CN105968086A - Ada的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成用作医药领域的化合物，具体是瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）中间体。ADA的合成方法包括以下五个步骤：步骤一：S‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与六甲基二硅氮烷反应，生成中间体I；步骤二：将制得的中间体I、还原剂、甲磺酸与溴乙酸叔丁酯反应制得中间体II；步骤三：将制得的中间体II经酶选择性还原制得中间体Ⅲ；步骤四：将制得的中间体Ⅲ与丙酮缩醛反应制得中间体Ⅳ；步骤五：将制得的中间体Ⅳ、四丁基溴化铵与乙酸钠反应制得目标中间体ADA。本发明使得制备ADA的操作更加方便，且安全系数高，成本低，非常适合工业化生产。

Description

ADA的合成方法

技术领域

本发明涉及一种合成用作医药化学品领域的化合物，具体是瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)的中间体(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(以下简称ADA)的合成方法。

背景技术

ADA是瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)的重要中间体；而且，ADA可以很便利的转化为(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(CAS号：124752-23-4，简称ADA-6)，ADA-6的结构式如下式，该中间体也是合成一系列他汀类药物的重要片段，例如阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、匹他伐他汀(pitavastatin)等，具有非常广阔的应用前景。

瑞舒伐他汀是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的他汀类药物，被媒体评价为“超级他汀”。用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。它于2003年8月在美国获得批准，成为进入市场的第七个他汀类药物。该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效的降低血脂，具有高效、低毒副作用的优点，备受人们的青睐，因此该药物的前景十分广阔。其分子结构如下式所示：

因此，作为瑞舒伐他汀的重要中间体ADA的合成，对制备瑞舒伐他汀具有非常重要的意义，现有技术中制备ADA的方法有如下几种：

1、专利US5278313A报道了如下合成方法，首先将4-氯乙酰乙酸甲酯通过酶催化的选择性还原，生成S-4-氯-3-羟基-丁酸甲酯，然后在LiHMDS、-78℃下与乙酸叔丁酯反应，生成S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，再通过二乙基甲氧基硼烷/硼氢化钠，选择性的还原3位的羰基，最后与2，2-二甲氧基丙烷、四丁基氢氧化铵反应，得到ADA。该方法收率较低，LiHMDS、二乙基甲氧基硼烷都是高度易燃的试剂，是非常大的安全隐患，且-78℃低温也难以在工业上实现。

2、专利EP1282719B1(WO01/85975)报道了一种合成方法，该方法将S-5，6-二羟基-3-氧代己酸叔丁酯通过不对称还原得到(3R，5S)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯，其中一种方法是使用手性催化剂的不对称氢化，该手性催化剂为二-μ-氯双[(对-异丙基甲苯)氯化钌(II)]和(1S，2S)-(+)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺，但是de％值只有70％，且催化剂比较昂贵、难以用于工业生产； 同时文献还报道了酶催化的手性还原，虽然de％可提高至99％。但是在随后的将(3R，5S)-6-乙酰氧基-3,5-二羟基己酸叔丁酯转化为(4R，6S)-6-乙酰氧基甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯时，收率只有25％，且需要柱层析纯化，不适合工业生产。

3、专利EP1317440B报道了一种合成方法，将6-氯-2,4,6-三去氧-D-赤式-己糖在溴素、碳酸氢钠的作用下，氧化得到(4R，6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮，然后与2，2-二甲氧基丙烷生成二恶烷结构，再碱水解酯基、Boc2O成叔丁酯、乙酸根取代6-氯得到ADA.该路线使用了剧毒的溴素，起始产物6-氯-2,4,6-三去氧-D-赤式-己糖在市面上没有稳定供应来源，获取困难；同时第一步反应的收率偏低，只有67％。

4、专利US6689591B报道了一种用酶催化还原的方法，该方法使用6-氯-3,5-二 氧代己酸叔丁酯在酶的作用下进行手性还原，但是还原的位点是非特定的，所以会得到一系列还原产物，经过分离后，能以34％的收率得到我们需要的3-羟基产物。但是该方法的纯化难度较大，且转化率较低。

5、Tetrahedron Letters，34,1993,513-516报道了一种合成方法，该方法将乙酰乙酸叔丁酯与手性配体连接，然后还原3-羰基为羟基，再在二乙基甲氧基硼烷/硼氢化钠的作用下还原5-羰基为羟基，脱除手性配体，即得ADA-6；该方法大量使用了高度易燃的试剂，例如丁基锂、氢化钠、DIBAL-H、二乙基甲氧基硼烷等，具有较大的安全隐患。

6、专利US7205418报道了一种合成方法，将S-3,4-环氧丁酸叔丁酯转化为ADA， 该方法步骤较长，至少要通过六个步骤才能完成，且总收率偏低，而且路线中需要通过柱层析来分离2-[6-碘甲基-2-氧代-1,3-二恶烷-4-基]乙酸叔丁酯的cis和trans异构体，不利于工业化生产；

7、Organic Letters，2002,4,619-621.报道了一种方法，可以将2-[6-氯甲基-2-氧代-1,3-二恶烷-4-基]乙酸叔丁酯的cis和trans异构体通过选择性水解来进行分离，但是，同样的需要通过柱层析的方式来纯化产物，因此也是不能适应工业生产的。

8、专利CN101613341A报道了如下的合成方法，将S-4-氯-3-羟基丁腈与溴乙酸叔丁酯进行Blaise缩合，然后还原羰基、形成二恶烷、乙酸根取代得到ADA，但是有报道指出(WO2014203045A1)，S-4-氯-3-羟基丁腈在不保护羟基的情况下，很难发生相应的缩合反应，而且还原羰基时，所需的反应温度是-80至-60℃，在工业上难以实现，因此，该路线不可行。

9、WO2014203045A1根据路线8的缺陷，对路线8进行了一系列的优化，包括对S-4-氯-3-羟基丁腈进行TBDMS保护，使之更具有可行性。但是该路线仍然需要低温下还原，且中间体需要通过柱层析纯化，仍然不适合工业生产。

10、专利CN104016961采用了路线9相似的策略，不过起始物料换成了S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，但是该方法仍然需要使用高度易燃的丁基锂等试剂，且需要-78℃的低温条件。

11、专利CN105399770报道了一种合成方法，通过手性催化剂的诱导，由乙炔钠对环氧氯丙烷进行选择性进攻，从而获得手性产物，但是该方法使用了剧毒品氰化钠，且手性催化剂价格昂贵，难以进行工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种收率高、成本低、操作方便、环保且安全系数高的适合工业化生产的ADA的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

ADA的合成方法，包括以下五个步骤：

中间体(I)的合成

中间体(II)的合成

中间体(Ⅲ)的合成

中间体(Ⅳ)的合成

ADA(Ⅴ)的合成

ADA的合成方法，包括以下五个步骤：

步骤一：S-4-氯-3-羟基丁腈与六甲基二硅氮烷反应，生成中间体I；

步骤二：将制得的中间体I、还原剂、甲磺酸与溴乙酸叔丁酯反应制得中间体II；

步骤三：将制得的中间体II经酶选择性还原制得中间体Ⅲ；

步骤四：将制得的中间体Ⅲ、对甲苯磺酸与丙酮缩醛反应制得中间体Ⅳ；

步骤五：将制得的中间体Ⅳ、四丁基溴化铵与乙酸钠反应制得目标中间体ADA。

进一步的技术方案，步骤一中，在反应瓶中依次加入溶剂A、S-4-氯-3-羟基丁腈，室温搅拌至溶清，并控制体系温度在10～35℃，滴加六甲基二硅氮烷，1h滴完，滴完将体系加热至回流状态下反应3～8h，待HPLC检测S-4-氯-3-羟基丁腈残留<0.5％，停止反应，减压脱干即得到油状中间体I。

进一步的技术方案，步骤一中的溶剂A为甲苯、乙腈或者二氯甲烷；溶剂A在使用前需测水分含量，保证水分含量低于0.1％；步骤一中室温搅拌15min；反 应温度为15‐40℃，反应过程中对产生的氨气进行尾气吸收。

进一步的技术方案，步骤一中的S-4-氯-3-羟基丁腈与六甲基二硅氮烷用量的mol比为1：(0.5～1.0)。

进一步的技术方案，步骤二中，将中间体I、还原剂、甲磺酸溶于四氢呋喃中，50～70℃加热1-3h后，将体系降温到0～10℃后加入预先溶于四氢呋喃中的溴乙酸叔丁酯，加完后在50～70℃下搅拌反应1-5h，反应过程中调pH至3～6，待HPLC检测中间体I残留<0.5％，停止反应，静置分层，分出水层，有机相调pH至6～8，继续静置分层，分出水层，有机相用饱和盐水洗一次，再分出水层，将有机相减压脱干得油状物中间体II。

进一步的技术方案，步骤二中的还原剂为锌粉或者铁粉；所述的四氢呋喃的含水量在0.05％以下；滴加溴乙酸叔丁酯时，需先滴加部分溴乙酸叔丁酯时，必须待反应产生放热、颜色变化或剧烈冒泡现象后，才能滴加剩余的溴乙酸叔丁酯。

进一步的技术方案，步骤二中的中间体I、还原剂、甲磺酸、溴乙酸叔丁酯用量的mol比为1：(1.5～3.0)：(0.02～0.1)：(1.2～2.0)。

进一步的技术方案，步骤三中，将中间体II、葡萄糖、缓冲盐溶于水中，在50～70℃下搅拌，调节pH到3～6，加入脂肪酶，搅拌3～5h，待HPLC检测到中间体Ⅲ/中间体II的峰面积大于90：1时，停止反应，加入乙酸乙酯，室温搅拌1-3h后，过滤，分出水层，将有机相用饱和盐水洗一次后分液，将上层有机相减压脱干得到中间体Ⅲ。

进一步的技术方案，缓冲盐为磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐；所述的脂肪酶是猪胰腺脂肪酶、Candida cylindracea脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、Candida antarcticafraction B、由Humicola lanuginosa获得的脂肪酶或者由假单孢杆菌属获得的脂肪酶。

进一步的技术方案，步骤三中的中间体II、酶用量的质量比为1：(0.2～0.6)。

进一步的技术方案，步骤四中，将中间体Ⅲ、丙酮缩醛加入烧瓶中，控制体系内温度在0～10℃，加入酸B，加完后在60～80℃下反应3～5h，取样待HPLC检测中间体Ⅲ残留<1％，停止反应，加入溶剂B、水、氯化钠和碳酸氢钠，在10～20℃下搅拌1-3h后静置分液，分出水层，将有机相用饱和盐水洗一次后减压脱干得到中间体Ⅳ。

进一步的技术方案，所述的丙酮缩醛为2，2-二甲氧基丙烷或者2，2-二乙氧基丙烷；

所述的酸B为不含水的有机酸，包括对甲苯磺酸或者甲磺酸；

所述的溶剂B为乙酸乙酯、甲苯或者甲基叔丁基醚；

在步骤四反应过程中需要进行氮气保护。

进一步的技术方案，所述的中间体Ⅲ、丙酮缩醛、酸B的用量mol比为1：(1.5～2.5)：(0.005～0.02)。

进一步的技术方案，步骤五中，将溶剂C、中间体Ⅳ、乙酸钠、四丁基溴化铵加入反应瓶，升温到120～140℃反应4～6h，待HPLC检测中间体Ⅳ残留<0.5％，停止反应，体系降温到20～50℃，搅拌1～2h，加入水、石油醚，搅拌0.5-1h后分液，将有机相用浓度为10％盐酸洗两次，再加入活性炭，于50～70℃搅拌3～4h，过滤，滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，再过滤，得ADA粗品，提纯得到ADA精品。

进一步的技术方案，所述的溶剂C是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或者二甲基亚砜，溶剂C在使用前需测水分含量，保证水分含量低于0.05％，在步骤五反应过程中需要进行氮气保护；将ADA粗品加入石油醚中，然后加活性炭，于50～70℃搅拌3～5h，过滤，滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，再过滤，得ADA精品。

进一步的技术方案，每次加入的活性炭用量和中间体Ⅳ用量的质量比为1：(0.15～0.3)；每次加入的石油醚用量和中间体Ⅳ用量的质量比为1：(1.5～2.5)。

进一步的技术方案，所述的中间体Ⅳ、四丁基溴化铵、乙酸钠的用量mol比为1:(0.02～0.1):(2.0～4.0)。

有益效果

与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

1、本发明采用了酶催化的方法来还原3-羰基，是绿色环保的合成方法，反应的选择性和收率都很高，且条件温和，非常适合工业化生产。而其他还原3-羰基的方法，要么是使用了高度易燃的二乙基甲氧基硼烷来还原，要么是采用手性催化剂来还原，安全性较低，且成本较高、选择性较低，后续纯化较困难；从成本、安全、环保等角度来看，本发明都是更佳的方法。

2、本发明的步骤一中，控制体系温度在10～35℃，体系温度不能超过40℃，否则反应体系的纯度会下降；溶剂A在使用前需测水分含量，必须保证水分含量低于0.1％，否则含水量较高后会影响收率；对产生的氨气进行尾气吸收，避免氨气刺激眼睛、污染环境。

3、本发明的步骤二中，四氢呋喃的含水量必须保证在0.05％以下，否则反应会难以引发；先滴加部分溴乙酸叔丁酯时，必须待反应引发比如产生放热、颜色变化、剧烈冒泡等现象后，才能滴加剩余的溴乙酸叔丁酯，这样操作可以使加入的溴乙酸叔丁酯平稳反应，避免出现反应未引发而加入过多的溴乙酸叔丁酯，反应突然引发会导致温度快速上升而喷料。

4、本发明的步骤三中，在50～70℃下搅拌并调节pH到3～6后，再加入脂肪酶，这是由于酶催化反应对温度和PH值比较敏感，需要严格控制在指定范围内，否则影响酶的催化作用。

5、本发明的步骤四中，所用的酸B为不含水的有机酸，而不能使用一水合物，；除此外，由于该反应对体系含水量要求较高，需要进行氮气保护，防止水汽进入，因为该步骤必须在无水环境下进行操作，否则影响反应效果。

6、本发明的步骤五中，反应体系需严格控制含水量，溶剂C的含水量需控制在0.05％以下并且反应过程中需进行氮气保护，防止水汽进入，因为该步骤必须在无水环境下进行操作，否则影响反应效果。步骤五中使用活性炭脱色时，在50～70℃进行热过滤，是为了防止产品析出。

7、本发明所得产品纯度大于99.5％，总收率大于75％；并且整个合成路线中，操作方法简便，条件比较温和，原料和试剂便宜，适合工业化规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

ADA的合成方法，包括以下五个步骤：

中间体(I)的合成

在1L四口烧瓶中依次加入150g甲苯、300g S-4-氯-3-羟基丁腈，室温搅拌15min至溶清，控制体系温度10～35℃，滴加306.25g六甲基二硅氮烷，1h滴完，滴完将体系加热至回流状态下反应4h，待HPLC检测S-4-氯-3-羟基丁腈残留<0.5％，停止反应；减压脱干即得到油状中间体445.34g，收率103.4％，并且无需进一步纯化即可投入下一步反应。

中间体(II)的合成

在烧瓶中，将445.34g中间体I、222.67锌粉、9.90g甲磺酸溶于1692g四氢呋喃中，在70℃下加热1h后，体系降温到0～10℃后滴加预先溶于1480g四氢呋喃中的653g溴乙酸叔丁酯，加完后在50～70℃搅拌1h，静止0.5h，分出上层，向上层加1300g浓盐酸调pH至3，20～30℃搅拌1h，待HPLC检测中间体I残留<0.5％，停止反应，静置分层，分出水层；有机相加1300g水，搅拌1h，保证洗涤干净，有机相用氨水调pH至6；继续静置分层，分出水层，有机相用1300g饱和盐水洗一次，分出水层，有机相减压40℃脱干得508.16g油状中间体II，收率92.37％，HPLC纯度97.13％。

