CN111675689B - 一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法。本发明中，以化合物(4R‑cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯为原料，经取代反应制备化合物(4R‑cis)‑6‑乙酰氧甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，再经水解反应制备化合物(4R‑cis)‑6‑甲羟基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，最后经选择性氧化反应获得化合物(4R‑cis)‑6‑甲醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯。本发明采用限定的方法，解决了现有工艺中取代反应收率低、反应时间长，并避免了氧化反应中高污染的氧化试剂的使用与刺激性气体的排放。本发明提供的制备方法绿色、安全、高效，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体要求涉及一种瑞舒伐他汀中间体即 (4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的化学合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀是一种HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，能够降低人体内 HMG-CoA还原酶的活性，从而减少胆固醇的合成。瑞舒伐他汀还能够代偿性增加 低密度脂蛋白受体数量及活性，减少低密度脂蛋白，并增加高密度脂蛋白。瑞 舒伐他汀在降血脂降胆固醇的疗效明显好于现已上市的他汀类药物，且该药物 还具有作用时间长，与其他药物的相互作用少安全性高等优点。瑞舒伐他汀经 上市后并取得了良好的市场成绩，被誉为“超级他汀”。该药物最早由日本的 盐野义公司于1994年完成研发工作，近年来关于该药物的研究越来越受到关注。 其关键中间体(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯一 般通过(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯经多步反 应后得到。
对于(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 的制备，文献报道如下：
(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯一般是 通过将(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与醋酸盐 进行取代反应制备得到。在专利CN105968086、PCT2000608011、PCT2003106447 中，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与醋酸钾或 醋酸钠，使用四丁基溴化铵催化，在DMF、NMP等高沸点溶剂中高温长时间反应 得到(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。此类 工艺一般使用120℃以上的反应温度，反应时间长达24小时。由于反应时间过 长，原料与产物的保护基结构被破坏，致使反应收率不高。在专利UK2482525 与PCT2012017242中，报道了(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4- 乙酸叔丁酯与咪唑类醋酸盐反应制备得到(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。在此类工艺中咪唑类醋酸盐的用量达到了2-5 当量，使得工艺成本相当高，无法应用于工业生产中，
对于(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制 备报道如下：
(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯化合物一 般是通过将(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯通过 选择性氧化反应制备得到。专利WO2004063132、PCT2012121285与CN101386592 中，(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在由DMSO与 草酰氯组成的Swern氧化体系中制备得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯化合物。Swern氧化时会使用DMSO、草酰氯等氧化剂， 并且反应中会释放出二甲硫醚等刺激性的气体环境污染较大。且Swern氧化反 应需要在-78℃的极低温条件下，在无水的THF等溶剂中反应，反应的条件非常 苛刻，实际生产操作难度较大。在专利PCT2013183800、CN105503816与文献PharmaChemica,2016,8,286.中通过使用NaClO、TCCA等有机氧化剂，在四 甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)催化氧化(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二 氧六环-4-乙酸叔丁酯制备得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环 -4-乙酸叔丁酯化合物。此类工艺在反应时需要精确控制溶剂中的Ph值与反应 温度，稍有偏差便容易导致(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4- 乙酸叔丁酯的过度氧化形成羧酸类副产物，其次氧化剂被还原后所产生的废料 对环境的污染也极大。在专利IN2013MU02096中使用纯氧在由氯化亚铜、联吡 啶、TEMPO组成的催化体系中氧化(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4- 乙酸叔丁酯化合物。在该催化体系中，由于TEMPO自由基与底物的位阻效应， 只有约一半左右的底物能够完成转化。其次使用纯氧作为氧化剂，在工业应用 中也存在着易燃易爆的风险，
发明内容
本发明的目的是针对于现有工艺的不足，发明了一种瑞舒伐他汀中间体即 (4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯化合物的化学合 成方法，该方法操作简单、高效快捷、绿色环保、产品的收率显著提高，适合 工业化大生产。
所述的一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，所述瑞舒伐他汀中间体为 式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯， 它以化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-乙酸叔丁酯为原料， 依次经取代、水解、氧化反应得到，其特征在于包括以下步骤：
1)将式(I)所示的(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸 叔丁酯与醋酸盐、四丁基溴化铵(TBAB)混合，在咪唑类离子液体存在下，于温 度80-150℃反应1-2小时，反应结束后经处理获得式(II)所示的(4R-cis)-6- 乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；
2)将步骤1)所得的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4- 乙酸叔丁酯分散于甲醇中，在碱性物质存在下回流反应，反应结束后经处理获 得式(III)所示的(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁 酯；
3)将步骤2)所得的(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙 酸叔丁酯分散于有机溶剂中，在铜盐、乙二胺衍生物、碱性物质及分子筛存在 下，于室温敞口搅拌反应或在常压的氧气氛围下反应，反应结束后经后处理获 得式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯， 其反应过程如下:
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1)中的醋酸 盐选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸镁或醋酸铵中的一种或几种，优选为醋酸钾或醋 酸钠中的一种或两种，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸 叔丁酯与醋酸盐的摩尔比为1:0.5-5，优选1:2-2.5，当醋酸盐投量过少时，底 物转化不完全，当醋酸盐用量过多时，容易造成搅拌困难。所用的醋酸盐若在 溶剂中解离程度不足，会造成反应速率过慢，相同的反应时间内收率偏低。
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1)中的咪唑类离子液体选自氯化-1-乙基-3-甲基咪唑([EMIM]Cl)或1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐 ([EMIM]OAc)，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 与咪唑类离子液体的摩尔比为1:0.05-1，优选1:0.2-0.3，过少的催化剂会导 致催化效果不佳，过多的粗催化剂会导致生产成本过高。
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1)中， (4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与四丁基溴化铵 的摩尔比为1:0.5-5，优选1:2-3，反应温度为80-150℃，优选120-130℃。
本发明步骤1)的后处理过程如下：反应结束后，加入水与有机溶剂萃取， 有机相经干燥后减压浓缩，加入溶剂搅拌直至固体产物析出，抽滤得到 (4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，萃取用的 有机溶剂可以是乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选 溶剂为正己烷或石油醚。
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤2)中的碱性 物质选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾 或碳酸钠中的一种或两种，(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环 -4-乙酸叔丁酯与碱性物质的摩尔比为1:0.1-1，优选为1:0.3-0.5。
本发明步骤2)的后处理过程如下：反应结束后，加入水与有机溶剂萃取， 有机相经干燥后减压浓缩得到(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，萃取的有机溶剂可以是乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷 中的一种或多种，优选溶剂为乙酸乙酯。
