CN111763228A - （3s）-4-氯-3-[（三甲基甲硅烷基）氧基]丁腈合成方法 - Google Patents
（3s）-4-氯-3-[（三甲基甲硅烷基）氧基]丁腈合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111763228A CN111763228A CN202010766725.7A CN202010766725A CN111763228A CN 111763228 A CN111763228 A CN 111763228A CN 202010766725 A CN202010766725 A CN 202010766725A CN 111763228 A CN111763228 A CN 111763228A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- reaction
- trimethylsilyl
- butyronitrile
- oxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- FLYSOKSACGLOAO-ZETCQYMHSA-N (3s)-4-chloro-3-trimethylsilyloxybutanenitrile Chemical compound C[Si](C)(C)O[C@H](CCl)CC#N FLYSOKSACGLOAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LHBPNZDUNCZWFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanenitrile Chemical compound ClCC(O)CC#N LHBPNZDUNCZWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 16
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 abstract description 7
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 4
- -1 (trimethylsilyl) oxy Chemical group 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 abstract 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 5
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002912 waste gas Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/20—Purification, separation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
本发明提供了一种(3S)‑4‑氯‑3‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，将甲苯、吸收剂和4‑氯‑3‑羟基丁腈放入反应器中，滴加三甲基氯硅烷反应，经过淬灭、萃取水洗、浓缩脱溶后得到(3S)‑4‑氯‑3‑[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈，其反应方程式为：
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。
(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈是降低胆固醇药瑞舒伐他汀原料药的关键中间体，现有技术中(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈的合成多是以4-氯-3-羟基丁腈为原料，通过接入甲基硅烷基而的得到的，但是(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈得出率低，反应中产生的废气及处理的废水不能综合利用，生产成本高。因此，亟需一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法以满足瑞舒伐他汀原料药生产用。
发明内容
本发明目的是为了弥补已有技术缺陷，提供一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，该方法反应温和，可操作性及安全性高，(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈得出率高。
为实现上述目的，本发明通过以下方案予以实现：
本发明提供了一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，将甲苯、吸收剂和4-氯-3-羟基丁腈放入反应器中，滴加三甲基氯硅烷反应，经过淬灭、萃取水洗、浓缩脱溶后得到(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈，其反应方程式为：
优选地，(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法具体包括以下步骤：
(1)备料：将甲苯、吸收剂和4-氯-3-羟基丁腈投入反应器，开搅拌，并对反应釜进行降温；
(2)反应：当反应器内温度降温至-10～20℃左右时，开始向反应器缓慢滴加三甲基氯硅烷，控制反应温度，滴加完毕后，保温反应，保温1h后取样，当4-氯-3-羟基丁腈含量≤1.0wt％(锁溶剂后含量)时，保温反应结束；
(3)淬灭：保持反应液温度稳定在0～10℃，滴入纯化水，滴加时间控制在15～30min，滴加结束，静止20～30min分层；
(4)萃取水洗：将水层分出，加入甲苯萃取两次，有机相合并至浓缩釜中，水相回收吸收剂，合并后的有机相，用纯化水洗涤一次，尽可能将水层分走，有机相准备浓缩；
(5)浓缩脱溶：真空浓缩直至不出馏，脱溶结束，得到产品，蒸出的甲苯经过处理至水分含量≤0.1wt％。
优选地，吸收剂为氨气或有机胺，有机胺为氨气、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺的一种。
优选地，步骤(2)中控制反应温度-10～20℃，保温温度为-10～20℃。
优选地，步骤(2)中三甲基氯硅烷2-3h滴毕。
优选地，步骤(5)中真空浓缩过程真空度保持在-0.09MPa，温度保持≤85℃。
优选地，步骤(5)中甲苯处理通过静置或片碱处理。
本发明的有益效果是：
(1)本发明(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，反应温和，可操作性及安全性高，(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈得出率高。
(2)本发明(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法反应过程中生成氯化氢气体，在反应体系中加入有机胺类可以中和生成的氯化氢，以铵盐进入废水处理系统防止其对环境的污染。
(3)本发明(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，反应中甲苯和有机胺可以回收重复利用，有效地降低了生产成本，减少了废水的排放。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，将甲苯、吸收剂和4-氯-3-羟基丁腈放入反应器中，滴加三甲基氯硅烷反应，经过淬灭、萃取水洗、浓缩脱溶后得到(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈，其反应方程式为：
实施例1
(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法具体包括以下步骤：
(1)向四口瓶中加入甲苯40ml、4-氯-3-羟基丁腈7.6g(0.064mol)、甲胺2.52g(0.081mol)，搅拌，用氮气置换3分钟后，尾气端用硅胶密封，防止外来水分进入。
(2)内温降温至-10～20℃，开始缓慢滴加三甲基氯硅烷7.4g(0.068mol)，期间反应温度维持在-10～20℃，2h滴加完毕，保温1h后取样中控，4-氯-3-羟基丁腈含量≤1wt％时保温结束；
(3)反应结束，保持内温0～10℃，滴加水10ml萃灭反应；
(4)分出水层，用甲苯45ml萃取2次，合并有机相，用50ml水洗涤一次；
(5)有机相减压至真空度在-0.09MPa、温度≤85℃脱溶，蒸出的甲苯经过片碱处理至水分含量≤0.1wt％，釜残称重得到产品11.12g(0.058mol)，产品收率90％。
实施例2
(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法具体包括以下步骤：
(1)向四口瓶中加入甲苯30ml、4-氯-3-羟基丁腈7.2g(0.06mol)、三乙胺7.2g(0.071mol)，搅拌，用氮气置换3分钟后，尾气端用硅胶密封，防止外来水分进入。
(2)内温降温至-10～20℃，开始缓慢滴加三甲基氯硅烷7.2g(0.066mol)，期间反应温度维持在-10～20℃，2.5h滴加完毕，保温1h后取样中控，4-氯-3-羟基丁腈含量少于1％时保温结束；
(3)反应结束，保持内温0～10℃，滴加水约10ml萃灭反应；
(4)分出水层，用甲苯45ml萃取2次，合并有机相，用60ml水洗涤一次；
(5)有机相减压至真空度在-0.09MPa、温度≤85℃脱溶，蒸出的甲苯经过静置处理至水分含量≤0.1％，釜残称重得到产品10.58g(0.055mol)，产品收率92％。
实施例3
(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法具体包括以下步骤：
(1)向四口瓶中加入甲苯35ml、4-氯-3-羟基丁腈8.3g(0.069mol)、三乙胺9.0g(0.09mol)，搅拌，用氮气置换3分钟后，尾气端用硅胶密封，防止外来水分进入。
(2)内温降温至-10～20℃，开始缓慢滴加三甲基氯硅烷7.5g(0.069mol)，期间反应温度维持在-10～20℃，3h滴加完毕，保温1h后取样中控，4-氯-3-羟基丁腈含量少于1％时保温结束；
(3)反应结束，保持内温0～10℃，滴加水10ml萃灭反应；
(4)分出水层，用甲苯45ml萃取2次，合并有机相，用60ml水洗涤一次；
(5)有机相减压至真空度在-0.09MPa、温度≤85℃脱溶，蒸出的甲苯经过片碱处理至水分含量≤0.1％，釜残称重得到产品12.07g(0.063mol)，产品收率90.8％。
实施例4
(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法具体包括以下步骤：
(1)向四口瓶中加入甲苯50ml、4-氯-3-羟基丁腈7.6g(0.064mol)、三甲胺4.97g(0.084mol)，搅拌，用氮气置换3分钟后，尾气端用硅胶密封，防止外来水分进入。
(2)内温降温至-10～20℃，开始缓慢滴加三甲基氯硅烷8.2g(0.075mol)，期间反应温度维持在-10～20℃，2.5h滴加完毕，保温1h后取样中控，4-氯-3-羟基丁腈含量少于1％时保温结束；
(3)反应结束，保持内温0～10℃，滴加水15ml萃灭反应；
(4)分出水层，用甲苯50ml萃取2次，合并有机相，用60ml水洗涤一次；
(5)有机相减压至真空度在-0.09MPa、温度≤85℃脱溶，蒸出的甲苯经过静置处理至水分含量≤0.1％，釜残称重得到产品11.50g(0.060mol)，产品收率93.5％。
实施例5
(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法具体包括以下步骤：
(1)向四口瓶中加入甲苯40ml、4-氯-3-羟基丁腈6.7g(0.056mol)、二乙胺5.1g(0.070mol)，搅拌，用氮气置换3分钟后，尾气端用硅胶密封，防止外来水分进入。
(2)内温降温至-10～20℃，开始缓慢滴加三甲基氯硅烷7.5g(0.069mol)，期间反应温度维持在-10～20℃，2h滴加完毕，保温1h后取样中控，4-氯-3-羟基丁腈含量少于1％时保温结束；
(3)反应结束，保持内温0～10℃，滴加水15ml萃灭反应；
(4)分出水层，用甲苯50ml萃取2次，合并有机相，用50ml水洗涤一次；
(5)有机相减压至真空度在-0.09MPa、温度≤85℃脱溶，蒸出的甲苯经过片碱处理至水分含量≤0.1％，釜残称重得到产品9.78g(0.051mol)，产品收率91.6％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (7)
1.一种(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，其特征在于，将甲苯、吸收剂和4-氯-3-羟基丁腈放入反应器中，滴加三甲基氯硅烷反应，经过淬灭、萃取水洗、浓缩脱溶后得到(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈，其反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：具体包括以下步骤：
(1)备料：将甲苯、吸收剂和4-氯-3-羟基丁腈投入反应器，开搅拌，并对反应釜进行降温；
(2)反应：当反应器内温度降温至-10～20℃左右时，开始向反应器缓慢滴加三甲基氯硅烷，控制反应温度，滴加完毕后，保温反应，保温1h后取样，当4-氯-3-羟基丁腈含量≤1.0wt％时，保温反应结束；
(3)淬灭：保持反应液温度稳定在0～10℃，滴入纯化水，滴加时间控制在15～30min，滴加结束，静止20～30min分层；
(4)萃取水洗：将水层分出，加入甲苯萃取两次，有机相合并至浓缩釜中，水相回收吸收剂，合并后的有机相，用纯化水洗涤一次，尽可能将水层分走，有机相准备浓缩；
(5)浓缩脱溶：真空浓缩直至不出馏，脱溶结束，得到产品，蒸出的甲苯经过处理至水分含量≤0.1wt％。
3.根据权利要求2所述的(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，其特征在于，所述吸收剂为氨气或有机胺，有机胺为氨气、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺的一种。
4.根据权利要求2所述的(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中控制反应温度-10～20℃，保温温度为-10～20℃。
5.根据权利要求2所述的(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中三甲基氯硅烷2-3h滴毕。
6.根据权利要求2所述的(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中真空浓缩过程真空度保持在-0.09MPa，温度保持≤85℃。
7.根据权利要求2所述的(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中甲苯处理通过静置或片碱处理。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010766725.7A CN111763228A (zh) | 2020-08-03 | 2020-08-03 | （3s）-4-氯-3-[（三甲基甲硅烷基）氧基]丁腈合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010766725.7A CN111763228A (zh) | 2020-08-03 | 2020-08-03 | （3s）-4-氯-3-[（三甲基甲硅烷基）氧基]丁腈合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111763228A true CN111763228A (zh) | 2020-10-13 |
Family
ID=72728820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010766725.7A Pending CN111763228A (zh) | 2020-08-03 | 2020-08-03 | （3s）-4-氯-3-[（三甲基甲硅烷基）氧基]丁腈合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111763228A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007024113A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
| CN105968086A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-09-28 | 南京杰运医药科技有限公司 | Ada的合成方法 |
-
2020
- 2020-08-03 CN CN202010766725.7A patent/CN111763228A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007024113A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
| CN105968086A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-09-28 | 南京杰运医药科技有限公司 | Ada的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BHAIRAB NATH ROY等: "Stereoselective reduction of δ-hydroxy β-ketoesters to syndiol in achiral micellar system", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
| HYUNIK SHIN等: "Efficient Activation of Zinc: Application of the Blaise Reaction to an Expedient Synthesis of a Statin Intermediate", 《SYNTHESIS》 * |
| 王嫘等: "Cu＋/I2共同催化的Blaise反应", 《有机化学》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010249166B2 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form | |
| EP2602250B1 (en) | Method for preparing rosuvastatin calcium intermediate | |
| EP1470106B1 (en) | Method of manufacturing an amorphous form of the hemi-calcium salt of (3r, 5r) 7- 3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin) | |
| CN111763228A (zh) | （3s）-4-氯-3-[（三甲基甲硅烷基）氧基]丁腈合成方法 | |
| CN106749032B (zh) | 一种新颖的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| AU745169B2 (en) | Process for producing toluene derivatives | |
| EP0169602B1 (en) | Preparation of n-substituted azetidine 3-carboxylic acid derivatives | |
| EP1222305B1 (en) | Enzymatic process for the resolution of enantiomeric mixtures of beta-lactams | |
| CN113004182A (zh) | 一种三氟异硫氰乙烷的制备方法 | |
| Oshida et al. | Chemoenzymatic synthesis of 1α, 24 (R)-dihydroxycholesterol | |
| CN113636590B (zh) | 含钛滤液中非金属杂质的净化方法 | |
| CN109438360B (zh) | 一种肌酐的制备方法 | |
| CN115448869B (zh) | 一种螺虫乙酯合成用中间体的制备方法 | |
| Fraboulet et al. | Preparation of γ-trimethylsilylallyldibutylstannane grafted on solid support: a clean and easily recyclable reagent for the synthesis of 2, 6-disubstituted dihydropyrans | |
| Ghosh et al. | [4+ 2]-Cycloaddition reactions employing 2-fluoro-2-alkenal N, N-dimethylhydrazones: synthesis of 3-fluoropyridines and dihydro or tetrahydro derivatives thereof | |
| CN105296554A (zh) | 复合酶法制备曲酸双棕榈酸酯的制备方法 | |
| IE49916B1 (en) | Process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| JPH0717990A (ja) | ３−メチル−１−フェニルホスホレンオキシドの製造方法 | |
| Jin et al. | A facile synthesis of 3β, 25-dihydroxy-5α-cholest-7-ene, the precursor to HMG-CoA reductase inhibitor | |
| JP3862818B2 (ja) | 光学活性１，２−シクロヘキサンジアミンを生成する方法 | |
| Arutyunyan et al. | New Synthesis of 2-Acetonyl-4-alkoxymethylbutanolide | |
| EP3022213B1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin calcium and preparation of its novel intermediates | |
| Bertucco et al. | Michael and substitution reactions of bicyclic tetronic, tetramic and thiotetronic esters. | |
| CN115894431A (zh) | 他汀类药物中间体的制备方法 | |
| SUN et al. | Chemoenzymatic Synthesis of (4R, 6S)-4-t-Butoxycarbonylmethyl-6-hydroxymethyl-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210428 Address after: 222523 Jiangsu city of Lianyungang province guannaxian heap ditch town (Chemical Industrial Park) Applicant after: JIANGSU DIPU TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 222523 Jiangsu city of Lianyungang province guannaxian heap ditch town Industrial Park Applicant before: LIANYUNGANG HONGYE CHEMICAL Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201013 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |