절각 (2θ): 6.9 ± 0.2, 7.1 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2 및 21.4 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 암모늄 염은 하기 회절각 (2θ): 6.9 ± 0.2, 7.1 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.4 ± 0.2 및 22.3 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 암모늄 염은 표 12에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 12 - 벰페도산의 결정질 암모늄 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00023
(x) 벰페도산의 결정질 피페라진 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 피페라진 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 피페라진 염은 하기 회절각 (2θ): 6.7 ± 0.2, 8.7 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 15.7 ± 0.2 및 16.0 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 피페라진 염은 하기 회절각 (2θ): 6.7 ± 0.2, 8.7 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 15.7 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.1 ± 0.2 및 21.4 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 피페라진 염은 표 13에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 13 - 벰페도산의 결정질 피페라진 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00024
(xi) 벰페도산의 결정질 트로메타민 염 형태
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 염 형태는 벰페도산의 결정질 트로메타민 염이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 트로메타민 염은 하기 회절각 (2θ): 6.6 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.6 ± 0.2 및 19.8 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 트로메타민 염은 하기 회절각 (2θ): 6.6 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 19.8 ± 0.2 및 26.5 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산의 결정질 트로메타민 염은 표 14에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 14 - 벰페도산의 결정질 트로메타민 염의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00025
C. 벰페도산의 공-결정 형태
또한, 특정 공-결정 형태의 벰페도산이 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 하기 공-형성제는 벰페도산과 공-결정을 생성하였다: 팔미트산 및 아스파르탐 (2종의 결정 형태).
(i) 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정
특정 실시양태에서, 벰페도산의 공-결정 형태는 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태는 하기 회절각 (2θ): 7.6 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 18.4 ± 0.2 및 25.1 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태는 하기 회절각 (2θ): 7.6 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 14.4 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 25.1 ± 0.2, 25.2 ± 0.2, 26.1에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태는 표 15에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 15 - 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00026
특정 실시양태에서, 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태는 하기 회절각 (2θ): 4.4 ± 0.2, 6.8 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 13.2 ± 0.2 및 18.4 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태는 하기 회절각 (2θ): 4.4 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 6.8 ± 0.2, 10.6 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 17.6 ± 0.2 및 18.4 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태는 표 16에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 16 - 벰페도산 및 아스파르탐의 공-결정 형태의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00027
(ii) 벰페도산 및 팔미트산의 공-결정
특정 실시양태에서, 벰페도산의 공-결정 형태는 벰페도산 및 팔미트산의 공-결정 형태이다. 특정 실시양태에서, 벰페도산 및 팔미트산의 공-결정 형태는 하기 회절각 (2θ): 4.3 ± 0.2, 6.3 ± 0.2, 8.5 ± 0.2 및 17.0 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벰페도산 및 팔미트산의 공-결정 형태는 하기 회절각 (2θ): 4.3 ± 0.2, 6.3 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 10.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 벰페도산 및 팔미트산의 공-결정 형태는 표 17에 제시된 바와 같은 회절각 2θ, 및 임의로 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)로 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 17 - 벰페도산 및 팔미트산의 공-결정 형태의 X선 분말 회절 데이터
Figure pct00028
III. 정제된 벰페도산을 포함한 벰페도산을 제조하는 방법
본원에 기재된 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물인 8-히드록시-2,2,14,14-테트라메틸펜타데칸디오산을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00029
,
상기 방법은 또한 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 벰페도산의 제조를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 특정 실시양태에서, 벰페도산을 제조하는 방법은 정제된 벰페도산을 생성하며, 이는 또한 본원에서 제약 물질, 즉 소정량의 벰페도산 또는 소정량의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 물질과 관련하여 기재될 수 있다. 이들 용어 및 어구는 문맥으로부터 달리 언급되거나 이해되지 않는 한, 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
따라서, 다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 물질을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00030
.
다양한 실시양태에서, 방법은 일반적으로 하기 단계를 포함한다:
(a) 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00031
(여기서 치환된 5-클로로펜탄은 1-브로모-5-클로로펜탄 및 1-아이오도-5-클로로펜탄으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시켜 화학식 (II)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00032
(여기서 [M]+은 Li+, Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 [X]-은 Br- 및 I-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(c) 화학식 (II)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고, 제1 중간체를 산과 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00033
; 및
(d) 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계.
본 발명의 특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
(e) 화학식 (V)의 화합물을 정제하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
화학식 (I)의 화합물의 합성 - 단계 (a)
다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 합성은:
Figure pct00034
,
일반적으로 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시키는 것은 약 -30℃ 내지 약 10℃, 약 -25℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -18℃ 내지 약 10℃, 약 -15℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -5℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 5℃ 내지 약 10℃, 약 -30℃ 내지 약 5℃, 약 -30℃ 내지 약 0℃, 약 -30℃ 내지 약 -5℃, 약 -30℃ 내지 약 -10℃, 약 -30℃ 내지 약 -15℃, 약 -30℃ 내지 약 -18℃, 약 -30℃ 내지 약 -20℃, 약 -30℃ 내지 약 -25℃, 약 -25℃ 내지 약 5℃, 약 -25℃ 내지 약 0℃, 약 -25℃ 내지 약 -5℃, 약 -25℃ 내지 약 -10℃, 약 -25℃ 내지 약 -15℃, 약 -25℃ 내지 약 -18℃, 약 -25℃ 내지 약 -20℃, 약 -20℃ 내지 약 5℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -5℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 약 -20℃ 내지 약 -15℃, 약 -20℃ 내지 약 -18℃, 약 -18℃ 내지 약 5℃, 약 -18℃ 내지 약 0℃, 약 -18℃ 내지 약 -5℃, 약 -18℃ 내지 약 -10℃, 약 -18℃ 내지 약 -15℃, 약 -15℃ 내지 약 5℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 -5℃, 약 -15℃ 내지 약 -10℃, 약 -10℃ 내지 약 5℃, 약 -10℃ 내지 약 0℃, 약 -10℃ 내지 약 -5℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시키는 것은 약 -20℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시키는 것은 약 -18℃ 내지 약 -5℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 화학식 (I)의 화합물의 형성 후에 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.4 중량% 또는 약 1.5 중량% 미만의 치환된 5-클로로펜탄이 잔류한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 화학식 (I)의 화합물의 형성 후에 약 1 중량% 미만의 치환된 5-클로로펜탄이 잔류한다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 대 치환된 5-클로로펜탄의 몰비는 약 1:1, 약 1.01:1, 약 1.02:1, 약 1.03:1, 약 1.04:1, 약 1.05:1, 약 1.06:1, 약 1.07:1, 약 1.08:1, 약 1.09:1, 약 1.1:1, 약 1.11:1, 약 1.12:1, 약 1.13:1, 약 1.14:1, 약 1.15:1, 약 1.16:1, 약 1.17:1, 약 1.18:1, 약 1.19:1, 약 1.2:1, 또는 약 1.21:1이고, 이들 각각의 비 사이의 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 대 치환된 5-클로로펜탄의 몰비는 약 1.1:1이다. 일부 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트 대 치환된 5-클로로펜탄의 몰비는 약 1.1:1 내지 약 1.21:1이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 치환된 5-클로로펜탄을, 약 1 몰 당량, 약 1.01 몰 당량, 약 1.02 몰 당량, 약 1.03 몰 당량, 약 1.04 몰 당량, 약 1.05 몰 당량, 약 1.06 몰 당량, 약 1.07 몰 당량, 약 1.08 몰 당량, 약 1.09 몰 당량, 약 1.1 몰 당량, 약 1.11 몰 당량, 약 1.12 몰 당량, 약 1.13 몰 당량, 약 1.14 몰 당량, 약 1.15 몰 당량, 약 1.16 몰 당량, 약 1.17 몰 당량, 약 1.18 몰 당량, 약 1.19 몰 당량, 약 1.2 몰 당량, 또는 약 1.21 몰 당량의 양으로 존재하는 에틸 이소부티레이트와 접촉시킨다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 치환된 5-클로로펜탄을 약 1.1 몰 당량의 에틸 이소부티레이트와 접촉시킨다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 접촉시키는 것은 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 것은 약 10℃ 미만, 약 5℃ 미만, 약 0℃ 미만, 약 -5℃ 미만, 약 -10℃ 미만, 약 -15℃ 미만, 약 -20℃ 미만, 약 -25℃ 미만, 또는 약 -30℃ 미만의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 것은 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃, 약 -5℃, 약 -7℃, 약 -10℃, 약 -12℃, 약 -14℃, 약 -16℃, 약 -18℃, 약 -20℃, 약 -22℃, 약 -24℃, 약 -26℃, 약 -28℃, 또는 약 -30℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 것은 약 -5℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 것은 약 -12℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 것은 약 -18℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 시간은 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 시간은 약 10분 내지 약 60분, 약 20분 내지 약 60분, 약 30분 내지 약 60분, 약 40분 내지 약 60분, 약 50분 내지 약 60분, 약 10분 내지 약 50분, 약 10분 내지 약 40분, 약 10분 내지 약 30분, 약 10분 내지 약 20분, 약 20분 내지 약 50분, 약 20분 내지 약 40분, 약 20분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 50분, 약 30분 내지 약 40분, 또는 약 40분 내지 약 50분이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 시간은 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 5시간 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 12시간, 약 7시간 내지 약 12시간, 약 8시간 내지 약 12시간, 약 9시간 내지 약 12시간, 약 10시간 내지 약 12시간, 약 11시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 11시간, 약 1시간 내지 약 10시간, 약 1시간 내지 약 9시간, 약 1시간 내지 약 8시간, 약 1시간 내지 약 7시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 11시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 2시간 내지 약 9시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 5시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 11시간, 약 3시간 내지 약 10시간, 약 3시간 내지 약 9시간, 약 3시간 내지 약 8시간, 약 3시간 내지 약 7시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 3시간 내지 약 5시간, 약 3시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 11시간, 약 4시간 내지 약 10시간, 약 4시간 내지 약 9시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 7시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 5시간, 약 5시간 내지 약 11시간, 약 5시간 내지 약 10시간, 약 5시간 내지 약 9시간, 약 5시간 내지 약 8시간, 약 5시간 내지 약 7시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 11시간, 약 6시간 내지 약 10시간, 약 6시간 내지 약 9시간, 약 6시간 내지 약 8시간, 약 6시간 내지 약 7시간, 약 7시간 내지 약 11시간, 약 7시간 내지 약 10시간, 약 7시간 내지 약 9시간, 약 7시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 약 11시간, 약 8시간 내지 약 10시간, 약 8시간 내지 약 9시간, 약 9시간 내지 약 11시간, 약 9시간 내지 약 10시간, 또는 약 10시간 내지 약 11시간이다.
일부 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하는 것은 동시에 수행된다. 일부 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트를 반응기에 첨가하는 것은 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가하기 전에 수행된다. 일부 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트를 반응기에 첨가하는 것은 치환된 5-클로로펜탄을 반응기에 첨가한 후에 수행된다.
특정 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 방법은 반응의 종료 시 반응 혼합물을 산으로 켄칭하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다.
특정 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트 및 치환된 5-클로로펜탄은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질이다. 특정 실시양태에서, 치환된 5-클로로펜탄의 순도는 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 측정 시 ≥ 99%, ≥ 99.1%, ≥ 99.2%, ≥ 99.3%, ≥ 99.4%, ≥ 99.5%, ≥ 99.6%, ≥ 99.7%, ≥ 99.8% 또는 ≥ 99.9%이다. 일부 실시양태에서, 치환된 5-클로로펜탄의 순도는 GC에 의해 측정 시 ≥ 99%이다.
특정 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트의 순도는 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 측정 시 ≥ 99%, ≥ 99.1%, ≥ 99.2%, ≥ 99.3%, ≥ 99.4%, ≥ 99.5%, ≥ 99.6%, ≥ 99.7%, ≥ 99.8% 또는 ≥ 99.9%이다. 일부 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트의 순도는 GC에 의해 측정 시 ≥ 99.5%이다.
특정 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트 중에 존재하는 에탄올의 농도는 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.05%, ≤ 0.06%, ≤ 0.07%, ≤ 0.08%, ≤ 0.09%, ≤ 0.1%, ≤ 0.11%, ≤ 0.12%, ≤ 0.13%, ≤ 0.14% 또는 ≤ 0.15%이다. 일부 실시양태에서, 에틸 이소부티레이트 중에 존재하는 에탄올의 농도는 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.1%이다.
특정 실시양태에서, 치환된 5-클로로펜탄은 1-아이오도-5-클로로펜탄이다. 특정 실시양태에서, 치환된 5-클로로펜탄은 1-브로모-5-클로로펜탄이다.
특정 실시양태에서, 1-아이오도-5-클로로펜탄 또는 1-브로모-5-클로로펜탄의 순도는 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 측정 시 ≥ 99%, ≥ 99.1%, ≥ 99.2%, ≥ 99.3%, ≥ 99.4%, ≥ 99.5%, ≥ 99.6%, ≥ 99.7%, ≥ 99.8% 또는 ≥ 99.9%이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 제1 염기는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 소듐 아미드, 리튬 아미드 및 리튬 테트라메틸피페리디드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에서, 제1 염기는 리튬 디이소프로필아미드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 완료 시 잔류하는 미반응 치환된 5-클로로펜탄의 양은 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.05%, ≤ 0.06%, ≤ 0.07%, ≤ 0.08%, ≤ 0.09%, ≤ 0.1%, ≤ 0.11%, ≤ 0.12%, ≤ 0.12%, ≤ 0.13%, ≤ 0.14%, ≤ 0.15%, ≤ 0.16%, ≤ 0.17%, ≤ 0.18%, ≤ 0.19% 또는 ≤ 0.2%이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 완료 시 잔류하는 미반응 치환된 5-클로로펜탄의 양은 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.21%, ≤ 0.22%, ≤ 0.23%, ≤ 0.24%, ≤ 0.25%, ≤ 0.25%, ≤ 0.26%, ≤ 0.27%, ≤ 0.28%, ≤ 0.29%, ≤ 0.3%, ≤ 0.31%, ≤ 0.32%, ≤ 0.33%, ≤ 0.34%, ≤ 0.35%, ≤ 0.36%, ≤ 0.37%, ≤ 0.38%, ≤ 0.39% 또는 ≤ 0.4%이다.
리튬 디이소프로필아미드 (화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 제1 염기)의 합성
다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 염기인 리튬 디이소프로필아미드의 합성은:
Figure pct00035
,
일반적으로 디이소프로필아민을 부틸리튬과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 부틸리튬 대 디이소프로필아민의 몰비는 약 1:1.04, 약 1:1.05, 약 1:1.06, 약 1:1.07, 약 1:1.08, 약 1:1.09, 약 1:1.1, 약 1:1.2, 약 1:1.3, 약 1:1.4, 약 1:1.5, 또는 약 1:1.6이다. 일부 실시양태에서, 부틸리튬 대 디이소프로필아민의 몰비는 약 1:1.07이다. 일부 실시양태에서, 부틸리튬 대 디이소프로필아민의 몰비는 약 1:1.5이다.
특정 실시양태에서, 부틸리튬 대 디이소프로필아민의 몰비는 약 1:1.04 내지 약 1:1.1, 약 1:1.05 내지 약 1:1.1, 약 1:1.06 내지 약 1:1.1, 약 1:1.07 내지 약 1:1.1, 약 1:1.08 내지 약 1:1.1, 약 1:1.09 내지 약 1:1, 약 1:1.04 내지 약 1:1.09, 약 1:1.04 내지 약 1:1.08, 약 1:1.04 내지 약 1:1.07, 약 1:1.04 내지 약 1:1.06, 약 1:1.04 내지 약 1:1.05, 약 1:1.05 내지 약 1:1.09, 약 1:1.05 내지 약 1:1.08, 약 1:1.05 내지 약 1:1.07, 약 1:1.05 내지 약 1:1.06, 약 1:1.06 내지 약 1:1.09, 약 1:1.06 내지 약 1:1.08, 약 1:1.06 내지 약 1:1.07, 약 1:1.07 내지 약 1:1.09, 약 1:1.07 내지 약 1:1.08, 또는 약 1:1.08 내지 약 1:1.09이다. 일부 실시양태에서, 부틸리튬 대 디이소프로필아민의 몰비는 약 1:1.06 내지 약 1:1.07이다.
특정 실시양태에서, 디이소프로필아민을 부틸리튬과 접촉시키는 것은 ≤ 0℃, ≤ -5℃, ≤ -10℃, ≤ -15℃ 또는 ≤ -20℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 디이소프로필아민을 부틸리튬과 접촉시키는 것은 ≤ -5℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 디이소프로필아민을 부틸리튬과 접촉시키는 것은 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드는 단계 (a) 이전에, 예를 들어 에틸 이소부티레이트를 1-브로모-5-클로로펜탄과 접촉시키기 전에 제조된다.
특정 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드는 단계 (a) 동안 계내에서, 예를 들어 에틸 이소부티레이트를 1-브로모-5-클로로펜탄과 접촉시키는 동안 제조된다. 일부 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드가 단계 (a) 동안 계내 제조되는 경우에, 치환된 5-클로로펜탄 대 에틸 이소부티레이트 대 부틸리튬 대 디이소프로필아민의 몰비는 약 1:1.1:1.2:1.26, 약 1:1.1:1.15:1.75, 약 1:1.1:1.24:1.3, 약 1:1.1:1.2:1.29, 약 1:1.1:1.2:1.28, 또는 약 1:1-1.25:1.15-1.2:1.25-1.75이다. 일부 실시양태에서, 리튬 디이소프로필아미드가 단계 (a) 동안 계내 제조되는 경우에, 치환된 5-클로로펜탄 대 에틸 이소부티레이트 대 부틸리튬 대 디이소프로필아민의 몰비는 약 1:1.1:1.2:1.28이다.
일부 실시양태에서, 치환된 5-클로로펜탄은 1-브로모-5-클로로펜탄이다.
화학식 (II)의 화합물의 합성 - 단계 (b)
다양한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 합성은:
Figure pct00036
(여기서 X는 Br 또는 I임), 일반적으로 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것은 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤, THF 및 3-펜타논 중 하나 이상을 포함하는 용매 중에서 수행되고, 여기서 M은 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에서, 용매는 약 3.5 중량% 미만의 물, 약 3 중량% 미만의 물, 약 2.5 중량% 미만의 물, 약 2 중량% 미만의 물, 약 1.5 중량% 미만의 물, 약 1 중량% 미만의 물, 또는 약 0.5 중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에서, 용매는 약 3 중량% 미만의 물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것은 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물의 몰량을 기준으로 약 1 몰 당량, 약 1.05 몰 당량, 약 1.1 몰 당량, 약 1.15 몰 당량, 약 1.2 몰 당량 또는 약 1.25 몰 당량의 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것은 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물의 몰량을 기준으로 약 1.1 몰 당량의 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것은 약 75℃ 내지 약 85℃, 약 76℃ 내지 약 85℃, 약 77℃ 내지 약 85℃, 약 78℃ 내지 약 85℃, 약 79℃ 내지 약 85℃, 약 80℃ 내지 약 85℃, 약 81℃ 내지 약 85℃, 약 82℃ 내지 약 85℃, 약 83℃ 내지 약 85℃, 약 84℃ 내지 약 85℃, 약 75℃ 내지 약 84℃, 약 75℃ 내지 약 83℃, 약 75℃ 내지 약 82℃, 약 75℃ 내지 약 81℃, 약 75℃ 내지 약 80℃, 약 75℃ 내지 약 79℃, 약 75℃ 내지 약 78℃, 약 75℃ 내지 약 77℃, 약 75℃ 내지 약 76℃, 약 76℃ 내지 약 84℃, 약 76℃ 내지 약 83℃, 약 76℃ 내지 약 82℃, 약 76℃ 내지 약 81℃, 약 76℃ 내지 약 80℃, 약 76℃ 내지 약 79℃, 약 76℃ 내지 약 78℃, 약 76℃ 내지 약 77℃, 약 77℃ 내지 약 84℃, 약 77℃ 내지 약 83℃, 약 77℃ 내지 약 82℃, 약 77℃ 내지 약 81℃, 약 77℃ 내지 약 80℃, 약 77℃ 내지 약 79℃, 약 77℃ 내지 약 78℃, 약 78℃ 내지 약 84℃, 약 78℃ 내지 약 83℃, 약 78℃ 내지 약 82℃, 약 78℃ 내지 약 81℃, 약 78℃ 내지 약 80℃, 약 78℃ 내지 약 79℃, 약 79℃ 내지 약 84℃, 약 79℃ 내지 약 83℃, 약 79℃ 내지 약 82℃, 약 79℃ 내지 약 81℃, 약 79℃ 내지 약 80℃, 약 80℃ 내지 약 84℃, 약 80℃ 내지 약 83℃, 약 80℃ 내지 약 82℃, 약 80℃ 내지 약 81℃, 약 81℃ 내지 약 84℃, 약 81℃ 내지 약 83℃, 약 81℃ 내지 약 82℃, 약 82℃ 내지 약 84℃, 약 82℃ 내지 약 83℃, 또는 약 83℃ 내지 약 84℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것은 약 78℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 [M]+[X]-의 염은 브로민화리튬 (LiBr), 아이오딘화리튬 (LiI), 브로민화칼륨 (KBr), 아이오딘화칼륨 (KI), 브로민화나트륨 (NaBr) 및 아이오딘화나트륨 (NaI)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 [M]+[X]-의 염은 아이오딘화나트륨이다.
화학식 (IV)의 화합물의 합성 - 단계 (c)
다양한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 합성은:
Figure pct00037
,
일반적으로 화학식 (II)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고, 제1 중간체를 산과 접촉시키는 것을 포함한다.
제1 중간체의 합성
다양한 실시양태에서, 제1 중간체의 합성은:
Figure pct00038
,
일반적으로 화학식 (II)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 제2 염기는 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드 및 소듐 tert-펜톡시드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 제2 염기는 소듐 tert-펜톡시드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물을 소듐 tert-펜톡시드의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하는 것은 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물을 소듐 tert-펜톡시드의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하는 것은 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물을 소듐 tert-펜톡시드의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하는 것은 약 -15℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하는 것은 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃ 또는 약 0℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드의 몰비는 약 1.7:1, 약 1.8:1, 약 1.9:1, 약 2:1, 약 2.1:1 또는 약 2.2:1이다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드의 몰비는 약 1.9:1이다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 대 제2 염기의 몰비는 약 1.9:1.0:2.1이다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 대 제2 염기의 몰비는 약 1.9:1.0:2.2이다.
일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 대 소듐 tert-펜톡시드의 몰비는 약 1.9:1.0:2.1이다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 대 소듐 tert-펜톡시드의 몰비는 약 1.9:1.0:2.2이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물을 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시키는 것은 디메틸아세트아미드 또는 디메틸아세트아미드를 포함하는 용매 중에서 수행된다.
화학식 (IV)의 화합물의 합성
다양한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 합성은:
Figure pct00039
,
일반적으로 제1 중간체를 산과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 제1 중간체를 산과 접촉시키는 것은 약 -15℃ 내지 약 35℃, 약 -10℃ 내지 약 35℃, 약 -5℃ 내지 약 35℃, 약 0℃ 내지 약 35℃, 약 5℃ 내지 약 35℃, 약 10℃ 내지 약 35℃, 약 15℃ 내지 약 35℃, 약 20℃ 내지 약 35℃, 약 25℃ 내지 약 35℃, 약 30℃ 내지 약 35℃, 약 -15℃ 내지 약 30℃, 약 -15℃ 내지 약 25℃, 약 -15℃ 내지 약 20℃, 약 -15℃ 내지 약 15℃, 약 -15℃ 내지 약 10℃, 약 -15℃ 내지 약 5℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 -5℃, 약 -15℃ 내지 약 -10℃, 약 -10℃ 내지 약 30℃, 약 -10℃ 내지 약 25℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 약 -10℃ 내지 약 15℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 5℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 -5℃, 약 -5℃ 내지 약 30℃, 약 -5℃ 내지 약 25℃, 약 -5℃ 내지 약 20℃, 약 -5℃ 내지 약 15℃, 약 -5℃ 내지 약 10℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 약 -5℃ 내지 약 0℃, 약 0℃ 내지 약 30℃, 약 0℃ 내지 약 25℃, 약 0℃ 내지 약 20℃, 약 0℃ 내지 약 15℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 5℃, 약 5℃ 내지 약 30℃, 약 5℃ 내지 약 25℃, 약 5℃ 내지 약 20℃, 약 5℃ 내지 약 15℃, 약 5℃ 내지 약 10℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 10℃ 내지 약 25℃, 약 10℃ 내지 약 20℃, 약 10℃ 내지 약 15℃, 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 25℃, 약 15℃ 내지 약 20℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 또는 약 25℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 제1 중간체를 산과 접촉시키는 것은 약 -10℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 제1 중간체를 산과 접촉시키는 것은 약 -15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)에서, 제1 중간체를 산과 접촉시키는 것은 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 산은 염산이다.
화학식 (V)의 화합물의 합성 - 단계 (d)
다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 합성은:
Figure pct00040
,
일반적으로 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시키는 것을 포함한다.
제2 중간체의 합성
다양한 실시양태에서, 제2 중간체의 합성은:
Figure pct00041
,
일반적으로 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 환원제는 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드라이드, 세륨 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환원제는 수소화붕소나트륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것은 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물의 몰량을 기준으로 약 0.25 몰 당량, 약 0.3 몰 당량, 약 0.35 몰 당량, 약 0.4 몰 당량, 약 0.45, 약 0.5 몰 당량, 약 0.6 몰 당량, 약 0.7 몰 당량, 약 0.8 몰 당량, 약 0.9 몰 당량, 약 1.0 몰 당량, 약 1.1 몰 당량, 약 1.2 몰 당량, 약 1.3 몰 당량, 약 1.4 몰 당량 또는 약 1.5 몰 당량의 환원제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)에서, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것은 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물의 몰량을 기준으로 약 0.35 몰 당량의 환원제와 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것은 약 5℃ 내지 약 30℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 25℃ 내지 약 30℃, 약 5℃ 내지 약 25℃, 약 5℃ 내지 약 20℃, 약 5℃ 내지 약 15℃, 약 5℃ 내지 약 10℃, 약 10℃ 내지 약 25℃, 약 10℃ 내지 약 20℃, 약 10℃ 내지 약 15℃, 약 15℃ 내지 약 25℃, 약 15℃ 내지 약 20℃, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것은 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃ 또는 약 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (V)의 화합물의 합성
다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 합성은:
Figure pct00042
,
일반적으로 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 가수분해 염기의 농도는 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 또는 약 60% w/w이다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)에서, 가수분해 염기의 농도는 약 50% w/w이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 것은 용액 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (d)에서, 방법은 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 용액의 pH를 약 3 내지 약 7로 조정하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시키는 것은 약 30℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 60℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 60℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 55℃ 내지 약 60℃, 약 30℃ 내지 약 55℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 45℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 30℃ 내지 약 35℃, 약 35℃ 내지 약 55℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 약 35℃ 내지 약 45℃, 약 35℃ 내지 약 40℃, 약 40℃ 내지 약 55℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 45℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 약 45℃ 내지 약 50℃, 또는 약 50℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시키는 것은 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃ 또는 약 60℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시키는 것은 약 50℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 가수분해 염기는 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에서, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 것은 단일 반응 용기에서 수행된다.
본 측면의 일부 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
(a) 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 1-브로모-5-클로로펜탄과 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00043
;
(b) 화학식 (I)의 화합물을 아이오딘화나트륨과 접촉시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00044
;
(c) 화학식 (IIa)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고, 제1 중간체를 산과 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00045
; 및
(d) 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계.
본 발명의 일부 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
(e) 화학식 (V)의 화합물을 정제하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
상기 기재된 바와 같은 일부 실시양태에서, 동일한 조건 (예를 들어, 온도), 양, 비, 당량, 시간, 순도, 및 앞서 기재된 다른 파라미터 또는 변수가, 예를 들어 "1-브로모-5-클로로펜탄"으로 "치환된-5-클로로펜탄"이 대체되고; "아이오딘화나트륨"으로 "화학식 [M]+[X]-의 염"이 대체되고; "Na"으로 "M"이 대체되고; "I"로 "X"가 대체되고; "화학식 (IIa)의 화합물"로 "화학식 (II)의 화합물"이 대체된 경우에 동등하게 적용될 수 있다.
또한, 특정 실시양태에서, 1-브로모-5-클로로펜탄 중 1,5-디클로로펜탄의 농도는 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.1%, ≤ 0.2%, ≤ 0.3%, ≤ 0.4%, ≤ 0.5%, ≤ 0.6%, ≤ 0.7%, ≤ 0.8%, ≤ 0.9%, 또는 ≤ 1%이다. 일부 실시양태에서, 1-브로모-5-클로로펜탄 중 1,5-디클로로펜탄의 농도는 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.5%이다.
특정 실시양태에서, 1-브로모-5-클로로펜탄 중 1,5-디브로모펜탄의 농도는 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.05%, ≤ 0.1%, ≤ 0.15%, ≤ 0.2%, ≤ 0.25%, ≤ 0.3%, ≤ 0.35%, ≤ 0.4%, ≤ 0.45%, ≤ 0.5%, ≤ 0.6%, ≤ 0.7%, ≤ 0.8%, ≤ 0.9%, 또는 ≤ 1.0%이다. 일부 실시양태에서, 1-브로모-5-클로로펜탄 중 1,5-디브로모펜탄의 농도는 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.2%이다. 일부 실시양태에서, 1-브로모-5-클로로펜탄 중 1,5-디브로모펜탄의 농도는 GC에 의해 측정 시 ≤ 1.0%이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 완료 시 잔류하는 미반응 1-브로모-5-클로로펜탄의 양은 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.05%, ≤ 0.06%, ≤ 0.07%, ≤ 0.08%, ≤ 0.09%, ≤ 0.1%, ≤ 0.11%, ≤ 0.12%, ≤ 0.12%, ≤ 0.13%, ≤ 0.14%, ≤ 0.15%, ≤ 0.16%, ≤ 0.17%, ≤ 0.18%, ≤ 0.19% 또는 ≤ 0.2%이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 완료 시 잔류하는 미반응 1-브로모-5-클로로펜탄의 양은 GC에 의해 측정 시 ≤ 0.21%, ≤ 0.22%, ≤ 0.23%, ≤ 0.24%, ≤ 0.25%, ≤ 0.25%, ≤ 0.26%, ≤ 0.27%, ≤ 0.28%, ≤ 0.29%, ≤ 0.3%, ≤ 0.31%, ≤ 0.32%, ≤ 0.33%, ≤ 0.34%, ≤ 0.35%, ≤ 0.36%, ≤ 0.37%, ≤ 0.38%, ≤ 0.39% 또는 ≤ 0.4%이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법은:
(a) 1-브로모-5-클로로펜탄을 약 -20℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 약 1.1 몰 당량의 에틸 이소부티레이트와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00046
;
(b) 화학식 (I)의 화합물을 약 78℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 2-부타논 중 약 1.1 몰 당량의 아이오딘화나트륨과 접촉시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00047
;
(c) 화학식 (IIa)의 화합물을 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 디메틸아세트아미드 중 소듐 tert-펜톡시드의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고, 제1 중간체를 약 -10℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 산과 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00048
; 및
(d) 화학식 (IV)의 화합물을 약 0.35 몰 당량의 수소화붕소나트륨과 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 용액 중에서 수산화나트륨과 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계.
본 발명의 특정 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
(e) 화학식 (V)의 화합물을 정제하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
상기 기재된 바와 같은 특정 실시양태에서, 동일한 조건 (예를 들어, 온도), 양, 비, 당량, 시간, 순도, 및 앞서 기재된 다른 파라미터 또는 변수가, 예를 들어 "리튬 디이소프로필아미드"로 "제1 염기"가 대체되고; "소듐 tert-펜톡시드"로 "제2 염기"가 대체되고; "수소화붕소나트륨"으로 "환원제"가 대체되고; "수산화나트륨"으로 가수분해 염기"가 대체된 경우에 동등하게 적용될 수 있다.
또한, 특정 실시양태에서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트를 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 1-브로모-5-클로로펜탄과 접촉시키는 것은 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃, 약 -10℃ 내지 약 0℃, 약 -5℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -5℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 약 -20℃ 내지 약 -15℃, 약 -15℃ 내지 약 -5℃, 약 -15℃ 내지 약 -10℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 -5℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 아이오딘화나트륨과 접촉시키는 것은 약 78℃ 내지 약 82℃, 약 78℃ 내지 약 80℃, 또는 약 80℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에서, 화학식 (IIa)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 대 소듐 tert-펜톡시드의 몰비는 약 1.9:1:2.1이다.