中间体(Ⅲ)的合成

在四口烧瓶中，加入508.16g中间体II、700g葡萄糖、7.49g磷酸二氢钾、9.41g磷酸氢二钾溶于1000mL水中，在50～70℃下搅拌0.5h，调节pH至5；加入220g猪胰腺脂肪酶，搅拌3～5h，待HPLC检测中间体Ⅲ/中间体II的峰面积大于90：1时，停止反应；加入250g乙酸乙酯，室温搅拌2h后，过滤分出水层；将有机相用150g饱和盐水洗一次后分液，将上层有机相减压脱干得到 464.66g中间体Ⅲ，收率90.74％，HPLC纯度93.58％。

中间体(Ⅳ)的合成

将464.66g中间体Ⅲ、353.66g 2,2-二甲氧基丙烷加入烧瓶中，控制体系内温为0～10℃，加入2.16g对甲苯磺酸，加完后60～80℃反应3h，取样待HPLC检测中间体Ⅲ残留<1％，停止反应；加入900g乙酸乙酯、865g水、17.28g氯化钠、17.28g碳酸氢钠，在10～20℃搅拌1h后静置分液，分出水层，将有机相用120g饱和盐水洗一次后减压脱干得到587.28g中间体Ⅳ，收率108.02％，HPLC纯度91.25％。

化合物ADA的合成

在烧瓶中依次加入130mL N，N-二甲基甲酰胺、587.28g中间体Ⅳ、345.8g乙酸钠、23.4g四丁基溴化铵，升温120℃反应4h；待HPLC检测中间体Ⅳ残留<0.5％，停止反应；体系降温到20～50℃，搅拌1～2h，加入150g水、880g石油醚，20～50℃搅拌0.5h，静置分液，将有机相用浓度为10％盐酸305g*2洗两次，加入100g活性炭，升温至50～70℃搅拌3～4h。趁热过滤后滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，再过滤，得ADA粗品。向ADA粗品中加入880g石油醚、100g活性炭，50～70℃搅拌3～4h，过滤，滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，再过滤，得ADA精品542.97g，收率85.1％，HPLC纯度99.83％。

实施例2

ADA的合成方法，包括以下五个步骤：

化合物(I)的合成

在1L四口烧瓶中依次加入150g乙腈、300g S-4-氯-3-羟基丁腈，室温搅拌15min溶清。控制体系温度10～35℃，滴加306.25g六甲基二硅氮烷，1h滴完。滴完将体系加热至回流状态下反应5h，待HPLC检测S-4-氯-3-羟基丁腈残留<0.5％，停止反应。减压脱干即得到油状中间体431.04g中间体I，收率100.08％，无需进一步纯化即可投入下步反应。

化合物(II)的合成

在烧瓶中，将431.04g中间体I、189.52g铁粉、9.58g甲磺酸溶于1638g四氢呋喃中，在70℃下加热1h后，体系降温到0～10℃后滴加预先溶于1440g四氢呋喃中的613.03g溴乙酸叔丁酯，加完后在50～70℃搅拌1h，体系降温至20～30℃，静止0.5h，分出上层，向上层加1258.26g浓盐酸调pH到3，20～30℃搅拌1h，待HPLC检测中间体I<0.5％，停止反应。静置分层，分出水层。有机相加1258g水，搅拌1h，保证洗涤干净，有机相用氨水调pH到6，继续静置分层，分出水层，有机相用1258g饱和盐水洗一次，分出水层，有机相减压40℃脱干得482.09g油状中间体II，收率90.52％，HPLC纯度97.25％。

化合物(Ⅲ)的合成

在四口烧瓶中，加入482.09g中间体II、664g葡萄糖、10.25g磷酸二氢钾、8.93g磷酸氢二钾溶于950mL水中，在50～70℃下搅拌0.5h，调节pH到3。加入208.71g Chirazyme酶，搅拌3～5h，HPLC监测至中间体Ⅲ/中间体II的峰面积大于90：1时，停止反应。加入237g乙酸乙酯，室温搅拌2h后，过滤。滤液分液，分出水层。将有机相用142g饱和盐水洗一次后分液，上层有机相减压 脱干得到416.43g中间体Ⅲ，收率85.72％，HPLC纯度93.48％。

化合物(Ⅳ)的合成

将416.43g中间体Ⅲ、316.95g 2,2-二甲氧基丙烷加入烧瓶中，控制体系内温为0～10℃，加入1.05g对甲苯磺酸，加完后60～80℃反应4h。取样待HPLC检测中间体Ⅲ残留<1％，停止反应。加入810g乙酸乙酯、775.32g水、15.55g氯化钠、15.55g碳酸氢钠，在10～20℃搅拌1h后静置分液，分出机相后用110g饱和盐水洗一次后将有机相减压脱干得到494.13g中间体Ⅳ，收率101.4％，HPLC纯度92.05％。

化合物ADA的合成

烧瓶中依次加入110mL N-甲基吡咯烷酮、494.13g中间体Ⅳ、290.47g乙酸钠、19.66g四丁基溴化铵，升温至120℃反应4h。待HPLC检测中间体Ⅳ残留<0.5％，停止反应。体系降温到20～50℃，搅拌1～2h，加入126g水、739.2g石油醚，20～50℃搅拌0.5h。静置分液，将有机相用浓度为10％盐酸256g*2洗两次，加入84g活性炭，升温至50～70℃搅拌3～4h。趁热过滤，滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，再过滤，得ADA粗品。向粗品中加入739.2g石油醚、84g活性炭，50～70℃搅拌3～4h，过滤，滤液滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，过滤，得ADA精品420.25g，收率78.41％，HPLC纯度99.74％。

Claims (17)

1.ADA的合成方法，其特征在于：包括以下五个步骤：

步骤一：S-4-氯-3-羟基丁腈与六甲基二硅氮烷反应，生成中间体I；

步骤二：将制得的中间体I、还原剂、甲磺酸与溴乙酸叔丁酯反应制得中间体II；

步骤三：将制得的中间体II经酶选择性还原制得中间体Ⅲ；

步骤四：将制得的中间体Ⅲ、对甲苯磺酸与丙酮缩醛反应制得中间体Ⅳ；

步骤五：将制得的中间体Ⅳ、四丁基溴化铵与乙酸钠反应制得目标中间体ADA。

2.如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于：

步骤一中，在反应瓶中依次加入溶剂A、S-4-氯-3-羟基丁腈，室温搅拌至溶清，并控制体系温度在10～35℃，滴加六甲基二硅氮烷，1h滴完，滴完将体系加热至回流状态下反应3～8h，待HPLC检测S-4-氯-3-羟基丁腈残留<0.5％，停止反应，减压脱干即得到油状中间体I。

3.如权利要求2所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤一中的溶剂A为甲苯、乙腈或者二氯甲烷；溶剂A在使用前需测水分含量，保证水分含量低于0.1％；步骤一中室温搅拌15min；反应温度为15‐40℃，反应过程中对产生的氨气进行尾气吸收。

4.如权利要求1或2所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤一中的S-4-氯-3-羟基丁腈与六甲基二硅氮烷用量的mol比为1：(0.5～1.0)。

5.如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤二中，将中间体I、还原剂、甲磺酸溶于四氢呋喃中，50～70℃加热1-3h后，将体系降温到0～10℃后加入预先溶于四氢呋喃中的溴乙酸叔丁酯，加完后在50～70℃下搅拌反应1-5h，反应过程中调pH至3～6，待HPLC检测中间体I残留<0.5％，停止反应，静置分层，分出水层，有机相调pH至6～8，继续静置分层，分出水层，有机相用饱和盐水洗一次，再分出水层，将有机相减压脱干得油状物中间体II。

6.如权利要求5所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤二中的还原剂为锌粉或者铁粉；所述的四氢呋喃的含水量在0.05％以下；滴加溴乙酸叔丁酯时，需先滴加部分溴乙酸叔丁酯溶液，必须待反应产生放热、颜色变化或剧烈冒泡现象后，才能继续滴加剩余的溴乙酸叔丁酯。

7.如权利要求1或5所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤二中的中间体I、还原剂、甲磺酸、溴乙酸叔丁酯用量的mol比为1：(1.5～3.0)：(0.02～0.1)：(1.2～2.0)。

8.如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤三中，将中间体II、葡萄糖、缓冲盐溶于水中，在50～70℃下搅拌，调节pH到3～6，加入脂肪酶，搅拌3～5h，待HPLC检测到中间体Ⅲ/中间体II的峰面积大于90：1时，停止反应，加入乙酸乙酯，室温搅拌1-3h后，过滤，分出水层，将有机相用饱和盐水洗一次后分液，将上层有机相减压脱干得到中间体Ⅲ。

9.如权利要求8所述的ADA的合成方法，其特征在于：缓冲盐为磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐；所述的脂肪酶是猪胰腺脂肪酶、Candida cylindracea脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、Candida antarctica fraction B、由Humicola lanuginosa获得的脂肪酶或者由假单孢杆菌属获得的脂肪酶。

10.如权利要求1或8所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤三中的中间体II、酶用量的质量比为1：(0.2～0.6)。

11.如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤四中，将中间体Ⅲ、丙酮缩醛加入烧瓶中，控制体系内温度在0～10℃，加入酸B，加完后在60～80℃下反应3～5h，取样待HPLC检测中间体Ⅲ残留<1％，停止反应，加入溶剂B、水、氯化钠和碳酸氢钠，在10～20℃下搅拌1-3h后静置分液，分出水层，将有机相用饱和盐水洗一次后减压脱干得到中间体Ⅳ。

12.如权利要求11所述的ADA的合成方法，其特征在于：所述的丙酮缩醛为2，2-二甲氧基丙烷或者2，2-二乙氧基丙烷；

所述的酸B为不含水的有机酸，包括对甲苯磺酸或者甲磺酸；

所述的溶剂B为乙酸乙酯、甲苯或者甲基叔丁基醚；

在步骤四反应过程中需要进行氮气保护。

13.如权利要求1或11所述的ADA的合成方法，其特征在于：所述的中间体Ⅲ、丙酮缩醛、酸B的用量mol比为1：(1.5～2.5)：(0.005～0.02)。

14.如权利要求1所述的ADA的合成方法，其特征在于：步骤五中，将溶剂C、中间体Ⅳ、乙酸钠、四丁基溴化铵加入反应瓶，升温到120～140℃反应4～6h，待HPLC检测中间体Ⅳ残留<0.5％，停止反应，体系降温到20～50℃，搅拌1～2h，加入水、石油醚，搅拌0.5-1h后分液，将有机相用浓度为10％盐酸洗两次，再加入活性炭，于50～70℃搅拌3～4h，过滤，滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，再过滤，得ADA粗品，提纯得到ADA精品。

15.如权利要求14所述的ADA的合成方法，其特征在于：所述的溶剂C是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或者二甲基亚砜，溶剂C在使用前需测水分含量，保证水分含量低于0.05％，在步骤五反应过程中需要进行氮气保护；将ADA粗品加入石油醚中，然后加活性炭，于50～70℃搅拌3～5h，过滤，滤液降温到0～10℃，搅拌析晶，再过滤，得ADA精品。

16.如权利要求14所述的ADA的合成方法，其特征在于：每次加入的活性炭用量和中间体Ⅳ用量的质量比为1：(0.15～0.3)；每次加入的石油醚用量和中间体Ⅳ用量的质量比为1：(1.5～2.5)。

17.如权利要求1或14所述的ADA的合成方法，其特征在于：所述的中间体Ⅳ、四丁基溴化铵、乙酸钠的用量mol比为1:(0.02～0.1):(2.0～4.0)。