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3)中的铜盐 选自氯化亚铜、溴化亚铜、四氟硼酸乙腈亚铜(Cu(MeCN)4BF4)、六氟磷酸乙腈 亚铜(Cu(MeCN)4PF6)、三氟甲磺酸亚铜中的一种或多种，优选氯化亚铜、四氟 硼酸乙腈亚铜、六氟磷酸乙腈亚铜中的一种或多种，(4R-cis)-6-甲羟基-2,2- 二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与铜盐的摩尔比为1:0.05-1，优选 1:0.1-0.2，过少的铜盐会导致催化效果不佳，过多的铜盐会导致产物分离存在 困难。
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3)中的碱性 物质选自联吡啶、邻菲罗啉、N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种， 优选为联吡啶、N-甲基咪唑的一种或两种；(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱性物质的摩尔比为1:0.05-1，优选1:0.1-0.2， 本发明对碱性特征进行限定，通过选用与铜盐更加适宜的碱性物质作为配体， 能使得铜离子上的电子更加丰富，更易于反应的进行。
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3)中的中的 乙二胺衍生物选自N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺以及N,N’-二苯 基乙二胺中的一种或多种；(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯与乙二胺衍生物的摩尔比为1:0.05-1，优选为1:0.1-0.2，
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3)中的有机 溶剂选自二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、丙酮中的一种或多种，优选乙腈、 1,2-二氯乙烷中的一种或两种。
所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3)中的反应 后处理步骤为：浓缩去除有机溶剂，加入水与乙酸乙酯进行萃取分层，萃取相 干燥后，浓缩去除有机溶剂，使用乙醚进行重结晶，最后得固体即为(4R-cis)-6- 甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
通过采用上述技术，本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1)本发明采用咪唑类离子液体作为反应催化剂进行(4R-cis)-6-乙酰氧甲基 -2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备，有效解决了传统制备方法中反 应时间长、反应收率低等问题，将传统反应时间由24小时缩短到了2小时以内， 并将咪唑类离子液体的用量从2-5当量减小到催化量级，极大的减少了反应成 本，并有效提高了反应的收率；
2)本发明在选择性氧化的步骤中，将氧化反应使用的碱限定为联吡啶、邻 菲罗啉、N-甲基咪唑以及4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，作为配体更适合与 铜盐相互配合，使得铜离子上的电子更加丰富，更易于反应的进行；而且本发 明采用空气作为氧化剂，代替传统Swern氧化反应中DMSO与草酰氯的使用，避 免了刺激性气体二甲硫醚的排放，本发明相比于专利WO2004063132中的描述， 将-78℃的反应温度与无水的溶剂体系改进为室温中的敞口反应，使得反应操作 更加简便、更利于工业化的应用；且在反应体系中，本发明使用乙二胺衍生物 代替TEMPO，解决了原工艺中底物反应活性低的缺点。并且使用了空气代替纯氧 参与反应，使反应工艺更加绿色、安全；
3)本发明通过采用限定的合成方法得到(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，较好解决了传统工艺中存在的问题，进一步提 高了反应的效率，大大降低生产中的污染，且其操作简单、高效快捷、绿色环 保、产品的收率显著提高，适合工业化大生产。
具体实施方式
参照下列非限制性实施例将详细描述本发明，这不应被解释为限制发明的 范围。
实施例1(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯的制备
将(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5.56g(20mmol)、醋酸钾3.93g(40mmol)、[EMIM]OAc0.68g(4mmol)和四丁基溴化铵 19.43g(60mmol)投入到100mL的反应瓶中，控制温度120℃反应2小时。反 应结束后加入50mL的H2O搅拌溶解，之后使用石油醚3*20mL萃取，合并有机 层后，使用饱和的氯化钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层，使用无水 硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂。浓缩干后的固体加入20mL的正庚烷加热溶 解，缓慢降温，冷却至5℃等待析出晶体，并搅拌一小时，过滤。使用冰正己烷洗涤滤饼，得到淡黄色的固体(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六 环-4-乙酸叔丁酯5.00g，收率83％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ4.34-4.11(m, 2H),4.11-4.00(m,2H),2.40(dddd,J＝73.9,15.1,6.6,1.3Hz,2H),2.10 (d,J＝1.4Hz,3H),1.59(dtd,J＝12.7,2.6,1.1Hz,1H),1.48(s,3H),1.47 (s,9H),1.41(s,3H),1.31–1.26(m,1H).
实施例2(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯的制备
将(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5.56g(20mmol)、醋酸铵7.70g(100mmol)、[EMIM]Cl0.15g(1mmol)和四丁基溴化 铵6.44g(20mmol)投入到100mL的反应瓶中，控制温度85℃反应2小时。 反应结束后加入50mL的H2O搅拌溶解，之后使用石油醚3*20mL萃取，合并有 机层后，使用饱和的氯化钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层，使用无 水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂。浓缩干后的固体加入20mL的正庚烷加热 溶解，缓慢降温，冷却至5℃等待析出晶体，并搅拌一小时，过滤。使用冰正己 烷洗涤滤饼。便可以得到淡黄色的固体(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯3.44g，收率57％。
实施例3(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯的制备
将(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5.56g(20mmol)、醋酸钠1.31g(16mmol)、[EMIM]OAc3.40g(20mmol)和四丁基溴化 铵32.20g(100mmol)投入到250mL的反应瓶中，控制温度145℃反应2小时。 反应结束后加入100mL的H2O搅拌溶解，之后使用石油醚3*30mL萃取，合并 有机层后，使用饱和的氯化钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层，使用 无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂。浓缩干后的固体加入20mL的正庚烷加 热溶解，缓慢降温，冷却至5℃等待析出晶体，并搅拌一小时，过滤。使用冰正 己烷洗涤滤饼。便可以得到淡黄色的固体(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯4.71g，收率78％。
实施例4(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 的制备
将(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯6.04g(20mmol)、碳酸钾1.38g(10mmol)、甲醇30mL投入到100mL的反应瓶中， 控制温度65℃反应4小时。反应结束后减压蒸发有机溶剂，并加入30mL的H2O 搅拌溶解，之后使用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机层后，使用饱和的氯化 钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸发 有机溶剂，便可以得到棕色的粘稠状液体(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯4.68g，收率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(dddd, J＝11.6,7.1,6.1,2.6Hz,1H),3.98(ddt,J＝11.9,6.0,3.0Hz,1H),3.57 (dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.47(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),2.46(s,1H), 2.41(dd,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.29(dd,J＝15.2,6.1Hz,1H),1.50-1.46 (m,1H),1.44(s,3H),1.42(s,9H),1.36(s,3H),1.32-1.26(m,1H).
实施例5(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备将(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯6.04g (20mmol)、氢氧化钠0.21g(2mmol)、甲醇30mL投入到100mL的反应瓶中， 控制温度65℃反应4小时。反应结束后减压蒸发有机溶剂，并加入30mL的H2O 搅拌溶解，之后使用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机层后，使用饱和的氯化 钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸发 有机溶剂，便可以得到棕色的粘稠状液体(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯4.21g，收率81％。
实施例6(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 的制备
将(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯6.04g(20mmol)、碳酸钠0.80g(20mmol)、甲醇30mL投入到100mL的反应瓶中， 控制温度65℃反应4小时。反应结束后减压蒸发有机溶剂，并加入30mL的H2O 搅拌溶解，之后使用乙酸乙酯3*20mL萃取，合并有机层后，使用饱和的氯化 钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸发 有机溶剂，便可以得到棕色的粘稠状液体(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯3.90g，收率75％。
实施例7(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 化合物的制备
将(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5.20g(20mmol)、四氟化硼乙腈亚铜0.62g(2mmol)、N,N’-二甲基乙二胺0.34g(2 mmol)、4-二甲氨基吡啶0.48g(4mmol)、
MS(2.00g)和1,2-二氯乙烷60 mL投入到250mL的反应瓶中，20-25℃中敞口搅拌反应24小时。反应结束后减 压蒸发有机溶剂，并加入乙酸乙酯30mL搅拌溶解，之后使用3*20mL的H2O水 洗，合并有机层后，使用饱和的氯化钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机 层，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂，浓缩干后的固体加入20mL的 石油醚溶解，缓慢降温，冷却至0℃等待析出晶体，并搅拌一小时，过滤。使用 冰石油醚洗涤滤饼。便可以得到淡黄色的固体(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基 -1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯化合物4.02g，收率78％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.56(s,1H),4.35–4.30(m,1H),4.29(t,J＝3.4Hz,1H),2.48–2.28(m, 2H),1.81(dt,J＝13.0,2.8Hz,1H),1.47(s,3H),1.43(d,J＝1.7Hz,12H), 1.33(dd,J＝12.1,1.1Hz,1H).
实施例8(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 化合物的制备
将(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5.20g(20mmol)、氯化亚铜0.10g(1mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺2.32g(20mmol)、 联吡啶0.16g(1mmol)、
MS(2.00g)和乙腈60mL投入到250mL的反应 瓶中，20-25℃中敞口搅拌反应24小时。反应结束后减压蒸发有机溶剂，并加 入乙酸乙酯30mL搅拌溶解，之后使用3*20mL的H2O水洗，合并有机层后，使 用饱和的氯化钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层，使用无水硫酸钠干 燥，减压蒸发有机溶剂，浓缩干后的固体加入20mL的石油醚溶解，缓慢降温，冷却至0℃等待析出晶体，并搅拌一小时，过滤。使用冰石油醚洗涤滤饼。便可 以得到淡黄色的固体(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯化合物1.91g，收率37％。
实施例9(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯 化合物的制备
将(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5.20g(20mmol)、六氟磷酸乙腈亚铜7.46g(20mmol)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺0.12 g(1mmol)、N-甲基咪唑1.64g(20mmol)、
MS(2.00g)和二氯甲烷60mL 投入到250mL的反应瓶中，20-25℃中敞口搅拌反应24小时。反应结束后减压 蒸发有机溶剂，并加入乙酸乙酯30mL搅拌溶解，之后使用3*20mL的H2O水洗， 合并有机层后，使用饱和的氯化钠溶液20mL洗涤有机层，最后分离有机层， 使用无水硫酸钠干燥，减压蒸发有机溶剂，浓缩干后的固体加入20mL的石油醚溶解，缓慢降温，冷却至0℃等待析出晶体，并搅拌一小时，过滤。使用冰石 油醚洗涤滤饼。便可以得到淡黄色的固体(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯化合物2.32g，收率45％。
Claims (10)
1.一种瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，所述瑞舒伐他汀中间体为式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，它以化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-乙酸叔丁酯为原料，依次经取代、水解、氧化反应得到，其特征在于包括以下步骤：
1）将式(I)所示的(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与醋酸盐、四丁基溴化铵(TBAB)混合，在咪唑类离子液体存在下，于温度80-150oC反应1-2小时，反应结束后经处理获得式(II)所示的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸镁或醋酸铵中的一种或几种，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与醋酸盐的摩尔比为1:0.5-5；咪唑类离子液体选自氯化-1-乙基-3-甲基咪唑（[EMIM]Cl）或1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐（[EMIM]OAc），(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与咪唑类离子液体的摩尔比为1:0.05-1；
2）将步骤1）所得的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分散于甲醇中，在碱性物质存在下回流反应，反应结束后经处理获得式(III)所示的(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；
3）将步骤2）所得的(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分散于有机溶剂中，在铜盐、乙二胺衍生物、碱性物质及分子筛存在下，于室温敞口搅拌反应或在常压的氧气氛围下反应，反应结束后经后处理获得式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯化合物；
铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、四氟硼酸乙腈亚铜（Cu(MeCN)4BF4）、六氟磷酸乙腈亚铜（Cu(MeCN)4PF6）、三氟甲磺酸亚铜中的一种或多种；
所述乙二胺衍生物选自N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺以及N,N’-二苯基乙二胺中的一种或多种；(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与乙二胺衍生物的摩尔比为1:0.05-1，
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1）中的醋酸盐选为醋酸钾或醋酸钠中的一种或两种，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与醋酸盐的摩尔比为1:2-2.5。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1）中的咪唑类离子液体选自氯化-1-乙基-3-甲基咪唑（[EMIM]Cl）或1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐（[EMIM]OAc），(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与咪唑类离子液体的摩尔比为1:0.2-0.3。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1）中，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与四丁基溴化铵的摩尔比为1:0.5-5，反应温度为80-150oC。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤2）中的碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱性物质的摩尔比为1:0.1-1。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中的铜盐选自氯化亚铜、四氟硼酸乙腈亚铜、六氟磷酸乙腈亚铜中的一种或多种，(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与铜盐的摩尔比为1:0.05-1。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中的碱性物质选自联吡啶、邻菲罗啉、N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱性物质的摩尔比为1:0.05-1。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中的(4R-cis)-6-甲羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与乙二胺衍生物的摩尔比为1:0.1-0.2。
9.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、丙酮中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中的反应后处理步骤为：浓缩去除有机溶剂，加入水与乙酸乙酯进行萃取分层，萃取相干燥后，浓缩去除有机溶剂，使用乙醚进行重结晶，最后得固体即为(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
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