화학식 (V)의 화합물의 정제 - 단계 (e)
본 발명의 다양한 실시양태는 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제조하는 방법을 포함하며:
Figure pct00049
,
즉, 방법은 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은 화학식 (V)의 화합물을 용매 중에서 실리카 겔을 통해 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은 화학식 (V)의 화합물을 결정화하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 제공하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은 화학식 (V)의 화합물을 목탄과 접촉시킨 후, 목탄을 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 목탄과 접촉시키는 것은 화학식 (V)의 화합물을 용액과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 용액은 아세토니트릴 및 활성탄 (예를 들어, 5% (w/w) 활성탄)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은:
(f) 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 용액의 pH를 약 5 내지 약 6으로 조정하는 단계;
(g) 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 추출하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 메틸 tert-부틸 에테르 용액을 제공하는 단계;
(h) 메틸 tert-부틸 에테르 용액의 메틸 tert-부틸 에테르를 에틸 아세테이트로 교환하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 에틸 아세테이트 용액을 제공하는 단계;
(i) 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 에틸 아세테이트 용액을 실리카 겔을 통해 여과하는 단계;
(j) 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 결정화하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 제공하는 단계; 및
(k) 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (g)에서, 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 추출하는 것은 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 또는 약 55℃ 이하의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (g)에서, 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 추출하는 것은 약 15℃ 이하의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (g)에서, 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 추출하는 것은 약 50℃ 이하의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (j)에서, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것은 약 60℃ 내지 약 -10℃, 약 55℃ 내지 약 -10℃, 약 50℃ 내지 약 -10℃, 약 45℃ 내지 약 -10℃, 약 40℃ 내지 약 -10℃, 약 35℃ 내지 약 -10℃, 약 30℃ 내지 약 -10℃, 약 25℃ 내지 약 -10℃, 약 20℃ 내지 약 -10℃, 약 15℃ 내지 약 -10℃, 약 10℃ 내지 약 -10℃, 약 5℃ 내지 약 -10℃, 약 0℃ 내지 약 -10℃, 약 -5℃ 내지 약 -10℃, 약 60℃ 내지 약 -5℃, 약 55℃ 내지 약 -5℃, 약 50℃ 내지 약 -5℃, 약 45℃ 내지 약 -5℃, 약 40℃ 내지 약 -5℃, 약 35℃ 내지 약 -5℃, 약 30℃ 내지 약 -5℃, 약 25℃ 내지 약 -5℃, 약 20℃ 내지 약 -5℃, 약 15℃ 내지 약 -5℃, 약 10℃ 내지 약 -5℃, 약 5℃ 내지 약 -5℃, 약 0℃ 내지 약 -5℃, 약 60℃ 내지 약 0℃, 약 55℃ 내지 약 0℃, 약 50℃ 내지 약 0℃, 약 45℃ 내지 약 0℃, 약 40℃ 내지 약 0℃, 약 35℃ 내지 약 0℃, 약 30℃ 내지 약 0℃, 약 25℃ 내지 약 0℃, 약 20℃ 내지 약 0℃, 약 15℃ 내지 약 0℃, 약 10℃ 내지 약 0℃, 약 5℃ 내지 약 0℃, 약 60℃ 내지 약 5℃, 약 55℃ 내지 약 5℃, 약 50℃ 내지 약 5℃, 약 45℃ 내지 약 5℃, 약 40℃ 내지 약 5℃, 약 35℃ 내지 약 5℃, 약 30℃ 내지 약 5℃, 약 25℃ 내지 약 5℃, 약 20℃ 내지 약 5℃, 약 15℃ 내지 약 5℃, 약 10℃ 내지 약 5℃, 약 60℃ 내지 약 10℃, 약 55℃ 내지 약 10℃, 약 50℃ 내지 약 10℃, 약 45℃ 내지 약 10℃, 약 40℃ 내지 약 10℃, 약 35℃ 내지 약 10℃, 약 30℃ 내지 약 10℃, 약 25℃ 내지 약 10℃, 약 20℃ 내지 약 10℃, 약 15℃ 내지 약 10℃, 약 60℃ 내지 약 15℃, 약 55℃ 내지 약 15℃, 약 50℃ 내지 약 15℃, 약 45℃ 내지 약 15℃, 약 40℃ 내지 약 15℃, 약 35℃ 내지 약 15℃, 약 30℃ 내지 약 15℃, 약 25℃ 내지 약 15℃, 약 20℃ 내지 약 15℃, 약 60℃ 내지 약 20℃, 약 55℃ 내지 약 20℃, 약 50℃ 내지 약 20℃, 약 45℃ 내지 약 20℃, 약 40℃ 내지 약 20℃, 약 35℃ 내지 약 20℃, 약 30℃ 내지 약 20℃, 약 25℃ 내지 약 20℃, 약 60℃ 내지 약 25℃, 약 55℃ 내지 약 25℃, 약 50℃ 내지 약 25℃, 약 45℃ 내지 약 25℃, 약 40℃ 내지 약 25℃, 약 35℃ 내지 약 25℃, 약 30℃ 내지 약 25℃, 약 60℃ 내지 약 30℃, 약 55℃ 내지 약 30℃, 약 50℃ 내지 약 30℃, 약 45℃ 내지 약 30℃, 약 60℃ 내지 약 35℃, 약 55℃ 내지 약 35℃, 약 50℃ 내지 약 35℃, 약 45℃ 내지 약 35℃, 약 40℃ 내지 약 35℃, 약 60℃ 내지 약 40℃, 약 55℃ 내지 약 40℃, 약 50℃ 내지 약 40℃, 약 45℃ 내지 약 40℃, 약 60℃ 내지 약 45℃, 약 55℃ 내지 약 45℃, 약 50℃ 내지 약 45℃, 약 60℃ 내지 약 50℃, 약 55℃ 내지 약 50℃, 또는 약 60℃ 내지 약 55℃의 온도 범위에 걸쳐 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (j)에서, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것은 약 50℃ 내지 약 -5℃의 온도 범위에 걸쳐 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (k)에서, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하는 것은 약 70℃ 내지 약 5℃, 약 65℃ 내지 약 5℃, 약 60℃ 내지 약 5℃, 약 55℃ 내지 약 5℃, 약 50℃ 내지 약 5℃, 약 45℃ 내지 약 5℃, 약 40℃ 내지 약 5℃, 약 35℃ 내지 약 5℃, 약 30℃ 내지 약 5℃, 약 25℃ 내지 약 5℃, 약 20℃ 내지 약 5℃, 약 15℃ 내지 약 5℃, 약 10℃ 내지 약 5℃, 약 70℃ 내지 약 10℃, 약 65℃ 내지 약 10℃, 약 60℃ 내지 약 10℃, 약 55℃ 내지 약 10℃, 약 50℃ 내지 약 10℃, 약 45℃ 내지 약 10℃, 약 40℃ 내지 약 10℃, 약 35℃ 내지 약 10℃, 약 30℃ 내지 약 10℃, 약 25℃ 내지 약 10℃, 약 20℃ 내지 약 10℃, 약 15℃ 내지 약 10℃, 약 70℃ 내지 약 15℃, 약 65℃ 내지 약 15℃, 약 60℃ 내지 약 15℃, 약 55℃ 내지 약 15℃, 약 50℃ 내지 약 15℃, 약 45℃ 내지 약 15℃, 약 40℃ 내지 약 15℃, 약 35℃ 내지 약 15℃, 약 30℃ 내지 약 15℃, 약 25℃ 내지 약 15℃, 약 20℃ 내지 약 15℃, 약 70℃ 내지 약 20℃, 약 65℃ 내지 약 20℃, 약 60℃ 내지 약 20℃, 약 55℃ 내지 약 20℃, 약 50℃ 내지 약 20℃, 약 45℃ 내지 약 20℃, 약 40℃ 내지 약 20℃, 약 35℃ 내지 약 20℃, 약 30℃ 내지 약 20℃, 약 25℃ 내지 약 20℃, 약 70℃ 내지 약 25℃, 약 65℃ 내지 약 25℃, 약 60℃ 내지 약 25℃, 약 55℃ 내지 약 25℃, 약 50℃ 내지 약 25℃, 약 45℃ 내지 약 25℃, 약 40℃ 내지 약 25℃, 약 35℃ 내지 약 25℃, 약 30℃ 내지 약 25℃, 약 70℃ 내지 약 30℃, 약 65℃ 내지 약 30℃, 약 60℃ 내지 약 30℃, 약 55℃ 내지 약 30℃, 약 50℃ 내지 약 30℃, 약 45℃ 내지 약 30℃, 약 40℃ 내지 약 30℃, 약 35℃ 내지 약 30℃, 약 70℃ 내지 약 35℃, 약 65℃ 내지 약 35℃, 약 60℃ 내지 약 35℃, 약 55℃ 내지 약 35℃, 약 50℃ 내지 약 35℃, 약 45℃ 내지 약 35℃, 약 40℃ 내지 약 35℃, 약 70℃ 내지 약 40℃, 약 65℃ 내지 약 40℃, 약 60℃ 내지 약 40℃, 약 55℃ 내지 약 40℃, 약 50℃ 내지 약 40℃, 약 45℃ 내지 약 40℃, 약 70℃ 내지 약 45℃, 약 65℃ 내지 약 45℃, 약 60℃ 내지 약 45℃, 약 55℃ 내지 약 45℃, 약 50℃ 내지 약 45℃, 약 70℃ 내지 약 50℃, 약 65℃ 내지 약 50℃, 약 60℃ 내지 약 50℃, 약 55℃ 내지 약 50℃, 약 70℃ 내지 약 55℃, 약 65℃ 내지 약 55℃, 약 60℃ 내지 약 55℃, 약 70℃ 내지 약 60℃, 약 65℃ 내지 약 60℃, 또는 약 70℃ 내지 약 65℃의 온도 범위에 걸쳐 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (k)에서, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하는 것은 약 70℃ 내지 약 5℃의 온도 범위에 걸쳐 수행된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은 하기 단계를 포함한다:
(l) 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 아세토니트릴 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(m) 용액을 목탄과 접촉시키는 단계;
(n) 목탄을 여과하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 정제된 용액을 제공하는 단계; 및
(o) 정제된 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
다양한 실시양태에서, 상기 단계 (l) 내지 (o)는 단계 (f) 내지 (k)를 수행한 후에 또는 수행하지 않고 수행될 수 있음을 이해하여야 한다.
화학식 (V)의 화합물의 결정화
다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은 용매, 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에틸 아세테이트 및 물로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중의 물의 농도는 약 0.5% (w/w), 약 0.6% (w/w), 약 0.75% (w/w), 약 0.9% (w/w), 약 1.05% (w/w), 약 1.2% (w/w), 약 1.35% (w/w), 약 1.4% (w/w), 또는 약 1.5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중의 물의 농도는 약 1.05% (w/w)이다.
특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중의 물의 농도는 약 0.5% (w/w) 내지 약 1.5% (w/w), 약 0.5% (w/w) 내지 약 1.4% (w/w), 약 0.5% (w/w) 내지 약 1.35% (w/w), 약 0.5% (w/w) 내지 약 1.2% (w/w), 약 0.5% (w/w) 내지 약 1.05% (w/w), 약 0.5% (w/w) 내지 약 0.9% (w/w), 약 0.5% (w/w) 내지 약 0.75% (w/w), 약 0.5% (w/w) 내지 약 0.6% (w/w), 약 0.6% (w/w) 내지 약 1.5% (w/w), 약 0.6% (w/w) 내지 약 1.4% (w/w), 약 0.6% (w/w) 내지 약 1.35% (w/w), 약 0.6% (w/w) 내지 약 1.2% (w/w), 약 0.6% (w/w) 내지 약 1.05% (w/w), 약 0.6% (w/w) 내지 약 0.9% (w/w), 약 0.6% (w/w) 내지 약 0.75% (w/w), 약 0.75% (w/w) 내지 약 1. 5% (w/w), 약 0.75% (w/w) 내지 약 1.4% (w/w), 약 0.75% (w/w) 내지 약 1.35% (w/w), 약 0.75% (w/w) 내지 약 1.2% (w/w), 약 0.75% (w/w) 내지 약 1.05% (w/w), 약 0.75% (w/w) 내지 약 0.9% (w/w), 약 0.9% (w/w) 내지 약 1.5% (w/w), 약 0.9% (w/w) 내지 약 1.35% (w/w), 약 0.9% (w/w) 내지 약 1.2% (w/w), 약 0.9% (w/w) 내지 약 1.05% (w/w), 약 1.05% (w/w) 내지 약 1.5% (w/w), 약 1.05% (w/w) 내지 약 1.35% (w/w), 약 1.05% (w/w) 내지 약 1.2% (w/w), 약 1.2% (w/w) 내지 약 1.5% (w/w), 약 1.2% (w/w) 내지 약 1.5% (w/w), 약 1.2% (w/w) 내지 약 1.35% (w/w), 또는 약 1.35% (w/w) 내지 약 1.5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중의 물의 농도는 약 0.6% (w/w) 내지 약 1.4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중의 물의 농도는 약 0.75% (w/w) 내지 약 1.35% (w/w)이다.
다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것은,
(1) 혼합물을 제1 온도 (T1)로부터 제2 온도 (T2)로 냉각시키고, 여기서 T1은 약 40℃ 내지 약 60℃이고, T2는 약 15℃ 내지 약 30℃이고, 혼합물을 T1로부터 T2로 약 10℃/시간 내지 약 20℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계;
(2) 혼합물을 T2에서 적어도 3시간 동안 유지하는 단계;
(3) 혼합물을 T2로부터 제3 온도 (T3)로 냉각시키고, 여기서 T3은 약 -5℃ 내지 약 10℃이고, 혼합물을 T2로부터 T3으로 약 5℃/시간 내지 약 15℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계; 및
(4) 혼합물을 T3에서 적어도 3시간 동안 유지하는 단계
를 포함하여, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 생성하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T1은 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 60℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 55℃ 내지 약 60℃, 약 40℃ 내지 약 55℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 45℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 약 45℃ 내지 약 50℃, 또는 약 50℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T1은 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T1은 약 45℃ 내지 약 55℃이다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T1은 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T1은 약 50℃이다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T2는 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 25℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 25℃, 약 15℃ 내지 약 20℃, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃이다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (i)에서, T2는 약 15℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T2는 약 20℃ 내지 약 25℃이다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T2는 약 15℃, 약 16℃, 약 17℃, 약 18℃, 약 19℃, 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃, 또는 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, T2는 약 22℃이다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 10℃/시간 내지 약 20℃/시간, 약 12℃/시간 내지 약 20℃/시간, 약 14℃/시간 내지 약 20℃/시간, 약 16℃/시간 내지 약 20℃/시간, 약 18℃/시간 내지 약 20℃/시간, 약 10℃/시간 내지 약 18℃/시간, 약 10℃/시간 내지 약 16℃/시간, 약 10℃/시간 내지 약 14℃/시간, 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간, 약 12℃/시간 내지 약 18℃/시간, 약 12℃/시간 내지 약 16℃/시간, 약 12℃/시간 내지 약 14℃/시간, 약 14℃/시간 내지 약 18℃/시간, 약 14℃/시간 내지 약 16℃/시간, 또는 약 16℃/시간 내지 약 18℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 10℃/시간 내지 약 20℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 10℃/시간, 약 11℃/시간, 약 12℃/시간, 약 13℃/시간, 약 14℃/시간, 약 15℃/시간, 약 16℃/시간, 약 17℃/시간, 약 18℃/시간, 약 19℃/시간, 또는 약 20℃/시간의 속도로 냉각된다. 특정 실시양태에서, 결정화 단계 (1)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T2에서 적어도 3시간, 적어도 3.5시간, 적어도 4시간, 적어도 4.5시간, 적어도 5시간, 적어도 5.5시간, 적어도 6시간, 적어도 6.5시간, 적어도 7시간, 적어도 7.5시간, 적어도 8시간, 적어도 8.5시간, 적어도 9시간, 적어도 9.5시간, 또는 적어도 10시간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T2에서 적어도 6시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T2에서 3시간 이하, 3.5시간 이하, 4시간 이하, 4.5시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 7.5시간 이하, 8시간 이하, 8.5시간 이하, 9시간 이하, 9.5시간 이하, 10시간 이하, 10.5시간 이하, 11시간 이하, 11.5시간 이하, 12시간 이하, 16시간 이하, 20시간 이하, 또는 24시간 이하 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T2에서 6시간 이하 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, T3은 약 -5℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 5℃ 내지 약 10℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 약 -5℃ 내지 약 0℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃이다. 일부 실시양태에서, T3은 약 -5℃ 내지 약 10℃이다. 일부 실시양태에서, T3은 약 -5℃ 내지 약 5℃이다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, T3은 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃ 또는 약 10℃이다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, T3은 약 0℃이다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 5℃/시간 내지 약 15℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 15℃/시간, 약 9℃/시간 내지 약 15℃/시간, 약 11℃/시간 내지 약 15℃/시간, 약 13℃/시간 내지 약 15℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 13℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 13℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 9℃/시간 내지 약 13℃/시간, 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간, 또는 약 11℃/시간 내지 약 13℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 5℃/시간 내지 약 15℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 7℃/시간 내지 약 13℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 약 7℃/시간, 약 8℃/시간, 약 9℃/시간, 약 10℃/시간, 약 11℃/시간, 약 12℃/시간, 약 13℃/시간, 약 14℃/시간, 또는 약 15℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T3에서 적어도 3시간, 적어도 3.5시간, 적어도 4시간, 적어도 4.5시간, 적어도 5시간, 적어도 5.5시간, 적어도 6시간, 적어도 6.5시간, 적어도 7시간, 적어도 7.5시간, 적어도 8시간, 적어도 8.5시간, 적어도 9시간, 적어도 9.5시간, 또는 적어도 10시간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T3에서 적어도 6시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T3에서 3시간 이하, 3.5시간 이하, 4시간 이하, 4.5시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 7.5시간 이하, 8시간 이하, 8.5시간 이하, 9시간 이하, 9.5시간 이하, 10시간 이하, 10.5시간 이하, 11시간 이하, 11.5시간 이하, 12시간 이하, 16시간 이하, 20시간 이하, 또는 24시간 이하 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T3에서 10시간 이하 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정화를 용이하게 하기 위해, 결정화 단계 (1) 이전에, 결정화 단계 (1) 동안, 결정화 단계 (2) 동안, 결정화 단계 (3) 동안, 결정화 단계 (4) 동안, 또는 그의 임의의 조합 동안 소정량의 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 혼합물에 시딩하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 혼합물에 첨가되는 시드의 양은, 단계 (c)에서 생성된 화학식 (IV)의 화합물의 킬로그램당 시드의 중량에 기초하여, 약 0.001 kg/kg, 약 0.0012 kg/kg, 약 0.0014 kg/kg, 약 0.0016 kg/kg, 약 0.0018 kg/kg, 또는 약 0.002 kg/kg이다. 일부 실시양태에서, 혼합물에 첨가되는 시드의 양은, 단계 (c)에서 생성된 화학식 (IV)의 화합물 킬로그램당 시드의 중량에 기초하여, 약 0.0014 kg/kg이다.
특정 실시양태에서, 혼합물에 시드로서 첨가되는 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는, 예를 들어 벰페도산의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴 또는 피크(들), 및/또는 다른 특징적인 특성으로 본원에 특징화된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것은 화학식 (V)의 화합물을 여과하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 -20℃ 내지 약 5℃, 약 -15℃ 내지 약 5℃, 약 -10℃ 내지 약 5℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 약 0℃ 내지 약 5℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -5℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 약 -20℃ 내지 약 -15℃, 약 -15℃ 내지 약 5℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 -5℃, 약 -15℃ 내지 약 -10℃, 약 -10℃ 내지 약 5℃, 약 -10℃ 내지 약 0℃, 약 -10℃ 내지 약 -5℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 약 -5℃ 내지 약 0℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 -20℃ 내지 약 -5℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 -5℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 또는 약 5℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 -10℃, 약 -5℃, 또는 약 0℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 여과는 세척하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 세척하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 용매로 세척하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세척하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 에틸 아세테이트로 세척하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트의 온도는 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 0℃이다. 일부 실시양태에서, 용매의 온도는 약 -10℃ 내지 약 10℃이다.
특정 실시양태에서, 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트의 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃ 또는 약 10℃이다. 일부 실시양태에서, 용매의 온도는 약 0℃이다.
다양한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것은,
(1) 혼합물을 제1 온도 (T1)로부터 제2 온도 (T2)로 냉각시키고, 여기서 T1은 약 50℃이고, T2는 약 22℃이고, 혼합물을 T1로부터 T2로 약 11℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계;
(2) 화학식 (V)의 화합물을 T2에서 적어도 6시간 동안 유지하는 단계;
(3) 화학식 (V)의 화합물을 T2로부터 제3 온도 (T3)로 냉각시키고, 여기서 T3은 약 0℃이고, 혼합물을 T2로부터 T3으로 약 11℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계; 및
(4) 화학식 (V)의 화합물을 T3에서 적어도 6시간 동안 유지하는 단계
를 포함하여, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 생성하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 결정화하기 위한 조건 (예를 들어, 온도), 시간, 시딩, 양, 화합물 및 다른 파라미터 및/또는 변수는, 문맥으로부터 달리 언급되거나 이해되지 않는 한 (예를 들어, 조건 또는 파라미터가 바로 위에서 기재된 결정화 방법에서의 값 또는 범위를 벗어나는 경우), 바로 위에서 기재된 결정화 방법과 동등하게 적용될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 결정화 방법에 의해 생성된 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는, 예를 들어 벰페도산의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴 또는 피크(들), 및/또는 다른 특징적인 특성으로 본원에 특징화된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 결정화 방법에 의해 생성된 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 순도는 약 85 중량% 초과, 약 90 중량% 초과, 약 95 중량% 초과, 약 96 중량% 초과, 약 97 중량% 초과, 약 98 중량% 초과, 약 99 중량% 초과, 약 99.1 중량% 초과, 약 99.2 중량% 초과, 약 99.3 중량% 초과, 약 99.4 중량% 초과, 약 99.5 중량% 초과, 약 99.6 중량% 초과, 약 99.7 중량% 초과, 약 99.8 중량% 초과, 약 99.85 중량% 초과, 약 99.9 중량% 초과, 약 99.95 중량% 초과 또는 약 99.98 중량% 초과의 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 총 중량이다.
화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 재결정화
다양한 실시양태에서, 단계 (e)에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것은, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하기 위한 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 1회 이상의 재결정화를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 1회 이상의 재결정화는,
(1) 화학식 (V)의 결정질 화합물을 1종 이상의 용매 중에 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(2) 혼합물을 제1 온도 (T1)로부터 제2 온도 (T2)로 냉각시키고, 여기서 T1은 약 40℃ 내지 약 65℃이고, T2는 약 20℃ 내지 약 40℃이고, 혼합물을 T1로부터 T2로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계;
(3) 혼합물을 T2에서 적어도 0.5시간 동안 유지하는 단계;
(4) 혼합물을 T2로부터 제3 온도 (T3)로 가열하고, 여기서 T3은 약 30℃ 내지 약 50℃이고, 혼합물을 T2로부터 T3으로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 가열하는 것인 단계;
(5) 혼합물을 T3에서 적어도 0.5시간 동안 유지하는 단계;
(6) 혼합물을 T3으로부터 제4 온도 (T4)로 냉각시키고, 여기서 T4는 약 25℃ 내지 약 40℃이고, 혼합물을 T3으로부터 T4로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계;
(7) 혼합물을 T4에서 적어도 0.5시간 동안 유지하는 단계;
(8) 혼합물을 T4로부터 제5 온도 (T5)로 냉각시키고, 여기서 T5는 약 -10℃ 내지 약 10℃이고, 혼합물을 T4로부터 T5로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계; 및
(9) 혼합물을 T5에서 적어도 0.5시간 동안 유지하는 단계
를 포함하여, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 포함하는 제약 물질을 제조하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (1)에서, 1종 이상의 용매는 에틸 아세테이트 및 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 용매는 에틸 아세테이트 및 물이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (1)에서, 혼합물 중 에틸 아세테이트의 양은 화학식 (V)의 결정질 화합물 킬로그램당 에틸 아세테이트의 중량에 기초하여 약 2.5 kg/kg 내지 약 3.3 kg/kg, 약 2.7 kg/kg 내지 약 3.3 kg/kg, 약 2.9 kg/kg 내지 약 3.3 kg/kg, 약 3.1 kg/kg 내지 약 3.3 kg/kg, 약 2.5 kg/kg 내지 약 3.1 kg/kg, 약 2.5 kg/kg 내지 약 2.9 kg/kg, 약 2.5 kg/kg 내지 약 2.7 kg/kg, 약 2.7 kg/kg 내지 약 3.1 kg/kg, 약 2.7 kg/kg 내지 약 2.9 kg/kg, 또는 약 2.9 kg/kg 내지 약 3.1 kg/kg이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (1)에서, 혼합물 중 에틸 아세테이트의 양은 화학식 (V)의 결정질 화합물 킬로그램당 에틸 아세테이트의 중량에 기초하여 약 2.5 kg/kg 내지 약 3.3 kg/kg이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (1)에서, 혼합물 중 에틸 아세테이트의 양은 화학식 (V)의 결정질 화합물 킬로그램당 에틸 아세테이트의 중량에 기초하여 약 2.7 kg/kg 내지 약 3.1 kg/kg이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (1)에서, 혼합물 중 에틸 아세테이트의 양은 화학식 (V)의 결정질 화합물 킬로그램당 에틸 아세테이트의 중량에 기초하여 약 2.5 kg/kg, 약 2.7 kg/kg, 약 2.9 kg/kg, 약 3.1 kg/kg 또는 약 3.3 kg/kg이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (1)에서, 혼합물 중 에틸 아세테이트의 양은 화학식 (V)의 결정질 화합물 킬로그램당 에틸 아세테이트의 중량에 기초하여 약 2.9 kg/kg이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T1은 약 40℃ 내지 약 65℃, 약 45℃ 내지 약 65℃, 약 50℃ 내지 약 65℃, 약 55℃ 내지 약 65℃, 약 60℃ 내지 약 65℃, 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 40℃ 내지 약 55℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 45℃, 약 45℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 약 45℃ 내지 약 50℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 50℃ 내지 약 55℃, 또는 약 55℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T1은 약 40℃ 내지 약 65℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T1은 약 50℃ 내지 약 60℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T1은 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 또는 약 65℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T1은 약 55℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T2는 약 20℃ 내지 약 40℃, 약 25℃ 내지 약 40℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 35℃ 내지 약 40℃, 약 20℃ 내지 약 35℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 약 25℃ 내지 약 35℃, 약 25℃ 내지 약 30℃, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃이다. 특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T2는 약 25℃ 내지 약 35℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T1은 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, T1은 약 30℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 7℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 5℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간, 또는 약 7℃/시간 내지 약 9℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 3℃/시간, 약 4℃/시간, 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 약 7℃/시간, 약 8℃/시간, 약 9℃/시간, 약 10℃/시간, 또는 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (2)에서, 혼합물은 T1에서 T2로 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 또는 약 7℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 적어도 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 5시간, 5.5시간, 6시간, 6.5시간, 적어도 7시간, 적어도 7.5시간, 적어도 8시간, 적어도 8.5시간, 적어도 9시간, 적어도 9.5시간, 또는 적어도 10시간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 적어도 2시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 1시간 이하, 1.5시간 이하, 2시간 이하, 2.5시간 이하, 3시간 이하, 3.5시간 이하, 4시간 이하, 4.5시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 7.5시간 이하, 8시간 이하, 8.5시간 이하, 9시간 이하, 9.5시간 이하, 10시간 이하, 10.5시간 이하, 11시간 이하, 11.5시간 이하, 12시간 이하, 16시간 이하, 20시간 이하, 또는 24시간 이하 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (3)에서, 혼합물은 T2에서 2시간 이하 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, T3은 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 45℃ 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 45℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 30℃ 내지 약 35℃, 약 35℃ 내지 약 45℃, 약 35℃ 내지 약 40℃, 또는 약 40℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, T3은 약 30℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, T3은 약 35℃ 내지 약 45℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, T3은 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, T3은 약 40℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 7℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 5℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간, 또는 약 7℃/시간 내지 약 9℃/시간의 속도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 가열된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 3℃/시간, 약 4℃/시간, 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 약 7℃/시간, 약 8℃/시간, 약 9℃/시간, 약 10℃/시간, 또는 약 11℃/시간의 속도로 가열된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (4)에서, 혼합물은 T2에서 T3으로 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 또는 약 7℃/시간의 속도로 가열된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (5)에서, 혼합물은 T3에서 적어도 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 5시간, 5.5시간, 6시간, 6.5시간, 적어도 7시간, 적어도 7.5시간, 적어도 8시간, 적어도 8.5시간, 적어도 9시간, 적어도 9.5시간, 또는 적어도 10시간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (5)에서, 혼합물은 T3에서 적어도 1시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (5)에서, 혼합물은 T3에서 1시간 이하, 1.5시간 이하, 2시간 이하, 2.5시간 이하, 3시간 이하, 3.5시간 이하, 4시간 이하, 4.5시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 7.5시간 이하, 8시간 이하, 8.5시간 이하, 9시간 이하, 9.5시간 이하, 10시간 이하, 10.5시간 이하, 11시간 이하, 11.5시간 이하, 12시간 이하, 16시간 이하, 20시간 이하, 또는 24시간 이하 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, T4는 약 25℃ 내지 약 40℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 35℃ 내지 약 40℃, 약 25℃ 내지 약 35℃, 약 25℃ 내지 약 30℃, 또는 약 30℃ 내지 약 35℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, T4는 약 25℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, T4는 약 30℃ 내지 약 40℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, T4는 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, T4는 약 35℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, 혼합물은 T3에서 T4로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 7℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 5℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간, 또는 약 7℃/시간 내지 약 9℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, 혼합물은 T3에서 T4로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, 혼합물은 T3에서 T4로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, 혼합물은 T3에서 T4로 약 3℃/시간, 약 4℃/시간, 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 약 7℃/시간, 약 8℃/시간, 약 9℃/시간, 약 10℃/시간, 또는 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (6)에서, 혼합물은 T3에서 T4로 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 또는 약 7℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (7)에서, 혼합물은 T4에서 적어도 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 5시간, 5.5시간, 6시간, 6.5시간, 적어도 7시간, 적어도 7.5시간, 적어도 8시간, 적어도 8.5시간, 적어도 9시간, 적어도 9.5시간, 또는 적어도 10시간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (7)에서, 혼합물은 T4에서 적어도 2시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (7)에서, 혼합물은 T4에서 1시간 이하, 1.5시간 이하, 2시간 이하, 2.5시간 이하, 3시간 이하, 3.5시간 이하, 4시간 이하, 4.5시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 7.5시간 이하, 8시간 이하, 8.5시간 이하, 9시간 이하, 9.5시간 이하, 10시간 이하, 10.5시간 이하, 11시간 이하, 11.5시간 이하, 12시간 이하, 16시간 이하, 20시간 이하, 또는 24시간 이하 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, T5는 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -5℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 5℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 5℃, 약 -10℃ 내지 약 0℃, 약 -10℃ 내지 약 -5℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 약 -5℃ 내지 약 0℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, T5는 약 -10℃ 내지 약 10℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, T5는 약 0℃ 내지 약 10℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, T5는 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 또는 약 10℃이다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, T5는 약 5℃이다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, 혼합물은 T4에서 T5로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 7℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 7℃/시간, 약 3℃/시간 내지 약 5℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 9℃/시간, 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간, 또는 약 7℃/시간 내지 약 9℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, 혼합물은 T4에서 T5로 약 3℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, 혼합물은 T4에서 T5로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, 혼합물은 T4에서 T5로 약 3℃/시간, 약 4℃/시간, 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 약 7℃/시간, 약 8℃/시간, 약 9℃/시간, 약 10℃/시간, 또는 약 11℃/시간의 속도로 냉각된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (8)에서, 혼합물은 T4에서 T5로 약 5℃/시간, 약 6℃/시간, 또는 약 7℃/시간의 속도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (9)에서, 혼합물은 T5에서 적어도 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 5시간, 5.5시간, 6시간, 6.5시간, 적어도 7시간, 적어도 7.5시간, 적어도 8시간, 적어도 8.5시간, 적어도 9시간, 적어도 9.5시간, 또는 적어도 10시간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 재결정화 단계 (9)에서, 혼합물은 T5에서 적어도 4시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 재결정화 단계 (9)에서, 혼합물은 T5에서 1시간 이하, 1.5시간 이하, 2시간 이하, 2.5시간 이하, 3시간 이하, 3.5시간 이하, 4시간 이하, 4.5시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 7.5시간 이하, 8시간 이하, 8.5시간 이하, 9시간 이하, 9.5시간 이하, 10시간 이하, 10.5시간 이하, 11시간 이하, 11.5시간 이하, 12시간 이하, 16시간 이하, 20시간 이하, 또는 24시간 이하 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 재결정화하는 것은, 화학식 (V)의 화합물의 결정화를 용이하게 하기 위해, 재결정화 단계 (2) 이전에, 재결정화 단계 (2) 동안, 재결정화 단계 (3) 동안, 재결정화 단계 (4) 동안, 재결정화 단계 (5) 동안, 재결정화 단계 (6) 동안, 재결정화 단계 (7) 동안, 재결정화 단계 (8) 동안, 재결정화 단계 (9) 동안, 또는 그의 임의의 조합 동안 소정량의 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 혼합물에 시딩하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 결정화하기 위한 조건 (예를 들어, 온도), 시간, 시딩, 양, 화합물, 및 다른 파라미터 및/또는 변수는, 문맥으로부터 달리 언급되거나 이해되지 않는 한, 또는 하기 나타낸 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물의 재결정화와 동등하게 적용될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 재결정화하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 -20℃ 내지 약 15℃, 약 -15℃ 내지 약 15℃, 약 -10℃ 내지 약 15℃, 약 -5℃ 내지 약 15℃, 약 0℃ 내지 약 15℃, 약 5℃ 내지 약 15℃, 약 10℃ 내지 약 15℃, 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 5℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -5℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 약 -20℃ 내지 약 -15℃, 약 -15℃ 내지 약 10℃, 약 -15℃ 내지 약 5℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 -5℃, 약 -15℃ 내지 약 -10℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 5℃, 약 -10℃ 내지 약 0℃, 약 -10℃ 내지 약 -5℃, 약 -5℃ 내지 약 10℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 약 -5℃ 내지 약 0℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 약 0℃ 내지 약 5℃, 또는 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 0℃ 내지 약 15℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 또는 약 15℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 여과하는 것은 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 또는 약 15℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 여과는 세척하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 세척하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 용매로 세척하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세척하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 아세토니트릴로 세척하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 재결정화하는 것은 원심분리에 의해 혼합물로부터 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 단리시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 원심분리에 의한 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 단리는, 세척하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 세척하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 용매로 세척하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세척하는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 아세토니트릴로 세척하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 온도는 약 -20℃ 내지 약 30℃, 약 -10℃ 내지 약 30℃, 약 0℃ 내지 약 30℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 -20℃ 내지 약 20℃, 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 0℃, 약 0℃ 내지 약 20℃, 약 0℃ 내지 약 10℃, 또는 약 10℃ 내지 약 20℃이다. 일부 실시양태에서, 용매의 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃이다.
특정 실시양태에서, 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 온도는 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃, 또는 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 용매의 온도는 약 20℃이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 재결정화하는 것은 건조시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조시키는 것은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 약 85℃ 미만, 약 75℃ 미만, 약 65℃ 미만, 약 55℃ 미만, 약 45℃ 미만, 약 35℃ 미만, 또는 약 25℃ 미만의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조 단계는 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 약 85℃ 미만의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조 단계는 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 약 45℃ 미만의 온도로 가열하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 1회 이상의 재결정화는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회의 재결정화를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 1회 이상의 재결정화는,
(1) 화학식 (V)의 결정질 화합물을 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 1종 이상의 용매 중에 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(2) 혼합물을 제1 온도 (T1)로부터 제2 온도 (T2)로 냉각시키고, 여기서 T1은 약 55℃이고, T2는 약 30℃이고, 혼합물을 T1로부터 T2로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계;
(3) 화학식 (V)의 화합물을 T2에서 2시간 이상 동안 유지하는 단계;
(4) 혼합물을 T2로부터 제3 온도 (T3)로 가열하고, 여기서 T3은 약 40℃이고, 혼합물을 T2로부터 T3으로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 가열하는 것인 단계;
(5) 혼합물을 T3에서 적어도 1시간 동안 유지하는 단계;
(6) 혼합물을 T3으로부터 제4 온도 (T4)로 냉각시키고, 여기서 T4는 약 35℃이고, 혼합물을 T3으로부터 T4로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계;
(7) 혼합물을 T4에서 적어도 2시간 동안 유지하는 단계;
(8) 혼합물을 T4로부터 제5 온도 (T5)로 냉각시키고, 여기서 T5는 약 5℃이고, 혼합물을 T4로부터 T5로 약 5℃/시간 내지 약 7℃/시간의 속도로 냉각시키는 것인 단계; 및
(9) T5에서 4시간 이상 동안 혼합물을 유지하는 단계
를 포함하여, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 포함하는 제약 물질을 제조하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 결정화 및/또는 재결정화하기 위한 조건 (예를 들어, 온도), 시간, 시딩, 양, 화합물, 및 다른 파라미터 및/또는 변수는, 문맥으로부터 달리 언급되거나 이해되지 않는 한 (예를 들어, 조건 또는 파라미터가 바로 위에서 기재된 재결정화 방법에서의 값 또는 범위를 벗어난 경우), 바로 위에서 기재된 재결정화 방법과 동등하게 적용될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 재결정화 방법에 의해 제조된 제약 물질 중의 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는, 예를 들어 벰페도산의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴 또는 피크(들), 및/또는 다른 특징적인 특성으로 본원에 특징화된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 제약 물질 중의 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물은 제약 물질의 총 중량의 99.0 중량% 초과, 약 99.1 중량% 초과, 약 99.2 중량% 초과, 약 99.3 중량% 초과, 약 99.4 중량% 초과, 약 99.5 중량% 초과, 약 99.6 중량% 초과, 약 99.7 중량% 초과, 약 99.8 중량% 초과, 약 99.85 중량% 초과, 약 99.9 중량% 초과, 약 99.95 중량% 초과 또는 약 99.98 중량% 초과이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물은 제약 물질의 총 중량의 99.0 중량% 초과이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물은 제약 물질의 총 중량의 약 99.5 중량% 초과이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물은 제약 물질의 총 중량의 약 99.7 중량% 초과이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물은 제약 물질의 총 중량의 약 99.85 중량% 초과이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하여 화학식 (V)의 재결정화된 화합물을 제공한 후에, 방법은 재결정화된 화학식 (V)의 화합물을 목탄과 접촉시키고, 목탄을 여과하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 목탄과 접촉시키는 것은 화학식 (V)의 화합물을 용액과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 용액은 아세토니트릴 및 활성탄 (예를 들어, 5% (w/w) 활성탄)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 벰페도산의 배치를 제조하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 제약 물질의 배치를 제조하는 데 사용될 수 있으며, 여기서 제약 물질은 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약 물질의 총 중량의 99.0 중량% 초과이다.
특정 실시양태에서, 배치는 약 1 kg, 2 kg, 3 kg, 4 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 40 kg, 50 kg, 60 kg, 70 kg, 80 kg, 90 kg, 100 kg, 200 kg, 300 kg, 400 kg, 500 kg, 600 kg, 700 kg, 800 kg, 900 kg, 또는 1000 kg의 양이다.
IV. 벰페도산의 고순도 조성물
본원에 기재된 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 벰페도산, 예컨대 벰페도산의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 물질을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 제약 물질은 일반적으로 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:
Figure pct00050
,
여기서 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 화학식 (V)의 화합물의 양은 제약 물질의 총 중량의 약 99.1 중량% 초과, 약 99.2 중량% 초과, 약 99.3 중량% 초과, 약 99.4 중량% 초과, 약 99.5 중량% 초과, 약 99.6 중량% 초과, 약 99.7 중량% 초과, 약 99.8 중량% 초과, 약 99.85 중량% 초과, 약 99.9 중량% 초과, 약 99.95 중량% 초과 또는 약 99.98 중량% 초과이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.5 중량% 초과의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.7 중량% 초과의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.9 중량% 초과의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 검정에 의해 결정 시 제약 물질 (무수, 무용매 기준)의 총 중량을 기준으로 약 98 중량% 내지 약 102 중량%의 양으로 화학식 (V)의 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, HPLC 검정은 하기 중 하나 이상을 포함한다:
(i) 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) BEH C18 칼럼 (4.6 mm i.d. x 150 mm, 2.5 μm);
(ii) 약 40℃의 칼럼 온도;
(iii) 물/아세토니트릴 (약 50:50) 중 약 0.05% 인산을 포함하는 이동상;
(iv) 등용매 용리;
(v) 약 1.2 mL/분의 유량;
(vi) 주위 온도의 샘플 온도;
(vii) 215 nm에서의 검출; 및
(viii) 화학식 (V)의 화합물의 체류 시간이 약 4.6분임.
일부 실시양태에서, HPLC 검정은 상기, 즉 (i)-(viii) 각각을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태는, 예를 들어 벰페도산의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴 또는 피크(들), 및/또는 다른 특징적인 특성으로 본원에 특징화된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00051
.
화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 "디올 불순물"로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 디올 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 디올 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 1.25 중량% 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 디올 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 디올 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 미만이다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 이하의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.125 중량% 이하의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 이하의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 이하의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 디올 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.025 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.125 중량%이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 디올 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 디올 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00052
.
화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 "케톤 불순물"로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 케톤 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 미만이다. 특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 케톤 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 미만이다. 특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 케톤 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 미만이다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 이하의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 이하의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 이하의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 케톤 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.025 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.125 중량%이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 케톤 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 케톤 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00053
.
화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 "아세테이트 불순물"로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 아세테이트 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 미만이다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 이하의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 아세테이트 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.025 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.125 중량%이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00054
.
화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 "이량체 불순물"로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 이량체 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 미만이다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 이하의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 이량체 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.025 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.125 중량%이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00055
.
화학식 (X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 "모노에틸 에스테르 불순물"로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 모노에틸 에스테르 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 미만이다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 이하의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 모노에틸 에스테르 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.025 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.125 중량%이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다:
Figure pct00056
.
화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 본원에서 "디에틸 에스테르 불순물"로 지칭된다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 디에틸 에스테르 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 미만이다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 또는 약 0.0001 중량% 이하의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 디에틸 에스테르 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.125 중량% 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.025 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.125 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.125 중량%이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 HPLC에 의해 결정 시 약 1.04 내지 약 1.05의 상대 체류 시간 (RRT)을 갖는 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 HPLC에 의해 결정 시 약 1.06 내지 약 1.08의 상대 체류 시간 (RRT)을 갖는 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 HPLC에 의해 결정 시 약 1.18 내지 약 1.20의 상대 체류 시간 (RRT)을 갖는 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 HPLC에 의해 결정 시 약 1.36의 상대 체류 시간 (RRT)을 갖는 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 HPLC에 의해 결정 시 약 1.43의 RRT를 갖는 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 HPLC에 의해 결정 시 약 1.86의 RRT를 갖는 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 HPLC에 의해 결정 시 약 1.36의 RRT를 갖는 제1 불순물 및 약 1.86의 RRT를 갖는 제2 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 불순물의 RRT는 벰페도산의 체류 시간을 기준으로 하며, 여기서 벰페도산의 RRT는 약 1.00이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 물질은 1종 이상의 미확인 불순물 (예를 들어, 화학 구조는 결정될 수 없지만 RRT는 알려진, 제약 물질 중의 불순물)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 물질은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 검정에 의해 결정 시, 본원에 기재된 불순물 중 1종 이상을 포함한다.
특정 실시양태에서, HPLC 검정은 하기 중 하나 이상을 포함한다:
(i) 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) BEH C18 칼럼 (4.6 mm i.d. x 150 mm, 2.5 μm);
(ii) 약 40℃의 칼럼 온도;
(iii) 물 중 약 0.05% 포름산을 포함하는 제1 이동상;
(iv) 아세토니트릴 중 약 0.05% 포름산을 포함하는 제2 이동상;
(v) 약 1.2 mL/분의 유량;
(vi) 주위 온도의 샘플 온도; 및
(vii) 화학식 (V)의 화합물의 체류 시간이 약 15.2분임.
일부 실시양태에서, HPLC 검정은 상기, 즉 (i)-(vii) 각각을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 1종 이상의 미확인 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량%, 약 0.02 중량%, 약 0.03 중량%, 약 0.04 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.07 중량%, 약 0.08 중량%, 약 0.09 중량% 또는 약 0.1 중량% 미만이다. 일부 실시양태에서, 제약 물질 중의 1종 이상의 미확인 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 미만이다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 1종 이상의 미확인 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.005 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.01 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.005 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.0005 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.01 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.005 중량%, 약 0.0005 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.01 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.005 중량%, 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.005 중량% 내지 약 0.01 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%이다. 특정 실시양태에서, 제약 물질 중의 1종 이상의 미확인 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.1 중량%이다. 특정 실시양태에서, 제약 물질 중 1종 이상의 미확인 불순물의 양은 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%이다.
V. 제약 조성물
또 다른 측면에서, 임의의 제약 물질 뿐만 아니라 불순물을 포함한, 본원에 기재되고/거나 제조된 바와 같은 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 제약 물질; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 제약 물질은 99.0% 초과의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태로서의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 경구 투여 형태로서의 투여를 위해 제제화된다. 경구 투여 형태의 예는 드렌치, 정제, 캡슐, 카쉐, 환제, 에멀젼, 로젠지, 용액, 현탁액, 볼루스, 분말, 엘릭시르 또는 시럽, 파스틸, 구강세정제, 과립, 또는 혀에 적용하기 위한 페이스트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 비경구 투여에 적합한 투여 형태로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의해 투여된다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태의 예는 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 국소 적용에 적합한 투여 형태로서 제제화된다. 국소 투여에 적합한 투여 형태의 예는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 흡입제, 또는 피부에 적용되는 제어-방출 패치 또는 스프레이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 질내 또는 직장내 투여에 적합한 투여 형태로서 제제화된다. 질내 또는 직장내 투여에 적합한 투여 형태의 예는 페사리, 크림 또는 폼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 설하, 안구, 경피 또는 비강 투여에 적합한 투여 형태로서 제제화된다.
특정 실시양태에서, 경구 투여에 사용되는 본원에 기재된 고체 투여 형태는 제약 물질을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 제약 부형제는 충전제 또는 증량제, 감미제, 결합제, 함습제, 붕해제, 보존제, 퍼퓸제, 향미제, 항산화제, 용해 지연제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡수제, 윤활제, 착색제 및 제어 방출 작용제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태가 캡슐, 정제 또는 환제인 경우에, 본원에 기재된 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태가 젤라틴 캡슐인 경우에, 제약 조성물은 락토스, 유당, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제 및 중합체 담체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 항박테리아제, 항진균제, 또는 그의 조합을 포함한다. 항박테리아제 및 항진균제의 예는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 등장화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 투여 형태는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 벰페도산의 지속 방출 제제를 개시하는 PCT/US2019/018356을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 투여 형태는 급속 방출을 위해 제제화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 액체 투여 형태는 하기: 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제 중 하나 이상을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 경구 현탁액은 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 포함한 1종 이상의 현탁화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 1종 이상의 부형제를 포함하며, 여기서 1종 이상의 부형제는 동물 지방, 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화아연 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 분말 및 스프레이는 1종 이상의 부형제를 포함하며, 여기서 1종 이상의 부형제는 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘, 폴리아미드 분말 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 스프레이는 통상의 추진제를 포함할 수 있으며, 여기서 통상의 추진제는 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소 중 하나 이상을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 경피 패치는 신체로의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제어 전달을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태에 존재하는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 치료될 환자 및/또는 특정한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체와 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양일 것이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 물질은 고정 용량 제제로서 제조될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2018/0338922 및 국제 출원 번호 WO2018/218147 참조).
VI. 치료 및 투여 방법
다양한 실시양태에서, 제약 물질 및/또는 제약 조성물을 비롯한, 본원에 기재되고/거나 제조된 바와 같은 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 질환 또는 장애을 치료하는 방법은 일반적으로 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 제약 물질을 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다.
질환 및 장애의 예는 심혈관 질환, 심방 세동, 혈액 응고, 관상동맥 심장 질환, 응고항진 상태, 허혈, 심근경색, 근병증, 근염, 폐 색전증, 졸중, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 인슐린 저항성, 대사 증후군 장애 (예를 들어, 증후군 X), 갈락토스혈증, HIV 감염, 퍼옥시솜 증식자 활성화된 수용체-연관 장애, 균혈증, 혈전성 장애, 비만, 췌장염, 고혈압, 신질환, 암, 염증 (예를 들어, 간 염증), 염증성 근육 질환 (예를 들어, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 및 섬유조직염), 발기부전, 위장 질환, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 염증성 장애 (예를 들어, 천식, 혈관염, 궤양성 결장염, 크론병, 가와사키병, 베게너 육아종증, (RA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 및 자가면역 만성 간염), 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 및 골관절염), 골다공증, 연부 조직 류마티즘 (예를 들어, 건염), 윤활낭염, 자가면역 질환 (예를 들어, 전신 루푸스 및 홍반성), 스클레로더마, 강직성 척추염, 통풍, 가성통풍, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨병 (예를 들어, 제2형), 다낭성 난소 질환, 고지혈증 (예를 들어, 원발성 고지혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 (FH), 고콜레스테롤혈증 프레드릭슨 유형 IIa, 고콜레스테롤혈증 프레드릭슨 유형 IIb, 가족성 복합 고지혈증 (FCH)), 지단백질 리파제 결핍 (예를 들어, 고트리글리세리드혈증, 저알파지단백혈증, 및 고콜레스테롤혈증), 당뇨병과 연관된 지단백질 이상, 비만과 연관된 지단백질 이상, 및 알츠하이머병과 연관된 지단백질 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 방법은 고지혈증, 예컨대 원발성 고지혈증을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 및/또는 제약 조성물을 비롯한, 본원에 기재되고/거나 제조된 바와 같은 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 높은 수준의 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 높은 수준의 아포지단백질 B (apoB), 높은 수준의 지단백질(a) (Lp(a)), 높은 수준의 초저밀도 지단백질 (VLDL), 높은 수준의 비-고밀도 지질 콜레스테롤 (비-HDL-C), 높은 수준의 총 혈청 콜레스테롤 (TC), 높은 수준의 고감도 c-반응성 단백질 (hsCRP), 높은 수준의 피브리노겐, 높은 수준의 인슐린, 높은 수준의 글루코스, 및 낮은 수준의 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 중 하나 이상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 발명의 방법은 LDL-C를 저하시키고/거나, apoB를 저하시키고/거나, Lp(a)를 저하시키고/거나, VLDL를 저하시키고/거나, 비-HDL-C를 저하시키고/거나, TC를 저하시키고/거나, hsCRP를 저하시키는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 아데노신 트리포스페이트 시트레이트 리아제 (ACL)를 억제하고/거나, 콜레스테롤 합성을 억제하고/거나, 지방산 생합성을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 또는 제약 물질은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 확립된 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환을 갖는 성인에서 LDL-C를 저하시키기 위한 식이 및 최대 허용 스타틴 요법에 대한 보조제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제된 양의 본 발명의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물 또는 제약 물질은 체중 증가를 증가시키지 않으면서 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 물질 및/또는 제약 조성물을 비롯한, 본원에 기재되고/거나 제조된 바와 같은 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 노화, 알츠하이머병, 암, 심혈관 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 글루코스 대사의 장애, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 담즙 생산의 증진, 고혈압, 발기부전, 염증, 인슐린 저항성, 담즙에서의 지질 제거, C 반응성 단백질의 조정, 비만, 담즙에서의 옥시스테롤 제거, 췌장염, 파킨슨병, 퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체-연관 장애, 담즙에서의 인지질 제거, 신질환, 횡문근융해증, 균혈증, 수면 무호흡, 증후군 X, 및 혈전성 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 질환 및 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 지방간염, 알콜성 간 질환, 지방간, 간 지방증, 간 경변증, 간 섬유증, 및 임신 중 급성 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 간 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 비알콜성 지방간염이다. 일부 실시양태에서, 지방간염은 비알콜성 지방간 질환이다. 일부 실시양태에서, 장애는 알콜성 간 질환이다. 일부 실시양태에서, 장애는 지방간이다. 일부 실시양태에서, 장애는 간 지방증, 간 경변증 또는 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 임신의 급성 지방간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 성인이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 노화, 알츠하이머병, 암, 심혈관 질환, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 글루코스 대사의 장애, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 담즙 생산의 증진, 역 지질 수송의 증진, 고혈압, 발기부전, 염증, 인슐린 저항성, 담즙에서의 지질 제거, C 반응성 단백질의 조정, 비만, 담즙에서의 옥시스테롤 제거, 췌장염, 파킨슨병, 퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체-연관 장애, 담즙에서의 인지질 제거, 신질환, 균혈증, 대사 증후군 장애 (예를 들어, 증후군 X) 또는 혈전성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 장애는 지방이영양증, 리소솜 산 리파제 결핍, 및 글리코겐 축적 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 성인이다.
특정 실시양태에서, 장애는 C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스에 의한 감염, 알파 1-항트립신 결핍, 바센-콘츠바이크(Bassen-Kornzweig) 증후군, 저베타지질단백혈증, 복강 질환, 윌슨병 및 웨버-크리스찬(Weber-Christian) 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 장애는 B형 간염이다. 일부 실시양태에서, 장애는 C형 간염이다. 일부 실시양태에서, 장애는 인간 면역결핍 바이러스에 의한 감염이다. 일부 실시양태에서, 장애는 알파 1-항트립신 결핍이다. 일부 실시양태에서, 장애는 바센-콘츠바이크 증후군이다. 일부 실시양태에서, 장애는 저베타지질단백혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 복강 질환 또는 윌슨병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 웨버-크리스찬 증후군이다. 일부 실시양태에서, 환자는 성인이다.
특정 실시양태에서, 상태는 독성 간 손상, 총 비경구 영양, 중증 외과적 체중 감소, 환경 독성, 영양실조 및 기아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상태는 독성 간 손상이다. 일부 실시양태에서, 상태는 총 비경구 영양 또는 중증 외과적 체중 감소이다. 일부 실시양태에서, 상태는 환경 독성이다. 일부 실시양태에서, 상태는 영양실조 또는 기아이다. 일부 실시양태에서, 환자는 성인이다.
특정 실시양태에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여되거나, 또는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 중의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 선택된 투여량 수준은 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다.
특정 실시양태에서, 관련 기술 분야의 숙련된 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 용량에 상응하는 양일 것이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또 다른 치료제와 공-투여되는 경우에, 유효량은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단리되어 사용되는 경우보다 적을 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 1일 용량은 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 이를 초과하는 횟수의 하위-용량이 임의로 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일에 1회 투여이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 1일, 5일, 10일, 20일, 30일, 1주, 2주, 3주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 또는 5년 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자의 수명의 지속기간 동안 환자에게 투여된다.
VII. 조합 요법
다양한 실시양태에서, 본 발명의 제약 물질 및 제약 조성물을 비롯한, 본원에 기재되고/거나 제조된 바와 같은 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조합 요법의 일부일 수 있다. 특정 실시양태에서, 조합 요법은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제2 치료제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법은 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제2 치료제를 포함하는 제약 물질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 로바스타틴, 티아졸리딘디온 또는 피브레이트, 담즙산-결합-수지, 니아신, 항비만 약물, 호르몬, 항바이러스제 (예를 들어, 환자에서 간 질환을 유발하는 기저 C형 간염 감염을 치료하기 위한 것), 항암제 (예를 들어, 간세포성 암종 또는 간 질환 또는 지방간을 유발하는 다른 암을 치료하기 위한 것), 항산화제, 인슐린 저항성을 감소시키는 의약, 또는 지질 대사를 개선시키는 의약 (예를 들어, 고지혈증을 위한 치료), 티로포스틴, 술포닐우레아-기반 약물, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 아포지단백질 A-I 효능제, 아포지단백질 E, 심혈관 약물, HDL-상승 약물, HDL 인핸서, 또는 아포지단백질 A-I, 아포지단백질 A-IV 및/또는 아포지단백질 유전자의 조절제를 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약 물질의 총 중량의 99.0 중량% 초과이다.
다양한 실시양태에서, 제2 치료제는 스타틴 및/또는 에제티미브일 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2018/0078518 (벰페도산과 스타틴의 조합), 2018/0064671 및 2018/0338922 (벰페도산과 에제티미브의 조합); 국제 공개 번호 WO2018/218147 (벰페도산과 에제티미브의 조합); 및 국제 공개 번호 WO2018/148417 (벰페도산과 에제티미브 및 스타틴의 조합)을 참조한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 제약 물질 또는 제약 조성물을 투여하는 것은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 유익한 효과는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 치료제의 조합으로부터 얻어진 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함할 수 있다.
VIII. 키트
다양한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 i) 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 상태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 지침서, 및 ii) 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 물질)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
본원의 기재는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법; 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 방법; 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물; 및 키트를 포함한, 본 발명의 다중 측면 및 실시양태를 포함한다. 특허 출원은 구체적으로 본원에 기재된 바와 같은 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 포함한다. 특히, 제약 물질, 제약 조성물, 장애 또는 상태를 치료하는 방법, 및 키트는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 바와 같은, 벰페도산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고/거나 사용할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
실시예
본 명세서에 기재된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제조하는 제조 방법
본 실시예에서, 정제된 벰페도산의 합성은 도 1을 참조한다.
단계 1 - 화학식 (I)의 화합물의 제조
리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 제조
반응 용기에 디이소프로필아민 (317 ± 3 kg, 1.1 당량) 및 테트라히드로푸란 (THF, 2,102 ± 105 L)을 충전한 다음, 혼합물을 ≤ -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 온도를 ≤ -10℃에서 유지하면서 n-부틸리튬 (n-BuLi, 757 ± 8 kg, 1.2 당량)을 ≥ 1시간에 걸쳐 투입하였다. 충전 라인을 THF로 세정하였다. 첨가는 고도로 발열성이었다. 이어서, 최종적으로, 배치를 교반하면서 ≤ -10℃로 다시 냉각시켰다.
