CN104327039A - 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104327039A
CN104327039A CN201410557498.1A CN201410557498A CN104327039A CN 104327039 A CN104327039 A CN 104327039A CN 201410557498 A CN201410557498 A CN 201410557498A CN 104327039 A CN104327039 A CN 104327039A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
reaction
iii
rosuvastatin intermediate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410557498.1A
Other languages
English (en)
Inventor
楼新灿
王旭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHANGJIAGANG XINYI CHEMICAL CO Ltd
Original Assignee
ZHANGJIAGANG XINYI CHEMICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHANGJIAGANG XINYI CHEMICAL CO Ltd filed Critical ZHANGJIAGANG XINYI CHEMICAL CO Ltd
Priority to CN201410557498.1A priority Critical patent/CN104327039A/zh
Publication of CN104327039A publication Critical patent/CN104327039A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工技术领域，其步骤为：a)还原：化合物(I)、水、葡萄糖、羰基还原酶、乙醇脱氢酶与辅酶反应，经后处理得化合物(II)；b)双羟基保护：化合物(II)加入2，2-二甲氧基丙烷，滴加甲磺酸反应，反应结束后经后处理得化合物(III)；c)缩合：化合物(III)、DMF溶剂、无水醋酸钠和四丁基溴化铵加入反应器，升温搅拌反应，反应完全后，经后处理得目标产物化合物(IV)。该制备方法反应条件温和，不需要超低温反应，减少了溶剂消耗，提高了收率，节省成本。

