JP2024521354A - ベンペド酸とトルバブタンを含む組成物及びそれらを用いた治療方法 - Google Patents
ベンペド酸とトルバブタンを含む組成物及びそれらを用いた治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024521354A JP2024521354A JP2023574372A JP2023574372A JP2024521354A JP 2024521354 A JP2024521354 A JP 2024521354A JP 2023574372 A JP2023574372 A JP 2023574372A JP 2023574372 A JP2023574372 A JP 2023574372A JP 2024521354 A JP2024521354 A JP 2024521354A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- percent
- tolvaptan
- year
- bempedoic acid
- receiving
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N bempedoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCCC(O)CCCCCC(C)(C)C(O)=O HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 345
- 229950002974 bempedoic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 342
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 23
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 336
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 claims abstract description 332
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims abstract description 91
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 86
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 80
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 77
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 33
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 31
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 29
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 29
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 20
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 19
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 claims description 17
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 claims description 17
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 claims description 16
- 206010038490 Renal pain Diseases 0.000 claims description 16
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 claims description 16
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims description 14
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 13
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 13
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 10
- 102000003921 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000310 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 33
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 29
- -1 oxalic acid Chemical class 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 26
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 102100023048 Very long-chain acyl-CoA synthetase Human genes 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 101000685652 Homo sapiens Very long-chain acyl-CoA synthetase Proteins 0.000 description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 11
- 102100037310 Serine/threonine-protein kinase D1 Human genes 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 8
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 8
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 8
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710185991 Hepatitis A virus cellular receptor 1 homolog Proteins 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 108010051335 Lipocalin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000013519 Lipocalin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 7
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 7
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229940077279 tolvaptan 30 mg Drugs 0.000 description 6
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102100036143 Polycystin-1 Human genes 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 4
- 101100029886 Caenorhabditis elegans lov-1 gene Proteins 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 101001074444 Homo sapiens Polycystin-1 Proteins 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 101150086096 Eif2ak3 gene Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 2
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010011449 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase Proteins 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108091006525 SLC27A2 Proteins 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036525 aquaresis Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 108010037569 polypeptide 2 70kD ribosomal protein S6 kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001021 Hyperlipoproteinemia Type I Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 208000003221 Lysosomal acid lipase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000012036 Lysosomal glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100029889 Mus musculus Pkd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940126239 Nexletol Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101150096038 PTH1R gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101710146367 Polycystin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 101710204517 Very long-chain acyl-CoA synthetase Proteins 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077051 polycysteine Proteins 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N propionyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940077276 samsca Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
ベンペド酸とトルバプタンとを含む多剤混合薬、ベンペド酸とトルバプタンとの組み合わせを投与することによる常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）の治療方法、ベンペド酸を投与することによるＡＤＰＫＤの治療方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月２日に出願された米国特許出願第６３／１９５，８４３号及び２０２１年１１月３日に出願された米国特許出願第６３／２７５，０７７号の利益及び優先権を主張するものであり、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月２日に出願された米国特許出願第６３／１９５，８４３号及び２０２１年１１月３日に出願された米国特許出願第６３／２７５，０７７号の利益及び優先権を主張するものであり、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）は、腎臓における嚢胞の増殖とそれに続く腎機能の低下を特徴とする重篤な遺伝性疾患である。世界中で約４００～７００万人がＡＤＰＫＤに罹患しており、深刻な健康上の懸念となっている（Akoh; Current management of autosomal dominant polycystic kidney disease; World J. Nephrol.; 2015; 4(4); 468-79）。ＡＤＰＫＤは、末期腎臓病の最も一般的な遺伝的原因であり、有病率は１：５００～１：１０００、患者数は米国だけで６０万人である（Gabow; Autosomal dominant polycystic kidney disease; The New England Journal of Medicine; 1993; 329; 332-342）。疾患の進行は、腎臓及びしばしば肝臓における嚢胞性病変の拡大を特徴とし、進行性の腎機能低下をもたらし、それに伴ってＡＤＰＫＤ患者の罹患率及び死亡率が増加する(Gabow)。ＡＤＰＫＤ患者の多くは、極性蛋白であるポリシスティン－１（ＰＫＤ１）の機能喪失型変異を有しており、治療の選択肢は限られている（Torresら; 常染色体優性多発性嚢胞腎患者におけるトルバプタン; N. Engl. J. Med.; 2012; 367; 2407-2418）。そのため、ＡＤＰＫＤ患者に対する新たな治療法の開発は重要な研究分野である。
トルバプタンは、低ナトリウム血症とＡＤＰＫＤの治療薬としてＦＤＡに承認された唯一の薬剤である。トルバプタンは、バソプレシン受容体２のアンタゴニストとして腎臓で機能し、アクアレシス（電解質の著しい喪失を伴わない水分の排泄など）を引き起こす（Torres）。トルバプタンはＡＤＰＫＤの症状を改善し、進行を遅らせるのに有効であるが、安全性プロファイルは理想的とはいえない。具体的には、トルバプタン療法には用量依存的な副作用として、移植を必要とする急性肝不全や致命的な肝障害を含む肝毒性のリスクがあるため、毎月の肝機能検査が必要である（Wuら；Mechanisms of tolvaptan-induced toxicity in HepG2 cells; Biochem. Pharmacol.; 2015; 95; 324-336）。トルバプタンがＡＤＰＫＤの治療薬として唯一のＦＤＡ承認薬であるという状況は、この病態を治療するための新たな治療薬の必要性を示している。
トルバプタンの成功にもかかわらず、ＡＤＰＫＤ患者に対する安全で効果的な治療選択肢に対する未達成のニーズが依然として残存している。
本開示は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬ）阻害剤（例えば、ベンペド酸）及びバソプレシン２受容体アンタゴニスト（例えば、トルバプタン）を含む組み合わせ薬物療法を提供する。本開示はまた、例えば、それを必要とする患者における常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）の治療のためなど、本明細書に記載の組み合わせ薬物療法を使用する方法を提供する。本開示はさらに、ＡＤＰＫＤを含む症状の治療のための単剤としてのベンペド酸の使用方法を提供する。
一態様において、本開示は、ベンペド酸とトルバプタンからなる多剤混合薬(fixed-dose combination)を提供する。
本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬は、約５ｍｇから約１２０ｍｇのトルバプタンまたは約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬ならびに約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬を提供する。
本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬は、約９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇのトルバプタンを含む。本開示の特定の実施形態において、多剤混合薬は、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。
特定の実施形態において、本開示は、約１８０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬、約１８０ｍｇのベンペド酸及び約１０ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬、約１８０ｍｇのベンペド酸及び約１５ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬、約１８０ｍｇのベンペド酸及び約３０ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬、約１８０ｍｇのベンペド酸及び約４５ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬、約１８０ｍｇのベンペド酸及び約６０ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬、約１８０ｍｇのベンペド酸及び約９０ｍｇのトルバプタンを含む多剤混合薬を提供する。
本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬は、経口投与用に製剤化される。本開示の特定の実施形態において、多剤混合薬は、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、ピル、溶液及び懸濁液からなる群より選択される経口固形剤形として製剤化される。
別の態様において、本開示は、ベンペド酸、トルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示の種々の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。種々の実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇから約１２０ｍｇのトルバプタンまたは約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、ならびに約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示の種々の実施形態において、医薬組成物は、約９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇのトルバプタンを含む。本開示の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。
特定の実施形態において、本開示は、約１８０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、約１８０ｍｇのベンペド酸、約１０ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、約１８０ｍｇのベンペド酸、約１５ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、約１８０ｍｇのベンペド酸、約３０ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、約１８０ｍｇのベンペド酸、約４５ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、約１８０ｍｇのベンペド酸、約６０ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、約１８０ｍｇのベンペド酸、約９０ｍｇのトルバプタン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示の種々の実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。本開示の特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、ピル、溶液及び懸濁液からなる群より選択される経口固形剤形として製剤化される。
本開示の特定の実施形態において、医薬組成物は、ベンペド酸の即時放出を提供する。本開示の他の実施形態において、医薬組成物は、ベンペド酸の持続放出を提供する。
別の態様において、本開示は、トルバプタン療法を受けている患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。別の態様において、本開示は、トルバプタン療法を受けている患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法を提供し、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。別の態様において、本開示は、トルバプタン療法を受けているＡＤＰＫＤの患者において腎不全を予防する方法を提供し、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇである。本開示の特定の実施形態において、有効量のベンペド酸は約１８０ｍｇである。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けている患者は、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない患者、または有効量のベンペド酸のみを受けている患者、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、推定糸球体濾過量の年間減少量が少ない。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けている患者は、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、または有効量のベンペド酸のみを受けている、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、総腎容積の年間増加量が少ない。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けている患者は、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、または有効量のベンペド酸のみを受けている、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧、及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低い。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けている患者は、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも高い肝臓ＡＭＰＫ活性を有する。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けている患者は、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、肝臓のアセチル－コエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）リン酸化の程度が高い。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けている患者は、トルバプタン療法のみを受けている患者よりも高いペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性を有する。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸は経口投与される。
別の態様において、本開示は、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法を提供し、該方法は、ベンペド酸及びトルバプタンの多剤混合薬を患者に投与することを含み、この多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。別の態様において、本開示は、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法を提供し、この方法は、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を患者に投与することを含み、ここで、多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。別の局面において、本開示は、ＡＤＰＫＤを有する患者における腎不全を予防する方法を提供し、この方法は、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を患者に投与することを含み、ここで、多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬を投与されている患者は、多剤混合薬を投与されていない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、推定糸球体濾過量の年間減少量が少ない。本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬を投与されている患者は、多剤混合薬を投与されていない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、総腎容積の年間増加量が少ない。本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬を投与されている患者は、多剤混合薬を投与されていない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低い。
本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬を投与されている患者は、多剤混合薬を投与されていない患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも高い肝臓ＡＭＰＫ活性を有する。本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬を投与されている患者は、多剤混合薬を投与されていない患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、高い肝臓ＡＣＣリン酸化度を有する。本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬を投与されている患者は、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも高いペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性を有する。
本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬は経口投与される。
本開示の種々の実施形態において、多剤混合薬は、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。本開示の特定の実施形態において、多剤混合薬は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇまたは約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
別の態様において、本開示は、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法を提供し、該方法は、患者に有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与することを含む。別の態様において、本開示は、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法を提供し、該方法は、患者に有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与することを含む。別の態様において、本開示は、それを必要とするＡＤＰＫＤを有する患者において腎不全を予防する方法を提供し、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与することを含む。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンは、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンは、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇまたは約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、プラセボを投与されている患者、またはベンペド酸のみを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも、推定糸球体濾過量の年間減少量が少ない。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、プラセボを投与されている患者、またはベンペド酸のみを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも、総腎容積の年間増加量が少ない。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、プラセボを投与されている患者、またはベンペド酸のみを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低い。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、プラセボを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも高い肝臓ＡＭＰＫ活性を有する。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、プラセボを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも高い肝臓ＡＣＣリン酸化度を有する。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、トルバプタンのみを投与されている患者よりも高いペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性を有する。
別の態様において、本開示は、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法を提供し、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。別の態様において、本開示は、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法を提供し、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。別の態様において、本開示は、ＡＤＰＫＤを有する患者において腎不全を予防する方法を提供し、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇである。本開示の特定の実施形態において、有効量のベンペド酸は約１８０ｍｇである。
本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、プラセボを投与されている患者よりも推定糸球体濾過量の年間減少量が少ないか、またはトルバプタン療法を受けている患者よりも推定糸球体濾過量の年間減少量が同等または少ない。種々の実施形態において、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、プラセボを投与されている患者よりも総腎容積の年間増加量が少ないか、またはトルバプタン療法を受けている患者よりも総腎容積の年間増加量が同等または少ない。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、プラセボを投与されている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低いか、またはトルバプタン療法を受けている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が同等または低い。本開示の種々の実施形態において、有効量のベンペド酸は経口投与される。
本開示の種々の実施形態において、患者はヒトである。
定義
本開示の理解を容易にするために、多数の用語及び語句を以下に定義する。
本開示の理解を容易にするために、多数の用語及び語句を以下に定義する。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学的技術分野における従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学技術分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
本明細書全体を通して、組成物及びキットが特定の成分を有する、含む、またはそれらから構成されると記載される場合、またはプロセス及び方法が特定のステップを有する、含む、またはそれらから構成されると記載される場合、さらに、本質的に引用された成分から構成される、またはそれらから構成される本開示の組成物及びキットが存在すること、及び本質的に引用された処理ステップから構成される、またはそれらから構成される本開示によるプロセス及び方法が存在することが企図される。
本出願において、要素または成分が、引用された要素または成分のリストに含まれ、及び／またはそこから選択されると言われる場合、要素または成分は、引用された要素または成分のいずれか１つであってもよいし、または要素または成分は、引用された要素または成分の２つ以上からなる群から選択できることが理解されるべきである。
さらに、本明細書に記載される組成物または方法の要素及び／または特徴は、本明細書において明示的であるか暗黙的であるかにかかわらず、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な方法で組み合わせることができることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物への言及がなされる場合、その化合物は、文脈から別様に理解されない限り、本開示の組成物の種々の実施形態において、及び／または本開示の方法において使用することができる。言い換えれば、本出願内において、実施形態は、明確かつ簡潔な本出願が書かれ、描かれることを可能にする方法で記載され、描かれてきたが、実施形態は、本教示及び開示（単数または複数）から離れることなく、様々に組み合わされ、または分離することができることが意図され、理解されるであろう。例えば、本明細書に記載され、描かれた全ての特徴は、本明細書に記載され、描かれた開示（単数または複数）の全ての態様に適用可能であることが理解されるであろう。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が不適切でない限り、冠詞の文法的主語の１以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本開示において使用される。一例として、「ある成分」は、１つの成分または２つ以上の成分を指す。
本開示において、「及び／又は」という用語は、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するものとして使用される。
「少なくとも１つの」という表現は、文脈及び用途から別段理解されない限り、その表現以降に引用された物の各々、及び２つ以上の引用された物の様々な組み合わせを個別に含むと理解されるべきである。また、３つ以上の引用物に関連する「及び／又は」という表現は、文脈から他に理解されない限り、同じ意味を有すると理解されるべきである。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、または「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語の使用は、その文法的等価物を含め、文脈から特に記載または理解されない限り、例えば、追加の未反復要素またはステップを除外しない、オープンエンドかつ非限定的なものとして一般的に理解されるべきである。
「約」という用語の使用が定量値の前である場合、本開示は、特に別段の記載がない限り、特定の定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、文脈から別段の指示または推論がない限り、公称値から±１０％の変動を指す。
本開示が動作可能である限り、特定の動作を実行するためのステップまたは順序は重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作を同時に実施してもよい。
本明細書の様々な箇所で、変数またはパラメータがグループまたは範囲で開示されている。本明細書では、このようなグループや範囲のメンバーの個々の下位結合を含むことを特に意図している。例えば、０から４０の範囲の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を個々に開示することを特に意図しており、１から２０の範囲の整数は、特に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を個々に開示することを意図する。
本明細書における任意の及び全ての例、または例示的な言語、例えば、「のような」または「を含む」の使用は、単に本開示をより良く説明することを意図しており、特許請求されない限り、本開示の範囲に限定を提起するものではない。本明細書中のいかなる文言も、本開示の実施に必須であるとして請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
一般的な問題として、パーセンテージを指定する組成物は、特に指定がない限り重量によるものである。さらに、変数に定義が付されていない場合、その変数の前の定義が支配的である。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」または「医薬製剤」とは、活性剤と、不活性または活性の担体との組合せをいい、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断的または治療的使用に特に適したものとする。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」及び「薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与された場合に、有害、アレルギー性または他の有害な反応を生じない化合物、分子実体、組成物、材料及び／または剤形を指す。ヒトに投与する場合、製剤は、医薬品や医薬品の安全性と有効性を評価する規制機関、例えば米国食品医薬品局が要求する無菌性、発火原性、一般的な安全性と純度の基準を満たしていなければならない。「薬学的に許容される」及び「薬理学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する規制機関により承認もしくは承認可能であること、または動物、より詳細にはヒトへの使用について米国薬局方もしくはその他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する場合がある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物（例えば、ベンペド酸）中に存在し得る酸性基または塩基性基の任意の塩を指し、その塩は薬学的投与に適合する。例えば、ベンペド酸のカルボン酸基の一方または両方は、薬学的に許容される塩（複数可）に変換することができる。
当業者に知られているように、化合物の「塩」は、無機または有機の酸及び塩基から誘導することができる。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載される化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に使用することができる。
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム及びカルシウム）水酸化物、アンモニア及び式ＮＷ４
＋の化合物（式中、ＷはＣ１～４アルキルである）などが挙げられるが、これらに限定されない。
塩の例としては、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクレート塩、ピバレート塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ＮＨ４
＋及びＮＷ４
＋（ここで、ＷはＣ１～４アルキル基であり得る）などの適切なカチオンと化合した本開示の化合物のアニオンが挙げられる。
治療的使用のために、本開示の化合物の塩は、薬学的に許容されるものとして企図される。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用を見出すことができる。
本明細書で使用される「担体」とは、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料のような材料、組成物またはビヒクルを指し、ベンペド酸またはその薬学的に許容される塩のような医薬剤を、ある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部へ運搬または輸送することに関与する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、患者への活性薬剤の投与及び／または患者による吸収を補助し、患者に重大な有害毒性学的影響を引き起こすことなく本開示の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、リン酸緩衝生理食塩水のような通常の生理食塩水、エマルション（例えば、油／水または水／油エマルションなど）、乳酸化リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結多剤混合薬、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、乳糖、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び着色料などが挙げられる。このような製剤は滅菌することができ、所望により、本開示の化合物と劇的に反応しない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤及び／または芳香物質などの補助剤と混合することができる。賦形剤の例については、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)を参照のこと。
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、患者が特定の疾患、障害または症状に罹患している間に生じる作用であって、疾患、障害または症状の重症度を軽減するまたは疾患、障害または症状の進行を遅らせるもしくは遅くする（例えば、症状、疾患、障害などの改善をもたらす、軽減する、低減する、調節する、改善するまたは除去する）、またはその症状を軽減する、低減する、調節する、改善するまたは除去する作用が含まれる。治療とは、障害を治癒、改善または少なくとも部分的に改善することである。特定の実施形態において、治療とは、疾患を治癒することである。
本明細書において、「症状（ｓｙｍｐｔｏｍ）または「症状（ｓｙｍｐｔｏｍｓ）」の「軽減」または「低減」（及びこの語句の文法的等価物）とは、症状の重篤度または頻度の減少または症状の除去を指す。例えば、多発性嚢胞腎の「減少」または「低下」は、腎嚢胞の成長速度の低下または腎機能の喪失速度の低下を意味する。
本明細書で使用される場合、本明細書で開示される疾患に関連する、上昇した検査室バイオマーカー／パラメータまたはバイタルサインの「低下」または「減少」は、例えば、上昇した検査室バイオマーカー／パラメータまたはバイタルサインが、事前に決定された臨床的に関連するエンドポイント（例えば、臨床的に正常なレベル）まで低下することを指す場合がある。
本明細書で使用される場合、「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」及び「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、互換的に使用され、本開示の方法及び組成物によって治療される生物を指す。このような生物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ及びアカゲザル）であり、より好ましくは、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「固形剤形」とは、固形形態の医薬用量を指し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、小袋剤、再構成可能な粉末剤、乾燥粉末吸入剤及びチュアブル剤などである。
本明細書で使用される場合、「即時放出」とは、有効成分の放出を変更または制御するために操作されていない剤形を指す。
本明細書で使用される場合、「持続放出」とは、特定の期間、例えば、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間など、所望の範囲の薬物濃度を最小限の副作用で維持するために、所定の（必ずしも一定ではない）速度で薬物を放出するように設計された剤形を指す。これは、国際公開ＷＯ２０１９／１６１３０７Ａ１に記載されているようなベンペド酸持続放出製剤によって例示されるように、様々な製剤によって達成することができる。
本明細書で使用される場合、「多剤混合薬」とは、有効成分（例えば、ベンペド酸及びトルバプタン）が、単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与される形態を指す。
本明細書で使用される場合、「投与する」とは、経口投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、関節内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与もしくは皮下投与、または持続放出デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの患者への移植を指す。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が含まれる。他の投与様式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。共投与とは、本明細書に記載の組成物を、１つ以上の追加療法（例えば、ベンペド酸及びトルバプタン）の投与と同時に、投与の直前にまたは投与の直後に投与することを意味する。トルバプタンまたはその薬学的に許容される塩は、単独で投与することもできるし、患者に共投与することもできる。共投与とは、単独または併用（複数の化合物または薬剤）の同時または逐次投与を含むことを意味する。従って、製剤は、所望により、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減するため）。
本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、「症状」または「病気」は、文脈から別様に理解されない限り、本明細書で互換的に使用することができ、本明細書で提供される化合物、医薬原料、医薬組成物、または方法で治療され得る患者または患者の症状または健康症状を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療上有効な量」とは、有益または所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、ベンペド酸またはトルバプタン）、化合物の組み合わせ（例えば、ベンペド酸及びトルバプタン）、医薬組成物（例えば、本開示の医薬組成物）、または多剤混合薬（例えば、本開示の多剤混合薬）の量を指す。有効量は、１以上の投与、適用または用量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定することを意図するものではない。
略語
ＡＤＰＫＤ：常染色体優性多発性嚢胞腎
ＰＫＤ：発性嚢胞腎
ＡＣＬ／ｐＡＣＬＹ：ＡＴＰクエン酸リアーゼ／リン酸化ＡＴＰクエン酸リアーゼ
ＡＣＬＹ：ＡＴＰクエン酸リアーゼ
ＦＡＴＰ２：脂肪酸輸送タンパク質２
ＡＣＳＶＬ１：超長鎖アシル－ＣｏＡ合成酵素
ＢＵＮ：血中尿素窒素
ＴＫＶ：総腎容積
ｅＧＦＲ：推定糸球体濾過量
ＫＩＭ－１：腎障害分子－１
ＡＭＰＫ：ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ
Ｔｈｒ１７２／ｐＴｈｒ１７２：リン酸化ＡＭＰＫα
Ｐ７０Ｓ６Ｋ／ｐＰ７０Ｓ６Ｋ：リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼβ－１／リン酸化リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼβ－１
ＥＲＫ／ｐＥＲＫ：細胞外シグナル制御キナーゼ／リン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ
ＰＫＤ１：ポリシスティン１
ＰＴ：近位尿細管
ＩＭＣＤ：内側髄質集合管
ＢＡ：ベンペド酸
ＨＤＬ－Ｃ：高密度リポタンパク質コレステロール
ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質
ＬＤＬ－Ｃ：低密度リポタンパク質コレステロール
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
Ａ１ｃ／ｈｂＡ１ｃ：糖化ヘモグロビン
ｈｓＣＲＰ：高感度Ｃ反応性タンパク質
ａｐｏＢ：アポリポタンパク質Ｂ
ａｐｏＡ１：アポリポタンパク質Ａ１
略語
ＡＤＰＫＤ：常染色体優性多発性嚢胞腎
ＰＫＤ：発性嚢胞腎
ＡＣＬ／ｐＡＣＬＹ：ＡＴＰクエン酸リアーゼ／リン酸化ＡＴＰクエン酸リアーゼ
ＡＣＬＹ：ＡＴＰクエン酸リアーゼ
ＦＡＴＰ２：脂肪酸輸送タンパク質２
ＡＣＳＶＬ１：超長鎖アシル－ＣｏＡ合成酵素
ＢＵＮ：血中尿素窒素
ＴＫＶ：総腎容積
ｅＧＦＲ：推定糸球体濾過量
ＫＩＭ－１：腎障害分子－１
ＡＭＰＫ：ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ
Ｔｈｒ１７２／ｐＴｈｒ１７２：リン酸化ＡＭＰＫα
Ｐ７０Ｓ６Ｋ／ｐＰ７０Ｓ６Ｋ：リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼβ－１／リン酸化リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼβ－１
ＥＲＫ／ｐＥＲＫ：細胞外シグナル制御キナーゼ／リン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ
ＰＫＤ１：ポリシスティン１
ＰＴ：近位尿細管
ＩＭＣＤ：内側髄質集合管
ＢＡ：ベンペド酸
ＨＤＬ－Ｃ：高密度リポタンパク質コレステロール
ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質
ＬＤＬ－Ｃ：低密度リポタンパク質コレステロール
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
Ａ１ｃ／ｈｂＡ１ｃ：糖化ヘモグロビン
ｈｓＣＲＰ：高感度Ｃ反応性タンパク質
ａｐｏＢ：アポリポタンパク質Ｂ
ａｐｏＡ１：アポリポタンパク質Ａ１
ベンペド酸
ベンペド酸は、ＬＤＬ－Ｃのさらなる低下が必要なヘテロ接合性家族性高コレステロール血症または確立したアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する成人の治療において、食事療法及び最大耐容量のスタチン療法の補助として適応される非スタチン系薬剤である。本薬は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬ）を阻害することにより作用する。インビボではプロドラッグとして作用し、内因性の肝アシル－コエンザイム（ＣｏＡ）合成酵素（ＡＣＳ）活性により活性種であるベンペド酸－ＣｏＡに変換される。活性種の形成には、特異的なＡＣＳアイソザイムである超長鎖アシル－ＣｏＡ合成酵素（ＡＣＳＶＬ１）が必要である。ベンペド酸はまた、代謝センサーＡＭＰＫを活性化することができる。
ベンペド酸は、ＬＤＬ－Ｃのさらなる低下が必要なヘテロ接合性家族性高コレステロール血症または確立したアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する成人の治療において、食事療法及び最大耐容量のスタチン療法の補助として適応される非スタチン系薬剤である。本薬は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬ）を阻害することにより作用する。インビボではプロドラッグとして作用し、内因性の肝アシル－コエンザイム（ＣｏＡ）合成酵素（ＡＣＳ）活性により活性種であるベンペド酸－ＣｏＡに変換される。活性種の形成には、特異的なＡＣＳアイソザイムである超長鎖アシル－ＣｏＡ合成酵素（ＡＣＳＶＬ１）が必要である。ベンペド酸はまた、代謝センサーＡＭＰＫを活性化することができる。
ベンペド酸は式（Ｉ）の構造で表される。
ベンペド酸及びその合成法は、米国特許第７，３３５，７９９号及び国際公開第ＷＯ２０２０／２５７５７１Ａ１に開示されており、これらの各特許は参照により本明細書に組み込まれる。ベンペド酸は、ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６あるいはＮｅｘｌｅｔｏｌ（登録商標）、Ｎｉｌｅｍｄｏ（登録商標）（後者はベンペド酸とエゼチミブの多剤混合薬）という商品名で呼ばれることもある。
種々の実施形態において、ベンペド酸またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される種々の疾患及び障害の治療ならびに／または予防のために使用することができる。疾患または障害を治療する方法は、一般に、それを必要とする患者に、治療有効量のベンペド酸またはその薬学的に許容される塩を投与して、疾患または障害を治療することからなる。
疾患や障害の例としては、これらに限定されるものではないが、心血管疾患、心房細動、血液凝固、冠状動脈性心臓疾患、凝固亢進症状、虚血、心筋梗塞、ミオパチー、筋炎、肺塞栓症、脳卒中、末梢血管疾患、脂質異常症、リポタンパク質異常症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム障害（例えば、シンドロームＸ）、ガラクトース血症、ＨＩＶ感染症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、肥満、膵炎、高血圧、腎疾患、癌、炎症（例えば、肝炎）、炎症性筋疾患（例えば、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎、線維炎）、インポテンス、胃腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性疾患（例えば、喘息、血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、ウェゲナー肉芽腫症、（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、自己免疫性慢性肝炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎）、骨粗鬆症、軟部組織リウマチ（例えば、腱炎）、滑液包炎、自己免疫疾患（例えば、全身性狼瘡やエリテマトーデス）、強皮症、強直性脊椎炎、痛風、偽痛風、非インスリン依存性糖尿病、糖尿病（例えば、２型）、多嚢胞性卵巣疾患、高脂血症（例えば、一次性高脂血症、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、高コレステロール血症フレデリクソンＩＩａ型、高コレステロール血症フレデリクソンＩＩｂ型、家族性複合高脂血症（ＦＣＨ））、リポタンパク質リパーゼ欠損症（例えば、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症）、糖尿病に関連するリポタンパク質異常、肥満に関連するリポタンパク質異常及びアルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常が挙げられる。特定の実施形態において、方法は、原発性高脂血症などの高脂血症を治療及び／または予防することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、心血管疾患を治療及び／または予防することを含む。
特定の実施形態において、ベンペド酸またはその薬学的に許容される塩は、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、高レベルのアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、高レベルのリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））、高レベルの超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、高レベルの非高密度脂質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、高レベルの血清総コレステロール（ＴＣ）、高レベルの高感度ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、高レベルのフィブリノゲン、高レベルのインスリン、高レベルのグルコース及び低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）の１以上の治療または予防のために使用することができる。言い換えれば、本開示の方法は、ＬＤＬ－Ｃを低下させること、ａｐｏＢを低下させること、Ｌｐ（ａ）を低下させること、ＶＬＤＬを低下させること、非ＨＤＬ－Ｃを低下させること、ＴＣを低下させること及び／またはｈｓＣＲＰを低下させることを含むことができる。本開示の方法は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬ）を阻害すること、コレステロール合成を阻害すること及び／または脂肪酸生合成を抑制することを含むことができる。いくつかの実施形態において、ベンペド酸またはその薬学的に許容される塩は、体重を増加させることなく、非インスリン依存性糖尿病の治療に使用することができる。
特定の実施形態において、ベンペド酸またはその薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝障害、脂質異常症、リポタンパク質異常症、胆汁産生促進、高血圧、インポテンス、炎症、インスリン抵抗性、胆汁中の脂質除去、Ｃ反応性タンパク質の除去、肥満、胆汁中のオキシステロール除去、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、横紋筋融解症、敗血症、睡眠時無呼吸症候群、シンドロームＸ、血栓性障害を含む、様々な疾患及び症状の治療または予防のために使用することができる。
特定の実施形態において、障害は、リポジストロフィー、リソソーム酸性リパーゼ欠損症及びグリコーゲン貯蔵疾患からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、患者は成人ヒトである。
特定の実施形態において、ベンペド酸またはその薬学的に許容される塩は、ＡＤＰＫＤの治療または予防のために使用することができる。
特定の実施形態において、本明細書に開示される多剤混合薬及び医薬組成物は、遊離酸形態のベンペド酸を含む。
特定の実施形態において、本明細書に開示される多剤混合薬及び医薬組成物は、結晶形態のベンペド酸を含む。
特定の実施形態において、本明細書に開示される多剤混合薬及び医薬組成物は、高純度結晶形態のベンペド酸を含む。
特定の実施形態において、本明細書に開示される多剤混合薬及び医薬組成物は、ベンペド酸を含む医薬原料を含む。
種々の実施形態において、医薬原料は、一般に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の結晶形態を含み、ここで、医薬原料は、医薬原料の総重量に基づいて９９．０重量％を超える量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬原料中の式（Ｉ）の化合物の量は、医薬原料の総重量に基づいて、約９９．１重量％より多い、約９９．２重量％より多い、約９９．３重量％より多い、約９９．４重量％より多い、約９９．５重量％より多い、約９９．６重量％より多い、約９９．７重量％より多い、約９９．８重量％より多い、約９９．８５重量％より多い、約９９．９重量％より多い、約９９．９５重量％より多いまたは約９９．９８重量％より多い。いくつかの実施形態において、医薬原料は、医薬原料の総重量に基づいて９９．５重量％を超える量の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬原料は、医薬原料の総重量に基づいて９９．７重量％を超える量の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬原料は、医薬原料の総重量に基づいて９９．９重量％を超える量の式（Ｉ）の化合物を含む。
特定の実施形態において、医薬原料は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイによって決定されるように、医薬原料の総重量（無水、無溶媒ベース）に基づいて約９８重量％から約１０２重量％の量の式（Ｉ）の化合物を含む。
特定の実施形態において、ＨＰＬＣアッセイは、以下のうちの１つ以上を含む。
（ｉ）ＷａｔｅｒｓのＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（内径４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２．５ｐｍ）、
（ｉｉ）約４０℃のカラム温度、
（ｉｉｉ）水／アセトニトリル（約５０：５０）中の約０．０５％リン酸からなる移動相、
（ｉｖ）アイソクラティック溶出、
（ｖ）約１．２ｍＬ／分の流速、
（ｖｉ）常温の試料温度、
（ｖｉｉ）２１５ｎｍでの検出及び
（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の保持時間は約４．６分である。いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣアッセイは、上記、すなわち（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のそれぞれを含む。
（ｉ）ＷａｔｅｒｓのＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（内径４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２．５ｐｍ）、
（ｉｉ）約４０℃のカラム温度、
（ｉｉｉ）水／アセトニトリル（約５０：５０）中の約０．０５％リン酸からなる移動相、
（ｉｖ）アイソクラティック溶出、
（ｖ）約１．２ｍＬ／分の流速、
（ｖｉ）常温の試料温度、
（ｖｉｉ）２１５ｎｍでの検出及び
（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の保持時間は約４．６分である。いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣアッセイは、上記、すなわち（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のそれぞれを含む。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形は、国際公開第ＷＯ２０２０／２５７５７１Ａ１号及び同第ＷＯ２０２０／２５７５７３Ａ１号において特徴付けられるような式（Ｉ）の化合物の結晶形であってもよく、その各々は、参照により本明細書に組み込まれる。式（Ｉ）の化合物の結晶形は、例えば、粉末Ｘ線回折パターンまたはピーク（複数可）、及び／または融点及び吸湿性のような他の特徴的特性によって特徴付けることができる。ベンペド酸の結晶形態としては、これらに限定されないが、共結晶（例えば、アスパルテーム共結晶及びパルミチン酸共結晶）、結晶塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ピペラジン塩、ベタイン塩、トロメタミン塩、イソニコチンアミド塩）が挙げられる。
トルバプタン
トルバプタンは、バソプレシン受容体２アンタゴニストであり、高収縮性低ナトリウム血症及び貧酸素血症患者ならびにＡＤＰＫＤのリスクを有する患者の治療に適応がある。本薬は、著しいナトリウム喪失を伴うことなく、アクアレシスを促進することにより血中ナトリウム濃度を上昇させ、低ナトリウム血症を補助する（Duboisら、Tolvaptan; British J. of Clin. Pharmacol.; 2012; 73(1); 9-11)。ＡＤＰＫＤ患者では、トルバプタンは疾患の進行に伴う腎容積の増加を遅らせ、疼痛や腎機能の低下を軽減する可能性がある(Sans-Atxerら、Tolvaptan in the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease; patient selection and special considerations; J. Nephrol. Renovasc. Dis.; 2018; 11: 41-51)。
トルバプタンは、バソプレシン受容体２アンタゴニストであり、高収縮性低ナトリウム血症及び貧酸素血症患者ならびにＡＤＰＫＤのリスクを有する患者の治療に適応がある。本薬は、著しいナトリウム喪失を伴うことなく、アクアレシスを促進することにより血中ナトリウム濃度を上昇させ、低ナトリウム血症を補助する（Duboisら、Tolvaptan; British J. of Clin. Pharmacol.; 2012; 73(1); 9-11)。ＡＤＰＫＤ患者では、トルバプタンは疾患の進行に伴う腎容積の増加を遅らせ、疼痛や腎機能の低下を軽減する可能性がある(Sans-Atxerら、Tolvaptan in the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease; patient selection and special considerations; J. Nephrol. Renovasc. Dis.; 2018; 11: 41-51)。
トルバプタンは、本明細書に記載される多剤混合薬、医薬組成物及び治療方法において使用することができる。種々の実施形態において、本明細書で提供される多剤混合薬及び医薬組成物は、トルバプタンまたはその薬学的に許容される塩を含む。トルバプタンは、式（ＩＩ）の構造で表される。
トルバプタン及びその製造方法は、例えば、米国特許第８，５０１，７３０号及び同第１０，９０５，６９４号に開示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。トルバプタンは経口剤形として投与することができる。トルバプタンは、ＯＰＣ－４１０６１、Ｊｙｎａｒｑｕｅ（登録商標）及びＳａｍｓｃａ（登録商標）の名称で呼ばれることもある。
種々の実施形態において、トルバプタンまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される種々の疾患及び障害の治療または予防のために使用することができる。疾患または障害を予防または治療する方法は、一般に、それを必要とする患者に、治療有効量のトルバプタンまたはその薬学的に許容される塩を投与して、疾患または障害を予防または治療することを含む。
疾患及び障害の例としては、低ナトリウム血症及びＡＤＰＫＤが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書に開示される多剤混合薬及び医薬組成物は、遊離酸／遊離塩基形態のトルバプタンを含む。
多剤混合薬
一般にベンペド酸とトルバプタンを含む多剤混合薬が本明細書に開示される。
一般にベンペド酸とトルバプタンを含む多剤混合薬が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約３０ｍｇから約３００ｍｇ、約６０ｍｇから約３００ｍｇ、約９０ｍｇから約３００ｍｇ、約１２０ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１８０ｍｇから約３００ｍｇ、約２１０ｍｇから約３００ｍｇ、約２４０ｍｇから約３００ｍｇ、約２７０ｍｇから約３００ｍｇ、約３０ｍｇから約２７０ｍｇ、約６０ｍｇから約２７０ｍｇ、約９０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１２０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２７０ｍｇ、約２１０ｍｇから約２７０ｍｇ、約２４０ｍｇから約２７０ｍｇ、約３０ｍｇから約２４０ｍｇ、約６０ｍｇから約２４０ｍｇ、約９０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２４０ｍｇ、約２１０ｍｇから約２４０ｍｇ、約３０ｍｇから約２１０ｍｇ、約６０ｍｇから約２１０ｍｇ、約９０ｍｇから約２１０ｍｇ、約１２０ｍｇから約２１０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２１０ｍｇ、約３０ｍｇから約１８０ｍｇ、約６０ｍｇから約１８０ｍｇ、約９０ｍｇから約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇから約１８０ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８０ｍｇ、約３０ｍｇから約１５０ｍｇ、約６０ｍｇから約１５０ｍｇ、約９０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約３０ｍｇから約１２０ｍｇ、約６０ｍｇから約１２０ｍｇ、約９０ｍｇから約１２０ｍｇ、約３０ｍｇから約９０ｍｇ、約６０ｍｇから約９０ｍｇまたは約３０ｍｇから約６０ｍｇのベンペド酸を含む。いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇを含む。いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇまたは約３００ｍｇのベンペド酸を含む。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約５ｍｇから約１２０ｍｇ、約５ｍｇから約１１０ｍｇ、約５ｍｇから約１００ｍｇ、約５ｍｇから約９０ｍｇ、約５ｍｇから約８０ｍｇ、約５ｍｇから約７０ｍｇ、約５ｍｇから約６０ｍｇ、約５ｍｇから約５０ｍｇ、約５ｍｇから約４０ｍｇ、約５ｍｇから約３０ｍｇ、約５ｍｇから約２０ｍｇ、約５ｍｇから約１０ｍｇ、約１５ｍｇから約９０ｍｇ、約１５ｍｇから約８０ｍｇ、約１５ｍｇから約７０ｍｇ、約１５ｍｇから約６０ｍｇ、約１５ｍｇから約５０ｍｇ、約１５ｍｇから約４０ｍｇ、約１５ｍｇから約３０ｍｇ、約１５ｍｇから約２０ｍｇ、約２５ｍｇから約９０ｍｇ、約３５ｍｇから約９０ｍｇ、約４５ｍｇから約９０ｍｇ、約５５ｍｇから約９０ｍｇ、約６５ｍｇから約９０ｍｇ、約７５ｍｇから約９０ｍｇ、約８５ｍｇから約９０ｍｇ、約１０ｍｇから約１１０ｍｇ、約１５ｍｇから約１０５ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約２５ｍｇから約９５ｍｇ、約３０ｍｇから約９０ｍｇ、約３５ｍｇから約８５ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ、約４５ｍｇから約７５ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇまたは約５５ｍｇから約６５ｍｇのトルバプタンを含む。いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約５ｍｇから約１２０ｍｇのトルバプタンを含む。いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇまたは約１２０ｍｇのトルバプタンを含む。
特定の実施形態において、多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。特定の実施形態において、多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。特定の実施形態において、多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタンを含む。特定の実施形態において、多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇのトルバプタンを含む。特定の実施形態において、多剤混合薬は、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。
特定の実施形態において、多剤混合薬は、約１８０ｍｇのベンペド酸と約５ｍｇのトルバプタン、約１８０ｍｇのベンペド酸と約１０ｍｇのトルバプタン、約１８０ｍｇのベンペド酸と約１５ｍｇのトルバプタン、約１８０ｍｇのベンペド酸と約３０ｍｇのトルバプタン、約１８０ｍｇのベンペド酸と約４５ｍｇのトルバプタン、約１８０ｍｇのベンペド酸と約６０ｍｇのトルバプタンまたは約１８０ｍｇのベンペド酸と約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される多剤混合薬は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される多剤混合薬は、経口剤形として製剤化される。経口剤形の例としては、ドレンチ、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、キャッシェ、ピル、乳剤、ロゼンジ、溶液、懸濁液、ボーラス、粉末、エリキシルまたはシロップ、パスティーユ、洗口剤、顆粒または舌に適用するためのペーストが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、多剤混合薬は錠剤として製剤化される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される多剤混合薬の液体剤形は、不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤のうちの１つを含む。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物の経口懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントならびにそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、１つ以上の懸濁化剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書で提供される多剤混合薬は、本明細書に記載される疾患、障害または症状の治療に使用することができる。
医薬組成物
また、本明細書には、一般に、ベンペド酸及び／またはトルバプタンと、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も開示されている。
また、本明細書には、一般に、ベンペド酸及び／またはトルバプタンと、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も開示されている。
特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、単位剤形で投与することができ、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形中に存在する、ベンペド酸及びトルバプタンの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、治療される患者及び／または特定の投与様式に応じて変化させることができる。
特定の実施形態において、トルバプタン及びベンペド酸は、同時投与のために単一の医薬組成物に配合することができる。特定の実施形態において、トルバプタン及びベンペド酸は、別々の投与のための個々の医薬組成物として製剤化することができる。
特定の実施形態において、単一の剤形を製造するために薬学的に許容される担体と組み合わせることができる、ベンペド酸及びトルバプタンまたはその薬学的に許容される塩の量は、一般に、治療効果をもたらすベンペド酸及びトルバプタンの化合物またはその薬学的に許容される塩の量となる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇから約３００ｍｇ、約６０ｍｇから約３００ｍｇ、約９０ｍｇから約３００ｍｇ、約１２０ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１８０ｍｇから約３００ｍｇ、約２１０ｍｇから約３００ｍｇ、約２４０ｍｇから約３００ｍｇ、約２７０ｍｇから約３００ｍｇ、約３０ｍｇから約２７０ｍｇ、約６０ｍｇから約２７０ｍｇ、約９０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１２０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２７０ｍｇ、約２１０ｍｇから約２７０ｍｇ、約２４０ｍｇから約２７０ｍｇ、約３０ｍｇから約２４０ｍｇ、約６０ｍｇから約２４０ｍｇ、約９０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２４０ｍｇ、約２１０ｍｇから約２４０ｍｇ、約３０ｍｇから約２１０ｍｇ、約６０ｍｇから約２１０ｍｇ、約９０ｍｇから約２１０ｍｇ、約１２０ｍｇから約２１０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２１０ｍｇ、約３０ｍｇから約１８０ｍｇ、約６０ｍｇから約１８０ｍｇ、約９０ｍｇから約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇから約１８０ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８０ｍｇ、約３０ｍｇから約１５０ｍｇ、約６０ｍｇから約１５０ｍｇ、約９０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１２０ｍｇから約１５０ｍｇ、約３０ｍｇから約１２０ｍｇ、約６０ｍｇから約１２０ｍｇ、約９０ｍｇから約１２０ｍｇ、約３０ｍｇから約９０ｍｇ、約６０ｍｇから約９０ｍｇまたは約３０ｍｇから約６０ｍｇのベンペド酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇまたは約３００ｍｇのベンペド酸を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇから約１２０ｍｇ、約５ｍｇから約１１０ｍｇ、約５ｍｇから約１００ｍｇ、約５ｍｇから約９０ｍｇ、約５ｍｇから約８０ｍｇ、約５ｍｇから約７０ｍｇ、約５ｍｇから約６０ｍｇ、約５ｍｇから約５０ｍｇ、約５ｍｇから約４０ｍｇ、約５ｍｇから約３０ｍｇ、約５ｍｇから約２０ｍｇ、約５ｍｇから約１０ｍｇ、約１５ｍｇから約９０ｍｇ、約１５ｍｇから約８０ｍｇ、約１５ｍｇから約７０ｍｇ、約１５ｍｇから約６０ｍｇ、約１５ｍｇから約５０ｍｇ、約１５ｍｇから約４０ｍｇ、約１５ｍｇから約３０ｍｇ、約１５ｍｇから約２０ｍｇ、約２５ｍｇから約９０ｍｇ、約３５ｍｇから約９０ｍｇ、約４５ｍｇから約９０ｍｇ、約５５ｍｇから約９０ｍｇ、約６５ｍｇから約９０ｍｇ、約７５ｍｇから約９０ｍｇ、約８５ｍｇから約９０ｍｇ、約１０ｍｇから約１１０ｍｇ、約１５ｍｇから約１０５ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約２５ｍｇから約９５ｍｇ、約３０ｍｇから約９０ｍｇ、約３５ｍｇから約８５ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ、約４５ｍｇから約７５ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇまたは約５５ｍｇから約６５ｍｇのトルバプタンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇから約１２０ｍｇのトルバプタンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇまたは約１２０ｍｇのトルバプタンを含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇのトルバプタンを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、約１８０ｍｇのベンペド酸、約５ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤；約１８０ｍｇのベンペド酸、約１０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤；約１８０ｍｇのベンペド酸、約１５ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤；約１８０ｍｇのベンペド酸、約３０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤；約１８０ｍｇのベンペド酸、約４５ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤；約１８０ｍｇのベンペド酸、約６０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤；または約１８０ｍｇのベンペド酸、約９０ｍｇのトルバプタン及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、一般に、本明細書に記載される多剤混合薬及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
特定の実施形態において、経口投与に使用される本明細書に記載の固体剤形は、医薬原料を１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製される。医薬賦形剤は、充填剤または伸展剤、甘味剤、結多剤混合薬、保湿剤、崩壊剤、保存剤、香料、香味料、酸化防止剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤及び放出制御剤からなる群から選択することができる。いくつかの実施形態において、固体剤形がカプセル、錠剤またはピルである場合、本明細書に記載される医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、固形剤形がゼラチンカプセルである場合、医薬組成物は、ラクトース、乳糖、高分子量ポリエチレングリコール及びそれらの組み合わせから選択される１以上の賦形剤をさらに含んでいてもよい。
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤及びポリマー担体からなる群より選択される１つ以上の賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、抗菌剤、抗真菌剤またはそれらの組み合わせを含む。抗菌剤及び抗真菌剤の例としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、等張化剤を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、経口剤形として製剤化される。経口剤形の例としては、ドレンチ、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、キャッシェ、ピル、乳剤、ロゼンジ、溶液、懸濁液、ボーラス、粉末、エリキシルまたはシロップ、パスティーユ、洗口剤、顆粒または舌に適用するためのペーストが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤として処方される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物の液体剤形は、不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤のうちの１つを含む。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物の経口懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントならびにそれらの混合物を含む１つ以上の懸濁化剤を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ベンペド酸の即時放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ベンペド酸の持続放出を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される疾患、障害または症状の治療のために使用することができる。
使用及び治療方法
本明細書には、トルバプタン療法を受けている患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法が提供され、該方法は、患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。また、本明細書には、トルバプタン療法を受けている患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。また、本明細書において提供されるのは、トルバプタン療法を受けているＡＤＰＫＤの患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ及び／または腎機能障害の進行を遅らせる方法であり、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。
本明細書には、トルバプタン療法を受けている患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法が提供され、該方法は、患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。また、本明細書には、トルバプタン療法を受けている患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。また、本明細書において提供されるのは、トルバプタン療法を受けているＡＤＰＫＤの患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ及び／または腎機能障害の進行を遅らせる方法であり、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ベンペド酸の有効量は約３０ｍｇから約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ベンペド酸の有効量は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇである。特定の実施形態では、ベンペド酸の有効量は約１８０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けない、または有効量のベンペド酸のみを受ける、またはトルバプタン療法のみを受ける患者よりも、体重に対する総腎重量比が低い。いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けない、または有効量のベンペド酸のみを受ける、またはトルバプタン療法のみを受ける患者よりも、血中尿素窒素値が低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、体重に対する総腎重量比が、約１０から約１４０パーセント、約２０から約１４０パーセント、約３０から約１４０パーセント、約４０から約１４０パーセント、約５０から約１４０パーセント、約６０から約１４０パーセント、約７０から約１４０パーセント、約８０から約１４０パーセント、約９０から約１４０パーセント、約１００から約１４０パーセント、約１１０から約１４０パーセント、約１２０から約１４０パーセント、約１３０から約１４０パーセント、約１０から約８０パーセント、約１０から約７０パーセント、約１０から約６０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１０から約４０パーセント、約１０から約３０パーセント、約１０から約２０パーセント、約３０から約７０パーセント、約４０から約７０パーセント、約５０から約７０パーセント、約６０から約７０パーセント、約４０から約６０パーセント、約４０から約５０パーセント、約１０から約２０パーセント、約２０から約３０パーセント、約３０から約４０パーセント、約４０から約５０パーセント、約５０から約６０パーセント、約６０から約７０パーセント、約７０から約８０パーセント、約８０から約９０パーセント、約９０から約１００パーセント、約１００から約１１０パーセント、約１１０から約１２０パーセント、約１２０から約１３０パーセントまたは約１３０から約１４０パーセント、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、または有効量のベンペド酸のみを受けている、またはトルバプタン療法のみを受けている患者の体重に対する総腎重量比よりも、低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルが、約２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約５から約１５ｍｇ／ｄＬ、約６から約１５ｍｇ／ｄＬ、約７から約１５ｍｇ／ｄＬ、約８から約１５ｍｇ／ｄＬ、約９から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１０から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１１から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約２から約１４ｍｇ／ｄＬ、約２から約１３ｍｇ／ｄＬ、約２から約１２ｍｇ／ｄＬ、約２から約１１ｍｇ／ｄＬ、約２から約１０ｍｇ／ｄＬ、約２から約９ｍｇ／ｄＬ、約２から約８ｍｇ／ｄＬ、約２から約７ｍｇ／ｄＬ、約２から約６ｍｇ／ｄＬ、約２から約５ｍｇ／ｄＬ、約２から約４ｍｇ／ｄＬ、約２から約３ｍｇ／ｄＬ、約３から約９ｍｇ／ｄＬ、約４から約９ｍｇ／ｄＬ、約５から約９ｍｇ／ｄＬ、約６から約９ｍｇ／ｄＬ、約７から約９ｍｇ／ｄＬ、約８から約９ｍｇ／ｄＬ、約３から約８ｍｇ／ｄＬ、約３から約７ｍｇ／ｄＬ、約３から約６ｍｇ／ｄＬ、約３から約５ｍｇ／ｄＬまたは約３から約４ｍｇ／ｄＬ、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、または有効量のベンペド酸のみを受けている、またはトルバプタン療法のみを受けている患者のＢＵＮよりも、低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の減少が、約０．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約１．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約２．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約２．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約２．７ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約２．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年または約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、または有効量のベンペド酸のみを受けている、またはトルバプタン療法のみを受けている患者の１年当たりのｅＧＦＲよりも、低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、約０から約７パーセント／年、約０．５から約７パーセント／年、約１から約７パーセント／年、約１．５から約７パーセント／年、約２から約７パーセント／年、約２．５から約７パーセント／年、約３から約７パーセント／年、約３．５から約７パーセント／年、約４から約７パーセント／年、約４．５から約７パーセント／年、約５から約７パーセント／年、約５．５から約７パーセント／年、約６から約７パーセント／年、約６．５から約７パーセント／年、約０から約６．５パーセント／年、約０から約６パーセント／年、約０から約５．５パーセント／年、約０から約５パーセント／年、約０から約４．５パーセント／年、約０から約４パーセント／年、約０から約３．５パーセント／年、約０から約３パーセント／年、約０から約２．５パーセント／年、約０から約２パーセント／年、約０から約１．５パーセント／年、約０から約１パーセント／年、約０から約０．５パーセント／年、約１から約５パーセント／年、約１．５から約５パーセント／年、約２から約５パーセント／年、約２．５から約５パーセント／年、約３から約５パーセント／年、約３．５から約５パーセント／年、約４から約５パーセント／年、約４．５から約５パーセント／年、約１から約１．５パーセント／年、約１．５から約２パーセント／年、約２から約２．５パーセント／年、約２．５から約３パーセント／年、約３から約３．５パーセント／年、約３．５から約４パーセント／年、約４から約４．５パーセント／年または約４．５から約５パーセント／年、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、または有効量のベンペド酸のみを受けている、またはトルバプタン療法のみを受けている患者の総腎容積の増加パーセント／年よりも、低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧、及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が、約５から約５０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１５から約５０パーセント、約２０から約５０パーセント、約２５から約５０パーセント、約３０から約５０パーセント、約３５から約５０パーセント、約４０から約５０パーセント、約４５から約５０パーセント、約５から約４５パーセント、約５から約４０パーセント、約５から約３５パーセント、約５から約３０パーセント、約５から約２５パーセント、約５から約２０パーセント、約５から約１５パーセント、約５から約１０パーセント、約１５から約４０パーセント、約２０から約４０パーセント、約２５から約４０パーセント、約３０から約４０パーセント、約３５から約４０パーセント、約１５から約２０パーセント、約２０から約２５パーセント、約２５～約３０パーセント、約３０～約３５パーセントまたは約３５～約４０パーセント、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない、または有効量のベンペド酸のみを受けている、またはトルバプタン療法のみを受けている患者の臨床エンドポイントの複合発生率よりも、低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、有効量のベンペド酸を受けない、またはトルバプタン療法のみを受ける患者よりも高い肝臓ＡＭＰＫ活性を有する。いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、有効量のベンペド酸を受けない、またはトルバプタン療法のみを受ける患者よりも、肝臓のアセチル－コエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）リン酸化度が高い。いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受ける患者は、トルバプタン療法のみを受ける患者よりも高いペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性を有する。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸は投与される。経口剤形の例としては、ドレンチ、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、キャッシェ、ピル、乳剤、ロゼンジ、溶液、懸濁液、ボーラス、粉末、エリキシルまたはシロップ、パスティーユ、洗口剤、顆粒または舌に適用するためのペーストが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤として処方される。
また、本明細書において、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法が提供され、該方法は、患者に、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。また、本明細書において、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法が提供され、該方法は、患者に、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。また、本明細書において、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
また、本明細書において、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に、ベンペド酸とトルバプタンの多剤混合薬を投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。また、本明細書において提供されるのは、ＡＤＰＫＤを有する患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ及び／または腎機能障害の進行を遅らせる方法であって、該方法は、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を該患者に投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。本明細書は、ＡＤＰＫＤを有する患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ及び／または腎機能障害の進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
また、本明細書において、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に、ベンペド酸とトルバプタンの多剤混合薬を投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。また、本明細書において提供されるのは、ＡＤＰＫＤを有する患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ及び／または腎機能障害の進行を遅らせる方法であって、該方法は、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を該患者に投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。本明細書は、ＡＤＰＫＤを有する患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ及び／または腎機能障害の進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に、ベンペド酸とトルバプタンとの多剤混合薬を投与することを含み、ここで、該多剤混合薬は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸及び約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、多剤混合薬を投与されない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与される患者または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者よりも、体重に対する総腎重量比が低い。いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、多剤混合薬を投与されない患者、または約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与される患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者よりも、体重に対する総腎重量比が低い。いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、多剤混合薬を投与されない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与される患者または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者よりも低い血中尿素窒素レベルを有する。いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、多剤混合薬を投与されない患者、または約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与される患者または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者よりも、低い血中尿素窒素レベルを有する。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、体重に対する総腎重量比が、約１０から約１４０パーセント、約２０から約１４０パーセント、約３０から約１４０パーセント、約４０から約１４０パーセント、約５０から約１４０パーセント、約６０から約１４０パーセント、約７０から約１４０パーセント、約８０から約１４０パーセント、約９０から約１４０パーセント、約１００から約１４０パーセント、約１１０から約１４０パーセント、約１２０から約１４０パーセント、約１３０から約１４０パーセント、約１０から約８０パーセント、約１０から約７０パーセント、約１０から約６０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１０から約４０パーセント、約１０から約３０パーセント、約１０から約２０パーセント、約３０から約７０パーセント、約４０から約７０パーセント、約５０から約７０パーセント、約６０から約７０パーセント、約４０から約６０パーセント、約４０から約５０パーセント、約１０から約２０パーセント、約２０から約３０パーセント、約３０から約４０パーセント、約４０から約５０パーセント、約５０から約６０パーセント、約６０から約７０パーセント、約７０から約８０パーセント、約８０から約９０パーセント、約９０から約１００パーセント、約１００から約１１０パーセント、約１１０から約１２０パーセント、約１２０から約１３０パーセントまたは約１３０から約１４０パーセント、多剤混合薬を投与していない、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与している、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与している患者の体重に対する総腎重量比よりも、低い。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬が投与される患者は、体重に対する総腎重量比が、約１０から約１４０パーセント、約２０から約１４０パーセント、約３０から約１４０パーセント、約４０から約１４０パーセント、約５０から約１４０パーセント、約６０から約１４０パーセント、約７０から約１４０パーセント、約８０から約１４０パーセント、約９０から約１４０パーセント、約１００から約１４０パーセント、約１１０から約１４０パーセント、約１２０から約１４０パーセント、約１３０から約１４０パーセント、約１０から約８０パーセント、約１０から約７０パーセント、約１０から約６０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１０から約４０パーセント、約１０から約３０パーセント、約１０から約２０パーセント、約３０から約７０パーセント、約４０から約７０パーセント、約５０から約７０パーセント、約６０から約７０パーセント、約４０から約６０パーセント、約４０から約５０パーセント、約１０から約２０パーセント、約２０から約３０パーセント、約３０から約４０パーセント、約４０から約５０パーセント、約５０から約６０パーセント、約６０から約７０パーセント、約７０から約８０パーセント、約８０から約９０パーセント、約９０から約１００パーセント、約１００から約１１０パーセント、約１１０から約１２０パーセント、約１２０から約１３０パーセントまたは約１３０から約１４０パーセント、多剤混合薬を投与していない、または約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与している、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与している患者の体重に対する総腎重量比よりも、低い。
いくつかの実施形態では、多剤混合薬を投与される患者は、ＢＵＮレベルが約２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約５から約１５ｍｇ／ｄＬ、約６から約１５ｍｇ／ｄＬ、約７から約１５ｍｇ／ｄＬ、約８から約１５ｍｇ／ｄＬ、約９から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１０から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１１から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約２から約１４ｍｇ／ｄＬ、約２から約１３ｍｇ／ｄＬ、約２から約１２ｍｇ／ｄＬ、約２から約１１ｍｇ／ｄＬ、約２から約１０ｍｇ／ｄＬ、約２から約９ｍｇ／ｄＬ、約２から約８ｍｇ／ｄＬ、約２から約７ｍｇ／ｄＬ、約２から約６ｍｇ／ｄＬ、約２から約５ｍｇ／ｄＬ、約２から約４ｍｇ／ｄＬ、約２から約３ｍｇ／ｄＬ、約３から約９ｍｇ／ｄＬ、約４から約９ｍｇ／ｄＬ、約５から約９ｍｇ／ｄＬ、約６から約９ｍｇ／ｄＬ、約７から約９ｍｇ／ｄＬ、約８から約９ｍｇ／ｄＬ、約３から約８ｍｇ／ｄＬ、約３から約７ｍｇ／ｄＬ、約３から約６ｍｇ／ｄＬ、約３から約５ｍｇ／ｄＬまたは約３から約４ｍｇ／ｄＬ、多剤混合薬を投与されていない、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者のＢＵＮよりも、低い。
いくつかの実施形態では、多剤混合薬を投与される患者は、ＢＵＮレベルが約２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約５から約１５ｍｇ／ｄＬ、約６から約１５ｍｇ／ｄＬ、約７から約１５ｍｇ／ｄＬ、約８から約１５ｍｇ／ｄＬ、約９から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１０から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１１から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約２から約１４ｍｇ／ｄＬ、約２から約１３ｍｇ／ｄＬ、約２から約１２ｍｇ／ｄＬ、約２から約１１ｍｇ／ｄＬ、約２から約１０ｍｇ／ｄＬ、約２から約９ｍｇ／ｄＬ、約２から約８ｍｇ／ｄＬ、約２から約７ｍｇ／ｄＬ、約２から約６ｍｇ／ｄＬ、約２から約５ｍｇ／ｄＬ、約２から約４ｍｇ／ｄＬ、約２から約３ｍｇ／ｄＬ、約３から約９ｍｇ／ｄＬ、約４から約９ｍｇ／ｄＬ、約５から約９ｍｇ／ｄＬ、約６から約９ｍｇ／ｄＬ、約７から約９ｍｇ／ｄＬ、約８から約９ｍｇ／ｄＬ、約３から約８ｍｇ／ｄＬ、約３から約７ｍｇ／ｄＬ、約３から約６ｍｇ／ｄＬ、約３から約５ｍｇ／ｄＬまたは約３から約４ｍｇ／ｄＬ、多剤混合薬を投与されていない、または約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者のＢＵＮよりも、低い。
いくつかの実施形態では、多剤混合薬を投与される患者は、ｅＧＦＲの減少が約０．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約１．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約２．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約２．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約２．７ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約２．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年または約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、多剤混合薬を投与されていない、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、低い。
いくつかの実施形態では、多剤混合薬を投与される患者は、ｅＧＦＲの減少が、約０．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約１．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約２．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約２．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約２．７ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約２．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年または約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、多剤混合薬を投与されていない、または約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも低い。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、総腎容積の増加が、約０から約７パーセント／年、約０．５から約７パーセント／年、約１から約７パーセント／年、約１．５から約７パーセント／年、約２から約７パーセント／年、約２．５から約７パーセント／年、約３から約７パーセント／年、約３．５から約７パーセント／年、約４から約７パーセント／年、約４．５から約７パーセント／年、約５から約７パーセント／年、約５．５から約７パーセント／年、約６から約７パーセント／年、約６．５から約７パーセント／年、約０から約６．５パーセント／年、約０から約６パーセント／年、約０から約５．５パーセント／年、約０から約５パーセント／年、約０から約４．５パーセント／年、約０から約４パーセント／年、約０から約３．５パーセント／年、約０から約３パーセント／年、約０から約２．５パーセント／年、約０から約２パーセント／年、約０から約１．５パーセント／年、約０から約１パーセント／年、約０から約０．５パーセント／年、約１から約５パーセント／年、約１．５から約５パーセント／年、約２から約５パーセント／年、約２．５から約５パーセント／年、約３から約５パーセント／年、約３．５から約５パーセント／年、約４から約５パーセント／年、約４．５から約５パーセント／年、約１から約１．５パーセント／年、約１．５から約２パーセント／年、約２から約２．５パーセント／年、約２．５から約３パーセント／年、約３から約３．５パーセント／年、約３．５から約４パーセント／年、約４から約４．５パーセント／年または約４．５から約５パーセント／年、多剤混合薬を投与されていない、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者の総腎容積の増加パーセント／年よりも低い。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、総腎容積の増加が、約０から約７パーセント／年、約０．５から約７パーセント／年、約１から約７パーセント／年、約１．５から約７パーセント／年、約２から約７パーセント／年、約２．５から約７パーセント／年、約３から約７パーセント／年、約３．５から約７パーセント／年、約４から約７パーセント／年、約４．５から約７パーセント／年、約５から約７パーセント／年、約５．５から約７パーセント／年、約６から約７パーセント／年、約６．５から約７パーセント／年、約０から約６．５パーセント／年、約０から約６パーセント／年、約０から約５．５パーセント／年、約０から約５パーセント／年、約０から約４．５パーセント／年、約０から約４パーセント／年、約０から約３．５パーセント／年、約０から約３パーセント／年、約０から約２．５パーセント／年、約０から約２パーセント／年、約０から約１．５パーセント／年、約０から約１パーセント／年、約０から約０．５パーセント／年、約１から約５パーセント／年、約１．５から約５パーセント／年、約２から約５パーセント／年、約２．５から約５パーセント／年、約３から約５パーセント／年、約３．５から約５パーセント／年、約４から約５パーセント／年、約４．５から約５パーセント／年、約１から約１．５パーセント／年、約１．５から約２パーセント／年、約２から約２．５パーセント／年、約２．５から約３パーセント／年、約３から約３．５パーセント／年、約３．５から約４パーセント／年、約４から約４．５パーセント／年または約４．５から約５パーセント／年、多剤混合薬を投与されていない、または約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者の総腎容積の増加よりも、低い。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が、約５から約５０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１５から約５０パーセント、約２０から約５０パーセント、約２５から約５０パーセント、約３０から約５０パーセント、約３５から約５０パーセント、約４０から約５０パーセント、約４５から約５０パーセント、約５から約４５パーセント、約５から約４０パーセント、約５から約３５パーセント、約５から約３０パーセント、約５から約２５パーセント、約５から約２０パーセント、約５から約１５パーセント、約５から約１０パーセント、約１５から約４０パーセント、約２０から約４０パーセント、約２５から約４０パーセント、約３０から約４０パーセント、約３５から約４０パーセント、約１５から約２０パーセント、約２０から約２５パーセント、約２５から約３０パーセント、約３０から約３５パーセントまたは約３５から約４０パーセント、多剤混合薬を投与されない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与される患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者の臨床エンドポイントの複合発生率よりも、低い。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が、約５から約５０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１５から約５０パーセント、約２０から約５０パーセント、約２５から約５０パーセント、約３０から約５０パーセント、約３５から約５０パーセント、約４０から約５０パーセント、約４５から約５０パーセント、約５から約４５パーセント、約５から約４０パーセント、約５から約３５パーセント、約５から約３０パーセント、約５から約２５パーセント、約５から約２０パーセント、約５から約１５パーセント、約５から約１０パーセント、約１５から約４０パーセント、約２０から約４０パーセント、約２５から約４０パーセント、約３０から約４０パーセント、約３５から約４０パーセント、約１５から約２０パーセント、約２０から約２５パーセント、約２５から約３０パーセント、約３０から約３５パーセントまたは約３５から約４０パーセント、多剤混合薬を投与されない患者、または約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与される患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者の臨床エンドポイントの複合発生率よりも、低い。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、多剤混合薬を投与されない患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者よりも高い肝臓ＡＭＰＫ活性を有する。いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与される患者は、多剤混合薬を投与されない患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与される患者よりも、肝臓ＡＣＣリン酸化の程度が高い。いくつかの実施形態において、多剤混合薬を投与された患者は、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与された患者よりも高いペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性を有する。
いくつかの実施形態において、多剤混合薬は経口投与される。経口剤形の例としては、ドレンチ、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、キャッシェ、ピル、乳剤、ロゼンジ、溶液、懸濁液、ボーラス、粉末、エリキシルまたはシロップ、パスティーユ、洗口剤、顆粒または舌に適用するためのペーストが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤として処方される。
いくつかの実施形態では、多剤混合薬は約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。いくつかの実施形態において、多剤混合薬は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇまたは約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
また、本明細書において、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法が提供され、該方法は、患者に有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与することを含む。また、本明細書において、それを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、患者に有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与することを含む。また、本明細書において、それを必要とするＡＤＰＫＤを有する患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ、及び／または腎機能障害の進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、該患者に有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンは、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンは、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む。特定の実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンは、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む。いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇまたは約９０ｍｇのトルバプタンを含む。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与される患者は、プラセボを投与される患者、またはベンペド酸のみを投与される患者、またはトルバプタンのみを投与される患者よりも、体重に対する総腎重量比が低い。いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与される患者は、プラセボを投与される患者、またはベンペド酸のみを投与される患者、またはトルバプタンのみを投与される患者よりも低い血中尿素窒素レベルを有する。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与される患者は、体重に対する総腎重量比が、約１０から約１４０パーセント、約２０から約１４０パーセント、約３０から約１４０パーセント、約４０から約１４０パーセント、約５０から約１４０パーセント、約６０から約１４０パーセント、約７０から約１４０パーセント、約８０から約１４０パーセント、約９０から約１４０パーセント、約１００から約１４０パーセント、約１１０から約１４０パーセント、約１２０から約１４０パーセント、約１３０から約１４０パーセント、約１０から約８０パーセント、約１０から約７０パーセント、約１０から約６０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１０から約４０パーセント、約１０から約３０パーセント、約１０から約２０パーセント、約３０から約７０パーセント、約４０から約７０パーセント、約５０から約７０パーセント、約６０から約７０パーセント、約４０から約６０パーセント、約４０から約５０パーセント、約１０から約２０パーセント、約２０から約３０パーセント、約３０から約４０パーセント、約４０から約５０パーセント、約５０パーセントから約６０パーセント、約６０パーセントから約７０パーセント、約７０パーセントから約８０パーセント、約８０パーセントから約９０パーセント、約９０から約１００パーセント、約１００から約１１０パーセント、約１１０から約１２０パーセント、約１２０から約１３０パーセントまたは約１３０パーセントから約１４０パーセント、プラセボを投与されている患者、ベンペド酸のみを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者の体重に対する総腎重量比よりも、低い。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、ＢＵＮレベルが、約２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約５から約１５ｍｇ／ｄＬ、約６から約１５ｍｇ／ｄＬ、約７から約１５ｍｇ／ｄＬ、約８から約１５ｍｇ／ｄＬ、約９から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１０から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１１から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約２から約１４ｍｇ／ｄＬ、約２から約１３ｍｇ／ｄＬ、約２から約１２ｍｇ／ｄＬ、約２から約１１ｍｇ／ｄＬ、約２から約１０ｍｇ／ｄＬ、約２から約９ｍｇ／ｄＬ、約２から約８ｍｇ／ｄＬ、約２から約７ｍｇ／ｄＬ、約２から約６ｍｇ／ｄＬ、約２から約５ｍｇ／ｄＬ、約２から約４ｍｇ／ｄＬ、約２から約３ｍｇ／ｄＬ、約３から約９ｍｇ／ｄＬ、約４から約９ｍｇ／ｄＬ、約５から約９ｍｇ／ｄＬ、約６から約９ｍｇ／ｄＬ、約７から約９ｍｇ／ｄＬ、約８から約９ｍｇ／ｄＬ、約３から約８ｍｇ／ｄＬ、約３から約７ｍｇ／ｄＬ、約３から約６ｍｇ／ｄＬ、約３から約５ｍｇ／ｄＬまたは約３から約４ｍｇ／ｄＬ、プラセボを投与されている患者、ベンペド酸のみを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者のＢＵＮレベルよりも、低い。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、ｅＧＦＲの減少が、約０．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．５から約５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約４から約５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約４．５から約５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約１．７から約３．４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約１．９から約３．４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約２．１から約３．４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約２．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約１．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約２．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約２．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約２．７ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約２．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年または約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、プラセボを投与される患者、ベンペド酸のみを投与される患者、またはトルバプタンのみを投与される患者のｅＧＦＲの減少よりも、低い。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、総腎容積の増加が約０から約７パーセント／年、約０．５から約７パーセント／年、約１から約７パーセント／年、約１．５から約７パーセント／年、約２から約７パーセント／年、約２．５から約７パーセント／年、約３から約７パーセント／年、約３．５から約７パーセント／年、約４から約７パーセント／年、約４．５から約７パーセント／年、約５から約７パーセント／年、約５．５から約７パーセント／年、約６から約７パーセント／年、約６．５から約７パーセント／年、約０から約６．５パーセント／年、約０から約６パーセント／年、約０から約５．５パーセント／年、約０から約５パーセント／年、約０から約４．５パーセント／年、約０から約４パーセント／年、約０から約３．５パーセント／年、約０から約３パーセント／年、約０から約２．５パーセント／年、約０から約２パーセント／年、約０から約１．５パーセント／年、約０から約１パーセント／年、約０から約０．５パーセント／年、約１から約５パーセント／年、約１．５から約５パーセント／年、約２から約５パーセント／年、約２．５から約５パーセント／年、約３から約５パーセント／年、約３．５から約５パーセント／年、約４から約５パーセント／年、約４．５から約５パーセント／年、約１から約１．５パーセント／年、約１．５から約２パーセント／年、約２から約２．５パーセント／年、約２．５から約３パーセント／年、約３から約３．５パーセント／年、約３．５から約４パーセント／年、約４から約４．５パーセント／年または約４．５から約５パーセント／年、プラセボを投与される患者、ベンペド酸のみを投与される患者、またはトルバプタンのみを投与される患者の総腎臓容積の増加パーセント／年よりも、低い。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が約５から約５０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１５から約５０パーセント、約２０から約５０パーセント、約２５から約５０パーセント、約３０から約５０パーセント、約３５から約５０パーセント、約４０から約５０パーセント、約４５から約５０パーセント、約５から約４５パーセント、約５から約４０パーセント、約５から約３５パーセント、約５から約３０パーセント、約５から約２５パーセント、約５から約２０パーセント、約５から約１５パーセント、約５から約１０パーセント、約１５から約４０パーセント、約２０から約４０パーセント、約２５から約４０パーセント、約３０から約４０パーセント、約３５から約４０パーセント、約１５から約２０パーセント、約２０から約２５パーセント、約２５から約３０パーセント、約３０から約３５パーセントまたは約３５から約４０パーセント、プラセボを投与される患者、ベンペド酸のみを投与される患者、またはトルバプタンのみを投与される患者の臨床エンドポイントの複合発生率よりも、低い。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、プラセボを投与されている患者またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも高い肝臓ＡＭＰＫ活性を有する。いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、プラセボを投与されている患者またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも肝臓ＡＣＣリン酸化度が高い。いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及びトルバプタンを投与されている患者は、トルバプタンのみを投与されている患者よりも高い程度のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性を有する。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸及び有効量のトルバプタンが経口投与される。経口剤形の例としては、ドレンチ、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、キャッシェ、ピル、乳剤、ロゼンジ、溶液、懸濁液、ボーラス、粉末、エリキシルまたはシロップ、パスティーユ、洗口剤、顆粒または舌に適用するためのペーストが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。
また、本明細書では、ＡＤＰＫＤの進行を遅らせることを必要とする患者においてＡＤＰＫＤを治療する方法が提供され、該方法は、有効量のベンペド酸を患者に投与することを含む。また、本明細書では、ＡＤＰＫＤの進行を遅らせることを必要とする患者においてＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、有効量のベンペド酸を患者に投与することを含む。また、本明細書では、それを必要とするＡＤＰＫＤを有する患者において、腎不全を予防し、総腎容積を減少させ、及び／又は腎機能不全の進行を遅らせる方法が提供され、該方法は、有効量のベンペド酸を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸は約３０ｍｇから約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸は約１２０ｍｇから約２４０ｍｇである。特定の実施形態では、有効量のベンペド酸は約１８０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、プラセボを投与されている患者よりも体重に対する総腎重量比が低いか、またはトルバプタン療法を受けている患者と同等かそれよりも低い体重に対する総腎重量比を有する。いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、プラセボを投与されている患者よりも血中尿素窒素レベルが低いか、またはトルバプタン療法を受けている患者と同等かそれよりも低い血中尿素窒素レベルを有する。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、体重に対する総腎重量比が約１０から約１４０パーセント、約２０から約１４０パーセント、約３０から約１４０パーセント、約４０から約１４０パーセント、約５０から約１４０パーセント、約６０から約１４０パーセント、約７０から約１４０パーセント、約８０から約１４０パーセント、約９０から約１４０パーセント、約１００から約１４０パーセント、約１１０から約１４０パーセント、約１２０から約１４０パーセント、約１３０から約１４０パーセント、約１０から約８０パーセント、約１０から約７０パーセント、約１０から約６０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１０から約４０パーセント、約１０から約３０パーセント、約１０から約２０パーセント、約３０から約７０パーセント、約４０から約７０パーセント、約５０から約７０パーセント、約６０から約７０パーセント、約４０から約６０パーセント、約４０から約５０パーセント、約１０から約２０パーセント、約２０から約３０パーセント、約３０から約４０パーセント、約４０から約５０パーセント、約５０パーセントから約６０パーセント、約６０パーセントから約７０パーセント、約７０パーセントから約８０パーセント、約８０パーセントから約９０パーセント、約９０から約１００パーセント、約１００から約１１０パーセント、約１１０から約１２０パーセント、約１２０から約１３０パーセントまたは約１３０パーセントから約１４０パーセント、プラセボを投与されている患者の体重に対する総腎重量比よりも低い、またはトルバプタン療法を受けている患者の体重に対する総腎重量比と同等またはそれよりも低い体重に対する総腎重量比を有する。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、ＢＵＮレベルが、約２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約５からから約１５ｍｇ／ｄＬ、約６から約１５ｍｇ／ｄＬ、約７から約１５ｍｇ／ｄＬ、約８から約１５ｍｇ／ｄＬ、約９から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１０から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１１から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１２から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１３から約１５ｍｇ／ｄＬ、約１４から約１５ｍｇ／ｄＬ、約２から約１４ｍｇ／ｄＬ、約２から約１３ｍｇ／ｄＬ、約２から約１２ｍｇ／ｄＬ、約２から約１１ｍｇ／ｄＬ、約２から約１０ｍｇ／ｄＬ、約２から約９ｍｇ／ｄＬ、約２から約８ｍｇ／ｄＬ、約２から約７ｍｇ／ｄＬ、約２から約６ｍｇ／ｄＬ、約２から約５ｍｇ／ｄＬ、約２から約４ｍｇ／ｄＬ、約２から約３ｍｇ／ｄＬ、約３から約９ｍｇ／ｄＬ、約４から約９ｍｇ／ｄＬ、約５から約９ｍｇ／ｄＬ、約６から約９ｍｇ／ｄＬ、約７から約９ｍｇ／ｄＬ、約８から約９ｍｇ／ｄＬ、約３から約８ｍｇ／ｄＬ、約３から約７ｍｇ／ｄＬ、約３から約６ｍｇ／ｄＬ、約３から約５ｍｇ／ｄＬまたは約３から約４ｍｇ／ｄＬ、プラセボを投与されている患者よりもＢＵＮが低い、またはトルバプタン療法を受けている患者のＢＵＮと同等またはそれよりも低いＢＵＮを有する。
いくつかの実施形態では、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、ｅＧＦＲの減少が、約０．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約４．５から約５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４．５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約０．５から約４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３．５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約０．５から約３ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約２ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約０．５から約１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．７から約１．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約１．９から約２．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．１から約２．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．３から約２．５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．５から約２．７ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．７から約２．９ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約２．９から約３．１ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、約３．１から約３．３ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年または約３．３から約３．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年、プラセボを投与されている患者よりも１年当たりのｅＧＦＲ減少が低い、またはトルバプタン療法を受けている患者の１年当たりのｅＧＦＲの減少と同等かそれより低い１年当たりのｅＧＦＲの減少である。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、総腎容積の増加が、約０から約７パーセント／年、約０．５から約７パーセント／年、約１から約７パーセント／年、約１．５から約７パーセント／年、約２から約７パーセント／年、約２．５から約７パーセント／年、約３から約７パーセント／年、約３．５から約７パーセント／年、約４から約７パーセント／年、約４．５から約７パーセント／年、約５から約７パーセント／年、約５．５から約７パーセント／年、約６から約７パーセント／年、約６．５から約７パーセント／年、約０から約６．５パーセント／年、約０からから約６パーセント／年、約０から約５．５パーセント／年、約０から約５パーセント／年、約０から約４．５パーセント／年、約０から約４パーセント／年、約０から約３．５パーセント／年、約０から約３パーセント／年、約０から約２．５パーセント／年、約０から約２パーセント／年、約０から約１．５パーセント／年、約０から約１パーセント／年、約０から約０．５パーセント／年、約１から約５パーセント／年、約１．５から約５パーセント／年、約２から約５パーセント／年、約２．５から約５パーセント／年、約３から約５パーセント／年、約３．５から約５パーセント／年、約４から約５パーセント／年、約４．５から約５パーセント／年、約１から約１．５パーセント／年、約１．５から約２パーセント／年、約２から約２．５パーセント／年、約２．５から約３パーセント／年、約３から約３．５パーセント／年、約３．５から約４パーセント／年、約４から約４．５パーセント／年または約４．５から約５パーセント／年、プラセボを投与されている患者の総腎容積の増加パーセント／年よりも低いか、または総腎容積の増加パーセント／年が、トルバプタンのみを投与されている患者の総腎容積の増加パーセント／年と同等または低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸を投与されている患者は、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が、約５から約５０パーセント、約１０から約５０パーセント、約１５から約５０パーセント、約２０から約５０パーセント、約２５から約５０パーセント、約３０から約５０パーセント、約３５から約５０パーセント、約４０から約５０パーセント、約４５から約５０パーセント、約５から約４５パーセント、約５から約４０パーセント、約５から約３５パーセント、約５から約３０パーセント、約５から約２５パーセント、約５から約２０パーセント、約５から約１５パーセント、約５から約１０パーセント、約１５から約４０パーセント、約２０から約４０パーセント、約２５から約４０パーセント、約３０から約４０パーセント、約３５から約４０パーセント、約１５から約２０パーセント、約２０から約２５パーセント、約２５から約３０パーセント、約３０から約３５パーセント、または約３５から約４０パーセント、プラセボを投与されている患者の臨床エンドポイントの複合発生率より低いか、またはトルバプタン療法を受けている患者に比べて腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの発生率が同等または低い。
いくつかの実施形態において、有効量のベンペド酸は経口投与される。経口剤形の例としては、ドレンチ、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、キャッシェ、ピル、乳剤、ロゼンジ、溶液、懸濁液、ボーラス、粉末、エリキシルまたはシロップ、パスティーユ、洗口剤、顆粒または舌に適用するためのペーストが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤として製剤化される。
また、本明細書には、それを必要とする患者において脂質異常症を治療する方法が提供され、該方法は、一般に、有効量のトルバプタン及び有効量のベンペド酸を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の血液または血清中のＬＤＬ－Ｃを低下させる。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の収縮期血圧及び／または拡張期血圧を低下させる。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の血液または血清中のｈｓＣＲＰを低下させる。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の体重を低下させる。いくつかの実施形態において、本方法は、患者におけるアテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクを低下させる。
いくつかの実施形態において、トルバプタンは経口投与される。いくつかの実施形態において、ベンペド酸及びトルバプタンは、経口剤形として製剤化される。経口剤形の例としては、ドレンチ、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、キャッシェ、ピル、乳剤、ロゼンジ、溶液、懸濁液、ボーラス、粉末、エリキシルまたはシロップ、パスティーユ、洗口剤、顆粒または舌に適用するためのペーストが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中のａｐｏＢのレベルを、トルバプタン及びベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者のレベルよりも低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中の非高密度リポタンパク質コレステロールのレベルを、トルバプタン及びベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者のレベルよりも低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中のトリグリセリドのレベルを、トルバプタン及びベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者のレベルよりも低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中のＬＤＬ粒子数を、トルバプタン及びベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者のそれよりも低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中のＶＬＤＬ粒子のサイズを、トルバプタン及びベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者のサイズよりも低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中のＶＬＤＬ粒子の数を、トルバプタン及びベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者の数よりも減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中のａｐｏＡ１のレベルを、トルバプタン及びベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者のレベルよりも増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、トルバプタン及びベンペド酸の組合せを投与されていない患者の血中または血清中のａｐｏＡ１のレベルと比較して、患者の血中または血清中のａｐｏＡ１のレベルを変化させない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、患者の血液または血清中のａｐｏＡ１のレベルを、トルバプタンとベンペド酸の組み合わせを投与されていない患者のレベルよりも低下させる。
特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、組み合わされた治療剤（例えば、ベンペド酸及びトルバプタン）を単一の剤形として患者に投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、治療剤（例えば、ベンペド酸及びトルバプタン）を別々の剤形として患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
以下は、本開示を実施するための具体的な実施形態の例である。これらの実施例は、例示のみを目的として提供されるものであり、本開示の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
本明細書において直接定義されていない用語は、本開示の技術分野において理解されるように、それらに一般的に関連する意味を有すると理解されるものとする。特定の用語は、本開示の局面の組成物、デバイス、方法など、及びそれらの製造方法または使用方法を説明する際に、当業者に追加の指針を提供するために本明細書で議論される。同じことが複数の方法で言われ得ることが理解されよう。その結果、本明細書で議論される用語のいずれか１つ以上に対して、代替的な言語及び同義語が使用され得る。ある用語が本明細書で詳しく説明されているか否か、または説明されているか否かに重要性は置かれない。いくつかの同義語または代替可能な方法、材料などが提供される。１つまたは少数の同義語または等価物の記載は、明示的に記載されていない限り、他の同義語または等価物の使用を排除するものではない。用語の例を含む実施例の使用は、例示のみを目的とするものであり、本明細書における開示の態様の範囲及び意味を限定するものではない。
実施例１：様々なマウス組織及び腎臓細胞株におけるＦＡＴＰ２及びＡＣＬＹタンパク質発現の免疫ブロットアッセイ
この実施例では、マウスの肝臓、肺、腎臓、脾臓、筋肉組織ならびに近位尿細管由来及び内側髄質集合管由来のマウス上皮細胞におけるＦＡＴＰ２及びＡＣＬＹタンパク質の発現を評価する免疫ブロットアッセイについて記述している。
この実施例では、マウスの肝臓、肺、腎臓、脾臓、筋肉組織ならびに近位尿細管由来及び内側髄質集合管由来のマウス上皮細胞におけるＦＡＴＰ２及びＡＣＬＹタンパク質の発現を評価する免疫ブロットアッセイについて記述している。
ＦＡＴＰ２（ＡＣＳＶＬ１；ＳＬＣ２７Ａ２）タンパク質の発現は、異なるマウス組織及び腎臓細胞株のホモジネートの免疫ブロットで観察された。様々なマウス組織の免疫ブロット（図１Ａ、左）により、２つの異なるＦＡＴＰ２アイソフォームの発現が明らかになった。短いスプライスバリアント（ＦＡＴＰ２ｂ、５５ｋＤａ以下）は、ベンペド酸から活性代謝物であるベンペド酸－ＣｏＡへの変換に必要なタンパク質ドメインを欠いており、試験したすべての組織で発現していた。しかし、長鎖型（ＦＡＴＰ２ａ、７０ｋＤａ以下）は肝臓と腎臓組織でのみ有意に発現しており、ＥＴＣ－１００２プロドラッグの活性型への変換はこれらの組織でのみ特異的に認められた。ＦＡＴＰ２ａ及びＦＡＴＰ２ｂアイソフォームは、Ｐｋｄ１遺伝子のノックアウトの有無にかかわらず、近位尿細管及び内側髄質集合管の両方に由来する不死化マウス腎臓上皮細胞で発現した（図１Ａ、右）。
ＦＡＴＰ２の両アイソフォームの同様のタンパク質発現レベルは、野生型（ＷＴ）とＡＤＰＫＤ変異体（Ｐｋｄ１ＲＣ／ＲＣ）の両方のマウス腎臓組織でも認められた（図１Ｂ）。
Ｐｋｄ１ＲＣ／ＲＣ欠損ＡＤＰＫＤモデルマウスにおいて、ＡＣＬＹタンパク質は疾患の重症度と相関していた。Ｐｋｄ１－／－腎臓上皮細胞では、ＡＣＬＹタンパク質の発現と活性がインビトロでコントロールと比較して増加した。
内側髄質集合管（ＩＭＣＤ）由来のマウス上皮細胞のｔＡＣＬＹ（全ＡＣＬＹ）とｐＳ４５５ＡＣＬＹの発現を免疫ブロットで調べた（図１Ｃ）は、野生型（ＷＴ）（ＩＭＣＤ３）細胞と比較して、Ｐｋｄ１－ｎｕｌｌ（ＩＤ１－３Ｅ５）細胞では活性化（ｐＳ４５５）ＡＣＬＹの発現がｔＡＣＬＹに比べて増加していることを示した（デンシトメトリー定量により、ＩＤ１－３Ｅ５細胞ではｐＳ４５５－ＡＣＬＹ／ｔ－ＡＣＬＹ比が有意に～５０％増加していることが明らかになった（ｐ＜０．０５、不対ｔ検定）（図１Ｄ））。総タンパク質染色は、異なるレーン間で同等のローディングを示している。細胞は、溶解及び免疫ブロッティングの前に、新規の低分子ＡＣＬＹ阻害剤で前処理した（＋または－、指示通り）。
近位尿細管（ＰＴ）由来のマウス上皮細胞を免疫ブロットすると、ＡＫＴのリン酸化・活性化部位として知られるＳｅｒ４５５（ｐＳ４５５ＡＣＬＹ）に対するリン酸化特異抗体を用いて検出したように、総ＡＣＬＹ（ｔＡＣＬＹ）及び活性化ＡＣＬＹ（図１Ｅ）のタンパク質発現量が多いことが示された。Ｐｋｄ１の発現が両方の対立遺伝子でノックアウトされた細胞では、Ｐｋｄ１欠失のヘテロ接合体の細胞と比較して、既知のＡＫＴリン酸化及び活性化部位であるＳｅｒ４５５（ｐＳ４５５ＡＣＬＹ）に対するリン酸化特異的抗体を用いて検出された（デンシトメトリー定量により、ＩＤ１－３Ｅ５細胞ではｐＳ４５５－ＡＣＬＹ／ｔ－ＡＣＬＹ比が有意に２５０％まで増加した（ｐ＜０．０５、不対ｔ検定）（図１Ｆ））。
実施例２：３次元培養におけるＰｋｄ１－／－腎臓上皮細胞におけるＡＣＬＹ阻害剤ベンペド酸（ＥＴＣ－１００２）及びＳＢ－２０４９９０の増殖阻害試験
本実施例では、ＡＣＬＹ阻害剤であるベンペド酸またはＳＢ－２０４９９０のいずれかを用いた腎臓上皮細胞の３次元培養における細胞増殖阻害試験について述べる。ＳＢ－２０４９９０は式（ＩＩＩ）の構造で表される。
本実施例では、ＡＣＬＹ阻害剤であるベンペド酸またはＳＢ－２０４９９０のいずれかを用いた腎臓上皮細胞の３次元培養における細胞増殖阻害試験について述べる。ＳＢ－２０４９９０は式（ＩＩＩ）の構造で表される。
ＡＣＬＹ阻害剤は、近位尿細管（ＰＴ）由来Ｐｋｄ１－／－腎臓上皮細胞の３次元培養における嚢胞成長を、単独で阻害した。細胞をマトリゲル中で１２日間培養し、１０μＭのフォルスコリン＋１００μＭのＩＢＭＸで１１日間処理した後、ビヒクル（ＤＭＳＯ；ＣＯＮ）、５００μＭのメトホルミン、１００μＭのＥＴＣ－１００２（ベンペド酸）、または３０μＭのＳＢ－２０４９９０のいずれかを単独で、または最後の３日間示したように組み合わせて処置した（図２Ａ）。要約データは、各処置がコントロールに対して嚢胞面積を有意に減少させたことを明らかにした。エラーバーは９５％信頼区間（ＣＩ）を示す（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）とＴｕｋｅｙの多重比較検定による示された比較）（図２Ｂ）。
ＥＴＣ－１００２は、３次元培養において、内側髄質集合管（ＩＭＣＤ）由来Ｐｋｄ１－／－腎臓上皮細胞の嚢胞成長を阻害した。細胞をマトリゲル中で６日間培養し、最後の３日間を１０μＭフォルスコリン＋１００μＭ ＩＢＭＸ±５００μＭ メトホルミン及び／または１００μＭ ＥＴＣ－１００２（ベンペド酸）の単独または組み合わせで処理した（図２Ｃ）。要約データから、各処理単独で、コントロールに対して嚢胞面積を有意に減少させたことが明らかになった。エラーバーは９５％信頼区間を示す（＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，＊＊＊Ｐ＜０．００１、一元配置分散分析及びＴｕｋｅｙの多重比較検定による）（図２Ｄ）。
実施例３：早期発症ＡＤＰＫＤマウスモデルにおけるベンペド酸及びトルバプタンの単独及び併用効果を調べる研究
この実施例では、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドの早期発症、急速発育ＡＤＰＫＤマウスモデルＰｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｐａｘ８－ｒｔＴＡ；Ｔｅｔ－Ｏ－Ｃｒｅホモ接合体の特徴を記述している。
この実施例では、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドの早期発症、急速発育ＡＤＰＫＤマウスモデルＰｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｐａｘ８－ｒｔＴＡ；Ｔｅｔ－Ｏ－Ｃｒｅホモ接合体の特徴を記述している。
生後１０日目と１１日目（Ｐ１０とＰ１１）にドキシサイクリンを腹腔内投与し、Ｐｋｄ１欠失と急速進行性ＰＫＤをＣｒｅ＋マウスに誘導した。マウスは、Ｐ１２－Ｐ２１の間、毎日経口ガベージにより様々な薬物及び組み合わせ、またはビヒクルで処置され、その後、組織学、体重測定及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）測定のために腎臓を採取するために、Ｐ２２齢で犠牲にした。処置は、ビヒクル、トルバプタン３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、トルバプタン１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ベンペド酸３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、トルバプタン３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ＋ベンペド酸３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ及びトルバプタン１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ＋ベンペド酸３０ｍｇ／ｋｇ／ｄであり、ＰＫＤを有さない未誘発、未処置群も含まれた。各処置群は３－６匹のマウスで構成された。Ｐ２２におけるＣｒｅ＋マウスの腎臓切片の代表的なＨ＆Ｅ（ヘマトキシリン・エオシン）染色は、時間の経過とともに腎臓の大きさが急速に増大することを示している（ビヒクル対未誘発）。トルバプタンまたはＥＴＣ－１００２（ベンペド酸）の投与は、それぞれ、ビヒクルコントロールと比較して、腎臓サイズの顕著な減少を示した（図３Ａ）。
Ｃｒｅ＋マウスでは、Ｃｒｅコントロールマウスと比較して、安楽死時の体重に対する総腎重量比が劇的に増加した。トルバプタン（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）または（１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の投与は、それぞれ体重に対する総腎重量比を減少させた。ベンペド酸（３０／ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を単独で投与した場合も、体重に対する総腎重量比を同程度まで有意に減少させた。体重に対する総腎重量比は、トルバプタン（３０または１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ）と併用するとさらに低下し、そのような併用はいずれかの処置単独よりも低かった（図３Ｂ）。ベンペド酸（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）は、ビヒクルと比較して、体重に対する総腎重量比を減少させた（６．９±０．４％対１１．９±１．２％、Ｐ＜０．０１、ｎ＝３－６、不対ｔ検定）。同様に、トルバプタン（１００ｍｇ／ｋｇ／日）は、体重に対する総腎重量比をビヒクルと比較して減少させた（７．８±１．０％、Ｐ＜０．０５、ｎ＝６）。トルバプタンにベンペド酸を添加すると、トルバプタン単独群に対して体重に対する総腎重量比がさらに減少した（４．９±０．６％、Ｐ＜０．０５）。
ＢＵＮはまた、Ｃｒｅ＋マウスではＣｒｅコントロールマウスに比べて安楽死時に劇的に増加した。トルバプタン（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）または（１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の投与は、それぞれ用量依存的にＢＵＮを低下させた。ベンペド酸（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）もまた、単独で投与した場合、トルバプタンと同程度までＢＵＮを有意に低下させたが、トルバプタン（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄまたは１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ）と併用するとさらに低下し、その結果、併用はどちらか一方の処置単独よりもＢＵＮを低下させた（図３Ｃ）。ベンペド酸（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）は、ビヒクルと比較してＢＵＮを低下させた（５９±１３対１０７±１４ｍｇ／ｄＬ、Ｐ＜０．０５）。トルバプタン投与も、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ（６８±８、Ｐ＜０．０５）及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ（３５±７、Ｐ＜０．０１）において、用量依存的にＢＵＮを相対的に低下させた。３０ｍｇ／ｋｇ／ｄのトルバプタンにベンペド酸を添加すると、ＢＵＮはさらに有意に低下した（３８±７、Ｐ＜０．０５）。
研究の最後に、腎臓サンプルの溶解物をバッファーで調製し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離した。分離されたタンパク質は膜に電気泳動された。非特異的結合をブロックし、膜をリン酸化（Ｔｈｒ１７２）－ＡＭＰＫ、リン酸化Ｐ７０Ｓ６Ｋ、リン酸化ＥＲＫ、リン酸化ＡＣＬＹ、総ＫＩＭ－１及び総好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）に対する抗体でプローブした。膜を適切な検出抗体とインキュベートし、相対シグナル強度を測定した。タンパク質レベルは総タンパク質レベルで正規化した。ベンペド酸処置により、ＡＣＬＹ活性（図８）が低下し、ＡＭＰＫ活性（図５Ａ／５Ｂ）が刺激された。ベンペド酸はまた、ＡＤＰＫＤで発現が上昇するｍＴＯＲ（図６Ａ／６Ｂ）、ＥＲＫ（図７）及びＮＧＡＬ（図９Ａ／９Ｂ）シグナル伝達経路を阻害した。最後に、ベンペド酸はまた、腎障害のマーカーであるＫＩＭ－１の発現を７０％以上劇的に減少させ（図４Ａ／４Ｂ）、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）の発現をより低い程度まで減少させた。ベンペド酸のこれらの効果は、単独でもトルバプタン療法との併用でも生じた。
肝臓サンプルの溶解物をバッファーで調製し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離した。分離したタンパク質を膜に電気泳動した。非特異的結合をブロックし、膜をｐＡＣＬＹ、ｐＴｈｒ１７２ＡＭＰＫα、ＰＧＣ１α、ＦＡＴＰ２、ｐＡＣＣ及び切断Ｃａｓ３に対する抗体でプローブした。膜を適切な検出抗体とインキュベートし、相対シグナル強度を測定した。標的タンパク質レベルは、総タンパク質レベルに対して正規化した。ベンペド酸は、単独でもトルバプタンとの併用でも、ｐＡＣＬＹ（活性化マーカー）を阻害し（図１０Ａ／１０Ｂ）、ＦＡＴＰ２の発現を増加させた（図１１Ａ／１１Ｂ）。ベンペド酸はまた、ＡＭＰＫ活性を増加させ（図１２Ａ／１２Ｂ）、肝臓組織における円錐ＡＭＰＫ標的ＡＣＣのリン酸化を促進した（図１３Ａ／１３Ｂ）。
実施例４：発育の遅い後期発生ＡＤＰＫＤマウスモデルにおけるベンペド酸の効果を調べる研究
この実施例は、ベンペド酸で処置した場合の、後期発生ＡＤＰＫＤマウスモデルＰｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｐａｘ８－ｒｔＴＡ；Ｔｅｔ－Ｏｎ－Ｃｒｅの特徴を記述している。
この実施例は、ベンペド酸で処置した場合の、後期発生ＡＤＰＫＤマウスモデルＰｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｐａｘ８－ｒｔＴＡ；Ｔｅｔ－Ｏｎ－Ｃｒｅの特徴を記述している。
生後２７－２９日目（Ｐ２７－Ｐ２９）にドキシサイクリンを腹腔内投与（５０ｍｇ／ｋｇ／日）し、Ｐ４３とＰ５７に再度投与して、Ｃｒｅ＋マウスに後発のＰｋｄ１ノックアウトと緩徐進行性ＰＫＤを誘導した。その後、Ｐ２８、Ｐ６０、Ｐ１２０でマウスを犠牲にし、体重に対する総腎重量比を測定した。この比率は、Ｐ２８のＣｒｅ－コントロールマウスと比較して、Ｐ６０の雄のコントロールマウス、Ｐ１２０の雌雄のコントロールマウスで劇的に増加した。ベンペド酸（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、餌に混合、Ｐ３０に開始し、Ｐ６０またはＰ１２０まで継続）による治療は、雄マウスにおいてＰ６０で体重に対する総腎重量比を有意に減少させ、この傾向は雄及び雌の両方のマウスにおいてＰ１２０でも観察された（図９）。
参照による組み込み
本明細書で参照される各特許文献及び科学論文の全開示は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本明細書で参照される各特許文献及び科学論文の全開示は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
均等物
本開示は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の開示を限定するものではなく、例示的なものであると考えられるべきである。本開示の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内に入るすべての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本開示は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の開示を限定するものではなく、例示的なものであると考えられるべきである。本開示の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内に入るすべての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (26)
- ベンペド酸とトルバプタンとを含む多剤混合薬。
- 前記多剤混合薬が、約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含有する請求項１に記載の多剤混合薬。
- 前記多剤混合薬が、約５ｍｇから約１２０ｍｇのトルバプタン、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタン、または約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタンを含む請求項１または２に記載の多剤混合薬。
- 前記多剤混合薬が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇまたは約９０ｍｇのトルバプタンを含む請求項１から３のいずれか１項に記載の多剤混合薬。
- 前記多剤混合薬が、約１８０ｍｇのベンペド酸を含む請求項１から４のいずれか１項に記載の多剤混合薬。
- ベンペド酸
トルバプタン及び
１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - 約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸を含む請求項６に記載の医薬組成物。
- 約５ｍｇから約１２０ｍｇのトルバプタン、約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンまたは約５ｍｇから約６０ｍｇのトルバプタンを含む請求項６または７に記載の医薬組成物。
- 約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇまたは約９０ｍｇのトルバプタンを含む請求項６から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 約１８０ｍｇのベンペド酸を含む請求項６から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記多剤混合薬または前記医薬組成物が経口投与用に製剤化されてなる請求項１から５のいずれか１項に記載の多剤混合薬または請求項６から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセル、ピル、溶液及び懸濁液からなる群より選択される経口固形剤形として製剤化される請求項１１に記載の多剤混合薬または医薬組成物。
- 前記多剤混合薬または前記医薬組成物が、ベンペド酸の即時放出を提供する請求項１から５、１１及び１２のいずれか１項に記載の多剤混合薬または請求項６から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記多剤混合薬または前記医薬組成物が、ベンペド酸の持続放出を提供する請求項１から５、１１及び１２のいずれか１項に記載の多剤混合薬または請求項６から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- トルバプタン療法を受けている患者において常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）を治療するかもしくはＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法、またはトルバプタン療法を受けているＡＤＰＫＤの患者において腎不全を予防する方法であって、
前記患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む方法。 - 有効量のベンペド酸が、約３０ｍｇから約２４０ｍｇまたは約１８０ｍｇである請求項１５に記載の方法。
- 有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けている患者が、
有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない患者、または有効量のベンペド酸のみを投与されている患者、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、推定糸球体濾過量の年間減少量が少ない、
有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない患者、または有効量のベンペド酸のみを受けている患者、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、総腎容積の年間増加量が少ない、
有効量のベンペド酸及びトルバプタン療法を受けていない患者、または有効量のベンペド酸のみを受けている患者、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低い、
有効量のベンペド酸を投与されていない、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、肝臓ＡＭＰＫ活性が高い、
有効量のベンペド酸を投与されていない、またはトルバプタン療法のみを受けている患者よりも、肝臓のアセチル－コエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）リン酸化の程度が高い、及び／または
トルバプタン療法のみを受けている患者よりも、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性が高い、請求項１５または１６に記載の方法。 - それを必要とする患者において、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）を治療する方法、もしくはＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法、またはＡＤＰＫＤを有する患者において腎不全を予防する方法であって、
請求項１から５及び１１から１４のいずれか１項に記載の多剤混合薬を患者に投与すること、または請求項６から１０及び１１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む方法。 - 多剤混合薬または医薬組成物を投与されている患者が、
多剤混合薬を投与されていない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、推定糸球体濾過量の年間減少量が少ない、
多剤混合薬を投与されていない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、総腎容積の年間増加量が少ない、
多剤混合薬を投与されていない患者、または約３０ｍｇから約２４０ｍｇのベンペド酸のみを投与されている患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低い、
多剤混合薬を投与されていない患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、肝臓ＡＭＰＫ活性が高い、
多剤混合薬を投与されていない患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、肝臓のアセチル－コエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）リン酸化の程度が高い、
多剤混合薬を投与されていない患者、または約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与されている患者よりも、肝臓のアセチル－コエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）リン酸化の程度が高い、及び／または
約５ｍｇから約９０ｍｇのトルバプタンのみを投与された患者よりも、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性が高い、請求項１８に記載の方法。 - それを必要とする患者において、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）を治療する方法、もしくはＡＤＰＫＤの進行を遅らせる方法、またはＡＤＰＫＤを有する患者において腎不全を予防する方法であって、患者に有効量のベンペド酸を投与することを含む方法。
- 有効量のベンペド酸が約３０ｍｇから約２４０ｍｇ、または約１８０ｍｇである請求項２０に記載の方法。
- 患者に有効量のトルバプタンを投与することをさらに含む請求項２０または２１に記載の方法。
- 有効量のトルバプタンが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇまたは約９０ｍｇのトルバプタンを含む請求項２２に記載の方法。
- 患者が有効量のベンペド酸を投与されている請求項２０または２１に記載の方法、または患者が有効量のベンペド酸およびトルバプタンを投与されている請求項２２または２３に記載の方法であって、
プラセボを投与されている患者よりも推定糸球体濾過量の年間減少量が少ないか、またはトルバプタン療法を受けている患者よりも体重に対する総腎重量比が同等かもしくは低い、
プラセボを投与されいる患者よりも総腎容積の年間増加量が少ない、またはトルバプタン療法を受けている患者よりも血中尿素窒素濃度が同等または低い、
プラセボを投与されている患者、ベンペド酸のみを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧、及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低い、
プラセボを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも肝臓ＡＭＰＫ活性が高い、
プラセボを投与されている患者、またはトルバプタンのみを投与されている患者よりも、肝臓のアセチル－コエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）リン酸化の程度が高い、及び／または
トルバプタンのみを投与されている患者よりも、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１－α（ＰＧＣ１α）活性が高い、方法。 - 有効量のベンペド酸を投与されている患者が、プラセボを投与されている患者よりも、
腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が低いか、または
トルバプタン療法を受けている患者よりも、腎機能の悪化、腎臓痛、高血圧及びアルブミン尿から選択される臨床エンドポイントの複合発生率が同等または低い、請求項２０から２４のいずれか１項に記載の方法。 - 患者がヒトである請求項１５～２５のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163195843P | 2021-06-02 | 2021-06-02 | |
| US63/195,843 | 2021-06-02 | ||
| US202163275077P | 2021-11-03 | 2021-11-03 | |
| US63/275,077 | 2021-11-03 | ||
| PCT/US2022/031729 WO2022256378A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-06-01 | Compositions containing and therapies using bempedoic acid and tolvaptan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024521354A true JP2024521354A (ja) | 2024-05-31 |
Family
ID=82483097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023574372A Pending JP2024521354A (ja) | 2021-06-02 | 2022-06-01 | ベンペド酸とトルバブタンを含む組成物及びそれらを用いた治療方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4346795A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024521354A (ja) |
| WO (1) | WO2022256378A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE036646T2 (hu) | 2003-01-23 | 2018-07-30 | Esperion Therapeutics Inc | Hidroxilvegyületek és kompozícióik koleszterin szabályozására és kapcsolódó alkalmazásokra |
| PT1919874E (pt) | 2005-09-02 | 2011-03-14 | Otsuka Pharma Co Ltd | Processo para preparar compostos de benzazepina ou sais dos mesmos |
| TWI405574B (zh) | 2007-06-21 | 2013-08-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 藥學固體製劑及其製造方法 |
| WO2019161307A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Esperion Therapeutics, Inc. | Sustained release formulations of bempedoic acid |
| BR112021025964A2 (pt) | 2019-06-21 | 2022-05-24 | Esperion Therapeutics Inc | Formas de sal de ácido bempedoico e métodos para uso das mesmas |
-
2022
- 2022-06-01 JP JP2023574372A patent/JP2024521354A/ja active Pending
- 2022-06-01 WO PCT/US2022/031729 patent/WO2022256378A1/en active Application Filing
- 2022-06-01 EP EP22740572.7A patent/EP4346795A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022256378A1 (en) | 2022-12-08 |
| EP4346795A1 (en) | 2024-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2846787B1 (en) | Compounds for use in the treatment of aquaporin-mediated diseases | |
| US10668062B2 (en) | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes | |
| KR101797936B1 (ko) | 테오필린과 페북소스타트의 병용 치료 방법 | |
| JP5113752B2 (ja) | Ｌｙｎキナーゼの活性を調節し、関連する疾患を治療するための方法および製剤 | |
| JP2016528275A (ja) | プラーク退縮を促進するための組成物及び治療法 | |
| AU2016319107A1 (en) | Methods of treating neurodegenerative disorders in a particular patient population | |
| US10806735B2 (en) | Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease | |
| EP2560942A1 (en) | 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-alkyl carboxylic acid derivatives for the therapy of transthyretin amyloidosis | |
| Gangolli et al. | Characterization of pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability and clinical activity in phase I studies of the novel allosteric tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor NDI-034858 | |
| JP2016028026A (ja) | Ｍｃｐ−１媒介炎症性疾患の治療用薬剤組成物 | |
| JP2006514051A (ja) | 慢性心不全の治療 | |
| JP2024521354A (ja) | ベンペド酸とトルバブタンを含む組成物及びそれらを用いた治療方法 | |
| TWI529169B (zh) | Ｎ－雜環取代醯胺衍生物 | |
| EP3285774B1 (fr) | Utilisation de la (4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxido-2h-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(naphthalen-2-yl) methanone dans la prevention et/ou le traitement de la steatohepatite non-alcoolique | |
| AU2011270133B2 (en) | Sustained-release therapeutic agent for hypertension and renal dysfunction | |
| RU2723486C2 (ru) | Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения диабета | |
| US11491150B2 (en) | Organic compounds | |
| US20100093701A1 (en) | Combination therapy comprising angiotensin receptor blockers and vasopressin receptor antagonists | |
| WO2022048618A1 (en) | Methods to treat inflammatory bowel disease | |
| JP6847304B2 (ja) | プロスタグランジンｅ２の生成を阻害する多置換されたピリミジン、その製造方法およびその使用 | |
| KR20110128193A (ko) | 의약제로서의 아토르바스타틴 락톨의 용도 | |
| WO2012057343A1 (ja) | Ｎａｄ（ｐ）ｈオキシダーゼ阻害剤、酸化ストレス疾患治療薬、酸化ストレス疾患治療方法及びスクリーニング方法 | |
| WO2021062237A1 (en) | Astaxanthin esters and methods of use thereof | |
| JP2024510381A (ja) | 一般的な加齢関連併存疾患の治療のための新しいクラスのトランスサイレチンリガンドを含む新規化合物 | |
| KR20180128461A (ko) | 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약 |