알킬화 반응
에틸 이소부티레이트 (317 ± 3 kg, 1.1 당량)를 ≤ -10℃에서 ≥ 1시간에 걸쳐 반응기에 첨가하였다 (도 1). 온도를 ≤ -10℃에서 유지하면서 배치를 교반하였다. 1-브로모-5-클로로펜탄 (460 ± 5 kg, 1.00 당량)을 ≤ -10℃에서 ≥ 1시간에 걸쳐 투여하였다. 상기 라인을 THF로 세정하였다. 첨가는 고도로 발열성이었다. 이어서 반응 혼합물을 ≤ -10℃에서 ≥ 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 단계는 기체 크로마토그래피를 사용하여 완결된 것을 확인하였다 (1-브로모-5-클로로펜탄: < 3 면적%). 이어서 반응 혼합물을 0 ± 5℃로 가온하고, 이 온도를 전환이 완결될 때까지 유지하였다. 기체 크로마토그래피를 사용하여 반응이 완결된 것을 확인하였다 (1-브로모-5-클로로펜탄: < 0.5 면적%).
켄칭 및 상 분리
9% 염산 (HCl, 1337 ± 50 kg)의 용액을 온도를 ≤ 30℃에서 유지하면서 ≥ 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 투여 후, 반응 혼합물을 ≤ 30℃에서 ≥ 15분 동안 교반하였다. 수성 층의 pH를 측정하였다 (범위: pH 6 내지 10). 교반을 멈추고, ≥ 30분 동안 층들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다.
THF의 증류 및 제거
용매를 진공 하에 ≤ 40℃에서의 증류에 의해 대략 950 L의 목적 부피로 제거하였다.
화학식 (I)의 화합물의 농도를 기체 크로마토그래피 (GC)를 사용하여 측정하였다 (화학식 (I)의 목적 화합물 농도 범위: 57-62 중량%). 필요한 경우, 화학식 (I)의 화합물의 농도를 목표 범위 내로 조정하기 위해, THF를 첨가하거나 또는 증류를 통해 추가로 제거하였다.
이어서 배치를 ≤ 30℃로 냉각시키고, 화학식 (I)의 조 화합물 농축물을 드럼에 두었다. 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위한 공정을 동일한 방식으로 반복하여 제2 배치를 수득하였다.
단계 2 - 화학식 (II)의 화합물의 제조
추가의 수성 세척
화학식 (I)의 화합물의 2개의 개별 배치 (THF 중 57 - 62% w/w 용액)를 용기에 충전하였다. 교반하면서, 5% HCl (1,767 ± 79 kg)을 ≤ 25℃에서 충전하였다. 첨가는 발열성이었다. 혼합물을 ≥ 15분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, ≥ 30분 동안 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여, 화학식 (I)의 화합물/THF를 반응기에 남겼다.
아이오다이드 교환 반응
메틸-에틸-케톤 (MEK, 4,384 ± 227L) 및 아이오딘화나트륨 (NaI, 831 ± 9 kg, 1.16 당량)을 교반하면서 충전하였다 (도 1). 배치를 환류 하에 가열하였다 (75-80℃). 대략 30시간 후, GC를 사용하여 반응 완결을 측정하였다 (화학식 (I)의 화합물 < 1.0 면적%). 반응이 완결되지 않은 경우, 추가 시간을 허용하고 (예상 반응 시간: 25 내지 35시간), 필요에 따라 NaI를 재충전하였다. 혼합물을 그 후 약 20℃로 냉각시켰다.
용매 교환 및 수성 후처리
배치를 증류물이 더 이상 수집되지 않을 때까지 ≤ 60℃에서 진공 증류를 통해 농축시켰다. 이어서 혼합물을 20 ± 5℃로 냉각시키고, n-헵탄 (3,624 ± 187L)을 충전하였다. 이어서 5% 수성 중아황산나트륨 (NaHSO3, 2,121 ± 104 kg)을 첨가하고, 혼합물을 ≥ 60분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, ≥ 60분 동안 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 물 (1980 ± 102L)을 첨가하고, 혼합물을 ≥ 60분 동안 교반하였다. ≥ 60분 동안 상들이 안정화되도록 하고, 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 필요에 따라 임의적인 제2 물 세척을 수행하였다.
최종 농축
배치를 증류물이 더 이상 수집되지 않을 때까지 ≤ 50℃에서 진공 증류를 사용하여 농축시켰다. 이어서 배치를 20℃로 냉각시키고, 화학식 (II)의 화합물을 드럼에 두고, 검정 분석을 위해 샘플링하였다. 예상 수율 범위는 80-120% (w/w%)였다.
단계 3 - 화학식 (IV)의 화합물의 제조
소듐 t-펜톡시드/DMAc 제조
하기 중간체/화학식 (IV)의 화합물 순서는 700 kg의 화학식 (II)의 화합물/n-헵탄의 충전물 (검정 시 94.9% wt/wt)(이는 665 kg의 화학식 (II)의 화합물의 충전물이 함유되었음을 나타냄)을 기반으로 하였다.
N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc, 1,476 ± 37 kg) 및 소듐 t-펜톡시드(271 ± 3 kg, 2.10 당량)의 용액을 용기에서 제조하고, 거의 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 대략 30분 동안 교반하였다.
제1 중간체의 제조
화학식 (II)의 화합물 (700 kg, 1 당량), DMAc (1,272 ± 27 kg), 및 TosMIC (219 ± 1 kg)를 용기에 충전하였다 (도 1 참조). 혼합물을 ≤ -5℃로 냉각시키고, 잘 교반하였다. 이 용액에, 소듐 t-펜톡시드/DMAc 혼합물을 ≤ -5℃에서 대략 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 전달 라인을 DMAc (181 ± 9 kg)로 세정하였다. 반응은 강한 발열성이었다. 반응 혼합물을 ≤ -5℃에서 ≥ 30분 동안 교반하였다. 전환은 자외선 검출 기능이 있는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-UV)를 사용하여 완결된 것을 확인하였다 (모노알킬화 TosMIC ≤ 1 면적% 및 화학식 (II)의 화합물 ≤ 1.4 면적%). 하기 지침 (표 18)에 기초하여 화학식 (II)의 화합물, TosMIC 및 소듐 t-펜톡시드의 임의적인 키커(kicker) 충전물을 필요에 따라 사용하여, 반응의 완결을 보장하였다:
표 18: 키커 충전 조치를 결정하기 위한 지침
Figure pct00057
켄칭 및 상 분리
n-헵탄 (2,407 ± 120 L) 및 물 (3,061 ± 153L)을 또 다른 반응기에 충전하였다. 제1 중간체 반응 혼합물을 0℃ 내지 40℃ (목표 20℃)의 온도 제어 하에 n-헵탄/물 혼합물로 옮겼다. 반응은 약간 발열성이었다. 전달 라인을 n-헵탄(470 ± 24 L)으로 세정하였다. 이어서 혼합물을 ≥ 1시간 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, ≥ 1시간 동안 혼합물이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 5% 수성 염화나트륨 (NaCl, 3,106 ± 147 kg)의 용액을 충전하고, 혼합물을 ≥ 1시간 동안 대략 20℃ (범위: 0℃ 내지 40℃)에서 교반하였다. 교반을 멈추고, ≥ 60분 동안 혼합물이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. n-헵탄 중 제1 중간체의 나머지 용액을 또 다른 용기로 옮겼다.
화학식 (IV)의 화합물 반응
이소프로필 아세테이트 (IPAc, 451 ± 23L)를 n-헵탄 중 제1 중간체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -10 ± 10℃로 냉각시켰다. 온도를 ≤ 25℃에서 유지하면서 진한 HCl (115 ± 2 kg)을 첨가하였다. 반응은 발열성이었고, 반응 혼합물을 필요한 경우에 20 ± 5℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 가온 기간 동안 ≥ 30분 동안 교반하였다. 반응 전환율을 HPLC-UV를 사용하여 측정하였다 (중간체 ≤ 2 면적%).
켄칭 및 상 분리
별도의 용기에서, 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (50% wt/wt, 175 ± 2 kg)을 물 (1927 ± 96L)과 합하였다. 생성된 수성 NaOH 용액을 대략 20℃ (범위: 10℃ 내지 40℃)에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 물로 세정하였다. 혼합물을 ≥ 3시간 동안 교반하였다. 중화 종점은 pH 9 내지 12이다. 교반을 멈추고, ≥ 60분 동안 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. NaCl (55 ± 3 kg), 물 (1,572 ± 79 L) 및 50% 수산화나트륨 (4.6 ± 0.2 kg)을 함유하는 묽은 수용액을 별도의 용기에서 제조하고, 화학식 (IV)의 화합물 생성물 혼합물에 충전하였다. 물 세정액 (128 ± 6L)을 적용하고, 혼합물을 ≥ 60분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, ≥ 60분 동안 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다.
농축
증류물이 더 이상 수집되지 않을 때까지 혼합물을 ≤ 80℃에서 진공 하에 농축시켰다. GC를 사용하여 증류를 모니터링하였다 (화학식 (IV)의 화합물 ≥ 75 면적%). 배치를 대략 20℃로 냉각시키고, 화학식 (IV)의 화합물 농축물을 제2 배치가 제조될 때까지 유지하였다. 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법을 동일한 방식으로 반복하여 n-헵탄 중 화학식 (IV)의 화합물의 제2 배치를 제공하였다. 이어서 제2 배치 (n-헵탄 중)를 최종 증류 및 패키징을 위해 제1 배치와 합하였다. 생성물을 칭량하고, 검정을 위해 샘플링하였다. 예상 수율 범위는 80-120% w/w이다.
단계 4 - 화학식 (V)의 화합물 (조 벰페도산)의 제조
반응 1 (케톤 환원)
화학식 (IV)의 화합물 (545 ± 5 kg) 및 에탄올 (EtOH, 1090 ± 55 kg)을 용기에 충전하였다. 배치를 ≤ 35℃에서 유지하면서, 수소화붕소나트륨 (40% NaOH 중 NaBH4, 12 wt%, 155 ± 2 kg, 0.35 당량)을 대략 2-3시간에 걸쳐 충전하였다 (도 1). 첨가는 발열성이었다. 충전관을 물 (155 ± 8 kg)로 세정하였다. 25 ± 10℃에서 ≥ 1시간 동안 유지한 후, HPLC-UV를 사용하여 전환을 측정하였다 (화학식 (IV)의 화합물 ≤ 0.5 면적%).
반응 2 (비누화)
NaOH의 수용액 (50% wt/wt, 435 ± 4 kg)을 ≤ 50℃에서 용기에 충전하였다. 첨가는 발열성이었다. 충전 라인을 물 (155 ± 8 kg)로 세정하고, 반응 혼합물을 50 ± 5℃로 ≥ 6시간 동안 가온하였다. HPLC-UV를 사용하여 비누화를 측정하였다 (화학식 (V)의 화합물 모노에스테르 ≤ 0.5 면적%). 물 (1873 ± 94 kg)을 반응 혼합물에 충전하였다. 배치 부피가 목표 수준 (대략 2184 L)에 도달할 때까지 EtOH 및 물을 ≤ 50℃에서 진공 하에 증류시켰다. 혼합물을 또 다른 반응기로 옮기고, 전달 라인을 물 (273 ± 14 kg)로 세정하였다.
pH 조정, 상 분리 및 추출
메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 1628 ± 81 kg)를 첨가하고, 배치를 10 - 15℃로 냉각시켰다. 진한 HCl (647 ± 6 kg)을 10 - 20℃에서 천천히 첨가하고 (첨가는 발열성이었음), 배치를 ≥ 1시간 동안 교반하였다. pH 분석을 위해 샘플을 취하고, 필요에 따라 HCl 또는 NaOH로 pH를 조정하였다 (목표 pH 범위: 5 내지 6). 수소 기체의 형성이 관찰되었다. 교반을 멈추고, 10 - 20℃에서 ≥ 60분 동안 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 배치를 또 다른 용기로 옮기고, MTBE로 세정하였다. MTBE 중 화학식 (V)의 화합물의 농도를 HPLC-UV를 사용하여 측정하였다 (화학식 (V)의 화합물: 17 중량% 내지 20 중량%).
단계 5 - 화학식 (V)의 화합물의 정제/화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 제조
실리카 겔 준비
실리카 겔 플러그에 대한 직경 x 높이 비는 1 x 1 내지 1 x 3으로 다양하였다. 실리카 겔 (60 ± 2 kg)을 필터에 충전하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 습윤시키고, 이를 반응기에 충전한 다음, 필터로 배수시켰다. 실리카 겔 층을 50 ± 5℃의 EtOAc (1,173 ± 59 kg)를 재순환시킴으로써 예열하였다. 과량의 EtOAc를 화학식 (V)의 화합물 배치의 여과 직전에 제거하였다.
에틸 아세테이트로의 용매 교환
MTBE 중 화학식 (V)의 화합물을 반응기에 충전하였다. 배치를 진공 하에 ≤ 50℃에서 초기 부피의 30% 내지 35%로 농축시켰다. EtOAc (2,002 ± 100 kg)를 충전하고, 배치를 다시 초기 부피의 30% 내지 35%로 농축시켰다. EtOAc (1601 ± 80 kg)를 충전하고, 증류를 반복하였다. EtOAc (1601 ± 80 kg)를 충전하고, 배치를 샘플링하였다. 용매 교환을 GC에 의해 측정하였다 (MTBE ≤ 0.1 중량%). 추가의 EtOAc 충전 및 증류를 필요에 따라 수행하였다.
실리카 겔 여과
용매 교환이 완료되었을 때, 배치를 50 ± 5℃로 가온하였다. 이어서, 배치를 예열된 실리카 겔 플러그를 통해 또 다른 반응기 내로 여과하였다. 라인 및 실리카 겔을 세정하기 위해, EtOAc (964 ± 20 kg)를 반응기에 충전하고, 50℃로 가온한 다음, 가온된 EtOAc의 일부를 실리카 겔 플러그를 통해 통과시켰다. 실리카 겔 필터 상에서의 체류로 인한 생성물의 손실을 HPLC를 사용하여 측정하였다 (용리액 중 화학식 (V)의 화합물 ≤ 0.5 중량%). EtOAc로의 추가의 플러싱을 필요에 따라 수행하였다. EtOAc 중 정제된 화학식 (V)의 화합물을 진공 하에 ≤ 50℃에서 증류에 의해 대략 1700 L의 최종 부피로 부분적으로 농축시켰다.
결정화
EtOAc 중 농축된 화학식 (V)의 화합물의 온도를 대략 50 ± 5℃로 조정하였다. 물 (24 ± 1 kg)을 충전하고, 라인을 EtOAc (74 ± 10 kg)로 세정하고, 용액을 50 ± 5℃에서 ≥ 1시간 동안 유지하였다. 이어서 용액을 천천히 교반하면서 14℃/시간의 냉각 속도를 사용하여 22 ± 5℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 ≥ 2시간 동안 유지하여 결정화를 개시시켰다. 슬러리 형성이 확인되면, 용액을 대략 20-25℃에서 ≥ 6시간 동안 교반하였다. 이어서 배치를 11℃/시간의 냉각 속도를 사용하여 0 ± 5℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 ≥ 6시간 동안 교반하였다.
단리 및 건조
화학식 (V)의 화합물의 조 결정질 형태를 0 ± 5℃에서 원심분리에 의해 단리한 다음, 냉각된 EtOAc로 0 ± 5℃에서 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 ≤ 45℃에서 건조시켰다. 건조를 손실 건조 (LOD)에 의해 모니터링하였다 (LOD ≤ 0.5%).
임의적인 계내 여과
반응기-내 (계내) 여과를 갖도록 설계된 용기의 경우, 0 ± 5℃에서 ≥ 1시간 동안 슬러리를 안정화되도록 하였다. 배치를 여과하고, 습윤 케이크를 반응기에 두었다. EtOAc (1,064 ± 53 kg)를 또 다른 용기에 충전하고, 0 ± 5℃로 냉각시키고, 디캔트 필터를 통해 습윤 케이크를 함유하는 반응기로 역방향으로 통과시켰다. 배치를 ≥ 1시간 동안 교반한 다음, ≥ 1시간 동안 안정화되도록 하였다. 여과를 반복하였다. 슬러리 세척 및 여과 공정을 동일한 방식으로 3회 반복하였다.
단계 6 - 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질의 제조
재결정화 (에틸 아세테이트/물)
계내 여과 후, 단계 5에서 생성된 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 양을, 단계 4에서 화학식 (IV)의 화합물 (충전물 양 - 545 kg)의 화학식 (V)의 화합물로의 100% 전환이 있었다는 가정에 기초하여 추정하였다 (도 1).
반응기에서, EtOAc를 부피가 1433 L 표시에 도달할 때까지 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태 습윤케이크에 충전한 다음 (대략 619 kg의 EtOAc), 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 55-60℃로 가열하였다. 투명한 용액에, 물 (16 ± 1 kg)을 첨가하고, 배치를 ≥ 1시간 동안 55-70℃에서 교반하였다. 온도를 55 ± 5℃로 조정하고, 이어서 배치를 폴리쉬 여과를 통해 또 다른 반응기로 옮겼다. 반응기, 필터 및 라인을 EtOAc (162 ± 12 kg)로 세정하였다. 온도를 55 ± 5℃로 조정하였다.
이어서 뜨거운 용액을 ≥ 1시간에 걸쳐 30 ± 5℃로 냉각시키고, ≥ 2시간 동안 교반하였다. 이어서 배치를 ≥ 1시간에 걸쳐 40 ± 5℃로 가열한 다음, 40 ± 5℃에서 ≥ 1시간 동안 유지하였다. 이어서 배치를 ≥ 1시간에 걸쳐 35 ± 5℃로 냉각시킨 다음, 35 ± 5℃에서 ≥ 2시간 동안 유지하였다. 이어서 배치를 ≥ 5시간에 걸쳐 5 ± 5℃로 냉각시킨 다음, 5 ± 5℃에서 ≥ 4시간 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 세척 용매는 아세토니트릴 (ACN)이었고, 사용을 위해 20 ± 10℃에서 저장하였다.
화학식 (V)의 화합물의 단리, 건조, 화합물 확인 및 IPC 시험
정제된 화학식 (V)의 화합물 고체를 원심분리에 의해 수집한 다음, 아세토니트릴 (2 x 2 kg/화학식 (V)의 화합물 kg)로 20 ± 10℃에서 세척하여 모든 잔류 모액을 제거하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 ≤ 45℃에서 건조시켰다. 수율: 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질 324.2 kg (84.9%).
CDCl3 중 정제된 화학식 (V)의 화합물의 10 mg/mL 및 50 mg/mL 용액을 제조함으로써 1H- 및 13C-NMR 분석을 위한 정제된 화학식 (V)의 화합물을 제조하였다. 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼은 이노바(Inova) 500MHz NMR 분광계를 사용하여 얻었다. 적분의 보다 우수한 상대적 정량화 및 모든 신호가 포획되는 것을 보장하기 위해, 윈도우를 5000에서 8000 Hz로 확장하고, 획득 사이의 대기 시간을 1초에서 25초로 연장하였다. 화학식 (V)의 화합물의 얻어진 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼 (각각 도 2(a) 및 2(b))은 벰페도산의 공지된 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼과 일치한다 (표 19).
표 19: 벰페도산 1H- 및 13C-NMR 할당
Figure pct00058
정제된 화학식 (V)의 화합물의 샘플을 양성 전기분무 모드로 작동하는 써모(Thermo) LTQ-XL 질량 분광계 전기분무기에 커플링된 애질런트(Agilent) 1100 HPLC 상에서 실행하였다. 캐필러리 온도는 200℃였다. 칼럼은 워터스 엑스-브리지(Waters X-Bridge) C18, 4.6 x 75 mm, 2.5 μm였다. 이동상 A는 0.05% 포름산이었고, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.04% 포름산이었다. 화학식 (V)의 화합물의 실험 질량은 344.38 Da인 것으로 밝혀졌으며, 이는 벰페도산에 대한 계산된 질량 344.49 Da과 잘 일치한다.
예상 수율 범위는 66-91%였다. 잔류 용매를 GC를 사용하여 측정하여 건조의 완결을 결정하였다 (ACN ≤ 350 ppm). 건조가 완결되었을 때, 하전 에어로졸 검출 (CAD)을 갖춘 HPLC를 사용하여 불순물을 측정하였다 (미지의 불순물 ≤ 0.08 중량% 및 공지된 불순물 ≤ 0.13 중량%). 불순물 프로파일 기준을 충족시킨 경우, 생성물을 최종 활성 제약 성분 (API)으로서 처리하였다. 불순물 프로파일 기준이 충족되지 않은 경우, 또 다른 재결정화를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 3에 기재된 HPLC 검정을 사용하여, 정제된 화학식 (V)의 화합물의 순도가 99.6% (w/w)인 것으로 결정하였다.
화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 X선 분말 회절 (XRPD) 데이터를 패널리티컬 엑스퍼트(Panalytical X'Pert)3 분말 회절계 (Cu, Kα 방사선; X선 튜브 설정 - 45 kV, 40 mA; 발산 슬릿 - 고정된 1/8°; 스캔 모드 - 연속; 스캔 범위 - 3 내지 40° (2θ); 스캔 스텝 시간 - 18.87초; 스텝 크기 - 0.0131° (2θ))를 사용하여 수집하였다. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 샘플을 Si 제로-배경 홀더 상에 놓았다. 2 세타 위치를 패널리티컬 Si 참조 표준 디스크에 대해 보정하였다. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 XRPD 패턴은 도 4에 제공된다. 도 4의 XRPD 패턴의 표로 나타낸 특징은 하기 표 20에 제공되며, 이는 회절각 2θ 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)를 열거한다.
화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 데이터를 TA Q2000 DSC 기기를 사용하여 수집하였다. 인듐 참조 표준을 사용하여 DSC 기기를 보정하였다. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 샘플을 크림핑된 알루미늄 샘플 팬 내부에 위치시키고, 주위 온도 (~ 25℃)에서 300℃까지 10℃/분의 속도로 가열하였다. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 DSC 곡선은 도 5에 제공된다. DSC 곡선은 약 92.4℃의 개시 값을 갖는 흡열 사건을 나타냈다.
화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 열중량 분석 (TGA) 데이터를 TA 디스커버리 550 TGA 기기를 사용하여 수집하였다. TGA 기기를 니켈 참조 표준을 사용하여 보정하였다. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 샘플을 개방 백금 샘플 팬에 넣고, 10℃/분의 속도로 대략 주위 온도 (~ 25℃)에서 약 315℃까지 가열하였다. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 TGA 곡선은 도 6에 제공된다. TGA 곡선은 분해가 일어나기 전에 무시할만한 중량 손실을 나타내었다.
표 20: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴 데이터
Figure pct00059
Figure pct00060
또한, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 단결정을 단결정 X선 회절에 의해 분석하였다. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 단위 셀 파라미터 및 데이터 수집 및 구조 정밀화 방법은 각각 표 21 및 22에 제시된다.
표 21: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 단위 셀 파라미터
Figure pct00061
표 22: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 데이터 수집 및 구조 정밀화 방법
Figure pct00062
원자 좌표 (x104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2x103)가 하기 표 23에 제시된다. U(eq)는 직교 Uij 텐서의 트레이스의 1/3으로서 정의된다.
표 23: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 원자 좌표 및 등가 등방성 원자 변위 파라미터
Figure pct00063
결합 길이 (Å)가 하기 표 24에 제시된다.
표 24: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 선택된 결합 길이 (Å)
Figure pct00064
결합 각도 (°)가 하기 표 25에 제시된다.
표 25: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 선택된 결합 각도 (°)
Figure pct00065
비틀림 각도 (°)가 하기 표 26에 제시된다.
표 26: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 선택된 비틀림 각도 (°)
Figure pct00066
이방성 변위 파라미터 (Å2)가 하기 표 27에 제시된다. 이방성 변위 인자 지수는 형태: -2π2[h2a*2U11 + ... + 2 h k a*b* U12]로 표현될 수 있다.
표 27: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2)
Figure pct00067
수소 원자 좌표 및 등방성 원자 변위 파라미터 (Å2)가 하기 표 28에 제시된다.
표 28: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 수소 원자 좌표 및 등방성 변위 파라미터 (Å2)
Figure pct00068
Figure pct00069
선택된 수소 결합 정보 (Å 및 °)가 하기 표 29에 제시된다.
표 29: 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태에 대한 선택된 수소 결합 형성 (Å 및 °)
Figure pct00070
등가 원자를 생성하는 데 사용된 대칭 변환: #1 x,y-1,z #2 -x+1,-y+2,-z+1 #3 -x+1,y+1/2,-z+3/2
실시예 2: 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제조하는 대안적 제조 방법
단계 1 - 화학식 (I)의 화합물의 제조
리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 제조
반응 용기에 디이소프로필아민 대략 321 kg 및 테트라히드로푸란 (THF) 대략 1870 L을 충전한 다음, 혼합물을 -18℃ 내지 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 -18℃ 내지 -5℃로 유지하면서 n-부틸리튬 (n-BuLi, 헵탄 중 용액) 대략 794 kg를 천천히 투입하였다. 배치를 교반하면서 -18℃ 내지 -5℃로 유지하였다.
알킬화 반응
대략 317 kg의 에틸 이소부티레이트를 LDA를 함유하는 반응기에 목표 ≥ 1시간에 걸쳐 온도를 -18℃ 내지 -5℃로 제어하면서 첨가하였다. 이어서 라인을 대략 100 L THF로 세정하였다. 온도를 -18℃ 내지 -5℃에서 유지하면서 배치를 교반하였다. 대략 460 kg의 1-브로모-5-클로로펜탄을 -18℃ 내지 -5℃에서 목표 ≥ 1시간에 걸쳐 투여하였다. 이어서 라인을 대략 100L THF로 세정하였다. 반응 혼합물을 -18℃ 내지 -5℃에서 교반한 다음, 0℃ ± 5℃로 가온하였다. 반응은 기체 크로마토그래피 (GC)를 사용하여 완결된 것을 확인하였다 (1-브로모-5-클로로펜탄: ≤ 0.4 면적%).
켄칭 및 상 분리
온도를 ≤ 30℃에서 유지하면서 9% 수성 염산 (HCl)의 용액 대략 1337 kg를 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 투여 후, 반응 혼합물을 20℃ ± 5℃에서 ≥ 15분 동안 교반하였다. 층들이 안정화되도록 하였다. 이어서 수성 층의 pH를 측정하였다 (범위: pH 6 내지 10). pH 범위가 충족되지 않으면, 추가의 수산화나트륨 (NaOH) 또는 (HCl)을 첨가할 수 있다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다.
THF의 증류 및 제거
용매를 진공 하에 ≤ 40℃에서의 증류에 의해 대략 950 L의 목적 부피로 제거하였다.
화학식 (I)의 조 화합물 농축물을 반응 용기에 일시적으로 저장하거나, 또는 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 가공이 계속될 때까지 드럼에 두었다. 화학식 (I)의 화합물 공정을 동일한 방식으로 반복하여 제2 배치를 수득하였다.
단계 2 - 화학식 (II)의 화합물의 제조
추가의 수성 세척
THF 중 화학식 (I)의 화합물의 2개의 개별 배치를 용기에 충전하였다. 교반하면서, 이어서 5% 수성 HCl 용액 대략 1767 kg를 20℃ ± 5℃에서 충전하였다. 혼합물을 ≥ 15분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여, 반응기에 화학식 (I)의 화합물/THF를 남겼다.
아이오다이드 교환 반응
대략 4386 L의 메틸-에틸-케톤 (MEK) 및 대략 824 kg의 아이오딘화나트륨 (NaI)을 교반하면서 충전하였다. 배치를 환류로 가열하였다. 대략 30시간 후, GC를 사용하여 반응 완결을 측정하였다 (화학식 (I)의 화합물 ≤ 3.0 면적%). 반응이 완결되지 않은 경우, 추가의 시간이 허용되며, 필요한 경우 추가의 NaI를 충전할 수 있다. 이어서 혼합물을 대략 20℃ ± 10℃로 냉각시켰다.
용매 교환 및 수성 후처리
배치를 증류물이 더 이상 수집되지 않을 때까지 진공 증류를 통해 ≤ 60℃에서 농축시켰다. 이어서 대략 3000 L의 n-헵탄을 충전하였다. 대략 2115 kg의 5% 수성 중아황산나트륨 (NaHSO3)을 제조하고, 화학식 (II)의 화합물 반응 혼합물을 첨가하였다. 대략 612 L의 n-헵탄 세정액을 충전하였다. 혼합물을 20℃ ± 5℃에서 교반하였다. 교반을 멈추고, 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 약 1976 L의 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상들이 안정화되도록 한 다음, 하부 수성 상을 제거하여 처리하였다. 물 세척을 1회 더 반복하였다.
최종 농축
배치를 증류물이 더 이상 수집되지 않을 때까지 ≤ 50℃에서 진공 증류를 사용하여 농축시켰다. 이어서 화학식 (II)의 화합물을 드럼에 두고, 중간체 시험을 위해 샘플링하였다. 예상 수율 범위는 80% 내지 100%이다.
단계 3 - 화학식 (IV)의 화합물의 제조
소듐 t-펜톡시드/DMAc 제조
하기 제1 중간체/화학식 (IV)의 화합물 순서는 대략 722 kg의 화학식 (II)의 화합물/헵탄의 충전물 (검정 시 90.0% wt/wt)(이는 650 kg의 화학식 (II)의 화합물의 충전물이 함유되었음을 나타냄)을 기반으로 하였다.
대략 1450 kg의 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc) 및 대략 267.3 kg의 소듐 t-펜톡시드의 용액을 용기에서 제조하고, 혼합물을 ≤ 30℃에서 교반하였다.
제1 중간체의 제조
헵탄 (대략 722 kg), DMAc (대략 1259 kg) 및 TosMIC (대략 213.8 kg) 중 화학식 (II)의 화합물을 용기에 충전하였다. 이어서 혼합물을 -15℃ 내지 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 잘 교반하였다. 이 용액에, 소듐 t-펜톡시드/DMAc 혼합물을 -15℃ 내지 0℃에서 첨가하였다. 전달 라인을 대략 178 kg DMAc로 세정하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 0℃에서 교반하였다. 전환은 자외선 검출 기능이 있는 (HPLC-UV) 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 완결된 것을 확인하였다 (모노알킬화 TosMIC ≤ 3.0 면적% 및 화학식 (II)의 화합물 ≤ 3.0 면적%). 표 30에 제시된 정보에 기초하여 화학식 (II)의 화합물, TosMIC 및 소듐 t-펜톡시드의 임의적인 키커 (추가의) 충전물을 필요에 따라 사용하여, 반응의 완결을 보장할 수 있다.
표 30. 중간체의 제조를 위한 임의적인 키커 충전물
Figure pct00071
켄칭 및 상 분리
대략 2344 L의 n-헵탄 및 대략 2993 L의 물을 또 다른 반응기에 충전하였다. 제1 중간체 반응 혼합물을 0℃ 내지 40℃ (목표 20℃)의 온도 제어 하에 헵탄/물 혼합물로 옮겼다. 이어서 전달 라인을 대략 456 L n-헵탄으로 세정하였다. 혼합물을 0℃ 내지 40℃에서 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 이어서 교반을 멈추고, 혼합물이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 약 5% 수성 염화나트륨 (NaCl)의 용액 대략 3036 kg를 충전하고, 혼합물을 교반하였다. 이어서 교반기를 멈추고, 혼합물이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다.
화학식 (IV)의 화합물 반응
이소프로필 아세테이트 (IPAc) 대략 440 L을 헵탄 중 제1 중간체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -15℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. 이어서 온도를 -15℃ 내지 25℃에서 유지하면서 진한 HCl (대략 112 kg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 필요한 경우에 10℃ 내지 25℃로 가온되도록 하였다. 10℃ 내지 25℃에 도달하면 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였다. 반응 전환율을 HPLC-UV를 사용하여 측정하였다 (제1 중간체 ≤ 20 면적%).
켄칭 및 상 분리
별도의 용기에서, 대략 177 kg의 NaOH (50% wt/wt)를 약 1884 L의 물과 합하였다. 이어서 생성된 수성 NaOH 용액을 대략 20℃ (범위: 10℃ 내지 40℃)에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 라인을 대략 124 L 물로 세정하였다. 혼합물을 교반하였다. 중화 종점은 pH 9 내지 12이다. 교반을 멈추고, 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. 약 54 kg의 NaCl, 약 1535L의 물 및 약 4.5 kg의 50% NaOH를 함유하는 묽은 수용액을 별도의 용기에서 제조하고, 화학식 (IV)의 화합물 생성물 혼합물에 충전하였다. 이어서 대략 126 L의 물 세정액을 적용하였다. 혼합물을 교반하고, 상을 안정화시키고, 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다.
농축
혼합물을 진공 하에 ≤ 80℃에서 감소된 부피로 농축시켰다. 이어서 배치를 대략 20℃로 냉각시키고, 화학식 (IV)의 화합물 농축물을 제2 배치가 제조될 때까지 유지하였다. 화학식 (IV)의 화합물 공정을 동일한 방식으로 반복하여 헵탄 중 화학식 (IV)의 화합물의 제2 배치를 수득하였다. 이어서 제2 배치 (헵탄 중)를 최종 증류를 위해 제1 배치와 합하였다. GC를 사용하여 증류를 모니터링하였다 (화학식 (IV)의 화합물 ≥ 75 중량%). 생성물의 포장을 수행하였다. 생성물을 칭량하고, 중간체 시험을 위해 샘플링하였다. 예상 수율 범위는 85% 내지 105%이다.
단계 4 - 화학식 (V)의 화합물 (조 벰페도산)의 제조
반응 1 (케톤 환원)
화학식 (IV)의 화합물 대략 710 kg 및 에탄올 (EtOH) 대략 1420 kg를 용기에 충전하였다. 배치를 25℃ ± 10℃에서 유지하면서, 대략 202 kg 수소화붕소나트륨 (NaBH4, 40% NaOH 중 12 wt%, 대략 0.35 당량)을 충전하였다. 이어서 충전 라인을 대략 202 kg 물로 세정하였다. 25℃ ± 5℃에서 ≥ 1시간 동안 유지한 후, HPLC-UV를 사용하여 전환을 측정하였다 (화학식 (IV)의 화합물 ≤ 0.9 면적%).
반응 2 (비누화)
대략 567 kg의 NaOH 용액 (50% wt/wt)을 15℃ 내지 50℃에서 충전하였다. 충전 라인을 대략 202 kg 물로 세정하고, 반응 혼합물을 50℃ ± 5℃에서 ≥ 6시간 동안 가온하였다. HPLC-UV를 사용하여 비누화를 측정하였다 (화학식 (V)의 화합물 모노에틸 에스테르 ≤ 1.3 면적%). 대략 2440 kg 물을 반응 혼합물에 충전하였다. 배치 부피가 목표 수준 (대략 2845 L)에 도달할 때까지 EtOH 및 물을 진공 하에 ≤ 50℃에서 증류시켰다.
pH 조정, 상 분리 및 추출
혼합물을 물 대략 356 L로 희석한 다음, 배치를 15℃ 내지 50℃에서 유지하면서 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 2121 kg를 첨가하였다. 배치를 10℃ 내지 20℃로 냉각시켰다. 진한 HCl (대략 912 kg)을 10℃ 내지 20℃에서 천천히 첨가하였다. pH 분석을 위해 샘플을 취하고, 필요에 따라 HCl 또는 NaOH로 pH를 조정하였다 (목표 pH 범위: 5.0 내지 6.0). 교반을 멈추고, 상들이 안정화되도록 하였다. 하부 수성 상을 제거하여 폐기하였다. MTBE 중 화학식 (V)의 화합물의 농도를 HPLC-UV를 사용하여 측정하였다. 이어서 배치를 또 다른 용기로 옮기고, 대략 629 kg의 MTBE로 세정하였다.
단계 5 - 화학식 (V)의 화합물의 정제/화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 제조
실리카 겔 준비
실리카 겔 플러그에 대한 직경 x 높이 비는 1 x 0.8 내지 1 x 3으로 다양할 수 있다. 대략 78 kg의 실리카 겔을 필터에 충전하였다. 실리카 겔 층은 대략 50℃ ± 5℃의 EtOAc 1173 kg를 재순환시킴으로써 준비하였다. 과량의 EtOAc를 화학식 (V)의 화합물 배치의 여과 직전에 제거하였다.
에틸 아세테이트로의 용매 교환
MTBE 중 화학식 (V)의 화합물을 진공 하에 ≤ 50℃에서 대략 1148 L로 농축시켰다. EtOAc 대략 2608 kg를 충전한 다음, 배치를 다시 대략 1148 L로 농축시켰다. EtOAc 대략 2086 kg를 충전하고, 증류를 반복하였다. EtOAc (대략 2086 kg)를 충전한 다음, 배치를 샘플링하였다. 용매 교환을 GC로 측정하였다 (MTBE ≤ 0.1 중량%). 필요한 경우에 추가의 EtOAc 충전 및 증류를 수행할 수 있다.
실리카 겔 여과
용매 교환이 완료되었을 때, 배치를 45℃ 내지 55℃로 가온하였다. 이어서, 배치를 예열된 실리카 겔 플러그를 통해 또 다른 반응기 내로 여과하였다. 라인 및 실리카 겔을 세정하기 위해, EtOAc 대략 521 kg를 반응기에 충전하고, 50℃ ± 5℃로 가온한 다음, 가온된 EtOAc를 실리카 겔 플러그를 통해 통과시켰다. 이어서 EtOAc 혼합물 중 정제된 화학식 (V)의 화합물을 진공 하에 ≤ 50℃에서 증류에 의해 대략 2321 L의 최종 부피로 부분적으로 농축시켰다.
결정화
EtOAc 중 농축된 화학식 (V)의 화합물을 대략 50℃ ± 5℃로 조정하였다. 물 대략 31.3 kg를 충전하고, 용액을 50℃ ± 5℃에서 ≥ 1시간 동안 유지하였다. 이어서 용액을 ≥ 2시간에 걸쳐 교반하면서 22℃ ± 5℃로 천천히 냉각시켜 화학식 (V)의 화합물의 결정화를 개시시켰다. 혼합물을 대략 22℃ ± 5℃에서 ≥ 6시간 동안 교반한 다음, 슬러리 형성을 확인하였다. 슬러리가 존재하지 않는 경우, 20℃ 내지 25℃에서 추가로 교반하고 필요한 경우 시딩을 수행할 수 있다. 이어서 배치를 0℃ ± 5℃로 ≥ 2시간에 걸쳐 천천히 냉각시키고, 0℃ ± 5℃에서 ≥ 6시간 동안 교반하였다.
임의적인 계내 여과
반응기-내 (계내) 여과를 갖도록 설계된 용기의 경우, 슬러리를 대략 0℃에서 안정화되도록 하였다. 이어서 배치를 여과하고, 습윤 케이크를 반응기에 남겼다. 대략 1386 kg의 EtOAc를 또 다른 용기에 충전하고, 0℃ ± 5℃로 냉각시키고, 습윤 케이크를 함유하는 반응기로 옮겼다. 배치를 0℃ ± 5℃에서 교반한 다음, 안정화되도록 하였다. 고체를 여과하였다. 슬러리 세척 및 여과 공정을 동일한 방식으로 3회 반복하였다.
단계 6 - 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질의 제조
재결정화 (에틸 아세테이트/물)
계내 여과 후, 화학식 (V)의 화합물의 양은 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 데 사용된 화학식 (IV)의 화합물의 충전물 양 (710 kg)의 100% 전환에 기초하여 대략 488 kg인 것으로 추정된다.
반응기에서, 부피가 1867 L 표시에 도달할 때까지 EtOAc를 화학식 (V)의 화합물 고체에 충전한 다음, 현탁액을 교반하면서 55℃ 내지 60℃로 가열하였다. 혼합물에, 대략 20.5 kg의 물을 첨가하고, 배치를 55℃ 내지 70℃에서 ≥ 1시간 동안 교반하였다. 용액의 형성에 대한 체크를 수행하였다. 이어서 배치를 폴리쉬 여과를 통해 또 다른 반응기로 옮겼다. 반응기, 필터 및 라인을 EtOAc로 세정하였다. 이어서 온도를 55℃ ± 5℃로 조정하였다. 이어서 뜨거운 용액을 ≥ 2시간에 걸쳐 30℃ ± 5℃로 냉각시킨 다음, 30℃ ± 5℃에서 ≥ 2시간 동안 교반하였다. 슬러리가 존재하지 않는 경우에, 30℃ ± 5℃에서의 추가의 교반 및 시딩이 필요에 따라 수행될 수 있다. 이어서 배치를 40℃ ± 5℃로 ≥ 1시간에 걸쳐 가열하고, 40℃ ± 5℃에서 ≥ 1시간 동안 유지하였다. 이어서 배치를 ≥ 1시간에 걸쳐 35℃ ± 5℃로 냉각시키고, 35℃ ± 5℃에서 ≥ 2시간 동안 유지하였다. 이어서 배치를 ≥ 5시간에 걸쳐 5℃ ± 5℃로 천천히 냉각시키고, 5℃ ± 5℃에서 ≥ 4시간 동안 유지하였다.
단리, 건조 및 IPC 시험
생성된 고체를 원심분리에 의해 단리하고, ≤ 2000 kg 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서 습윤 케이크를 진공 하에 ≤ 45℃ (재킷)에서 건조시켰다. 잔류 용매를 GC를 사용하여 측정하여 건조의 완결을 결정하였다 (ACN ≤ 410 ppm 및 EtOAc ≤ 5000 ppm). 예상 수율 범위는 66% 내지 91%이다. 제약 물질 방출 사양 기준을 충족시킨 경우, 생성물을 최종 제약 물질로서 처리하였다. 제약 물질 방출 사양이 충족되지 않는 경우, 제2 재결정화를 수행하였다.
임의적인 제2 재결정화 (에틸 아세테이트/물)
하기 절차는 대략 430 kg의 배치 크기에 대한 화학식 (V)의 화합물의 제2 재결정화를 기재한다.
화학식 (V)의 화합물 고체 (대략 430 kg)에 이어서 EtOAc (대략 1238 kg)를 용기에 충전하였다. 이어서 현탁액을 교반하면서 55℃ 내지 60℃로 가열하였다. 혼합물에, 대략 18 kg의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 55℃ 내지 70℃에서 ≥ 1시간 동안 교반하였다. 용액의 형성에 대한 체크를 수행하였다. 이어서 온도를 55℃ ± 5℃로 조정하고, 배치를 폴리쉬 여과를 통해 또 다른 반응기로 옮겼다. 반응기, 필터 및 라인을 EtOAc로 세정한 다음, 온도를 55℃ ± 5℃로 조정하였다. 이어서 뜨거운 용액을 ≥ 2시간에 걸쳐 30℃ ± 5℃로 냉각시킨 다음, 30℃ ± 5℃에서 ≥ 2시간 동안 교반하였다. 슬러리가 존재하지 않는 경우에, 30℃ ± 5℃에서의 추가의 교반 및 시딩이 필요에 따라 수행될 수 있다. 이어서 배치를 40℃ ± 5℃로 ≥ 1시간에 걸쳐 가열하고, 40℃ ± 5℃에서 ≥ 1시간 동안 유지하였다. 이어서 배치를 ≥ 1시간에 걸쳐 35℃ ± 5℃로 냉각시키고, 35℃ ± 5℃에서 ≥ 2시간 동안 유지하였다. 이어서 배치를 ≥ 5시간에 걸쳐 5℃ ± 5℃로 천천히 냉각시키고, 5℃ ± 5℃에서 ≥ 4시간 동안 유지하였다.
임의적인 단리, 건조 및 IPC 시험
생성된 고체를 원심분리에 의해 단리하고, ≤ 2000 kg 아세토니트릴로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 ≤ 45℃ (재킷)에서 건조시켰다. 이어서 잔류 용매를 GC를 사용하여 측정하여 건조의 완결을 결정하였다 (ACN ≤ 410 ppm 및 EtOAc ≤ 5000 ppm). 예상 수율 범위는 75% 내지 100%이다. 불순물 프로파일 기준이 충족되면, 생성물을 최종 제약 물질로서 처리한다.
실시예 3: 화학식 (V)의 화합물의 순도를 결정하기 위한 분석 방법
불순물의 양의 결정
정제된 형태의 화학식 (V)의 화합물에 존재하는 불순물의 양은 구배 기능, 항온 칼럼 구획 및 하전 에어로졸 검출 (CAD) 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 결정하였다.
화학식 (V)의 화합물의 정제된 형태 내의 불순물의 양은 0.05-0.50% w/w의 범위인 것으로 결정되었다.
칼럼: 워터스 엑스브리지 BEH C18 (4.6 mm i.d. x 150 mm, 2.5 μm)
이동상: A: 물 (H2O) 중 0.05% 포름산 (HCOOH)
이동상: B: 아세토니트릴 (ACN) 중 0.05% HCOOH
샘플 온도: 주위
칼럼 온도: 40℃
구배 (시간: A:B): (0분: 90:10; 8.5분, 56:44; 20분, 45:55; 32분, 5:95; 36분, 5:95).
유량: 1.2 mL/분
체류 시간: ~15.2분 (벰페도산의 정제된 형태)
화학식 (V)의 화합물 (벰페도산)의 순도 결정
정제된 형태의 화학식 (V)의 화합물의 순도 수준을 UV 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 결정하였다.
화학식 (V)의 화합물의 정제된 형태에 대한 검정은 98-102% (무수, 용매-무함유 기준)의 범위인 것으로 결정되었다.
칼럼: 워터스 엑스브리지 BEH C18 (4.6 mm i.d. x 150 mm, 2.5 μm)
이동상: A: H2O:ACN (50:50) 중 0.05% 인산 (H3PO4)
샘플 온도: 주위
칼럼 온도: 40℃
검출: 215 nm
유량: 1.2 mL/분
분석 시간: 16분
구배: 등용매
체류 시간: ~4.6분 (벰페도산의 정제된 형태)
참조에 의한 포함
본원에 언급된 각 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 이의 취지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 그러므로, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 한정하기보다는 모든 점에서 예시의 의미로 간주되어야 한다. 본 발명의 범주는 따라서 상기 상세한 설명에 의한 것보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 지시되며, 청구범위의 의미와 등가물의 범위 내의 모든 변경은 본 발명에 포함되는 것으로 의도한다.

Claims (61)

  1. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00072
    ,
    (a) 에틸 이소부티레이트를 제1 염기의 존재 하에 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00073

    (여기서 치환된 5-클로로펜탄은 1-브로모-5-클로로펜탄 및 1-아이오도-5-클로로펜탄으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (b) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시켜 화학식 (II)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00074

    (여기서 [M]+은 Li+, Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되고, [X]-은 Br- 및 I-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (c) 화학식 (II)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고, 제1 중간체를 산과 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00075
    ; 및
    (d) 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서, 제1 염기가 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 소듐 아미드, 리튬 아미드 및 리튬 테트라메틸피페리디드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트를 치환된 5-클로로펜탄과 접촉시키는 것을 약 -20℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서, 화학식 (I)의 화합물의 형성 후에 약 1 중량% 미만의 치환된 5-클로로펜탄이 잔류하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서, 에틸 이소부티레이트 대 치환된 5-클로로펜탄의 몰비가 약 1.1:1 내지 약 1.21:1인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것을 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤 및 테트라히드로푸란 중 1종 이상을 포함하는 용매 중에서 수행하며, 여기서 M은 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (b)에서, 용매가 약 3 중량% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것을 약 78℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 수행하며, 여기서 M은 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것이 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물의 몰량을 기준으로 약 1.1 몰 당량의 화학식 [M]+[X]-의 염과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 M은 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, 화학식 [M]+[X]-의 염이 아이오딘화나트륨인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서, 제2 염기가 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드 및 소듐 tert-펜톡시드로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물을 제2 염기의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하는 것을 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드의 몰비가 약 1.9:1인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서, 화학식 (II)의 화합물을 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시키는 것을 디메틸아세트아미드 중에서 수행하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서, 제1 중간체를 산과 접촉시키는 것을 약 -10℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서, 산이 염산인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 환원제가 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드라이드, 세륨 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드 및 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 것이 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물의 몰량을 기준으로 약 0.35 몰 당량의 환원제와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 가수분해 염기가 수산화나트륨인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 것을 용액 중에서 수행하며; 방법이 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 용액의 pH를 약 3 내지 약 7로 조정하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 가수분해 염기와 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 것을 단일 반응 용기에서 수행하는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (e) 화학식 (V)의 화합물을 정제하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
  23. 제22항에 있어서, 단계 (e)에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것이 화학식 (V)의 화합물을 용매 중에서 실리카 겔을 통해 여과하는 것을 포함하는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 단계 (e)에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것이 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것이 용매로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것을 포함하며, 여기서 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것이 용매 혼합물로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것을 포함하며, 여기서 용매 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 것인 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)에서, 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것이 화학식 (V)의 화합물을 결정화하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 제공하는 것을 포함하며, 방법이 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 결정화하고 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하는 것이 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 화학식 (V)의 화합물을 결정화하고, 에틸 아세테이트 및 물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 목탄과 접촉시킨 다음 목탄을 여과함으로써 화학식 (V)의 화합물을 정제하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물이 제약 물질의 총 중량의 99.0 중량% 초과인 방법.
  31. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00076
    ,
    (a) 1-브로모-5-클로로펜탄을 약 -20℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 약 1.1 몰 당량의 에틸 이소부티레이트와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00077
    ;
    (b) 화학식 (I)의 화합물을 약 78℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 2-부타논 중에서 약 1.1 몰 당량의 아이오딘화나트륨과 접촉시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00078
    ;
    (c) 화학식 (IIa)의 화합물을 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 디메틸아세트아미드 중에서 소듐 tert-펜톡시드의 존재 하에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드와 접촉시켜 제1 중간체를 형성하고, 제1 중간체를 약 -10℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 산과 접촉시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00079
    ; 및
    (d) 화학식 (IV)의 화합물을 약 0.35 몰 당량의 수소화붕소나트륨과 접촉시켜 제2 중간체를 형성하고, 제2 중간체를 용액 중에서 수산화나트륨과 접촉시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계.
  32. 제31항에 있어서, 단계 (c)에서, 화학식 (IIa)의 화합물 대 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 대 소듐 tert-펜톡시드의 몰비가 약 1.9:1:2.1인 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (f) 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 용액의 pH를 약 5 내지 약 6으로 조정하는 단계;
    (g) 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 추출하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 메틸 tert-부틸 에테르 용액을 제공하는 단계;
    (h) 메틸 tert-부틸 에테르 용액의 메틸 tert-부틸 에테르를 에틸 아세테이트로 교환하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 에틸 아세테이트 용액을 제공하는 단계;
    (i) 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 에틸 아세테이트 용액을 실리카 겔을 통해 여과하는 단계;
    (j) 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 결정화하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 제공하는 단계; 및
    (k) 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
  34. 제33항에 있어서, 단계 (g)에서, 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 추출하는 것을 약 50℃ 이하의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 단계 (j)에서, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 결정화하는 것을 약 50℃ 내지 약 -5℃의 온도 범위에 걸쳐 수행하는 것인 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (k)에서, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 재결정화하는 것을 약 70℃ 내지 약 5℃의 온도 범위에 걸쳐 수행하는 것인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (l) 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태를 아세토니트릴 중에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (m) 용액을 목탄과 접촉시키는 단계;
    (n) 목탄을 여과하여 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 정제된 용액을 제공하는 단계; 및
    (o) 정제된 용액으로부터 화학식 (V)의 화합물을 결정화하여 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물을 포함하는 제약 물질을 제공하는 단계.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 양의 화학식 (V)의 화합물이 제약 물질의 총 중량의 99.0 중량% 초과인 방법.
  39. 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 물질이며:
    Figure pct00080
    ,
    여기서 제약 물질은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.0 중량% 초과의 양으로 포함하는 것인 제약 물질.
  40. 제39항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 하기 회절각 (2θ): 10.3 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.5 ± 0.2 및 20.7 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 제약 물질.
  41. 제39항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 회절각 2θ로 표현된 하기 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 물질.
    Figure pct00081

    Figure pct00082
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 단사정계로 존재하고 P21/c 공간군을 갖는 것인 제약 물질.
  43. 제42항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 하기 결정학적 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 것인 제약 물질.
    Figure pct00083
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 도 4에 제시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 물질.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 90℃ 내지 약 94℃ 범위에서 융점 개시를 갖는 것인 제약 물질.
  46. 제45항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 92℃에서 융점 개시를 갖는 것인 제약 물질.
  47. 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태가 도 5에 제시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는 것인 제약 물질.
  48. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.5 중량% 초과의 양으로 포함하는 제약 물질.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.7 중량% 초과의 양으로 포함하는 제약 물질.
  50. 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 99.9 중량% 초과의 양으로 포함하는 제약 물질.
  51. 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 검정에 의해 결정 시 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 98 중량% 내지 약 102 중량%의 양으로 포함하는 제약 물질.
  52. 제51항에 있어서, HPLC 검정이 약 40℃의 온도에서 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) BEH C18 칼럼 (4.6 mm i.d. x 150 mm, 2.5 μm)을 사용하며, 물/아세토니트릴 (약 50:50) 중 약 0.05% 인산을 포함하는 이동상으로 약 1.2 mL/분의 유량으로 등용매 용리하고, 215 nm에서 검출하고, 여기서 화학식 (V)의 화합물의 체류 시간은 약 4.6분인 제약 물질.
  53. 제39항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 제약 물질.
    Figure pct00084
  54. 제53항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 이하의 양으로 포함하는 제약 물질.
  55. 제40항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 제약 물질.
    Figure pct00085
  56. 제55항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 이하의 양으로 포함하는 제약 물질.
  57. 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 0.2 중량% 이하의 미지의 불순물을 추가로 포함하는 제약 물질.
  58. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항의 제약 물질; 및
    제약상 허용되는 부형제
    를 포함하는 제약 제제.
  59. 환자에게 치료 유효량의 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항의 제약 물질 또는 제58항의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 질환 또는 상태가 원발성 고지혈증인 방법.
  61. 원발성 고지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항의 제약 물질 또는 제58항의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 원발성 고지혈증을 치료하는 방법.
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