Description

一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，属于医药化工和生物化工技术领域，也属于生物催化及不对称催化技术领域。
背景技术
心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，他汀类药物是目前治疗高血脂等心血管疾病最有效的药物之一。瑞舒伐他汀是一种新型的HMG-COA还原酶抑制剂，能够有效低降低血脂，其单独使用效果超过其他他汀类的药物，号称“超级他汀”。(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(IV)是合成瑞舒伐他汀的关键中间体，一般由(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯(I)经过三步反应制备而成。
化合物(IV)传统的合成方法如下：
1)还原：化合物(I)在甲醇溶剂中降温，滴加硼烷，然后冷却至-70～-80℃分批加入硼氢化钠，反应结束后，酸中和，浓缩溶剂，萃取，洗涤，再次浓缩溶剂得化合物(II)；
2)双羟基保护：化合物(II)与2，2-二甲氧基丙烷混合均匀，滴加甲磺酸催化反应，反应结束后加入溶剂萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩得化合物(III)；
3)缩合：化合物(III)在DMF溶剂中，四丁基溴化铵的催化下，与无水醋酸钠反应，反应结束后，回收DMF，加入正己烷萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩部分正己烷，冰箱中结晶，离心，干燥得化合物(IV)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种反应条件温和、不需要超低温反应、减少了溶剂消耗、提高了收率、节省成本的(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(IV)的制备方法。
为了解决上述问题，本发明的技术方案是：一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其步骤为：
a)还原：在反应器中加入化合物(I)、水、葡萄糖、羰基还原酶(购自苏州汉酶生物技术有限公司)、乙醇脱氢酶(购自苏州汉酶生物技术有限公司)和辅酶(NADP)，控制温度在10-30℃，用碱液调节pH＝6.5-7.5，维持在此温度下反应约10-20h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏浓缩乙酸乙酯，蒸馏结束得化合物(II)；
所述的化合物(I)与水、羰基还原酶、乙醇脱氢酶、辅酶和葡萄糖的质量比为：1:9～11：0.1～0.3:0.2～0.5:0.01～0.03：1.2～1.3；
b)双羟基保护：步骤a)所得的化合物(II)加入2，2-二甲氧基丙烷，室温(20～25℃)下滴加甲磺酸反应1-3h，反应结束后饱和碳酸氢根盐溶液中和至pH＝7.5-8.5，正己烷萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩溶剂得化合物(III)；
所述的化合物(II)与2，2-二甲氧基丙烷、甲磺酸的质量比为：1:0.7-1.0:0.01-0.02；
c)缩合：上述步骤中所得化合物(III)加入DMF溶剂、无水醋酸钠和四丁基溴化铵，升温至130～140℃，搅拌反应22～28h，反应完全后，减压蒸馏回收DMF，然后加入正己烷溶解，饱和食盐水洗涤，脱除部分溶剂，放料，装小桶，入冰箱，冷冻48h，抽滤，干燥得目标产物化合物(IV)；
所述的化合物(III)与DMF、无水醋酸钠和四丁基溴化铵的质量比为：1:8-10:1.9-2.1:0.1-0.3。
反应方程式为：
有益效果：该制备方法反应条件温和，不需要超低温反应，减少了溶剂消耗，提高了收率，节省成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细描述一下本发明的具体内容。
实施例1
1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯60g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶4g和辅酶(NADP)0.2g，，维持pH在6.5-7.5之间，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。
2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液52g(甲基氯化镁13g/四氢呋喃39g)加入至烧瓶中，加入无水氯化铈5.5g，升温至回流，反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加上述步骤中脱水后的化合物(II)甲苯溶液，滴加完毕，保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液50g(醋酸铵7.5g/水42.5g)淬灭反应，加入清水洗涤三次(60ml*3)，浓缩去除总甲苯总质量85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚60g降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)，收率94.2％，结构经高分辨质谱HR-MS-ESI测得其精确分子量为457.1806，该化合物的理论精确分子量为457.1803，因此该化合物可以确定为所述的结构。
实施例2
1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯70g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶4.5g和辅酶(NADP)0.2g，，维持pH在6.5-7.5，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。
2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液52g(甲基氯化镁13g/四氢呋喃39g)加入至烧瓶中，加入无水氯化铈6.5g，升温至回流，反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加上述步骤中脱水后的化合物(II)甲苯溶液，滴加完毕，保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液50g(醋酸铵7.5g/水42.5g)淬灭反应，加入清水洗涤三次(60ml*3)，浓缩85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚60g降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)，收率93.6％，结构经过高分辨质谱HR-MS-ESI测得其精确分子量为457.1806，该化合物的理论精确分子量为457.1803，因此该化合物可以确定为所述的结构。
实施例3
1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、甲苯80g、磷酸盐水溶液50g，搅拌，控制温度为35℃，加入羰基还原酶5g和辅酶(NADP)0.2g，，维持pH在6.5-7.5之间，在此条件下反应约25-60h，TLC检测反应终点，反应结束后升温至75-80℃，加入硅藻土1g搅拌过滤，滤液分层取甲苯层，甲苯层加入清水洗涤三次(70ml*3)，洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合物的水分小于等于0.1％，备用。
2)甲基氯化镁的四氢呋喃溶液52g(甲基氯化镁13g/四氢呋喃39g)加入至烧瓶中，加入无水氯化铈6g，升温至回流，反应5-7h，反应结束后降温至-10℃以下滴加上述步骤中脱水后的化合物(II)甲苯溶液，滴加完毕，保温反应2～5h，TLC检测反应终点，反应结束后加入醋酸铵水溶液50g(醋酸铵7.5g/水42.5g)淬灭反应，加入清水洗涤三次(60ml*3)，浓缩85％-90％甲苯溶剂，滴加石油醚60g降温结晶，抽滤洗涤干燥得化合物(III)，收率95.1％，结构经过高分辨质谱HR-MS-ESI测得其精确分子量为457.1806，该化合物的理论精确分子量为457.1803，因此该化合物可以确定为所述的结构。

Claims (6)

1.一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其步骤为：
a)还原：在反应器中加入化合物(I)、水、葡萄糖、羰基还原酶、乙醇脱氢酶和辅酶，控制温度在10～30℃，用碱调节pH＝6.5～7.5，维持在此温度下反应10～20h，反应结束后，反应物料经后处理得化合物(II)；
b)双羟基保护：将步骤a)所得的化合物(II)加入2，2-二甲氧基丙烷中，20～25℃下滴加甲磺酸，然后反应1～3h，反应结束后调节pH＝7.5～8.5，正己烷萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩溶剂得化合物(III)；
c)缩合：将步骤c)中所得化合物(III)、DMF溶剂、无水醋酸钠和四丁基溴化铵加入反应器，升温至130～140℃，搅拌反应22～28h，反应完全后，减压蒸馏除去DMF，然后加入正己烷溶解，饱和食盐水洗涤，脱除溶剂、冷冻结晶，干燥得目标产物化合物(IV)；
所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)与化合物(IV)的结构式分别为：
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述的化合物(I)与羰基还原酶、乙醇脱氢酶、辅酶和葡萄糖的质量比为：1:0.1-0.3:0.2-0.5:0.01-0.03：1.2-1.3。
3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述的化合物(II)与2，2-二甲氧基丙烷、甲磺酸的质量比为：1:0.7-1.0:0.01-0.02。
4.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述的化合物(III)与DMF、无水醋酸钠和四丁基溴化铵的质量比为：1:8-10:1.9-2.1:0.1-0.3。
5.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤a)中，反应结束后的后处理方法为：反应物料用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏浓缩乙酸乙酯，蒸馏结束得化合物(II)。
6.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于：步骤c)中减压脱除的DMF溶剂回收套用。
CN201410557498.1A 2014-10-20 2014-10-20 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 Pending CN104327039A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410557498.1A CN104327039A (zh) 2014-10-20 2014-10-20 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410557498.1A CN104327039A (zh) 2014-10-20 2014-10-20 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104327039A true CN104327039A (zh) 2015-02-04

Family

ID=52401859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410557498.1A Pending CN104327039A (zh) 2014-10-20 2014-10-20 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104327039A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105968086A (zh) * 2016-05-24 2016-09-28 南京杰运医药科技有限公司 Ada的合成方法
CN111675689A (zh) * 2020-06-16 2020-09-18 浙江工业大学 一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101613341A (zh) * 2009-03-09 2009-12-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法
CN102965403A (zh) * 2012-11-19 2013-03-13 苏州汉酶生物技术有限公司 (3r,5s)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的生物制备方法
CN104087546A (zh) * 2014-07-03 2014-10-08 浙江大学 一种工程菌及制备（3r, 5s）6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101613341A (zh) * 2009-03-09 2009-12-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法
CN102965403A (zh) * 2012-11-19 2013-03-13 苏州汉酶生物技术有限公司 (3r,5s)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的生物制备方法
CN104087546A (zh) * 2014-07-03 2014-10-08 浙江大学 一种工程菌及制备（3r, 5s）6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105968086A (zh) * 2016-05-24 2016-09-28 南京杰运医药科技有限公司 Ada的合成方法
CN111675689A (zh) * 2020-06-16 2020-09-18 浙江工业大学 一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法
CN111675689B (zh) * 2020-06-16 2021-08-24 浙江工业大学 一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101613341B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法
CN103360425A (zh) 替诺福韦酯及其富马酸盐的合成方法
CN103086926A (zh) 一种益母草碱及其衍生物的制备方法
CN102060860B (zh) 一种马波沙星的制备方法
CN104327039A (zh) 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
CN103044468B (zh) N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
CN109574999B (zh) 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法
CN103180325B (zh) 制备β-蒿甲醚的方法
CN102180914A (zh) 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN103214421B (zh) 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法
CN102344401A (zh) 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
CN102267903B (zh) (甲基)丙烯酸羟烷基酯的制造方法
CN103694231A (zh) 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
CN102093271A (zh) 2-羟基-4-甲硫基丁酸烷基酯的制备方法
CN102558142A (zh) 一种α-硫辛酸原料药的制备方法
CN104109182A (zh) 一种制备盐酸吉西他滨的方法
JP6714062B2 (ja) アゾキシストロビンの調製方法
CN103044361B (zh) 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法
CN106432386A (zh) 一种以柚皮苷为原料合成新橙皮苷的方法
CN102234253A (zh) 一种制备非布索坦中间体的方法
CN104016961A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN1740157A (zh) N－取代基－4－哌啶醇的合成方法
CN109574998B (zh) 一种匹伐他汀钙中间体的合成方法
CN104326976B (zh) 一种孟鲁司特钠中间体的制备方法
CN102942602B (zh) 邻硝基苯半乳糖苷的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150204

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication