CN111285760A - 一种贝派地酸的合成方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种贝派地酸的合成方法，以3‑溴‑2,2‑二甲基丙酸甲酯为原料，经与双联片哪醇硼酸酯反应，生成中间体化合物I，再与5‑酮‑1,9‑二溴壬烷反应，生成中间体化合物II，再经由水解，还原生成贝派地酸。

Description

一种贝派地酸的合成方法及中间体
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种贝派地酸的合成方法及中间体。
背景技术
贝派地酸（Bempedoic acid）是一种首创ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，是一种人工合成的二羧酸衍生物，该药是一种前体药物，需要极长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）的激活，通过降低胆固醇生物合成和上调LDL受体来降低LDL-C。贝派地酸在骨骼肌中不会被激活，可避免他汀类药物相关的肌肉毒性。2020年2月21日，Esperion Therapeutics公司宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准降胆固醇新药Nexletol（Bempedoic acid），作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者，以及需要进一步降低胆固醇（LDL-C）水平的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。
Esperion Therapeutics公司在专利WO2004067489中公布了贝派地酸的合成工艺，该专利方法第一步纯化需要进行减压蒸馏，且产物沸点很高（超过230℃），第二步纯化需要进行柱层析，均不利于工业化生产，得到的终产物纯度低（83.8%），鉴于此，有必要研究一种贝派地酸的合成方法。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可提高贝派地酸收率和纯度的合成方法及中间体。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种贝派地酸的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备化合物Ⅰ：在反应瓶中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯、金属催化剂、碱和二甲基甲酰胺，氮气置换三次，然后在氮气的保护下，80℃搅拌至反应完成，再加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物Ⅰ，反应方程式为：
Figure 450028DEST_PATH_IMAGE001
；
S2、制备化合物Ⅱ：将5-酮-1,9二溴壬烷、化合物I、乙二醇甲醚、水、碱和金属催化剂加入至反应瓶中，氮气置换，氮气保护下60℃反应5h，进行热滤，得到的滤液降至室温后滴加盐酸调节至酸性，过滤、水洗，将滤饼转移至反应瓶中，加入10%氢氧化钠溶液，搅拌30min后，以二氯甲烷萃取洗涤两次，水相以盐酸调节至酸性，以甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到化合物Ⅱ，反应方程式为：
Figure 193994DEST_PATH_IMAGE002
；
S3、制备贝派地酸：将化合物II溶解于甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠，加毕继续0℃反应4h，加入盐酸淬灭反应，再分别用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得油状物以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到贝派地酸，反应方程式为：
Figure 306306DEST_PATH_IMAGE003
。
优选地，前述步骤S2中，5-酮-1,9二溴壬烷的制备步骤为：
在反应瓶中加入5-溴正丁醇、四丁基碘化铵、对甲基苯磺酰甲基异氰和二甲基亚砜，在氮气保护下降至10℃，分批缓慢加入氢化钠，加完后室温反应12h，加入冰水淬灭反应，使用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，向其中加入浓盐酸，室温搅拌4h，然后加水分出有机层，用碳酸氢钠溶液洗，旋蒸除去溶剂得5-酮-1,9-二羟基壬烷；
将5-酮-1,9-二羟基壬烷加入至反应瓶中，加入氢溴酸和四氢呋喃，回流下搅拌反应12h，蒸去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩干溶剂得5-酮-1,9-二溴壬烷粗品，备用。
再优选地，前述5-溴正丁醇、四丁基碘化铵、对甲基苯磺酰甲基异氰和氢化钠的摩尔比为1:（0.1~0.5）:（0.5~1）：（1~1.5）。
更优选地，前述步骤S1中，碱为碱金属盐，选用碳酸钾、醋酸钾和碳酸钠中的一种，步骤S2中，碱为碱金属盐或碱金属氢氧化物，选用碳酸钾、醋酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和磷酸三钠中的一种。
进一步优选地，前述金属催化剂均为Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2和1,1-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯中的一种或多种。
具体地，前述步骤S1中，3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯和碱的摩尔比为1:（1~2）:（2~4），3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯和金属催化剂质量比为1:（0.005~0.1）。
优选地，前述步骤S2中，5-酮-1,9二溴壬烷、化合物I和碱的摩尔比为1:（2~3）:（6~12），5-酮-1,9二溴壬烷和金属催化剂的质量比为1:（0.01~0.1）。
再优选地，前述步骤S3中，化合物Ⅱ和硼氢化钠的摩尔比为1：（3~5）。
一种用于制备贝派地酸的中间体化合物Ⅰ，具有以下结构式：
Figure 77691DEST_PATH_IMAGE004
。
本发明的有益之处在于：本发明中制备的中间体无需进行蒸馏和柱层析纯化，工艺路线更利于工业化生产，且制得的贝派地酸纯度更高。
附图说明
图1为实施例1中化合物Ⅰ的核磁图谱；
图2为实施例1中化合物Ⅱ的核磁图谱；
图3为实施例1中贝派地酸的核磁图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
一种贝派地酸的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备化合物Ⅰ：在100mL反应瓶中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯（10.0g，51.3mmol）、双联片哪醇硼酸酯（14.3g，53.4mmol）、Pd(OAc)2(0.1g，1%)、醋酸钾（15.1g，153.8mmol）和50mL二甲基甲酰胺，氮气置换三次，然后在氮气的保护下，80℃搅拌至反应完成，再加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，然后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物Ⅰ6.4g；
S2、制备化合物Ⅱ：
首先制备5-酮-1,9-二溴壬烷：在100mL反应瓶中加入5-溴正丁醇（6.1g，40.0mmol）、四丁基碘化铵（1.48g，4.0mmol）、对甲基苯磺酰甲基异氰（3.9g，20.0mmol）和60mL二甲基亚砜，在氮气保护下降至10℃，分批缓慢加入氢化钠（60%，1.76g，44.0mmol），加完后室温反应12h，加入180mL冰水淬灭反应，使用90mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，向其中加入浓盐酸10mL，室温搅拌4h，然后加水分出有机层，用180mL碳酸氢钠溶液洗，旋蒸除去溶剂得5-酮-1,9-二羟基壬烷；
制备化合物Ⅱ：将5-酮-1,9-二羟基壬烷加入至100mL反应瓶中，加入32mL氢溴酸和60mL四氢呋喃，回流下搅拌反应12h，蒸去溶剂，加入40mL水和40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以120mL饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩干溶剂得5-酮-1,9-二溴壬烷粗品，备用；
将5-酮-1,9二溴壬烷（4.5g，14.9mmol）、化合物I（5.0g，31.3mmol）、100mL乙二醇甲醚、20mL水、无水磷酸三钠（17.9g，109.6mmol）和1,1-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯（0.1g，2%）加入至250mL反应瓶中，氮气置换，氮气保护下60℃反应5h，进行热滤，得到的滤液降至室温后滴加盐酸调节至酸性，过滤、水洗，将滤饼转移至100mL反应瓶中，加入50mL 10%氢氧化钠溶液，搅拌30min后，以50mL二氯甲烷萃取洗涤两次，水相以盐酸调节至酸性，以50mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到白色固体粉末化合物Ⅱ3.6g；
S3、制备贝派地酸：将化合物II（3g，8.8mmol）溶解于90mL甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠（1.3g，35.0mmol），加毕继续0℃反应4h，加入1M的盐酸淬灭反应，再分别用180mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得油状物以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到白色结晶性粉末贝派地酸2.4g。
实施例2
一种贝派地酸的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备化合物Ⅰ：在100mL反应瓶中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯（5.0g，26.5mmol）、双联片哪醇硼酸酯（7.1g，26.5mmol）、Pd(OAc)2(0.1g，2%)、醋酸钾（5.2g，53.0mmol）和25mL二甲基甲酰胺，氮气置换三次，然后在氮气的保护下，80℃搅拌至反应完成，再加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，然后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物Ⅰ2.9g；
S2、制备化合物Ⅱ：
首先制备5-酮-1,9-二溴壬烷：在100mL反应瓶中加入5-溴正丁醇（3g，19.7mmol）、四丁基碘化铵（0.7g，2.0mmol）、对甲基苯磺酰甲基异氰（2.0g，10.0mmol）和30mL二甲基亚砜，在氮气保护下降至10℃，分批缓慢加入氢化钠（60%，0.88g，22.0mmol），加完后室温反应12h，加入90mL冰水淬灭反应，使用45mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，向其中加入浓盐酸5mL，室温搅拌4h，然后加水分出有机层，用90mL碳酸氢钠溶液洗，旋蒸除去溶剂得5-酮-1,9-二羟基壬烷；
制备化合物Ⅱ：将5-酮-1,9-二羟基壬烷加入至100mL反应瓶中，加入16mL氢溴酸和60mL四氢呋喃，回流下搅拌反应12h，蒸去溶剂，加入20mL水和20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以60mL饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩干溶剂得5-酮-1,9-二溴壬烷粗品，备用；
将5-酮-1,9二溴壬烷（1.8g，5.8mmol）、化合物I（2.8g，17.5mmol）、40mL乙二醇甲醚、8mL水、无水磷酸三钠（4.7g，29mmol）和1,1-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯（0.14g，5%）加入至100mL反应瓶中，氮气置换，氮气保护下60℃反应5h，进行热滤，得到的滤液降至室温后滴加盐酸调节至酸性，过滤、水洗，将滤饼转移至100mL反应瓶中，加入20mL 10%氢氧化钠溶液，搅拌30min后，以10mL二氯甲烷萃取洗涤两次，水相以盐酸调节至酸性，以20mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到白色固体粉末化合物Ⅱ1.2g；
S3、制备贝派地酸：将化合物II（1.0g，2.9mmol）溶解于30mL甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠（0.5g,14.5mmol），加毕继续0℃反应4h，加入1M的盐酸淬灭反应，再分别用60mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得油状物以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到白色结晶性粉末贝派地酸0.72g。
实施例3
一种贝派地酸的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备化合物Ⅰ：在100mL反应瓶中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯（10.0g，51.3mmol）、双联片哪醇硼酸酯（27.5g，102.6mmol）、Pd(OAc)2(0.5g，5%)、醋酸钾（20.1g，205.2mmol）和50mL二甲基甲酰胺，氮气置换三次，然后在氮气的保护下，80℃搅拌至反应完成，再加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，然后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物Ⅰ6.3g；
S2、制备化合物Ⅱ：
首先制备5-酮-1,9-二溴壬烷：在100mL反应瓶中加入5-溴正丁醇（6.1g，40mmol）、四丁基碘化铵（2.96g，8mmol）、对甲基苯磺酰甲基异氰（7.8g，40mmol）和60mL二甲基亚砜，在氮气保护下降至10℃，分批缓慢加入氢化钠（60%，1.76g，44.0mmol），加完后室温反应12h，加入180mL冰水淬灭反应，使用90mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，向其中加入浓盐酸10mL，室温搅拌4h，然后加水分出有机层，用180mL碳酸氢钠溶液洗，旋蒸除去溶剂得5-酮-1,9-二羟基壬烷；
将5-酮-1,9-二羟基壬烷加入至100mL反应瓶中，加入氢溴酸和四氢呋喃，回流下搅拌反应12h，蒸去溶剂，加入40mL水和40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以120mL饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩干溶剂得5-酮-1,9-二溴壬烷粗品，备用；
制备化合物Ⅱ：将5-酮-1,9二溴壬烷（3.8g，12.5mmol）、化合物I（5.0g，31.3mmol）、100mL乙二醇甲醚、20mL水、无水磷酸三钠（20.4g，125mmol）和1,1-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯（0.19g，5%）加入至100mL反应瓶中，氮气置换，氮气保护下60℃反应5h，进行热滤，得到的滤液降至室温后滴加盐酸调节至酸性，过滤、水洗，将滤饼转移至100mL反应瓶中，加入50mL 10%氢氧化钠溶液，搅拌30min后，以50mL二氯甲烷萃取洗涤两次，水相以盐酸调节至酸性，以50mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到白色固体粉末化合物Ⅱ2.7g；
S3、制备贝派地酸：将化合物II（2.7g，7.9mmol）溶解于90mL甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠（1.5g，39.5mmol），加毕继续0℃反应4h，加入1M的盐酸淬灭反应，再分别用180mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得油状物以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到白色结晶性粉末贝派地酸1.9g。
对比例
选用专利WO2004067489中贝派地酸的合成方法制得贝派地酸。
性能检测实验
按照实施例1、实施例2、实施例3和对比例中的方法制得贝派地酸，分别采用高效液相色谱法（HPLC）检测产物的纯度，具体结果如下表：
Figure 275454DEST_PATH_IMAGE005
由上表可知，本发明制得的贝派地酸的各步总收率和产品纯度明显高于专利WO2004067489方法的产品。
实施例1中化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和贝派地酸的核磁图谱分别见图1、图2和图3，其中：
化合物Ⅰ的1H-NMR数据：（400Hz，CDCl3）δ1.1981（s,6H）,2.3766-2.4123（t,2H）,3.5116（s,3H）；
化合物Ⅱ的1H-NMR数据：（400Hz，CDCl3）δ1.1840(s,12H),1.2721-1.2955(m,8H),1.5165-1.5951(m,8H),2.3488-2.3779(m,4H)；
贝派地酸的1H-NMR数据：（400Hz，CDCl3）δ1.1887(s,12H),1.2443-1.3921(m,9H),1.4051-1.5150(m,7H),1.5262-1.5806(m,4H),3.5762（s,1H）。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
S1、制备化合物Ⅰ：在反应瓶中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯、金属催化剂、碱和二甲基甲酰胺，氮气置换三次，然后在氮气的保护下，80℃搅拌至反应完成，再加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物Ⅰ，反应方程式为：
Figure 381505DEST_PATH_IMAGE001
；
S2、制备化合物Ⅱ：将5-酮-1,9二溴壬烷、化合物I、乙二醇甲醚、水、碱和金属催化剂加入至反应瓶中，氮气置换，氮气保护下60℃反应5h，进行热滤，得到的滤液降至室温后滴加盐酸调节至酸性，过滤、水洗，将滤饼转移至反应瓶中，加入10%氢氧化钠溶液，搅拌30min后，以二氯甲烷萃取洗涤两次，水相以盐酸调节至酸性，以甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到化合物Ⅱ，反应方程式为：
Figure 348324DEST_PATH_IMAGE002
；
S3、制备贝派地酸：将化合物II溶解于甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠，加毕继续0℃反应4h，加入盐酸淬灭反应，再分别用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得油状物以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到贝派地酸，反应方程式为：
Figure 323233DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，5-酮-1,9二溴壬烷的制备步骤为：
在反应瓶中加入5-溴正丁醇、四丁基碘化铵、对甲基苯磺酰甲基异氰和二甲基亚砜，在氮气保护下降至10℃，分批缓慢加入氢化钠，加完后室温反应12h，加入冰水淬灭反应，使用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，向其中加入浓盐酸，室温搅拌4h，然后加水分出有机层，用碳酸氢钠溶液洗，旋蒸除去溶剂得5-酮-1,9-二羟基壬烷；
将5-酮-1,9-二羟基壬烷加入至反应瓶中，加入氢溴酸和四氢呋喃，回流下搅拌反应12h，蒸去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩干溶剂得5-酮-1,9-二溴壬烷粗品，备用。
3.根据权利要求2所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述5-溴正丁醇、四丁基碘化铵、对甲基苯磺酰甲基异氰和氢化钠的摩尔比为1:（0.1~0.5）:（0.5~1）：（1~1.5）。
4.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，碱为碱金属盐，选用碳酸钾、醋酸钾和碳酸钠中的一种，所述步骤S2中，碱为碱金属盐或碱金属氢氧化物，选用碳酸钾、醋酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和磷酸三钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1和S2中，金属催化剂均为Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2和1,1-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯和碱的摩尔比为1:（1~2）:（2~4），3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯和金属催化剂质量比为1:（0.005~0.1）。
7.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，5-酮-1,9二溴壬烷、化合物I和碱的摩尔比为1:（2~3）:（6~12），5-酮-1,9二溴壬烷和金属催化剂的质量比为1:（0.01~0.1）。
8.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，化合物Ⅱ和硼氢化钠的摩尔比为1：（3~5）。
9.一种用于制备贝派地酸的中间体化合物Ⅰ，具有以下结构式：
Figure 742714DEST_PATH_IMAGE004
。
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