CN108530416A - 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法：式2化合物经过成酯、缩合、还原和环合反应制得式1化合物。本发明的式1化合物新的制备方法，解决了现有技术中存在的问题，提高了单一步骤的产品收率和质量，大大降低了生产成本，适宜于工业化大生产。

Description

一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法

技术领域

本发明提供了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium ，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。 该药物是由日本Shionogi公司研发的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用在已上市的他汀类药物中最优，对于该药的研究也越来越收到众多的关注。

专利 CN101613341公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其中，就涉及到所述式1化合物的制备方法，主要步骤如下所示：

该工艺的主要问题有两方面，其一是式6化合物制备时必须有一个酸解的步骤，水解时式6化合物中卤素也会有部分水解 ，导致产生杂质增加，收率降低。其二是式8化合物与醋酸盐反应制备式1化合物时，由于式8化合物有丙叉保护，位阻比较大，必须高温（120-130度）才能发生反应，而式8化合物和式1化合物在高温下都会分解，导致反应后杂质很多，不易纯化，成本较高。

发明内容

本发明的目的是针对现有工艺的不足，我们经过大量的实验努力，发明了一种瑞舒伐他汀中间体（式1化合物）的新制备方法，该方法步骤简短、操作简单、产品收率和质量都显著提高，适合工业化大生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法：式 2化合物经过成酯、缩合、还原和环合反应制得式1化合物，其反应路线为：

。

在本发明中，式 2化合物与醋酸盐进行成酯反应制得式3化合物。进一步的，式3可以通过式2化合物与醋酸盐在相转移催化剂存在下条件下进行成酯反应制备得到，通常可以如下操作：将式化合物式2化合物、溶剂和醋酸盐混合，加入催化剂，搅拌加热保温反应。反应结束后，加入水和萃取溶剂搅拌后分层，有机层减压浓缩至干后加入溶剂搅拌降温析出结晶，抽滤得到得到式3化合物。

在本发明中，成酯反应中所使用的醋酸盐可以为醋酸钾和醋酸钠、醋酸锌、醋酸镁等，优选为醋酸钾和醋酸钠。

在本发明中相转移催化剂可以为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵等。

在本发明的成酯反应中，式2化合物与醋酸盐的比例的投料摩尔比例可以为1:0.5～10.0，优先比例为1:0.8～3.0，醋酸盐的投料比例过低会导致底物反应不完全，比例过高会导致体系固体太多不好搅拌。

在本发明的成酯反应中，可以采用DMF、DMA或者NMP等作为主反应溶剂，也可以不加溶剂，优选DMF或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

在本发明的成酯反应中，反应结束后所使用的萃取溶剂可以为乙酸乙酯、正己烷、甲苯、石油醚等，优选溶剂为正己烷和石油醚。

在本发明的成酯反应中，反应温度一般控制在40～110度之间，优选温度为50～70度。

本发明中的式4化合物可以由式3化合物与溴乙酸叔丁酯在锌粉存在下缩合反应制备得,具体的讲，式3化合物溶于THF中，加入锌粉和甲磺酸，在回流条件下缓慢加入溴乙酸叔丁酯进行反应。通常操作如下:将式3化合物溶于THF中，加入锌粉和少量甲磺酸，搅拌加热至回流，缓慢滴加溴乙酸叔丁酯，滴毕，继续保温反应一段时间，反应结束降温至室温，加入稀酸水调节pH=4-5，然后加入萃取溶剂搅拌分层，有机层浓缩至干得到式4化合物。

化合物式5的制备方法如下：式5化合物可以由式4化合物在羰基还原酶存在下手性制备得到，具体制备方法为：式4化合物、葡萄糖和水混合后，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾作为缓冲试剂，调节pH值为6.5～6.9，控温25～28℃加入羰基还原酶和辅酶，保温搅拌进行手性还原反应制备式5化合物，反应过程中控制pH值为6.5～6.9。通常操作如下: 将式4化合物、葡萄糖和水投入瓶中，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾作为缓冲试剂，用稀盐酸调节pH=6.5-6.9，控温25-28℃加入羰基还原酶和辅酶适量，保温搅拌反应10～15小时，反应过程中缓慢滴加碱性水溶液控制pH=6.5～6.9。反应结束后加入乙酸乙酯和硅藻土搅拌后抽滤，滤液静置分层，有机层减压浓缩至干得到式5粗品，将式5粗品用醇类溶剂精制得到高纯度的式5化合物结晶。

在本发明化合物式5的制备中，要严格控制手性还原反应维持pH=6.5～6.9，pH值过高或过低都会对羰基还原酶的活性有显著影响。

式5化合物也可以由式4化合物在手性催化剂甲氧基二乙基硼烷存在下用硼氢化钠或硼氢化钾低温化学还原得到。具体方法为：将式4化合物溶于THF和甲醇中，氮气置换后降温到-70℃以下，缓慢加入甲氧基二乙基硼烷，保温搅拌后，控制温度在-70℃以下加入硼氢化钾或硼氢化钠，然后保温进行还原反应制备式5化合物。通常操作如下:

将式4化合物溶于THF和甲醇中，氮气置换后降温到-70℃以下，滴加甲氧基二乙基硼烷，滴毕，保温搅拌30分钟，分批加入硼氢化钾或硼氢化钠，加料时控制温度在-70度以下，加料毕，保温6-8小时。缓慢滴加醋酸中和至为微酸性，自然升温至室温，控温50℃以下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层浓缩至干得到式5化合物粗品，用醇类溶剂精制得到式5化合物纯品。

在制备式1化合物的反应中：式5化合物与2,2-二甲氧基丙烷在酸催化下环合制备得到式1化合物，酸催化剂为甲磺酸，反应温度为0～5℃。通常操作如下：将式5化合物溶于2,2-二甲氧基丙烷，降温到0度左右，投加少量甲磺酸，控温0-5度搅拌反应4小时。反应结束后加入碳酸氢钠溶液调节pH=8，加入正己烷或者其他萃取溶剂搅拌后静置分层，有机层用饱和盐水洗涤后减压浓缩至干得到式1化合物粗品，粗品用正己烷或石油醚精制得到式1化合物纯品。

本发明与专利CN101613341相比而言，都是以式2化合物为原料经过4步合成到式1化合物，合成的反应类型也相似，主要是对不同类型的反应顺序进行了调整。

第一，本发明1.1中式3化合物合成与专利CN101613341中式8化合物合成式1化合物的反应类型相似，由于本发明中反应底物（式2化合物）中氯甲基邻位上的位阻相对专利工艺中式8化合物而言比较小，反应速度条件更为温和，温度40-110度均可反应，而且在该温度条件下 式2和式3化合物都非常稳定 ，可以容易制备得到高手率高纯度的式3化合物。

第二，本发明1.3中式4化合物合成与专利CN101613341中式6化合物合成式7化合物的反应类型相似，由于本发明中反应底物（式3化合物）和产物（式4化合物）中不存在氯甲基，因此在主反应结束后酸解时不会产生氯甲基分解的杂质，制备得到式4化合物纯度也更高。而专利CN101613341中式6化合物合成式7化合物中，由于底物和产品均含有氯甲基，酸解时氯甲基会水解产生杂质，导致收率和纯度都比较低。

综上所述，本发明的式1化合物新的制备方法相对来说，较好的解决了专利CN101613341制备工艺中存在的问题，提高了单一步骤的产品收率和质量，大大降低了生产成本，适宜于工业化大生产。

具体实施方式

参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明，这不应被解释为限制发明的范围

实施例1 式3化合物制备

将式2化合物120g、醋酸钠120g和四丁基溴化铵10g投入反应瓶，控制温度80～90度搅拌反应6小时。反应结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯300ml打浆洗涤，合并滤液，加水200ml洗涤，有机层控温60度减压浓缩至干得到油状物，即式3化合物138g,收率96%，GC纯度95.1%。

实施例2 式4化合物制备

将式3化合物40g 和300ml THF投入反应瓶中，加入锌粉25g，滴加少量甲磺酸，加热至回流，缓慢滴加溴乙酸叔丁酯65g，滴毕继续保温搅拌0.5小时，反应结束后降温至室温，向瓶中加入稀酸调节pH=4～5，室温搅拌搅拌反应0.5小时，静置分层，有机层减压浓缩THF至干后加入乙酸乙酯200ml溶解，水层加入200ml乙酸乙酯萃取，有机层与前述乙酸乙酯层合并，用200ml饱和盐水洗涤后浓缩至干得到式4化合物70.5g，收率96.9%，纯度94.6%，无需纯化直接投入下一步。

实施例3 式5化合物制备

将40g 式4化合物、葡萄糖40g和300ml水投入瓶中，加入2g磷酸二氢钾和1.5g磷酸氢二钾，控温25-28度加入羰基还原酶和辅酶适量，保温搅拌反应10～15小时，反应过程中缓慢滴加碳酸钠溶液控制pH=6.5～6.9。反应结束后加入乙酸乙酯400ml和硅藻土30g搅拌后抽滤，滤液静置分层，有机层减压浓缩至干得到淡黄色固体37.6g，即式5化合物粗品，收率93.3%，纯度93.6%。将固体加入60ml异丙醇中，加热溶解后冷却到-5度以下析结晶4小时，抽滤，滤饼控温50度减压干燥得到类白色固体，即式5化合物纯品32.1g，,GC纯度99.3%。

实施例4 式1化合物制备

将30g 式5化合物溶于甲苯200ml，加入2,2-二甲氧基丙烷35g，降温到0度左右，投加0.3g甲磺酸，控温0-5度搅拌反应4小时。反应结束后加入碳酸氢钠溶液100ml调节pH=8，静置分层，水层用60ml甲苯萃取一次，合并有机层，用饱和盐水100ml洗涤，有机层控温80度以内减压浓缩至干，向剩余物中加入正己烷100ml，加热溶解后加入1g活性炭脱色，热滤，滤饼用少量热的正己烷洗涤，合并滤液搅拌降温至0度左右搅拌析结晶5小时。抽滤，滤饼控温50度以内减压干燥得到纯白色固体30.5g，即式1化合物，收率88.1%，GC纯度为99.2%。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于式 2化合物经过成酯、缩合、还原和环合反应制得式1化合物，其反应路线为：

。

2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于式 2化合物与醋酸盐进行成酯反应制得式3化合物。

3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于所述成酯反应在相转移催化剂存在下进行，所述醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸锌或醋酸镁中的一种或几种，优选醋酸钾或醋酸钠中的一种或几种；式 2化合物与醋酸盐的摩尔比为1:0.5～10.0，优先1:0.8～3.0；所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵；反应温度为40～110℃，优选50～70℃。

4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于式4化合物由式3化合物与溴乙酸叔丁酯在锌粉存在下进行缩合反应制备得到。

5.根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于式3化合物溶于THF中，加入锌粉和甲磺酸，在回流条件下缓慢加入溴乙酸叔丁酯进行缩合反应。

6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于式5化合物由式4化合物在羰基还原酶存在下进行手性还原制备得到，或者由式4化合物在手性催化剂甲氧基二乙基硼烷存在下用硼氢化钠或硼氢化钾进行低温化学还原得到。

7.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于式4化合物、葡萄糖和水混合后，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾作为缓冲试剂，调节pH值为6.5～6.9，控温25～28℃加入羰基还原酶和辅酶，保温搅拌进行手性还原反应制备式5化合物，反应过程中控制pH值为6.5～6.9。

8.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于将式4化合物溶于THF和甲醇中，氮气置换后降温到-70℃以下，缓慢加入甲氧基二乙基硼烷，保温搅拌后，控制温度在-70℃以下加入硼氢化钾或硼氢化钠，然后保温进行还原反应制备式5化合物。

9.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于式5化合物与2,2-二甲氧基丙烷在酸催化下进行环合反应制备式1化合物。

10.根据权利要求9所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于将式5化合物溶于2,2-二甲氧基丙烷中，降温到0～5℃，加入甲磺酸进行环合反应。